通過低溫研磨制備粉末狀藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備包含藥物賦形劑和藥物組分的粉末狀藥物組合物的方法，其中所述藥物賦形劑為聚烷二醇，所述方法包括在低于環(huán)境溫度的溫度下研磨所述藥物賦形劑和所述藥物組分的混合物的步驟。
【專利說明】通過低溫研磨制備粉末狀藥物組合物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于制備粉末狀藥物組合物的方法，所述組合物包含藥物賦形劑 (優(yōu)選第一藥物賦形劑)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑或藥理學(xué)活性物質(zhì)），任選與第Ξ 組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑)一起，其中所述藥物賦形劑為聚燒二醇，所述方法包括W下 步驟:在低于環(huán)境溫度的溫度下，研磨所述藥物賦形劑和所述藥物組分的混合物。所述粉末 狀藥物組合物特別可用于制造包含至少一種藥理學(xué)活性物質(zhì)的藥物劑型。本發(fā)明還設(shè)及一 種用于制造藥物劑型(例如片劑)的方法。
[0002] 許多藥物劑型需要所有賦形劑均質(zhì)分布。需要賦形劑均質(zhì)分布W便保持產(chǎn)品品 質(zhì)，不僅關(guān)于不變的藥物含量，而且關(guān)于不變的性質(zhì)，其基于存在特定量的賦形劑，例如儲(chǔ) 存穩(wěn)定性、加工性能、崩解、釋放特性(prof i 1 e)等。
[0003] 通常通過在形成劑型之前劇烈混合賦形劑，例如通過隨后造?；蛑苯訅嚎s，實(shí)現(xiàn) 賦形劑均質(zhì)分布。在混合機(jī)中共混賦形劑是對于固體賦形劑所選的方法。然而，如果一種或 多種賦形劑為液體或糊狀，共混更加難W實(shí)現(xiàn)，尤其是如果賦形劑的相容性有限，例如，因 為一種賦形劑為親水性的，而另一種賦形劑為疏水性的。
[0004] 當(dāng)待彼此混合的單獨(dú)量的賦形劑彼此基本上不同時(shí)，出現(xiàn)具體問題。例如，在親水 性賦形劑的固體混合物中，相當(dāng)難W均質(zhì)分布少量(例如，0.5重量%)疏水性液體。
[0005] 例如，α-生育酪，其在環(huán)境溫度下為疏水性油性液體，在藥物劑型中廣泛用作抗氧 化劑。已知使用α-生育酪作為與其它藥物賦形劑的預(yù)混物，W便在總體劑型中更好地分布 比較少量(例如，0.1-0.2重量％)的α-生育酪。疏水性α-生育酪與親水性聚乙二醇的預(yù)混物 為市售可得的。運(yùn)樣的產(chǎn)品通常通過噴霧冷凝來制造。用α-生育酪均化聚乙二醇的烙體，噴 在干燥塔中，該干燥塔通過氮?dú)饫鋮s，收集凍結(jié)的顆粒。噴霧冷凝技術(shù)非常費(fèi)力和昂貴。
[0006] GB-A 1，147,210設(shè)及一種用于制備干燥、自由流動(dòng)、細(xì)碎的脂溶性維生素-活性產(chǎn) 物的方法，所述方法包括（1)制備冷水可分散的、非膠凝膠體材料和水的膠態(tài)溶液；（2)在 所述膠態(tài)溶液中分散水不溶性、脂溶性維生素活性組合物，W形成第一分散體；（3)在水不 混溶的液體分散介質(zhì)中分散后者，W形成第二分散體；（4)在-10至(TC下，用水萃取劑從后 者萃取水，直至第一分散體的液滴固化，W形成顆粒；（5)在-10至(TC下，將后者與分散介 質(zhì)和水萃取劑分離;和(6)從固體顆粒除去殘余的水分。
[0007] US 4,603，143公開了利用?？诘暮薏牧现苽渥杂闪鲃?dòng)和穩(wěn)定的維生素-活性粉 末，該含娃材料主要是基本上離散的附聚物形式。
[000引US 4,892,889設(shè)及一種利用常規(guī)的噴霧干燥機(jī)制備可直接壓縮的維生素粉末的 方法。所得到的粉末包含脂溶性維生素、水溶性碳水化合物和起霜數(shù)為30-300的明膠。
[0009] US 6,183,781公開了一種用于生產(chǎn)可植入的聚合物/藥物基質(zhì)塊的方法，所述方 法包括W下步驟：（1)形成包含溶解于有機(jī)溶劑的聚合物和懸浮的不穩(wěn)定藥物的聚合物溶 液/藥物混合物；（2)從所述聚合物溶液/藥物混合物除去溶劑，從而形成固體聚合物/藥物 基質(zhì);和(3)機(jī)械壓縮所述聚合物/藥物基質(zhì)，從而形成可植入的聚合物/藥物基質(zhì)塊。
