用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的酸泵拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有酸泵拮抗活性的化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物在制造用于預(yù)防或治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的藥物中的用途。此外，本發(fā)明涉及包括給藥于人或動物的預(yù)防或治療方法。該化合物、其藥學上可接受的鹽或含有它們的藥物組合物可以與一種以上的第2活性劑聯(lián)合使用。另外，本發(fā)明涉及包含用于預(yù)防或治療所述疾病的具有酸泵拮抗活性的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物及試劑盒。
【專利說明】用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的酸累括抗劑
[0001 ] 本申請是針對申請日為2010年7月9日、申請?zhí)枮?01080030864.8、發(fā)明名稱為"用 于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的酸累括抗劑"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及使腸胃運動正?；乃幬锏奶峁?。更具體而言，關(guān)于胃質(zhì)子累活性的 可逆性抑制活性，本發(fā)明設(shè)及具有酸累括抗活性的化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥物 組合物在制造用于預(yù)防或治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的藥物中的用途。此外，本發(fā)明 設(shè)及包括給藥于人或動物的預(yù)防或治療方法。該化合物、其藥學上可接受的鹽或含有它們 的藥物組合物可W與一種W上的第2活性劑聯(lián)合使用。另外，本發(fā)明設(shè)及包含用于預(yù)防或治 療所述疾病的具有酸累括抗活性的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物及試劑盒。
【背景技術(shù)】
[0003] Kusano等報道了與健康人相比十二指腸潰瘍患者在空腹狀態(tài)下分泌大量胃酸，胃 運動會減少(非專利文獻1)。另外，刺激胃酸分泌時，在狗的情況下絕不會在空腹狀態(tài)下發(fā) 生消化間期移行收縮（interdigestive migrating con1:ractions，IMC)的ΙΠ 相收縮（非專 利文獻2及3)。因此，與正常量相比，分泌較大量的胃酸的患者多患有在空腹狀態(tài)下由減少 的腸胃運動引起的腹部膨脹及不適下稱為異常腸胃運動)之類的多種癥狀。腸胃道包括 胃、十二指腸、小腸及結(jié)腸（W下意思相同）。
[0004] 非專利文獻：
[0005] 非專利文獻l:Dig Dis Sci 38,824-831,1993
[0006] 非專利文獻2:Regul Pept 52,61-72,1994
[0007] 非專利文獻3:J Pharmacol Exp Ther 271,1471-1476,1994
[000引發(fā)揮藥效需數(shù)日的藥物無法滿足用于立即改善空腹狀態(tài)下的腸胃運動失調(diào)的未 滿足的要求，并且強制刺激腸胃運動的化合物并不會誘導(dǎo)生理腸胃運動的協(xié)同收縮，所W 無法改善空腹狀態(tài)下的腸胃運動失調(diào)。
[0009] 本發(fā)明人著眼于只要能找出使空腹狀態(tài)下的腸胃道運動正?；乃幬锞涂蒞緩 解運種癥狀的想法，開始進行本研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 胃酸分泌增加的動物(例如狗)在空腹狀態(tài)下可發(fā)生腸胃道異常運動，運種現(xiàn)象可 成為反映人疾病病狀的疾病模型。
[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人研究對運種疾病模型有效的一組化合物，獲得了酸累括抗劑會改 善異常運動并使其正?；慕Y(jié)論。因此，由本發(fā)明的實施例表示的酸累括抗劑促進空腹狀 態(tài)下的腸胃運動并使其正常化，且對該腸胃運動促進帶來的運種恢復(fù)效果(normalizing effect)顯示出對由異常腸胃運動引起的各種疾病有效，其為由本發(fā)明人進行的第1實施 例。
[0012] 本領(lǐng)域技術(shù)人員至今尚未明確腸胃運動與胃酸分泌之間的關(guān)系，根據(jù)本發(fā)明，酸 累括抗劑至少通過抑制胃酸分泌來促進正常的腸胃運動并使其正?；?，運一點清楚地說明 酸累括抗劑對緩解或預(yù)防十二指腸潰瘍患者中出現(xiàn)的異常腸胃運動的多種癥狀是有效的。
[0013] 用于預(yù)防或治療與腸胃運動有關(guān)的疾病的本發(fā)明的化合物包括具有酸累括抗活 性的已知化合物，包括W下將示出的具有酸累括抗活性的化合物。
[0014] 具有酸累括抗活性的化合物的周知的例子如下：
[001引 WAZD0865(8-[{2,6-二甲基芐基}氨基]-N-口-徑乙基]-2,3-二甲基-咪挫并[1， 2-a]化晚-6-簇酷胺)為代表的公開于W09955706的化合物；
[0016] Wsoraprazan(soraprazan，（7R,8R,9R)-7-(2-甲氧基乙氧基）-2,3-二甲基-9-苯 基-7，8，9，10-四氨咪挫并[1，2-h] [ 1，7]糞晚-8-醇）為代表的公開于W02000017200的化合 物；
[0017] W瑞伐拉贊（瑞伐拉贊，5,6-二甲基-2-(4-氣-苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2,3,4-四 氨異哇嘟-2-基)喀晚鹽酸鹽)為代表的公開于W09605177的化合物；
[001引 WBYK405879((S)-N，N，2,3-四甲基-8-鄰甲苯基-3,6,7,8-四氨異哇嘟苯并化喃 并[7,8-d]咪挫-5-簇酷胺)為代表的公開于W02006136552的化合物；
[0019] WCS-526(7-(4-氣節(jié)氧基)-2,3-二甲基-1-{[(lS，2S)-2-甲基環(huán)丙基]甲基}-lH- 化咯并[2,3-(1]化嗦)為代表表示的公開于￥02000077003的化合物；
[0020] 由Takeda Pharmaceutical Co.Ltd.公開于W02009041447、W02007026916 (JPA2008-522952、肝4035559)、W02009041705、W02008108380及 W02007114338 的化合物；
[0021] 由化ban corporation公開于KR2006098908、KR2006098907、W02006025714、 W02006025715、W02006025717、W02000029403及 W02007064128 的化合物；
[0022] 由Nycomed GMBH-Altana 曲arma AG-BYK Gulden Lombe;rg 化emische i^ibric GMBH 公開于 W02008095912、W02008071765、W02008071766、W02008151927、W02008084067、 W02008058990、W02008015196、W02007023135、W02006117316、W02006100254、 W02006100255、W02006061380、W02006037759、W02006040338、W02006037748、 W02006134111、W02005121139、W02005103057、W02005090358、W02005077947、 W02005070927、W02005058325、W02005058893、W02005026164、W02004087701、 W02004054984、W02004046144、W02003014123、W02002030920、W02001072756及 W02000026217 的化合物；
[0023] 由Astra Zeneca AB公開于W02004113338、W02003018582、W02000011000及 W02000010999 的化合物；
[0024] 由Glaxo group limited公開于W02007003386及W02006100119的化合物；
[00巧]由RaQualia 陸arma Inc.，Pfizer公開于W02007072146及W02008035195的化合物 等。
[0026] 記載于上述引用文獻的化合物是指記載于上述引用權(quán)利要求1的所有化合物。另 夕h上述引用文獻全部援用于本申請的詳細說明中。
[0027] 優(yōu)選地，下述通式（I)或（II)的化合物；W瑞伐拉贊為代表的公開于W09605177的 化合物；WTAK-438為代表的公開于W02009041447、W02007026916、W02009041705、 W02008108380及W02007114338的化合物；WAZD0865為代表的公開于W09955706、 W02000011000及W02000010999的化合物或其藥學上可接受的鹽。如后所述，本發(fā)明的化合 物包括其溶劑化物、絡(luò)合物、多形體、前體藥物、異構(gòu)體及同位素-標記化合物。
[002引由下述化學式（I)表示的公開于W02007072146的化合物：
[0029] 化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前體藥物：
[0030]
[0031] 上述式中，
[0032] -A-B-表示-0-C出-、-S-C出-、-C出-0-或-C出-S-;
[0033] X表示氧原子或NH;
[0034] Ri表示被1~2個獨立地選自由徑基及C1-C6烷氧基構(gòu)成的組中的取代基取代或不 被取代的C廣C6烷基；
