樸莫伐明在制備防治顱腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是涉及一種化合物的新用途，更具體地 說(shuō)是涉及樸莫伐明用于制備防治顱腦損傷疾病藥物的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 顱腦損傷是一種由于外力作用于頭顱，引起顱骨骨折及腦損傷。顱腦損傷占全身 創(chuàng)傷致死率和致殘率的第一位，成為兒童和中青年人群最主要的死亡原因。隨著中國(guó)國(guó)民 經(jīng)濟(jì)和道路交通的快速發(fā)展，中國(guó)顱腦損傷的發(fā)生率也逐年上升，已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共 衛(wèi)生問(wèn)題。
[0003] 顱腦損傷時(shí)，外力作用于頭部所致的顱骨、腦膜、腦血管和腦組織的機(jī)械形變?cè)斐?神經(jīng)組織和腦血管的損傷，表現(xiàn)為神經(jīng)纖維的斷裂和傳出功能障礙，不同類型的神經(jīng)細(xì)胞 功能障礙甚至細(xì)胞的死亡，并發(fā)生腦缺血、腦水腫、顱內(nèi)壓升高、血腦屏障通透性下降等病 理改變。臨床上，通常使用激素、鈣離子拮抗劑以及其他的具有清除自由基、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用 的藥物進(jìn)行治療。然而，這些藥物特異性不強(qiáng)，治療效果不佳，部分藥物大劑量使用（如激 素、白蛋白）存在增加患者死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找有效的顱腦損傷防治藥物具有非常重 要的意義。
[0004] 樸莫伐明（purmorphamine)是是一個(gè)嘌呤衍生物，可促進(jìn)人類和小鼠骨髓間充質(zhì) 祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化；可顯著增加人紋狀體NSC細(xì)胞系（STR0C05)的神經(jīng)元分化。迄 今為止尚未見(jiàn)樸莫伐明用于顱腦損傷的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供樸莫伐明的新用途。
[0006] 本發(fā)明提供了樸莫伐明在制備防治顱腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用。
[0007] 優(yōu)選的，所述顱腦損傷為閉合性顱腦損傷及其后遺癥，所述閉合性顱腦損傷包括 輕型閉合性顱腦損傷、中型閉合性顱腦損傷、重型閉合性顱腦損傷或特重型閉合性顱腦損 傷。
[0008] 本發(fā)明的樸莫伐明可以按常規(guī)藥劑學(xué)制備成各種劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒 劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑或注射劑等。
[0009] 本發(fā)明的樸莫伐明可以采取口服或注射（包括靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射或 皮下注射等中的一種或多種）等中的一種或多種給藥途徑進(jìn)行顱腦損傷疾病及其直接相 關(guān)疾病的預(yù)防、保護(hù)或治療。
[0010] 所述樸莫伐明的每日有效劑量為〇.〇l-2mg/kg體重，該劑量是根據(jù)實(shí)驗(yàn)中大鼠用 量折算至人體用量得到。（黃繼漢，黃曉暉，陳志揚(yáng)，鄭青山，孫瑞元，藥理試驗(yàn)中動(dòng)物間 和動(dòng)物與人體間的等效劑量換算，中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004S??；9 (9) : 1069-1072)。 [0011] 本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了樸莫伐明能顯著降低顱腦損傷 大鼠腦組織的含水量，減輕腦水腫的癥狀，改善腦血管的通透性。樸莫伐明保護(hù)作用強(qiáng)，而 且由于分子量小，易于通透血腦屏障，具有顯著的腦通透性優(yōu)勢(shì)，在制備防治顱腦損傷疾病 中具有良好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 實(shí)施例1:樸莫伐明的來(lái)源
[0013] 樸莫伐明的結(jié)構(gòu)式如下：
[0014] (9-環(huán)己基-N-[4-(嗎啉）苯基]-2-(1-萘酚基）-9H-嘌啉））
[0015]
[0016] 以上化合物由上海捌加壹醫(yī)藥科技有限公司提供，純度在99%以上。
[0017] 實(shí)施例2 :樸莫伐明對(duì)顱腦損傷大鼠腦組織含水量的影響實(shí)驗(yàn)