[0010] US 6,261，599和US 2004/0081694公開了包含經(jīng)由烙體擠出技術(shù)生產(chǎn)的多個(gè)多顆 粒的持續(xù)釋放口服阿片樣物質(zhì)止痛藥劑型。擠出的材料W擠出的束形式離開擠出機(jī)。
[0011] DE 195 22 899公開了一種用于連續(xù)燒結(jié)顆粒用于制造壓縮制品的方法，特別是 用于片劑狀藥物制劑。沒有組分在擠出機(jī)中烙融，并且沒有束擠出。
[0012] EP-A 0 043 254公開了一種具有延遲釋放活性材料的藥物組合物和用于生產(chǎn)所 述組合物的方法。將細(xì)碎形式的活性材料與細(xì)碎的高烙融脂質(zhì)或類脂組分和細(xì)碎的低烙融 脂質(zhì)或類脂組分二者混合，使所得到的混合物達(dá)到高于低烙融組分的烙點(diǎn)但是低于高烙融 組分和混合物的烙點(diǎn)的溫度，在低烙融組分烙融后，讓其冷卻至低于其烙點(diǎn)，隨后后處理， W得到成品的藥物組合物，所述組合物具有受控的延遲釋放，并且安全、容易并且生產(chǎn)不昂 貴。
[0013] EP-A 229 652公開了當(dāng)加工成干顆粒自由流動(dòng)形式時(shí)，某些酸化合物穩(wěn)定維生素 E化合物的效力。干顆粒自由流動(dòng)形式的效力穩(wěn)定的組合物包含滲入在載體中的維生素 E， 該載體的效力已用有效量的某些酸化合物穩(wěn)定。運(yùn)樣的效力穩(wěn)定酸化合物為徑基酸或氨基 酸，例如巧樣酸、抗壞血酸、蛋氨酸和半脫氨酸。
[0014] EP-A 641 195設(shè)及一種用于通過擠出方法生產(chǎn)延遲的藥物組合物的連續(xù)方法。將 活性材料、低和高烙融脂質(zhì)或類脂組分的混合物通過擠出機(jī)螺桿傳送器引入至預(yù)熱的擠出 機(jī)中，在約200-約600 k化（N/V)壓力下達(dá)到高于低烙融組分的烙融溫度至多約4°C的溫 度。通過噴嘴直徑為約1.2-約4 mm的噴嘴板擠出塊，隨后冷卻，如果需要，造粒。
[0015] EP 2 246 063設(shè)及用于受控和持續(xù)釋放包含可生物降解的聚合物或共聚物的活 性物質(zhì)的藥物組合物。此外，該參考文獻(xiàn)設(shè)及用于受控和持續(xù)釋放至少一種活性物質(zhì)(例如 膚或荷爾蒙及其類似物)的藥物組合物和運(yùn)樣的藥物組合物的制造方法。
[0016] W0 95/17174公開了一種用于制備可攝取的、中性味道輕瀉劑組合物的方法，所述 方法通過用選自C14-18脂肪、C16-20脂肪酸、薦糖聚醋、C14-18脂肪和蠟、抑敏感聚合物、食品膠 和它們的組合的材料涂布橫基班巧酸二辛醋。優(yōu)選，通過包括流化床涂布、噴霧冷凝、噴霧 巧滅或噴霧干燥的步驟，將兩個(gè)連續(xù)的不同的涂層施用于橫基班巧酸二辛醋。
[0017] W0 96/03979設(shè)及用于制備具有受控釋放活性成分的固體形式的設(shè)備和方法，根 據(jù)噴霧干燥和噴霧冷凝技術(shù)，通過霧化器，利用共振金屬元件或噴嘴的機(jī)械振動(dòng)，W得到具 有非常短噴霧長度的非常小的液滴。
[0018] W0 98/35655公開了一種物理分離固體藥物形式中的至少兩種活性物質(zhì)A和B的方 法，其中施用烙融方法，將活性物質(zhì)A與較高烙融脂質(zhì)或類脂組分均質(zhì)混合，采用另一種方 式將運(yùn)樣得到的混合物造?；蚓?xì)分散。
[0019] W0 2009/135680設(shè)及一種用于制備粉末的方法，所述方法包括W下步驟:提供至 少一種在環(huán)境溫度下為液體形式或具有蠟狀稠度的第一組分，提供至少一種烙點(diǎn)或烙點(diǎn)/ 范圍在從高于環(huán)境溫度到低于所述第一組分的降解溫度范圍的第二組分，通過攬拌加熱混 合物或保持混合物在從高于所述第二組分的烙點(diǎn)或烙點(diǎn)/范圍并且低于所述第一組分的降 解溫度范圍的溫度，形成包含所述至少一種第一組分和所述至少一種第二組分的均質(zhì)液體 混合物，通過至少一個(gè)轉(zhuǎn)移單元將液體混合物轉(zhuǎn)移到至少一個(gè)噴霧冷凝單元，該轉(zhuǎn)移單元 適于在其轉(zhuǎn)移期間保持混合物為其液體形式，噴霧冷凝所述混合物，分離在噴霧冷凝后得 到的粉末。