[0035] R2和R3獨立地表示氨原子、Ci-Cs烷基、C3-C7環(huán)烷基或雜芳基，所述C廣C6烷基、所述 C3-C郝烷基及所述雜芳基被1~3個獨立地選自由面素原子、徑基、&-C6烷氧基、C3-C郝燒 基、氨基、Ci-Cs烷基氨基及二(Ci-C日烷基)氨基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代;或者， R哺R3與它們所鍵合的氮原子一起形成被1~2個選自由徑基、&-C6烷基、&-C6酷基及徑基- C1-C6烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的4-6元雜環(huán)基；
[0036] R4、R5、護及R7獨立地表示氨原子、面素原子、徑基、&-C6烷基或Ci-Cs烷氧基；
[0037] R8表示氨原子、徑基或C1-C6烷氧基；
[0038] 更優(yōu)選地，上述化學式（I)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
[0039] X為氧原子；
[0040] R2和R3獨立地為Ci-Cs烷基或C3-C7環(huán)烷基，所述Ci-Cs烷基及所述C3-C7環(huán)烷基被1~ 3個獨立地選自由面素原子、徑基、C廣C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基及二(&-C6烷基)氨基構(gòu)成的組 中的取代基取代或不被取代;或者，R2和R3與它們所鍵合的氮原子一起形成叮下晚基、化咯 烷基、贓嗦基或嗎嘟代基，所述叮下晚基、所述化咯烷基、所述贓嗦基或所述嗎嘟代基被選 自由徑基、C廣C6烷基、C1-C6酷基及徑基-C1-C6烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代； [oow R4、R5、護及R7獨立地為氨原子、面素原子或。-C6烷基；
[00創(chuàng) R8為氨原子；
[0043] 更優(yōu)選地，上述化學式（I)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
[0044] -A-B-為-0-CH2-或-CH2-0-;
[0045] X為氧原子；
[0046] r1為打-C6烷基；
[0047] R2和R3獨立地為被1~3個獨立地選自由徑基及Ci-C6烷氧基構(gòu)成的組中的取代基 取代或不被取代的C1-C6烷基;或者，R2和R3與它們所鍵合的氮原子一起形成被選自由徑基、 C1-C6烷基及徑基-CrC6烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的化咯烷基；
[004引 R4、R5、護及R7獨立地為氨原子、面素原子或。-C6烷基；
[0049] R8為氨原子；
[0050] 最優(yōu)選地，上述化學式（I)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合 物選自如下；
[0051 ] 4-[ (5,7-二氣-3,4-二氨-2H-苯并化喃-4-基)氧基]-N，N，2-Ξ甲基-1H-苯并咪 挫-6-簇酷胺；
[0052] 4-[ (5,7-二氣-3,4-二氨-2H-苯并化喃-4-基)氧基]-2-甲基-6-(化咯燒-1-基幾 基)-lH-苯并咪挫;及
[0053] 4-[(5-氣-3,4-二氨-2H-苯并化喃-4-基）氧基]-N，N，2-Ξ甲基-lH-苯并咪挫-6- 簇酷胺。
[0054] 由下述化學式（II)表示的公開于W02008035195的化合物。
[0055] 化學式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0化6]
[0化7] 上述式中，
[0化引 R嗦示被1~2個獨立地選自由徑基、&-C6烷氧基、徑基-取代的C3-C郝烷基、徑基- C1-C6烷基-取代的C3-C7環(huán)烷基、芳基、徑基-取代的芳基、雜芳基及面素-取代的雜芳基構(gòu)成 的組中的取代基取代或不被取代的Ci-Cs烷基；
[0059] R2表示氨原子、或被1~2個獨立地選自由徑基及Ci-Cs烷氧基構(gòu)成的組中的取代基 取代或不被取代的C廣C6烷基；
[0060] R哺R4獨立地表示氨原子、或被1~3個獨立地選自由重氨、面素原子、徑基、扣-C6 烷氧基及C3-C7環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或雜 芳基;或者，R3和R4與它們所鍵合的氮原子一起形成被1~2個選自由徑基、氧代基、C1-C6燒 基、C廣C6酷基及徑基-C廣C6烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的4-6元雜環(huán)基；
[OOW] A表示被1~5個獨立地選自由面素原子、&-C6烷基、徑基-&-C6烷基、&-C6烷氧基- 取代的C1-C6烷基、-NR5S02R6及-C0NR7R8構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的芳基或雜芳 基；
[0062] R5、R7及R8獨立地表示氨原子或Ci-Cs烷基；
[0063] R6表示C廣C6烷基；
[0064] E表示氧原子或NH;
[0065] 優(yōu)選地，上述化學式（II)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
[0066] Ri為被1~2個獨立地選自由徑基、C1-C6烷氧基及雜芳基構(gòu)成的組中的取代基取代 或不被取代的C廣C6烷基；
[0067] R%&-C6 烷基；
[0068] R3和R4獨立地為氨原子、或被1~3個獨立地選自由重氨、徑基及C1-C6烷氧基構(gòu)成 的組中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；或者，R3和R4與它們所鍵合的氮原子一起形 成被1~2個選自由徑基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6酷基及徑基-C1-C6烷基構(gòu)成的組中的取代 基取代或不被取代的4-6元雜環(huán)基；
[0069] A為被1~5個獨立地選自由面素原子、C廣C6烷基、徑基-CrCs烷基、扣-C6烷氧基-取 代的C廣C6烷基、-nr5s〇2R6及-conr7r8構(gòu)成的的組中的取代基取代或不被取代的芳基；
[0070] R5、R7及R8獨立地為氨原子或C1-C6烷基；
[0071] R6為C廣C6烷基；
[0072] E為氧原子；
[0073] 更優(yōu)選地，上述化學式（II)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
[0074] Ri為被徑基、C1-C6烷氧基或雜芳基取代的C1-C6烷基；
[00對護為。-C6烷基；
[0076] R哺R4獨立地為氨原子、甲基、-CD3或2-徑乙基;或者，R哺R4與它們所鍵合的氮原 子一起形成嗎嘟代基；
[0077] A為被面素原子取代或不被取代的芳基；
[0078] E為氧原子；
[0079] 更優(yōu)選地，上述化學式（II)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
[0080] Ri為被徑基、C1-C6烷氧基或雜芳基取代的C1-C6烷基；
[00川 R2為C廣C6烷基；
[00劇 R哺R4獨立地為氨原子、甲基、-CD3或2-徑乙基;或者，R哺R4與它們所鍵合的氮原 子一起形成嗎嘟代基；
[0083] A為被面素原子取代或不被取代的芳基；
[0084] E為氧原子；
[0085] 最優(yōu)選地，上述化學式（I)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合 物選自如下：
[0086] (-)-1-(2-甲氧基乙基）-N，N，2-S甲基-8-苯基-l，6,7,8-四氨苯并化喃并[7,8- d]咪挫-5-簇酷胺；
[0087] (-)-8-(4-氣苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-S甲基-1，6,7,8-四氨苯并化喃并 [7,8-d]咪挫-5-簇酷胺；
[008引 8-(4-氣苯基)-1-(3-?丙基)-Ν，Ν，2-Ξ甲基-1，6,7,8-四氨苯并化喃并[7,8-d] 咪挫-5-簇酷胺；
[0089] 8-(4-氣苯基)-1-(異麟挫-3-基甲基)-Ν，Ν，2-Ξ甲基-1，6,7,8-四氨苯并化喃并 [7,8-d]咪挫-5-簇酷胺；
[0090] 8-(4-氣苯基）-N-(2-^乙基）-1-(2-甲氧基乙基）-N，2-二甲基-1，6,7,8-四氨苯 并化喃并[8，7-d]咪挫-5-簇酷胺；
[0091] (8-(4-氣苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1，6,7,8-四氨苯并化喃并[8,7-d]咪 挫-5-基）（嗎嘟代）甲酬;或
[0092] 其藥學上可接受的鹽。
[0093] 由下述化學式（I)表示的公開于W02009041705的化合物或其鹽：
[0094]
[0095] 上述式中，
[0096] 環(huán)A為飽和的或不飽和的5元雜環(huán)，所述飽和的或不飽和的5元雜環(huán)含有至少一個 選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子，作為除碳原子W外的環(huán)-構(gòu)成原子；
[0097] 環(huán)-構(gòu)成原子Xl和X2相同或不同，分別為碳原子或氮原子，環(huán)-構(gòu)成原子X3和X4相同 或不同，分別為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子(其中，環(huán)A排除Xi為氮原子的化咯環(huán)）；當 環(huán)-構(gòu)成原子X3和X4相同或不同，分別為碳原子或氮原子時，各環(huán)-構(gòu)成原子任意具有選自被 任意取代的烷基、酷基、被任意取代的徑基、被任意取代的琉基、被任意取代的氨基、面素原 子、氯基及硝基的取代基；