[0018] 自由落體打擊損傷法制作大鼠顱腦損傷模型是驗(yàn)證藥物具有防治顱腦損傷作用 的經(jīng)典動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（郭新榮，張耀，李娜，吳濤.動(dòng)物顱腦損傷模型建立的研究進(jìn)展.河南外 科學(xué)雜志.2013 ; 19 (I) :69-71.)，本法具有方法簡(jiǎn)單，條件較易控制，損傷機(jī)制單一，可靠 性和重復(fù)性較好，致傷程度一致，腦水腫性質(zhì)與臨床創(chuàng)傷性腦水腫相似，定量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)， 因此用其驗(yàn)證樸莫伐明對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物顱腦損傷的防治作用。
[0019] 1、動(dòng)物
[0020] 健康雄性SD大鼠，體重200~250g，每組10只/籠群養(yǎng)，共分4組。購(gòu)于上海斯萊 克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，質(zhì)量合格證號(hào)（動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK(滬）2007-0005)，飼養(yǎng)于清 潔級(jí)動(dòng)物房，喂養(yǎng)條件包括標(biāo)準(zhǔn)飼料，PH2. 5~2. 8的酸化滅菌水，室溫保持在（24±2) °C， 濕度50-60%，噪音85分貝以下，氨濃度20ppm以下。
[0021] 2、藥物
[0022] 將實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行分組：
[0023] 空白對(duì)照組：不制作顱腦損傷模型，給予與藥物實(shí)驗(yàn)組等量的脂肪乳劑；
[0024] 模型組：制作顱腦損傷模型，給予與藥物實(shí)驗(yàn)組等量的脂肪乳劑；
[0025] 低劑量組：制作盧頁(yè)腦損傷模型，給予樸莫伐明0. 25mg/kg ;
[0026] 高劑量組：制作頡腦損傷模型，給予樸莫伐明lmg/kg。
[0027] 3、實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果
[0028] 實(shí)驗(yàn)大鼠灌胃給藥樸莫伐明的脂肪乳劑兩天，每天一次（模型組和空白對(duì)照組給 予藥物實(shí)驗(yàn)組等量的脂肪乳劑，低劑量組給予樸莫伐明〇. 25mg/kg，高劑量組給予樸莫伐明 lmg/kg)，第二天給藥后30分鐘，進(jìn)行自由落體打擊損傷法制作盧頁(yè)腦損傷模型，動(dòng)物以12% 的水合三氯乙酸麻醉（350mg/kg，ip)，側(cè)臥位固定于手術(shù)臺(tái)上，使用50g破碼從IOOcm高處 自由墜落打擊大鼠腦部造成大鼠腦損傷。
[0029] 各組動(dòng)物于腦損傷24小時(shí)后處死，取出腦組織，稱量腦組織的質(zhì)量（濕重），再將 腦組織置于95°C烤箱中烤干至恒重，稱量腦組織的質(zhì)量（干重），按照下列公式計(jì)算大鼠腦 組織含水量（％ )。
[0030] 大鼠腦組織含水量（％ )=(濕重一干重）/濕重X 100%。
[0031] 所有的數(shù)據(jù)均用表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用t檢驗(yàn)。
[0032] 結(jié)果顯示，樸莫伐明〇· 25mg/kg和lmg/kg灌胃給藥能降低頡腦損傷大鼠的腦 組織含水量，改善大鼠腦水腫的癥狀，其中l(wèi)mg/kg灌胃與模型組相比具有顯著性差異 (ρ〈0·05)，見(jiàn)表 1。
[0033] 表1實(shí)驗(yàn)各組大鼠的腦組織含水量的變化（$ 士 ^ )
[0034]
[0035] *ρ〈0· 05，#p〈0. 01，與模型組比較
[0036] 實(shí)施例3 :樸莫伐明對(duì)顱腦損傷大鼠血腦屏障的影響實(shí)驗(yàn)
[0037] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來(lái)源、飼養(yǎng)及分組情況同實(shí)施例2。
[0038] 實(shí)驗(yàn)大鼠灌胃給藥樸莫伐明的脂肪乳劑兩天，每天一次（模型組和空白對(duì)照組給 予藥物實(shí)驗(yàn)組等量的脂肪乳劑，低劑量組給予樸莫伐明〇. 25mg/kg，高劑量組給予樸莫伐 明lmg/kg)，第二天給藥后30分鐘，進(jìn)行自由落體打擊損傷法制作顱腦損傷模型，動(dòng)物以 12%的水合三氯乙酸麻醉（350mg/kg，ip),側(cè)臥位固定于手術(shù)臺(tái)上，使用50g破碼從IOOcm 高處自由墜落打擊大鼠腦部造成大鼠腦損傷。各組動(dòng)物于腦損傷后24小時(shí)經(jīng)尾靜脈注射 2%伊文思藍(lán)（21111/1^)，注射211后靜脈注射3%戊巴比妥鈉（3〇1^/1^)麻醉后，經(jīng)右心室 灌注0. 9%肝素化生理鹽水后，斷頭取腦組織，稱取雙側(cè)大腦皮質(zhì)濕重后置于甲酰胺溶液 (lml/lOOg腦組織）中，60°C孵育24h后，甲酰胺溶液呈現(xiàn)深淺不同的藍(lán)色，腦組織呈現(xiàn)無(wú)色 透明狀，以lOOOr/min離心5min，吸取上清液，紫外分光光度計(jì)法（632nm)測(cè)定上清液的吸 光度。