[0020] W0 2011/095314公開了通過具有一定溫度曲線圖的擠出機(jī)擠出烙融賦形劑的混 合物，W允許烙融的溶液凍結(jié)，并且W粉末形式離開擠出機(jī)。然而，該粉末較粗糖，并且常規(guī) 的隨后的研磨步驟不提供滿足所有要求的細(xì)粉末。
[0021] Li Lei等人，Drug Development and Industrial Pharmacy (藥物開發(fā)和工業(yè)藥 劑學(xué)），32(8) ,2006,991-1002設(shè)及在熱烙體擠出中聚(環(huán)氧乙燒)的特性。
[0022] An化eas GiTczke等人，Colloids and Su;rfaces. B，Biointerfaces(膠體和表 面，B，生物界面），86(2) ,2011,275-284設(shè)及開發(fā)和評價(jià)含有通過熱烙體擠出制備的布洛芬 顆粒的口崩片。
[0023] 前述程序不是在每一個(gè)方面都令人滿意。使用一些程序，通常可采用僅大量的賦 形劑，其它程序相當(dāng)費(fèi)力并且需要復(fù)雜的設(shè)備，再其它程序得到粗粉末。需要簡單和有效的 方法W基本上不同的量在藥物組合物中連續(xù)和均質(zhì)滲入不相容的藥物賦形劑。所述方法應(yīng) 使得新設(shè)備的資金費(fèi)用最小化，沒有或具有降低的規(guī)則沖擊，并且關(guān)于可加工組分的化學(xué) 性質(zhì)和量應(yīng)靈活。
[0024] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于制備粉末狀藥物組合物的方法，該藥物組合物包含 至少兩種藥物賦形劑的均質(zhì)混合物，并且比起現(xiàn)有技術(shù)的方法，具有優(yōu)點(diǎn)。W連續(xù)方式制造 粉末狀藥物組合物應(yīng)該是可能的，并且應(yīng)僅包括有限數(shù)量的方法步驟。
[0025] 通過專利要求保護(hù)的主題，已實(shí)現(xiàn)該目的。
[0026] 本發(fā)明設(shè)及一種用于制備粉末狀藥物組合物的方法，所述組合物包含藥物賦形劑 (優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑 或藥理學(xué)活性物質(zhì)(藥物），更優(yōu)選α-生育酪）；任選與第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑)一 起，其中所述藥物賦形劑為聚燒二醇;所述方法包括W下步驟： (C)在低于環(huán)境溫度的溫度下，研磨所述藥物賦形劑和所述藥物組分的混合物。
[0027] 意外地發(fā)現(xiàn)在低于環(huán)境溫度下，在簡單的研磨方法中，不相容的藥物賦形劑和組 分可轉(zhuǎn)化為細(xì)粉末狀藥物組合物，所述賦形劑和組分分別例如親水性藥物賦形劑(優(yōu)選第 一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和疏水性藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑， 更優(yōu)選α-生育酪）。
[0028] 通過本發(fā)明的方法，當(dāng)賦形劑和組分的量彼此實(shí)質(zhì)不同時(shí)，例如，當(dāng)藥物賦形劑W 99重量%或更多的量存在，而藥物組分重量%或更少的量存在時(shí)，可甚至得到細(xì)粉末，兩 個(gè)百分?jǐn)?shù)均設(shè)及粉末狀藥物組合物的總重量。