[0098] 環(huán)B為含有X5和X6作為環(huán)-構(gòu)成原子的環(huán)基，X5為碳原子或氮原子，X6為碳原子、氮 原子、氧原子或硫原子；
[0099] Ri為任意具有取代基的環(huán)基；
[0100] R2為當X6為碳原子或氮原子時X6任意具有的取代基；
[0101] R3為被任意取代的烷基、酷基、被任意取代的徑基，被任意取代的琉基，被任意取 代的氨基、面素原子、氯基或硝基；
[0102] R4和R5相同或不同，分別為氨原子或烷基，或者，R 4和R5與鄰接的氮原子一起任意 形成被任意取代的含氮雜環(huán)；
[0103] m為0或1，其中，若環(huán)B為芳基或雜芳基，則m應(yīng)該是1;
[0104] η為0~3的整數(shù)。
[0105] 由下述化學式（I)表示的公開于W02009041447的化合物：
[0106] 由化學式(I)表示的化合物或其鹽：
[0107]
[010引上述式中，
[0109] 環(huán)A為飽和的或不飽和的5元雜環(huán)，所述飽和的或不飽和的5元雜環(huán)含有至少一個 選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子作為環(huán)-構(gòu)成原子，環(huán)-構(gòu)成原子Xi和X2相同或不同， 分別為碳原子或氮原子，環(huán)-構(gòu)成原子X3和X4相同或不同，分別為碳原子、氮原子、氧原子或 硫原子(其中，環(huán)A排除Xi為氮原子的化咯環(huán)）；當環(huán)-構(gòu)成原子X3或X4為碳原子或氮原子時， 各環(huán)-構(gòu)成原子任意具有選自被任意取代的烷基、酷基、被任意取代的徑基、被任意取代的 琉基、被任意取代的氨基、面素原子、氯基及硝基的取代基；
[0110] Ri和R2相同或不同，分別為任意具有取代基的環(huán)基；
[0111] R3和R4相同或不同，分別為氨原子或烷基，或者，R3和R4與鄰接的氮原子一起任意 形成被任意取代的含氮雜環(huán)；
[0112] Y為選自
[0113] (1)鍵、
[0114] (2)任意具有取代基的二價打-6控基、
[0115] (3)-0-(R5)m(R6)n-(其中，R5為任意具有取代基的二價Ci-6控基，R 6為氧原子、-S (〇)w-(其中，W為0、1或2)或
[0116]
[0117](其中，R7為氨原子、被任意取代的控基、被任意取代的Ci-6烷基-幾基或被任意取 代的Ci-6烷基橫酷基），m為0或1，n為0或1)、
[011 引
[0119] (4)
[0120] (其中，R8為氨原子、被任意取代的控基、被任意取代的Ci-6烷基-幾基或被任意取 代的Cl-6烷基橫酷基，R9為任意具有取代基的二價Cl-6控基，P為0或1)、
[0121] (5)-S(0)q-(其中，q為0或 1)及
[0122] (6)-S(0)r-RW-(其中，RW為任意具有取代基的二價Cl-6控基、氧原子或
[0123]
[0124] (其中，Rii為氨原子、被任意取代的控基、被任意取代的Ci-6烷基-幾基或被任意取 代的Ci-6烷基橫酷基，R"為任意具有取代基的二價婚基或-S〇2-，s為0或l，r為0、1或2)的 空間（spacer),其中，排除R2的環(huán)基具有氨基橫酷基作為取代基的物質(zhì)、N-甲基苯 基-2-(苯基硫基)-lH-咪挫-4-基]甲胺及1-[4-苯基-5-(苯基硫基)-1,3-嚷挫-2-基]甲胺。
[0125] 由下述化學式（I)表示的公開于W02008108380的化合物或其鹽：
[0126]
[0127] 上述式中，
[0128] Ri為被任意取代的環(huán)基，
[0129] R2為取代基，
[0130] R3為被任意取代的烷基、酷基，被任意取代的徑基、被任意取代的氨基、面素原子、 氯基或硝基，
[0131] R4和R5相同或不同，分別為氨原子、被任意取代的烷基、酷基、被任意取代的徑基、 被任意取代的氨基、面素原子、氯基或硝基，
[0132] R6和RS/相同或不同，分別為氨原子或烷基，
[0133] η為0~3的整數(shù)，其中，排除1-[5-(2-氣化晚-3-基)-1-(化晚-3-基橫酷基)-lH-化 咯-3-基]-N-甲基甲胺、1-[5-(2-氯R比晚-3-基)-1-(R比晚-3-基橫酷基)-lH-R比咯-3-基]-N- 甲基甲胺、1-{5-(2-氣R比晚-3-基)-!-[ (6-甲氧基R比晚-3-基)橫酷基]-1H-R比咯-3-基}-N- 甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(2-甲基化晚-3-基)-1-川比晚-3-基橫酷基)-lH-化咯-3-基]甲胺、 l-{5-(2-氣R比晚-3-基)-1-[(6-甲基R比晚-3-基)橫酷基]-lH-R比咯-3-基}-N-甲基甲胺及l(fā)- [4-氯-5-(2-氣R比晚-3-基)-1-(R比晚-3-基橫酷基)-lH-R比咯-3-基]-N-甲基甲胺。
[0134] 由化學式（I)表示的公開于W02007114338的化合物：
[0135] 包含由化學式(I)表示的化合物或其鹽或其前體藥物的酸分泌抑制劑：
[0136]
[0137] 上述式中，
[0138] 環(huán)A為飽和的或不飽和的5-或6-元環(huán)，飽和的或不飽和的5-或6-元環(huán)任意具有1~ 4個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜環(huán)子，作為除碳原子W外的環(huán)-構(gòu)成原子，環(huán)-構(gòu)成原 子χ?和X2分別為碳原子或氮原子，環(huán)-構(gòu)成原子X3為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，Ri為 被任意取代的芳基或被任意取代的雜芳基，R2為被任意取代的烷基、被任意取代的芳基或 被任意取代的雜芳基，R3為被1或2個低級烷基任意取代的氨基甲基，其為除χ?、Χ2及X 3W外 的環(huán)-構(gòu)成原子上的取代基，環(huán)A進一步任意具有選自低級烷基、面素原子、氯基及氧代基的 取代基，排除由
[0139]
[0140] 表示的化合物。
[0141] (其中，各符號如上所定義，化咯環(huán)進一步任意具有選自低級烷基、面素原子、氯基 及氧代基的取代基）
[0142] 由下述化學式（I)表示的公開于 W02008-522952(P2008-522952A、W0200726916)的 化合物或其鹽：
[0143]
[0144] 上述式中，
[0145] Ri為與苯環(huán)或雜環(huán)任意縮合的單環(huán)含氮雜環(huán)基，與苯環(huán)或雜環(huán)任意縮合的單環(huán)含 氮雜環(huán)基任意具有取代基，R2為被任意取代的C6-14芳基、被任意取代的嚷吩基或被任意取代 的化晚基，R3和R4分別為氨原子，或者R3和R4中一個為氨原子，另一個為被任意取代的低級 烷基、酷基、面素原子、氯基或硝基，R5為烷基。
[0146] 記載于肝4035559、W02007026916的化合物如下。
[0147] (1) 1-{5-(2-氣苯基)-1-[ (6-甲基R比晚-3-基)橫酷基]-1H-R比咯-3-基}-N-甲基甲 胺或其鹽。
[0148] (2)1-[4-氣-5-苯基-1-川比晚-3-基橫酷基)-lH-化咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽。
[0149] (3作-甲基-1-[5-(4-甲基-3-嚷吩基)-1-川比晚-3-基橫酷基)-1]^-11比咯-3-基]甲 胺或其鹽。
[0150] (4)l-[5-(2-氣苯基)-1-(化晚-3-基礦醜基)-lH-化咯-3-基]-N-甲基甲胺或其 丈h πττ. ο
[0151] (5)Ν-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(化晚-3-基礦醜基)-1Η-化咯-3-基]甲胺或其 丈h πττ. ο
【附圖說明】
[0152] 圖1表示酸累括抗劑(化合物A)對于胃竇部及十二指腸中的腸胃運動的影響。
[0153] 圖2表示酸累括抗劑(化合物B)對于胃竇部及十二指腸中的腸胃運動的影響。
[0154] 圖3表示酸累括抗劑(瑞伐拉贊)對于胃竇部及十二指腸中的腸胃運動的影響。 [01W]圖4表示酸累括抗劑(AZD0865)對于胃竇部及十二指腸中的腸胃運動的影響。
【具體實施方式】
[0156] 實施例1
[0157] 利用在外科手術(shù)中于胃竇部及十二指腸的腸膜側(cè)佩戴了測力傳感器的比格 (Beagle)犬，在覺醒狀態(tài)下觀察胃竇部及十二指腸的運動。在空腹狀態(tài)下確認III相之后， 通過皮下注入五膚胃泌素(6yg/kg/hr)來刺激胃酸分泌。繼續(xù)注入五膚胃泌素直到該研究 結(jié)束。注入五膚胃泌素經(jīng)過約2小時之后，經(jīng)口給藥酸累括抗劑(化合物A)，接著繼續(xù)觀察腸 胃運動2~3小時。
[0158] 將結(jié)果示于圖1。圖1中，橫軸表示測定時刻，縱軸表示向胃竇部或十二指腸的肌橋 的腸胃收縮。
[0159] III相收縮通過周知為促進胃酸分泌的五膚胃泌素的刺激(6yg/kg/hr)而消失，而 在胃及十二指腸中發(fā)生不同于固體食物餐后收縮的非協(xié)同性收縮。五膚胃泌素刺激經(jīng)過約 2小時之后，W〇.3mg/kg劑量經(jīng)口給藥化合物A，（（-)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-Ξ甲基-8- 苯基-l，6,7,8-四氨苯并化喃并[7,8-d]咪挫-5-簇酷胺(酸累括抗劑，APA)時，十二指腸的 收縮最初趨于平靜，在給藥后1小時的時刻于胃及十二指腸中發(fā)生III相收縮。之后，發(fā)生正 常 IMC。
[0160] 實施例2
[0161] 通過與實施例1類似的方法，將作為酸累括抗劑的化合物B，（（S)-(-)-4-[巧，7-二 氣-3，4-二氨-2H-苯并化喃-4-基)氧基]-N，N，2-Ξ甲基-1H-苯并咪挫-6-簇酷胺)經(jīng)口給藥 Img/kg。將結(jié)果示于圖2。圖2中，橫軸表示測定時刻，縱軸表示向胃竇部或十二指腸的肌橋 的腸胃收縮。與實施例1類似地，十二指腸的收縮最初趨于平靜之后，緊接著(給藥后1小時 之內(nèi)）發(fā)生IMCdIII相收縮之后，收縮運動移動到靜息狀態(tài)(I相）。