[0039] 結(jié)果顯示，樸莫伐明〇· 25mg/kg和lmg/kg灌胃給藥均能降低頡腦損傷大鼠的腦組 織中依文思藍(lán)的含量，改善大鼠腦血管的通透性，其中〇. 25mg/kg灌胃與模型組相比具有 顯著性差異（?〈〇.〇5)，11^/1^灌胃與模型組相比具有極顯著性差異（?〈0.01)，見(jiàn)表2。
[0040] 表2實(shí)驗(yàn)各組大鼠腦組織中依文思藍(lán)含量的變化（X 士^)
[0041]
[0042] *ρ〈0· 05，**ρ〈0· 01，與模型組比較
[0043] 上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，樸莫伐明對(duì)大鼠顱腦損傷具有明顯的防治作用，能降低大鼠 的腦組織含水量，減輕腦水腫的癥狀，改善腦血管的通透性。因此，樸莫伐明可用于制備防 治顱腦損傷疾病藥物
[0044] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的較佳具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú) 需創(chuàng)造性勞動(dòng)就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù) 人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過(guò)邏輯分析、推理或者有限的實(shí)驗(yàn)可以得到的 技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書(shū)所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 樸吳伐明在制備防治顏腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用。2. 如權(quán)利要求1所述的樸莫伐明在制備防治顱腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于 所述顱腦損傷是閉合性顱腦損傷及其后遺癥。3. 如權(quán)利要求2所述的樸莫伐明在制備防治顱腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于 所述閉合性顱腦損傷包括輕型閉合性顱腦損傷、中型閉合性顱腦損傷、重型閉合性顱腦損 傷或特重型閉合性顱腦損傷。4. 如權(quán)利要求1所述的樸莫伐明在制備防治顱腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于 所述藥物的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑或注射劑。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的樸莫伐明在制備防治顱腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用，其 特征在于所述樸莫伐明的每日有效劑量為0. 〇l_2mg/kg體重。
【專利摘要】本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及樸莫伐明用于制備防治顱腦損傷疾病藥物的新用途。本發(fā)明通過(guò)建立大鼠自由落體打擊損傷法制作顱腦損傷模型的藥理試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證樸莫伐明對(duì)于防治顱腦損傷的效果，結(jié)果顯示，樸莫伐明能顯著降低顱腦損傷大鼠腦組織的含水量，減輕腦水腫的癥狀，改善腦血管的通透性。樸莫伐明保護(hù)作用強(qiáng)，而且由于分子量小，易于通透血腦屏障，具有顯著的腦通透性優(yōu)勢(shì)。因此，樸莫伐明具有在制備防治顱腦損傷藥物中良好的應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61P7/10, A61K31/5377, A61P25/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105012308
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410176184
【發(fā)明人】章越凡, 李鐵軍, 芮耀誠(chéng), 張恩德, 黃景華, 王習(xí)著
【申請(qǐng)人】上海捌加壹醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2014年4月29日