[0029] 已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，比起噴射研磨或按大小分級擠出的材料，低溫研磨包含α-生育 酪和聚乙二醇(PEG)的共混物顯示更好的結(jié)果。本發(fā)明的方法的可行性可通過不同的研磨 設(shè)備（即，板磨機(jī)、鍵磨機(jī))來證明。低溫使得待研磨的材料脆，運(yùn)暗示研磨所需的比能降低。 此外，低溫研磨防止材料受到熱破壞，阻礙在各相之間發(fā)生不期望的化學(xué)反應(yīng)并且降低顆 粒聚集。此外，本發(fā)明的方法允許通過非常簡單的操作來控制粒徑，即，通過改變研磨設(shè)備 的篩網(wǎng)。該靈活性使得可能制造具有定制的粒徑分布的α-生育酪/PEG共混物，從而可調(diào)節(jié) 粉末關(guān)于例如生物利用度、穩(wěn)定性、流動(dòng)性、粘合強(qiáng)度、干燥性質(zhì)和溶解度的性質(zhì)的行為。本 發(fā)明的方法穩(wěn)健并且一致實(shí)現(xiàn)與通過噴霧冷凝制造的商品α-生育酪/PEG共混物可比的粒 徑分布(PSD)，認(rèn)為運(yùn)是用于制造固體分散體微顆粒的最有利的技術(shù)之一。
[0030] 也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)低溫研磨不會(huì)影響研磨的組合物的物理化學(xué)特性。低溫研磨可施用于 寬范圍的α-生育酪/PEG塊比率(0.01重量%-70重量％，優(yōu)選0.1重量%-20重量％，更優(yōu)選0.5重 量%-1〇重量％)，無論材料的初始尺寸怎樣。本發(fā)明的方法簡單并且比噴霧冷凝方法便宜。此 夕h與商品α-生育酪/PEG共混物相比，低溫研磨的組合物不影響藥物產(chǎn)品的所得到的粉末 共混物的物理特性(即，密度、流動(dòng)性、顆粒分布）。
[0031 ]圖1比較α-生育酪/PEG與其它賦形劑的粒徑分布(PSD)。
[0032] 圖2顯示與商品維生素 E/PEG 6000共混物相比，試驗(yàn)6、7和8的粒徑分布(PSD)。
[0033] 圖3顯示商品維生素 E/PEG 6000共混物的DSC。
[0034] 圖4顯示在低溫研磨后維生素 E/PEG 4%材料的DSC。
[0035] 圖5顯示在低溫研磨后維生素 E/PEG 14%材料的DSC。
[0036] 圖6顯示溫度對粒徑分布(PSD)的影響。
[0037] 圖7顯示低溫研磨技術(shù)對粒徑分布(PSD)的影響。
[0038] 圖8顯示在共混后粒徑分布(PSD)的比較。
[0039] 本發(fā)明的第一方面設(shè)及一種用于制備粉末狀藥物組合物的方法，所述組合物包含 藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二 藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪）；所述方法包括W下步驟： (C)在低于環(huán)境溫度的溫度下，研磨所述藥物賦形劑和所述藥物組分的混合物。
[0040] 優(yōu)選，W低溫研磨形式實(shí)施在步驟(C)中的研磨。就說明書的目的而言，術(shù)語"研磨 (grinding)"和"娠磨(mil ling)"同義。
[0041 ]優(yōu)選，低于環(huán)境溫度的溫度為至多0°C，或至多-5°C，或至多-10°C，或至多-15°C， 或至多-20°C，或至多-25°C，或至多-30°C，或至多-35°C，或至多-40°C，或至多-45°C，或至 多-50°C，或至多-55°C，或至多-60°C，或至多-65°C，或至多-70°C，或至多-75°C，或至多-80 °C，或至多-85°C，或至多-90°C，或至多-95°C，或至多-100°C。優(yōu)選，溫度為液氮的溫度（即， 約-196Γ)。
[0042] 優(yōu)選，在本發(fā)明方法的步驟(C)中實(shí)施低溫研磨，直至實(shí)現(xiàn)粉末狀藥物組合物期望 的粒徑和粒徑分布。持續(xù)時(shí)間取決于設(shè)備和工藝參數(shù)，并且可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。
[0043] 可連續(xù)或不連續(xù)地在步驟(C)中實(shí)施低溫研磨。
[0044] 優(yōu)選，藥物組合物在步驟(C)中經(jīng)歷低溫研磨達(dá)至少約10秒，或至少約20秒，或至 少約30秒，或至少約1分鐘。