[0162] 實施例3
[0163] 將通過與實施例1類似的方法經(jīng)口給藥lOmg/kg的作為酸累括抗劑的瑞伐拉贊的 結(jié)果示于圖3。與實施例1類似地，十二指腸的收縮最初趨于平靜，緊接著(給藥后1小時之 內(nèi)）顯示不規(guī)則收縮逐漸平靜的趨勢之后發(fā)生IMCJII相收縮之后，收縮運動移動到靜息狀 態(tài)（I相）。
[0164] 實施例4
[0165] 將通過與實施例1類似的方法經(jīng)口給藥1.5mg/kg的酸累括抗劑AZD0865的結(jié)果示 于圖4。與實施例1類似地，十二指腸的收縮最初趨于平靜，緊接著(給藥后1小時之內(nèi)）顯示 不規(guī)則收縮逐漸平靜的趨勢之后發(fā)生IMCjn相收縮之后，收縮運動移動到靜息狀態(tài)（I 相)。
[0166] 質(zhì)子累抑制劑(PPI)被公認為是經(jīng)歷允許通過與本身的半脫氨酸殘基的共價結(jié)合 抑制H+/K+-AT化se的酸-催化的化學重新排列的前體藥物（Sachs，G. et al .，Digestive Diseases and Sciences,1995,40,3S-23S；Sachs et al.，Annu Rev Pharmacol Toxicol， 1995，35，277-305。）。但不同于PPI，酸累括抗劑通過H7K+-ATPase的可逆性的鐘-競爭抑制 來抑制酸分泌。SC冊080為運種可逆性抑制劑之一，進行了廣范圍研究。其他新的制劑(瑞伐 拉贊、soraprazan、AZD-0865及CS-526)已經(jīng)進入驗證它們在人體中的藥效的臨床試驗 (Pope,A.；Parsons,M.,Trends in Pharmacological Sciences，1993，14，323-5;Vakil， N.，Alimen1:a;ry Pharmacology and Therapeutics，2004，19，1041-1049)。一般，酸累括抗 劑已被證實在治療包括腸胃疾病、胃食道疾病、胃食道逆流疾病(GERD)、消化性潰瘍、胃潰 瘍、十二指腸潰瘍、非醬體抗炎藥（NSAID)-誘發(fā)潰瘍、胃炎、幽口螺桿菌化elicobacter P^ori)的感染、消化不良、功能性消化不良、桌-艾氏（Zollinger-Ellison)綜合癥、非糜爛 性逆流疾病(NERD)、內(nèi)臟痛、胃灼熱、作嘔、食道炎、咽下困難、多誕、呼吸道疾病或哮喘的各 種疾病時是有效的化 iljande;r，Toni 0，Ame;rican Journal of Medicine, 2003,115 (Suppl.3A)，65S-71S。）。
[0167] 如前所述，已周知酸累括抗劑抑制胃酸分泌，對由運種效果誘發(fā)的各種疾病有效。 但是，若考慮該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，酸累括抗劑促進腸胃運動的事實至今全然未被證實，據(jù)此 胃酸分泌與腸胃運動之間的關(guān)系尚未明確。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)測胃酸分泌的抑 制會促進腸胃運動，運一點成為本發(fā)明的基礎(chǔ)，即酸累括抗劑有效地用作用于治療由異常 腸胃運動導(dǎo)致的疾病的腸胃功能調(diào)節(jié)藥物及腸胃運動活化藥物。例如，消化系統(tǒng)(例如胃或 腸)喪失它們的運動功能而誘發(fā)便秘，長時間的便秘狀態(tài)會導(dǎo)致結(jié)腸癌、腸梗阻及腸梗死， 其原因是食物分解物長期留存于腸內(nèi)。本發(fā)明在預(yù)防或治療運種疾病時有效。
[0168] W往已周知CCK-A括抗劑、防激動劑、神經(jīng)加壓素括抗劑、阿片樣物質(zhì)激動劑、NK1 括抗劑、NK2括抗劑、5-HT1A激動劑、毒葦堿型激動劑、5-脂氧合酶抑制劑、CR巧吉抗劑等用作 腸胃功能調(diào)節(jié)藥物及腸胃運動活化藥物，但尚未周知酸累括抗劑會有效地用作腸胃功能調(diào) 節(jié)藥物及腸胃運動活化藥物。本發(fā)明表明酸累括抗劑有效地用作腸胃功能調(diào)節(jié)藥及腸胃運 動活化藥物，其作為新藥療法作出巨大的產(chǎn)業(yè)貢獻。
[0169] 本發(fā)明的化合物顯示出酸累抑制活性。本發(fā)明的酸累括抗劑可W與其他藥理活性 化合物或者巧巾W上的其他藥理活性化合物有效地組合。
[0170] 如上所論述，本發(fā)明的化合物顯示出酸累抑制活性。本發(fā)明的酸累括抗劑可W與 其他藥理活性化合物或者巧巾W上的其他藥理活性化合物有效地組合。例如，酸累括抗劑， 尤其是如上定義的化學式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可W與選自下述的1種W上 的藥劑組合來同時、依次或單獨給藥。
[0171] (i)組織胺出受體括抗劑，例如雷尼替下、拉夫替下、尼扎替下、西咪替下、法莫替 下及羅沙替下；
[0172] (ii)質(zhì)子累抑制劑，例如奧美拉挫、艾美拉挫、泮托拉挫、雷貝拉挫、泰妥拉挫、艾 普拉挫及蘭索拉挫；
[017引（iii)經(jīng)口抗酸劑混合物，例如Maalox"、Aludrox。艱Gaviscon
[0174] (iv)粘膜保護劑，例如聚普瑞鋒、依卡倍特鋼、瑞己派特、替普瑞酬、西曲酸醋、硫 糖侶、氯化晚-銅及普勞諾托；
[01巧](V)抗胃泌素劑(anti-gastric agents)、抗胃泌素疫苗、伊曲谷胺及Z-360;
[0176] (vi)5-HT3括抗劑，例如多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、米 氮平、格拉司瓊、托燒司瓊、E-3620、昂丹司瓊及嗎I地司瓊；
[0177] (Vi i) 5-HT4激動劑，例如替加色羅、莫沙必利、西尼必利及徑色氨酸；
[017引（viii)緩瀉藥，例如 Trifyba'i、Fybogel".、'KonsyP、IsogeT、民egulan"、 Oelevac? 及 Nommcol?;
[01巧](ix)GABAB激動劑，例如己氯芬及AZD-3355;
[0180] (x)GABAb 括抗劑，例如 GAS-360 及 SGS-742;
[0181] (xi)巧通道阻滯劑，例如阿雷地平、拉西地平、非洛地平、阿哲地平、克林地平、洛 美利嗦、地爾硫卓、戈洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、樂卡地平、貝凡洛爾、尼卡地 平、伊拉地平、貝尼地平、維拉帕米、尼群地平、己尼地平、普羅帕酬、馬尼地平、節(jié)普地爾、硝 苯地平、尼伐地平、尼莫地平及法舒地爾；
[0182] (xii)多己胺括抗劑，例如甲氧氯普胺、多潘立酬及左舒必利；
[0183] (xi i i)速激膚(NK)括抗劑、尤其是NK-3、NK-2及NK-1括抗劑，例如奈帕坦特、沙瑞 度坦、他爾奈坦、（曰3,91〇-7-[3,5-雙(^氣甲基)芐基]-8,9，10，11-四氨-9-甲基-5-(4-甲 基苯基）-7H-[l，4]二氮雜芳基并[2，l-g][l，7]糞晚-6-13-二酬（TAK-637)、5-[[(2R，3S)- 2-[αR)-1-[3,5-雙(ミ氣甲基)苯基化氧基-3-(4-氣苯基)-4-嗎嘟基]甲基]-l，2-二氨- 3Η-1，2,4-Ξ挫-3-酬(MK-869)、拉奈匹坦、達匹坦及3-[[2-甲氧基-5-(Ξ氣甲氧基）苯基] 甲基氨基]-2-苯基-贓晚（2S，3S);
[0184] (xiv)幽口螺桿菌感染劑，例如克拉霉素、羅紅霉素、羅他霉素、氣紅霉素、泰利霉 素、阿莫西林、氨必西林、替莫西林、己卡西林、阿撲西林、舒他西林、贓拉西林、侖氨西林、四 環(huán)素、甲硝挫、巧樣酸祕及堿式水楊酸祕；
[01化](XV)-氧化氮合酶抑制劑，例如GW-274150、泰拉吉寧、P54、脈基乙基二硫酸 (guanidioethyldisulfide)及硝基氣 R 比洛芬；
[0186] (xvi)辣椒素受體1括抗劑，例如AMG-517及GW-705498;
[0187] (xvii)毒葦堿型受體括抗劑，例如曲司氯錠(trospium)、索非那新、托特羅定、嚷 托漠錠（tio化opium)、西托漠錠(cimetropium)、氧托漠錠(oxitropi皿）、異丙托漠錠、替哇 漠錠(tiquizi皿）、達非那新及咪達那新；
[018引（xviii)巧調(diào)素括抗劑，例如整胺及DY-9760;
[0189] (xix)鐘通道激動劑，例如化那地爾、替利洛爾、尼可地爾、NS-8及瑞替加濱；
[0190] (χχ)β-Ι激動劑，例如多己酪下胺、地諾帕明、多卡己胺及扎莫特羅；
[0191] (xxi)i3-2激動劑，例如沙下胺醇;特布他林、阿弗特羅、美盧君、馬布特羅、利托君、 非諾特羅、克侖特羅、福莫特羅、丙卡特羅、妥洛特羅、化布特羅、班布特羅、多培沙明及左旋 沙下胺醇；
[0192] (xxi i)的敦動劑，例如異丙腎上腺素及特布他林；
[0193] (xxiii)a2激動劑，例如可樂定、美托咪定、洛非西定、莫索尼定、替扎尼定、脈法 辛、脈那節(jié)、他利克索及右美托咪定；
[0194] (xxiv)內(nèi)皮素 A括抗劑，例如泊生坦(bonsetan)、阿曲生坦、安倍生坦、克拉生坦、 西他生坦、泛多生坦及達盧生坦；
[01M] (XXV)阿片樣物質(zhì)μ激動劑，例如嗎啡、芬太尼及洛贓下胺；
[0196] (xxvi)阿片樣物質(zhì)μ括抗劑，例如納洛酬、下丙諾啡及愛維莫潘；
[0197] (xxvii)促胃動素激動劑，例如紅霉素、米坦西諾、SLV-305及阿替莫汀；
[019引 （xxviii)葛瑞林激動劑，例如卡莫瑞林及TZP-101;
[0199] (xxix)AchE 釋放興奮劑，例如 Z-338及 KW-5092;
[0200] (XXX) CCK-B 括抗劑，例如伊曲谷胺、YF-476及 S-0509;
[0201] (xxxi)膜高血糖素括抗劑，例如NN-2501及A-770077;
[0202] (xxxii)贓拉西林、利南西林、四環(huán)素、甲硝挫、巧樣酸祕及堿式水楊酸祕；
[0203] (xxxiii)膜高血糖素-樣膚-l(GLP-l)括抗劑，例如PNU-126814;
[0204] (xxxi V)小電導(dǎo)巧-激活的鐘通道3 ( SK-3 )括抗劑，例如蜂毒明膚、地哇氯胺 (dequalinium)、阿曲庫胺(atra州rium)、泮庫漠錠及筒箭毒堿；
[0205] (xxxv)mGluR5 括抗劑，例如 ADX-10059及 AFQ-056;
[0206] (XXX V i) 5-HT3激動劑，例如pumo S e trag (孤 P7 3 3)
[0207] (XXX V i i) mG 1 uR8 激動劑，例如（S) -3，4-DCPG 及 mG 1 uR8-A。
[0208] 從藥學上可接受的酸加成鹽術(shù)語來看，適當?shù)乃峒映甥}由形成非毒性鹽的酸形 成。它們的例子包括醋酸鹽、天冬氨酸鹽、安息香酸鹽、苯橫酸鹽、碳酸氨鹽或碳酸鹽、硫酸 氨鹽或硫酸鹽、棚酸鹽、右旋精腦橫酸鹽、巧樣酸鹽、乙二橫酸鹽、乙橫酸鹽、甲酸鹽、富馬酸 鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醒酸鹽、六氣憐酸鹽、徑苯酷苯酸鹽、鹽酸鹽或氯化物、氨 漠酸鹽或漠化物、氨艦酸鹽或艦化物、徑乙橫酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 甲橫酸鹽、甲基硫酸鹽、糞酸鹽、2-糞橫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棟桐酸鹽、 撲酸鹽、憐酸鹽或憐酸氨鹽或憐酸二氨鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、班巧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯橫 酸鹽及Ξ氣醋酸鹽。
[0209] 適當?shù)膲A式鹽由形成非毒性鹽的堿形成。那些例子包括侶、精氨酸、苯乍生、巧、膽 堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、儀、葡甲胺、醇胺(olamine)、鐘、鋼、氨基了立醇及鋒 丈h πττ. ο
[0210] 為了對適當?shù)柠}進行觀察，參考了下述文獻i^andbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use''by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim， Germany,2002)。
[0211] 可根據(jù)需要，具有酸累括抗活性的化合物的藥學上可接受的鹽可通過將該化合物 的溶液與目標酸或堿一起混合來容易地進行制備。鹽可通過使其從溶液中沉淀并W過濾來 收集、或者可由溶劑的蒸發(fā)來回收。鹽中的離子化程度從完全離子化到幾乎非離子化，可多 種多樣。
[0212] 本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽包括非溶劑化型和溶劑化型運兩種。本申請 中，術(shù)語"溶劑化物"是為描述包含本發(fā)明的化合物和一種W上的藥學上可接受的溶劑分子 (例如，乙醇）的分子絡(luò)合物而使用。
[0213] 包合物、藥物-主體包合絡(luò)合物等絡(luò)合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其中，與前述溶 劑化物成對比，藥物及主體W化學計量或非化學計量存在。含有可化學計量或非化學 計量的存在的兩種W上的有機和/或無機成分的藥物絡(luò)合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。生 成的絡(luò)合物可W被離子化、部分離子化或非離子化。為了觀察運些絡(luò)合物，參考了下述文 獻：J Pharm Sd.64(8)，1269-1288by Haleblian(August 1975)。
[0214] 對具有酸累括抗活性的化合物的所有參考文獻包括對鹽和其絡(luò)合物的參考文獻 W及對溶劑化物及其鹽的絡(luò)合物的參考文獻。
[0215] 具有酸累括抗活性的化合物包括其多形體、前體藥物及異構(gòu)體(包括光學、幾何及 互變異構(gòu)體)W及如本申請所定義的本發(fā)明的同位素-標記化合物。
[0216] 如前所述，本發(fā)明包括如上所定義的所有多形體。
[0217] 化學式(I)的化合物的所謂"前體藥物"也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，其本身可 能幾乎或完全沒有藥理學活性的化學式（I)的化合物的特定衍生物當給藥到體內(nèi)或體表 時，例如通過水解斷裂轉(zhuǎn)化為具有目標活性的化學式（I)的化合物。運種衍生物稱為"前體 藥物"。關(guān)于前體藥物用途的追加信息可查看下述文獻：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press ,1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。
[0218] 根據(jù)本發(fā)明的前體藥物例如可通過將化學式(I)的化合物中存在的適當?shù)墓倌軋F 作為例如"Design of Pro化ugs"by Η BundgaarcKElsevie;r，1985)中所記載的"預(yù)存在基 團(pro-moieties)"，用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的特定部分取代來進行制備。
[0219] 根據(jù)本發(fā)明的前體藥物的部分例子包括如下：
[0220] (i)當本發(fā)明的化合物中含有簇酸官能團（-C00H)時，例如可用(Ci-Cs)燒酷氧基甲 基取代-C00H的氨而獲得的其醋；
[0221] (ii)當本發(fā)明的化合物中含有醇官能團（-OH)時，例如可用（C1-C6)燒酷氧基甲基 取代-OH的氨而獲得的其醋;及
[0222] (iii)當化學式（I)的化合物中含有伯胺或仲胺官能團（-N出或-NHR，其中，R不是 H)時，例如可用(&-C10)燒酷基取代-N出或-NHR的氨中之一或兩個全部而獲得的其醋。
[0223] 根據(jù)前述例子的取代基的追加例子已被本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知，其他前體藥物類 型的例子可查看前述參考文獻，但并不限于此。
[0224] 具有酸累括抗活性的特定化合物其本身還可作為本發(fā)明的其他化合物的前體藥 物發(fā)揮作用。
[0225] 含有一個W上的非對稱碳原子的本發(fā)明的化合物可WW2種W上的立體異構(gòu)體存 在。當本發(fā)明的化合物中含有締基或亞締基時，可W實現(xiàn)幾何順式/反式(或ZIE)異構(gòu)體。當 該化合物例如含有酬基或目虧基、芳族部分或含多于兩個的氮的雜芳環(huán)時，可能會發(fā)生互變 異構(gòu)體的異構(gòu)（"互變異構(gòu)"）。理解為單一化合物可顯示出一種類型W上的異構(gòu)。
[0226] 包括顯示出兩種類型W上的異構(gòu)的化合物在內(nèi)的本發(fā)明的化合物的所有立體異 構(gòu)體、幾何異構(gòu)體及互變異構(gòu)體W及它們的一種W上的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？?衡離子為光學活性的酸加成鹽或堿式鹽，例如D-乳酸鹽或心賴氨酸或者外消旋例如化-酒 石酸鹽或化-精氨酸鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0227] 順式/反式異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的通常技術(shù)，例如色譜法及分布結(jié) 晶來分離。
[0228] 用于制備或離析各對映異構(gòu)體的通常技術(shù)包括從適當?shù)墓鈱W上純粹的前體物的 手性合成及例如利用手性高壓液相色譜法化PLC)的外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體） 的拆分。
[0229] 不同于此，可W使外消旋體(或外消旋前體物)與適當?shù)墓鈱W活性化合物例如與醇 反應(yīng)，或者當化學式(I)的化合物中含有酸性或堿性部分時，可W使其與如酒石酸或1-苯基 乙胺之類的酸或堿反應(yīng)。生成的非對映異構(gòu)體混合物可通過色譜法和/或分步結(jié)晶來分離， 非對映異構(gòu)體中的一方或雙方可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的手段轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純粹對映 異構(gòu)體。
[0230] 能夠利用基于由碳氨化合物構(gòu)成的移動層的不對稱樹脂上的色譜法，W對映異構(gòu) 體富集的方式獲得具有酸累括抗活性的手性化合物(及其手性前體物），其中，所述碳氨化 合物含有0~50%通常是2~20%的異丙醇及0~5%的烷基胺通常是0.1%的二乙胺，所述 碳化氨通常是庚燒或己燒，所述色譜法通常是HPLC。濃縮洗提液即可獲得富集的混合物。
[0231] 立體異構(gòu)的集合體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的通常技術(shù)來分離，例如參考下述 文南犬"Stereochemistry of Organic Compounds''by E L Eliel(Wiley，New York，1994)。
[0232] 本發(fā)明中包括本發(fā)明的所有藥學上可接受的同位素-標記化合物，該同位素-標記 化合物的一個W上的原子被原子序數(shù)相同但具有與通常能夠在自然中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或 質(zhì)量序數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量序數(shù)的原子所取代。