[0045] 當(dāng)在步驟(C)中連續(xù)實(shí)施低溫研磨時(shí)，W上時(shí)間間隔指在磨機(jī)內(nèi)材料的平均停留 時(shí)間。
[0046] 原則上，技術(shù)人員已知的許多不同的研磨設(shè)備可用于低溫研磨，雖然它們中的一 些看起來更適于低溫條件。優(yōu)選板磨機(jī)和鍵磨機(jī)。
[0047] 通常，磨機(jī)為低溫磨機(jī)，即，能在低溫下操作并且配備合適的冷卻系統(tǒng)的磨機(jī)。
[0048] 優(yōu)選，低溫磨機(jī)配備研磨室，該研磨室包含用于在待研磨的材料上提供機(jī)械沖擊 的裝置，有時(shí)也稱為"研磨罐"。取決于低溫磨機(jī)的類型，所述機(jī)械沖擊可W技術(shù)人員已知的 不同形式提供，并且共同之處在于通過磨損和壓縮力降低細(xì)材料的粒徑在晶粒尺寸水平。 合適的磨機(jī)包括但不限于球磨機(jī)、棒磨機(jī)、自磨機(jī)、SAG磨機(jī)、堿磨機(jī)、高壓研磨漉、石磨機(jī)、 立軸沖擊磨機(jī)(VSI磨機(jī)）、塔式磨機(jī)。優(yōu)選的磨機(jī)為球磨機(jī)、膠體磨、錐形磨、粉碎機(jī)、盤磨 機(jī)、輪娠機(jī)、磨粉廠、鍵磨機(jī)、噴射磨機(jī)、制丸磨、行星式社機(jī)、板磨機(jī)、攬拌機(jī)和振動(dòng)球磨機(jī)。
[0049] 此外，低溫磨機(jī)優(yōu)選配備篩網(wǎng)，該篩網(wǎng)允許具有期望粒徑的材料離開研磨室，但是 保持較粗的材料在研磨室內(nèi)，使其經(jīng)歷另外的機(jī)械沖擊。
[0050]再進(jìn)一步，低溫磨機(jī)優(yōu)選配備向低溫磨機(jī)提供待研磨的原料的進(jìn)料裝置。進(jìn)料裝 置和研磨室二者優(yōu)選配備隔離保護(hù)和集成的冷卻裝置，例如，合適的管線，W允許用液氮致 冷。在研磨過程之前和期間，研磨罐優(yōu)選用來自集成的冷卻系統(tǒng)的液氮連續(xù)冷卻。因此樣品 脆化，保存揮發(fā)性組分。液氮優(yōu)選通過系統(tǒng)循環(huán)，并且由自動(dòng)填充系統(tǒng)W精確量連續(xù)再裝 滿，其需要保持溫度在約-196Γ。
[0051 ] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過板磨機(jī)實(shí)施低溫研磨，例如，Hosokawa-Alpine (德國）。磨機(jī)優(yōu)選包含配備高速旋轉(zhuǎn)元件(板式拍打器）的不誘鋼研磨室，該元件對著適當(dāng) 敞開篩網(wǎng)的徑向篩網(wǎng)施用引導(dǎo)進(jìn)料的粗材料的離屯、力。隨后在合適的容器中直接收集經(jīng)研 磨的材料。粗材料優(yōu)選通過進(jìn)料裝置直接負(fù)載于研磨室的中屯、。
[0052] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過鍵磨機(jī)實(shí)施低溫研磨，例如，Nuova Guseo (意 大利）。磨機(jī)優(yōu)選包含配備水平轉(zhuǎn)子軸的不誘鋼研磨室，該轉(zhuǎn)子軸攜帶W可變速度旋轉(zhuǎn)的研 磨元件(鍵），該速度取決于磨機(jī)尺寸。粗材料通過沖擊和磨損而研磨，最終強(qiáng)制通過適當(dāng)開 口篩網(wǎng)的徑向篩網(wǎng)。優(yōu)選，隨后在合適的容器中直接收集經(jīng)研磨的材料。優(yōu)選通過適當(dāng)?shù)倪M(jìn) 料裝置，通過頂部來裝載磨機(jī)。
[0053] 可連續(xù)或分批實(shí)施研磨。
[0054] 就本說明書的目的而言，"藥物組合物"為適于給予哺乳動(dòng)物的任何組合物，通常 經(jīng)口給予人。
[0055] 本發(fā)明的藥物組合物包含藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu) 選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪）。
[0056] 就本說明書的目的而言，"聚燒二醇"的分子量高達(dá)50,000 g/mol，優(yōu)選高達(dá)20， 000 g/mol，而"聚環(huán)氧燒"的分子量大于50,000 g/mol，優(yōu)選大于20,000 g/mol。