[0233] 適合包含于本發(fā)明的化合物中的同位素的例子包括皆及化等氨同位素、iiC、i3C及 1化等碳同位素、36C1等氯同位素、1中等氣同位素、1231及1叫等艦同位素、1?及1?等氮同位 素、15〇、"〇及"0等氧同位素、3申等憐同位素及35s等硫同位素。
[0234] 化學式（I)的特定同位素-標記化合物，例如滲入放射性同位素的同位素-標記化 合物在藥物和/或基質(zhì)組織分布研究中是有用的。從滲入的容易性及快捷的檢測手段考慮， 作為放射性同位素的氣(即3H)及碳-14(即14C)對該目的尤其有用。
[0235] 較重的同位素例如重氨即?的取代可提供由更大的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的特定的 治療上的優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少，因此上述取代在一些情況下可W是 優(yōu)選的。
[0236] 11(：、1中、150及1?等正電子發(fā)射同位素的取代可在用于檢測基質(zhì)受體占有的正電子 發(fā)射斷層攝影(PET)研究中有用。
[0237] 具有酸累括抗活性的同位素-標記化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的通常技術(shù) 來進行制備，或者使用適當?shù)耐凰?標記試劑來代替W往使用的非標記試劑，通過如本申 請中附加的實施例或制備部分中所記載的類似工序來進行制備。
[0238] 根據(jù)本發(fā)明的藥學上可接受的溶劑化物包括結(jié)晶溶劑可被同位素取代的那些溶 劑化物，例如〇2〇、d6-丙酬、ds-DMSO的溶劑化物。
[0239] 可晶質(zhì)或無定形產(chǎn)物形式給藥藥學用途目的的本發(fā)明的化合物。例如可通過 如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、或噴霧干燥或蒸發(fā)干燥之類的方法，例如能夠W固體塞（solid plug)、粉末或膜劑形式獲得運些。微波或高頻干燥可利用于運個目的。
[0240] 它們可W單獨、或者與本發(fā)明的一種W上的另一化合物組合或與一種W上的其他 藥物(或w它們的任意組合)組合來給藥。一般，它們會w與一種w上的藥學上可接受的賦 形劑的制劑形式給藥。術(shù)語"賦形劑"為了在本申請中記載本發(fā)明的化合物W外的任意成分 而使用。賦形劑的選擇會取決于如給藥的特定模式、賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性帶來的影響 及劑型種類之類的因素。
[0241] 因此，本發(fā)明提供具有酸累括抗活性的化合物、其溶劑化物或其前體藥物與選自 一種W上的藥學活性劑中的化合物(或作為第2活性劑的化合物組)的組合。并且，本發(fā)明提 供尤其由異常腸胃運動引發(fā)的各種疾病的包含與藥學上可接受的添加劑、稀釋劑或載體的 那種組合的藥物組合物。并且，本發(fā)明提供包含第1藥物組合物、第2藥物組合物及容器的試 劑盒，該第1藥物組合物包含具有酸累括抗活性的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0242] 包含用于治療由異常腸胃運動引發(fā)的各種疾病的具有酸累括抗活性的化合物或 其藥學上可接受的鹽的試劑盒是本發(fā)明之一。包含含有具有酸累括抗活性的化合物或其藥 學上可接受的鹽的藥物組合物及與藥物組合物相關(guān)的記載事項，所述記載事項說明所述化 合物可W或者應(yīng)當用于治療由異常腸胃運動引發(fā)的各種疾病的商業(yè)包裝盒也是本發(fā)明之 〇
[0243] 本申請中所使用的術(shù)語"治療的"是指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制適用上述術(shù)語的失調(diào)或病 癥的進展或者所述失調(diào)或病癥的一種W上的癥狀的進展，或者預(yù)防運種失調(diào)或病癥或者運 種失調(diào)或病癥的一種W上的癥狀。本申請中所使用的術(shù)語"治療"不僅包括由異常腸胃運動 引發(fā)的疾病，而且還廣泛地包括緩解癥狀、改善Q0L及所謂預(yù)防的概念。
[0244] 從下述詳細說明及權(quán)利要求可明確發(fā)明的其他特征及優(yōu)點。雖然說明了本發(fā)明的 特定實施方式，但本領(lǐng)域的公知或通常的變化及變更屬于本發(fā)明和所附的權(quán)利要求的范 圍，所述變化和變更包括在本領(lǐng)域所知曉的事實或慣例范圍內(nèi)的背離本發(fā)明的內(nèi)容。本發(fā) 明意在涵蓋源于本發(fā)明的宗旨的本發(fā)明的任何等同物、變化、用途或改變。
[0245] W足W治療由異常腸胃運動引發(fā)的各種疾病的劑量給藥具有酸累括抗活性的化 合物。通過一般化的最佳技術(shù)來確定該治療有效量，所述技術(shù)取決于待治療的特定疾癥、患 者狀態(tài)、給藥途徑、制劑、醫(yī)生的判斷及依據(jù)該公開內(nèi)容對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講很明確的其 他因素。
[0246] 可將具有酸累括抗活性的化合物滲入于治療組合物中。運種醫(yī)藥品與藥學上可接 受的運送媒介物或載體組合。
[0247] 藥學上可接受的運送媒介物包括適于藥學上給藥的溶劑、分散介質(zhì)、涂布液、抗菌 劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑。媒介物還可包括另一活性或惰性成分。
[0248] 依據(jù)該公開內(nèi)容，具有酸累括抗活性的化合物的療效能例如能夠通過用于測定 ED50 (50 %群體中治療上有效的劑量）的、在細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游镏械臉藴手委熓侄蝸泶_ 定。
[0249] 從細胞培養(yǎng)分析及動物研究中獲得的數(shù)據(jù)可利用于制定使用于人的劑量范圍。劑 量可根據(jù)制劑及給藥途徑發(fā)生變動。就本發(fā)明的方法中使用的酸累括抗劑而言，治療有效 劑量可從細胞培養(yǎng)分析中早期計算出。為了實現(xiàn)包括細胞培養(yǎng)中確定的IC50的循環(huán)血漿濃 度范圍，可在動物模型中制定劑量。運種信息可利用于更準確地確定人體中的有用劑量。血 漿中的水平例如可用高效液相色譜儀或質(zhì)譜儀進行測定。
[0250] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，包括疾病或病癥的嚴重程度、W往治療經(jīng)歷、哺乳動物的 一般健康狀態(tài)和/或年齡及現(xiàn)有其他疾病在內(nèi)（但并不限于此)的特定因素會對有效地治療 動物所需的劑量和時間帶來影響。并且，W治療有效量的具有酸累括抗活性的化合物治療 哺乳動物可包括單獨治療、隔日治療及一系列治療，但并不限于此。
[0251] 給藥于人類患者的化合物的準確量尤其是主治醫(yī)師的責任。但是，使用的劑量會 取決于包括患者年齡和性別、治療的準確病癥和其嚴重程度及給藥途徑在內(nèi)的多種因素。
[0252] 具有酸累括抗活性的化合物便于W藥物組合物形式給藥。運種組合物便于提供為 W通常方式與一種W上的生理學上可接受的載體或賦形劑混合使用。包含具有酸累括抗活 性的化合物的組合物也是本發(fā)明之一。
[0253] 具有酸累括抗活性的化合物可原料狀態(tài)的化學物質(zhì)給藥，但優(yōu)選W藥物制劑 提供。制劑中包含該化合物和一種W上的該化合物的載體或稀釋劑及任意的其他治療成 分。載體必須是從與制劑的其他成分相容意義上來說的"可接受的"且在對其接受者無害。
[0254] 藥物組合物配制為可滿足目標給藥途徑。給藥途徑的非限制性例子為非經(jīng)口（例 如，靜脈內(nèi)、皮膚內(nèi)、皮下）、經(jīng)口（例如，攝取或吸入）、經(jīng)皮(局部）、粘膜及直腸給藥。溶液或 懸浮液可通過記載于文獻[Remington's 曲armaceutical Sciences，18th ed.，Genna;ro， ed.，Mack Publishing Co.，6日31:0]1，？4，（1990)]的方法進行制備。
[0255] 最適合的途徑會取決于例如接受者的病癥或失調(diào)。制劑可便于W單位劑量形式提 供，可通過制藥業(yè)領(lǐng)域周知的任意方法進行制備。所有方法包括使化合物（"活性成分"）與 構(gòu)成一種W上的副成分的載體匯合的步驟。一般，制劑通過使活性成分與液體載體或微粉 固體載體兩者均一及均質(zhì)地匯合之后，根據(jù)需要將產(chǎn)物成型為目標制劑來進行制備。
[0256] 適于經(jīng)口給藥的制劑可如下方式提供:分別含有預(yù)定量活性成分的膠囊劑、 扁囊劑、片劑(例如，尤其是小兒給藥用巧嚼性片劑)之類的分離單元;粉末或顆粒;水性液 體或非水性液體中的溶液或懸浮液;或水包油乳液或油包水乳液。活性成分還可大丸 劑、干藥糖劑或糊劑方式提供。
[0257] 片劑可任意通過與一種W上的副成分一起被壓縮或成型來進行制備。壓縮片劑可 通過在適當?shù)臋C器中將如粉末或顆粒之類的自由流動形態(tài)的活性成分壓縮而進行制備，其 中，所述粉末或顆粒任意地與結(jié)合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混 合。成型片劑可通過在機器中對用惰性液體稀釋劑弄濕的粉末狀化合物的混合物進行成型 來進行制備。片劑可任意被涂布或刻痕，W便提供其中的活性成分的慢釋放或控釋。
[0258] 非經(jīng)口給藥用試劑包括水性或非水性無菌注射液和水性或非水性可包括懸浮劑 或增稠劑的無菌懸浮液，其中，該水性或非水性無菌注射液可含有使該制劑與期望的接受 者的血液等滲的抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑及溶質(zhì)?？蓡挝粍┝炕蚨鄤┝咳萜骼缑芊?安飯瓶或玻璃小瓶方式提供制劑，且可W在使用之前，W僅需要添加無菌液體載體例如注 射用水的冷凍干燥狀態(tài)保存。臨時制備注射液及懸浮液可從前面記載種類的無菌粉末、顆 粒及片劑進行制備。
[0259] 直腸給藥用制劑可具有可可脂、硬脂肪或聚乙二醇之類的通常的載體的栓劑 方式提供。
[0260] 口腔內(nèi)局部給藥用制劑，例如頰給藥或舌下給藥用制劑包括在調(diào)味基質(zhì) (flavoured basis)例如，薦糖及阿拉伯膠或黃巧膠中包含活性成分的錠劑、及在明膠及甘 油或薦糖及阿拉伯膠之類的基質(zhì)中包含活性成分的軟錠劑。
[0261] 具有酸累括抗活性的化合物或其藥學上可接受的鹽還可配制為埋植劑。運種長效 制劑通過移植(例如，皮下或肌肉內(nèi)）或通過肌肉內(nèi)注射來給藥。例如，本發(fā)明的化合物可W 用適當?shù)母叻肿踊蚴杷晕镔|(zhì)(例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來配制或 者可配制為難溶性鹽。
[0262] 具有酸累括抗活性的化合物或其藥學上可接受的鹽還可配制為埋植劑。運種長效 制劑通過移植(例如，皮下或肌肉內(nèi)）或通過肌肉內(nèi)注射來給藥。因此，例如化合物可W用適 當?shù)母叻肿踊蚴杷晕镔|(zhì)（例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來配制、或者 可配制為難溶性衍生物例如難溶性鹽。
[0263] 除上述具體提及的成分W外，依據(jù)相應(yīng)制劑類型，制劑可含有適于經(jīng)口給藥的例 如調(diào)味劑之類的該領(lǐng)域中通常的其他藥劑。
[0264] 本發(fā)明還包括W試劑盒形式組合各藥物組成。試劑盒包含兩種各藥物組成:本發(fā) 明的化合物;其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽;及本申請中 所記載的第2治療劑。試劑盒通常包含如分瓶或分錐紙包裝盒等用于填裝各組成的容器，但 各組成又可W裝在單一的未分開的容器內(nèi)。當優(yōu)選地W不同劑型給藥（例如，經(jīng)口或非經(jīng) 口）各成分或者W不同給藥間隔給藥各成分時，或者當開處方的醫(yī)師要求滴定組合的各成 分時，試劑盒形式尤其有利。
[0265] 運類試劑盒的一例為所謂罩板包裝。罩板包裝已在包裝業(yè)界內(nèi)所周知，在制藥學 單位劑型（片劑、膠囊劑等）的包裝中被廣泛利用。罩板包裝一般優(yōu)選由透明塑料材料錐紙 包覆的相對剛性材質(zhì)片材構(gòu)成。在包裝工藝中，在塑料錐紙上形成凹部。凹部具備將要包裝 的片劑或膠囊劑的大小和形狀。接著，將片劑或膠囊劑放在凹部，在形成凹部的方向的相反 側(cè)的錐紙面上，使相對剛性材質(zhì)片材對塑料錐紙進行密封。其結(jié)果，片劑或膠囊劑被密封在 塑料錐紙與片材之間的凹部。優(yōu)選地，片材的強度為用手對凹部施加壓力而隨此在處于凹 部位置的片材上形成開口部，從而可從罩板包裝取出片劑或膠囊劑的強度。接著，可通過上 述開口部取出片劑或膠囊劑。
[0266] 聯(lián)合療法的例示方法
[0267] 在特定實施方式中，供于本申請的方法包含將具有酸累括抗活性的化合物與一種 W上的第2活性劑組合，和/或與放射線療法或手術(shù)聯(lián)合使用來給藥。向患者給藥具有酸累 括抗活性的化合物和第2活性劑可通過相同或不同給藥途徑，同時或依次發(fā)生。用于特定活 性劑的特定給藥途徑的適當性取決于活性劑本身（例如，在進入血流之前能否未分解地經(jīng) 口給藥)及治療的疾病。對第2活性劑的推薦給藥途徑已被本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知。例如參 考Physicians'Desk Reference。
[0268] 在一實施方式中，將具有酸累括抗活性的化合物或第2活性劑W約0.1~約3， OOOmg，優(yōu)選約1~約l，000mg，更優(yōu)選約5~約500mg，或最優(yōu)選約10~約375mg，或最優(yōu)選約 50~約200mg的量1天1次或2次靜脈內(nèi)注射或皮下注射。
[0269] 在另一實施方式中提供治療、預(yù)防和/或管理由異常腸胃運動引發(fā)的各種疾病的 方法，該方法包含邊施W包括目前利用的其他非藥物療法在內(nèi)（但并不限于此)的常規(guī)療法 (例如之前、期間或之后)邊給藥具有酸累括抗活性的化合物。不拘于理論，認為具有酸累括 抗活性的化合物當與常規(guī)療法同時給定時，可提供相加效果或協(xié)同作用效果。
[0270] 在特定實施方式中，將第2活性劑與具有酸累括抗活性的化合物一起給藥或延遲1 ~50小時給藥。在特定實施方式中，先給藥具有酸累括抗活性的化合物之后，遲延1~50小 時給藥第2活性劑。在另一實施方式中，先給藥第2活性劑之后，遲延1~50小時給藥具有酸 累括抗活性的化合物。在部分實施方式中，優(yōu)選遲延24小時。
[0271] 在一實施方式中，具有酸累括抗活性的化合物可在使用常規(guī)療法之前、期間或之 后，W約0.1~約3,000mg/天的量單獨給藥或與本申請所記載的第2活性劑組合給藥。
[0272] 在另一實施方式中，供于本申請的方法包含:a)對需要給藥的患者給藥約0.1~3， OOOmg/天的劑量的具有酸累括抗活性的化合物;b)給藥治療有效量的輔助療法劑之類的第 2活性劑。
[0273] 只要在給藥時將本發(fā)明的化合物和伴隨藥物進行組合，則并不特別限定具有酸累 括抗活性的化合物和伴隨藥物的給藥方式。運種給藥方式的例子可舉出：（1)由本發(fā)明的化 合物和伴隨藥物同時加工而獲得的單一制劑的給藥，（2)由本發(fā)明的化合物和伴隨藥物分 別配制而獲得的兩種制劑通過相同給藥途徑同時給藥，（3)由本發(fā)明的化合物和伴隨藥物 分別配制而獲得的兩種制劑通過相同的給藥途徑連續(xù)并且間隔給藥，（4)由本發(fā)明的化合 物和伴隨藥物分別配制而獲得的兩種制劑通過不同的給藥途徑同時給藥，（5)由本發(fā)明的 化合物和伴隨藥物分別配制而獲得的兩種制劑通過不同的給藥途徑連續(xù)并且間隔給藥(例 如，給藥本發(fā)明的化合物，接著給藥伴隨藥物，或者反過來），等等。W下，運些給藥方式統(tǒng)一 略稱為本發(fā)明的伴隨藥物。
[0274] 當組合使用具有酸累括抗活性的化合物和一種W上的其他治療劑（第2活性劑） 時，該化合物可通過任何方便的途徑依次或同時給藥。
[0275] 上述所提及的組合便于為了 W藥學制劑的形式使用而提供，因此包含如上所定義 的組合與藥學上可接受的載體或賦形劑的藥學制劑構(gòu)成本發(fā)明的追加形式。運種組合的獨 立成分可單獨或組合的藥學制劑方式依次或同時給藥。
[0276] 當具有酸累括抗活性的化合物與對相同疾病顯示出活性的第2治療劑組合使用 時，各化合物的劑量有可能不同于單獨使用該化合物時的劑量。適當劑量可由本領(lǐng)域技術(shù) 人員容易領(lǐng)會。
[0277] 類似地，當本發(fā)明的化合物與對相同疾病顯示出活性的第2治療劑組合使用時，各 化合物的劑量有可能不同于單獨使用該化合物時的劑量。適當劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容 易領(lǐng)會。
[0278] 優(yōu)選的單位劑型是含有本申請中上述提及的活性成分的1天有效劑量，或其適當 的分數(shù)的那些劑型。例如，具有酸累括抗活性的化合物的1天劑量優(yōu)選為0.1 mg~3，OOOmg， 更優(yōu)選約Img~1，OOOmg。如前所述，劑量會取決于個體患者的狀態(tài)，但并不限于此。
[0279] 將給藥具有酸累括抗活性的化合物或含有該化合物的藥物組合物的適當?shù)膶ο?為包括人在內(nèi)的哺乳動物。其中優(yōu)選診斷為由異常腸胃運動引發(fā)的各種疾病的哺乳動物。 更優(yōu)選具有由胃酸分泌誘發(fā)的較低胃酸抑的哺乳動物。
【主權(quán)項】
1. 具有酸栗拮抗活性的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前體藥物在制造用于治療人 或動物中與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的藥物中的用途。2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中，具有酸栗拮抗活性的化合物如下： 由下述通式(I)表示的化合物； 由下述通式(II)表示的化合物； 以soraprazan為代表的公開于W02000017200的化合物； 以瑞伐拉贊為代表的公開于W09605177的化合物； 以 TAK-438為代表的公開于W02009041447、W0200 70 26916、W0200904170 5、 W02008108380及 W02007114338 的化合物； 以 AZD0865 為代表的公開于 W09955706、W02000011000 及 W02000010999 的化合物； 以BYK405879為代表的公開于W02006136552的化合物;或者 以CS-526為代表的公開于W02000077003的化合物， 通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前體藥物：上述式中， -A-B-表示-0-CH2-、-S-CH2-、-CH2-0-或-CH2-S-; X表示氧原子或NH; R1表示被1~2個獨立地選自由羥基及心-以烷氧基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取 代的&-C6烷基； R2和R3獨立地表示氫原子、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或雜芳基，所述&-C6烷基、所述C 3-C7 環(huán)烷基及所述雜芳基被1~3個獨立地選自由鹵素原子、羥基、&-〇5烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、氨 基、&-C6烷基氨基及二(&-C6烷基)氨基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代;或者，R 2和R3 與它們所鍵合的氮原子一起形成被1~2個選自由羥基烷基、&-C6?