[0057] 就本說明書的目的而言，術(shù)語"藥物組分"包括藥理學(xué)活性物質(zhì)(藥物及藥物賦 形劑二者。因此，優(yōu)選，藥物組分選自藥理學(xué)活性物質(zhì)和藥物賦形劑。
[0化引藥物賦形劑為技術(shù)人員已知的（參考例如，R.C. Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊）pharmaceutical Press;第6版，2009;E.- Μ. Hoepfner等人，F(xiàn)iedler - Encyclopedia of Excipients(賦形劑百科全書），Editio Cantor，第6版，2008)。
[0059] 就本說明書的目的而言，"藥物賦形劑"優(yōu)選看作是通常用作藥物活性成分載體的 任何藥理學(xué)非活性物質(zhì)。藥物賦形劑可具有生理學(xué)效應(yīng)，例如，像維生素，但不具有藥理學(xué) 效應(yīng)，像藥物。藥物賦形劑的典型實(shí)例包括防粘劑、粘合劑、涂布材料、崩解劑、填充劑、稀釋 劑、矯味劑、著色劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、增甜劑等。任何前述賦形劑可分成多 個(gè)亞組。例如，防腐劑可分成抗氧化劑、緩沖劑、抗菌物質(zhì)等;而粘合劑可分成溶液粘合劑和 干燥粘合劑。若干賦形劑同時(shí)呈現(xiàn)不同的性質(zhì)，使得它們可用于不同的目的。例如，聚乙二 醇可用作粘合劑、增塑劑等。
[0060] 藥理學(xué)活性物質(zhì)也為技術(shù)人員已知的。關(guān)于運(yùn)一點(diǎn)，可例如參考W冊的Anatomical Therapeutic Qiemical (ATC)分類系統(tǒng)。
[0061] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組分為藥理學(xué)活性物質(zhì)(藥物）。在運(yùn)些情況下，本 發(fā)明的藥物組合物已經(jīng)包含藥理學(xué)活性物質(zhì)。
[0062] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組分為第二藥物賦形劑。在運(yùn)些情況下，本發(fā)明 的藥物組合物包含至少兩種藥物賦形劑，即，w上藥物賦形劑(=第一藥物賦形劑)和藥物組 分(=第二藥物賦形劑）。
[0063] 當(dāng)藥物組分為藥理學(xué)活性物質(zhì)時(shí)，優(yōu)選選自荷爾蒙和相關(guān)化合物，例如雌激素、孕 激素、雄性激素、抗雌激素、抗孕激素、抗雄性激素;和止痛劑，例如阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選選自曲 馬多、tapen化dol、徑考酬、徑嗎啡酬、氨可酬、氨嗎啡酬、嗎啡;及其生理學(xué)可接受的鹽。
[0064] 當(dāng)藥物組分為第二藥物賦形劑時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物不必必須包含藥理學(xué)活性 物質(zhì)（藥物）。相反，藥物組合物可排他地由兩種或更多種藥物賦形劑組成。在運(yùn)些情況下， 通過加入藥理學(xué)活性物質(zhì)和任選的其它藥物賦形劑，藥物組合物優(yōu)選適于進(jìn)一步加工成為 藥物劑型。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物在制備藥物劑型中可看作是中間 體，該中間體因此還未含有藥物劑型的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
[0065] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物包含第Ξ組分，優(yōu)選另一種（即，另外的）藥物賦 形劑。