；傲u基-Q-C6 烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的4-6元雜環(huán)基； R4、R5、R6及R7獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、&-C6烷基或&-C6烷氧基； R8表示氫原子、羥基或&-〇5烷氧基； 通式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前體藥物： 上述式中，R1表示被1~2個獨立地選自由羥基、&-C6烷氧基、羥基-取代的C3-C7環(huán)烷基、羥基-&-C6 烷基-取代的C3-C7環(huán)烷基、芳基、羥基-取代的芳基、雜芳基及鹵素-取代的雜芳基構(gòu)成的組 中的取代基取代或不被取代的&-〇5烷基； R2表示氫原子、或被1~2個獨立地選自由羥基及&-〇5烷氧基構(gòu)成的組中的取代基取代 或不被取代的&-C6烷基； R3和R4獨立地表示氫原子、或被1~3個獨立地選自由重氫、鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基 及C3-C7環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或雜芳基;或 者，R3和R 4與它們所鍵合的氮原子一起形成被1~2個選自由羥基、氧代基(oxo group)、Ci-C6烷基、&-C6?；傲u基-&-C6烷基構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的4-6元雜環(huán)基； A表示被1~5個獨立地選自由鹵素原子、&-C6烷基、羥基-&-C6烷基、Ci-Cs烷氧基-取代 的&-〇5烷基、-NR5S02R6及-C0NR7R 8構(gòu)成的組中的取代基取代或不被取代的芳基或雜芳基； R5、R7及R8獨立地表示氫原子或&-C6烷基； R6表示&-C6烷基； E表示氧原子或NH。3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，為選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途： (3)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氫-2!1-苯并吡喃-4-基)氧基]-叱叱2-三甲基-1!1-苯并 咪唑-6-羧酰胺； (3)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氫-2!1-苯并吡喃-4-基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1Η-苯并咪唑； (S)-(-)-4-[(5-氟-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-N，N，2-三甲基-1H-苯并咪 唑-6-羧酰胺； (-)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基_1，6,7，8_四氫苯并吡喃并[7，8-d]咪 唑-5-羧酰胺； (-)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6,7,8-四氫苯并吡喃并[7， 8-d]咪唑-5-羧酰胺； 8-(4-氟苯基)-1-(3-羥丙基)-N，N，2-三甲基-1，6,7,8-四氫苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5_羧酰胺； 8-(4-氟苯基)-1-(異嗓脞-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-1，6,7,8-四氫苯并吡喃并[7,8_ d]咪唑-5-羧酰胺； 8-(4-氟苯基)-N-(2-羥乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基_1，6，7，8_四氫苯并吡 喃并[8，7-d ]咪唑-5-羧酰胺； (8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基_1，6,7，8_四氫苯并吡喃并[8，7-(1]咪唑-5-基）（嗎啉代）甲酮； 1-{5-(2_氟苯基)-1-[(6_甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺； 1-[4_氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺； N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基]甲胺； 1-[5-(2_氟苯基)-1-(啦啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺； N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基]甲胺； 8-[{2,6-二甲基芐基}氨基]4-[2-羥乙基]-2,3-二甲基咪唑并[1，2-&]吡啶-6-羧酰 胺； (7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二甲基-9-苯基-7,8,9，10-四氫咪唑并[1，2-h][l，7]萘啶-8-醇； 5，6_二甲基-2-(4-氟-苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶； (5)-^2,3-四甲基-8-鄰甲苯基-3,6,7,8-四氫苯并吡喃并[7,8-(1]咪唑-5-羧酰胺； 及 7-(4-氟芐氧基)-2,3_二甲基-1-{[(1S，2S)_2-甲基環(huán)丙基]甲基}-1Η-吡咯并[2,3-d] 噠嗪。4. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的用途，其中，用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病 的藥物為腸胃功能調(diào)節(jié)藥物或腸胃運動活化藥物。5. 與一種以上的第2活性劑組合的權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽的用途。6. 如權(quán)利要求5所述的用途，其中，第2活性劑可選自以下藥劑中的任意一種： (i)組織胺H2受體拮抗劑、（i i)質(zhì)子栗抑制劑、（i i i)經(jīng)口抗酸劑混合物、（i v)粘膜保護 劑、（v)抗胃泌素劑(anti-gastric agents)、（vi)5-HT3詰抗劑、（vii)5-HT4激動劑、（viii) 緩瀉藥、（i X) GABAB激動劑、（X) GABAB拮抗劑、（X i )鈣通道阻滯劑、（X i i )多巴胺拮抗劑、 (Xi i i)速激肽(NK)詰抗劑、（Xi v)幽門螺桿菌感染劑、（Xv) -氧化氮合酶抑制劑、（xvi)辣椒 素受體1拮抗劑、（xvii)毒蕈堿型受體拮抗劑、（xviii)鈣調(diào)素拮抗劑、（xix)鉀通道激動劑、 (XX)β-1激動劑、（XXi)β-2激動劑、（XXi i)β激動劑、（XXi i i) α2激動劑、（XXiv)內(nèi)皮素 A詰抗 劑、（xxv)阿片樣物質(zhì)μ激動劑、（xxvi )阿片樣物質(zhì)μ詰抗劑、（xxvi i )促胃動素激動劑、 (xxviii)葛瑞林激動劑、（xxix)AchE釋放興奮劑、（xxx)CCK-B詰抗劑、（xxxi)胰高血糖素詰 抗劑、（xxxi i)哌拉西林、利南西林、四環(huán)素、甲硝唑、梓檬酸祕及堿式水楊酸祕、（xxxi i i)胰 高血糖素樣肽-l(GLP-l)詰抗劑、（xxxiv)小電導(dǎo)鈣-激活的鉀通道3(SK-3)詰抗劑、（xxxv) mGluR5 詰抗劑、（xxxvi) 5-HT3 激動劑、以及(xxxvi i )mGluR8 激動劑。7. -種用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的方法，包含將治療有效量的權(quán)利要求1 至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于人或動物。8. -種用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的藥物組合物，包含權(quán)利要求1至3中任一 項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病的藥物 為腸胃功能調(diào)節(jié)藥物或腸胃運動活化藥物。10. -種試劑盒，用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病、包含權(quán)利要求1至3中任一項所 述的化合物或其藥學上可接受的鹽。11. 如權(quán)利要求10所述的試劑盒，包含權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學 上可接受的鹽、一種以上的第2活性劑及容器。12. -種商業(yè)包裝盒，包含含有權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽的藥物組合物及與所述藥物組合物相關(guān)的記載事項，所述記載事項說明所述藥物組 合物能夠或者應(yīng)當用于治療與異常腸胃運動有關(guān)的疾病。
【文檔編號】A61K31/506GK105919998SQ201610246787
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2010年7月9日
【發(fā)明人】高橋伸行, 小泉信, 小泉信一
【申請人】拉夸里亞創(chuàng)藥株式會社