[0066] 當(dāng)混合物包含除藥物賦形劑和藥物組分W外的第Ξ組分時(shí)，所述第Ξ組分優(yōu)選為 另外的藥物賦形劑，更優(yōu)選聚合物，還更優(yōu)選聚環(huán)氧燒，又更優(yōu)選重均分子量為至少1 Mio g/mol的聚環(huán)氧乙燒，最優(yōu)選重均分子量為至少4 Mio g/mol的聚環(huán)氧乙燒。
[0067] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形 劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪） 組成，但是不含任何其它成分，即，既不含其它藥物賦形劑也不含藥理學(xué)活性物質(zhì)。在另一 個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二 醇，更優(yōu)選聚乙二醇）、藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和第Ξ組分(優(yōu)選 另外的藥物賦形劑，更優(yōu)選聚合物，還更優(yōu)選聚環(huán)氧乙燒)組成，但是不含任何其它成分， 良Ρ，既不含其它藥物賦形劑也不含藥理學(xué)活性物質(zhì)。
[0068] 不是特別限制藥物賦形劑和藥物組分。
[0069] 優(yōu)選，藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑)為親水性，而藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦 形劑)為疏水性，或者反之亦然。當(dāng)藥物組合物包含第Ξ組分時(shí)，其也優(yōu)選為親水性。
[0070] 技術(shù)人員知道如何區(qū)分疏水性物質(zhì)與親水性物質(zhì)。就本說明書的目的而言，親水 性物質(zhì)優(yōu)選在20°C下在純水中的溶解度為至少10 g/1，更優(yōu)選至少50 g/1，還更優(yōu)選至少 100 g/1，又更優(yōu)選至少200 g/1，最優(yōu)選至少300 g/1，特別是至少400 g/1。就本說明書的 目的而言，疏水性物質(zhì)優(yōu)選在20°C下在純水中的溶解度為至多1 g/1，更優(yōu)選至多0.5 g^， 還更優(yōu)選至多1.0 g/1，又更優(yōu)選至多0.05 g/1，最優(yōu)選至多0.01 g/1，特別是至多0.005 g/lo
[0071] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑）的烙點(diǎn)/范圍在60 ±30°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選60±25°C，還更優(yōu)選60±20°C，又更優(yōu)選60± 15°C，最優(yōu)選60± 10°C， 特別是60 ±5.0 °C。
[0072] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑)的烙點(diǎn)/范圍在2.0± 30°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.0±25°C，還更優(yōu)選2.0±20°C，又更優(yōu)選2.0± 15°C，最優(yōu)選2.0± 10 °C，特別是 2.0±5.0°C。
[0073] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑)的密度(在20°C下)在 0.950±0.040 g/cm3范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.950±0.030 g/cm3,還更優(yōu)選0.950±0.025 g/cm3， 又更優(yōu)選〇.950±0.020 g/cm3,最優(yōu)選0.950±0.015 g/cm3,特別是0.950±0.010 g/cm3。
[0074] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中， -藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑)為聚合物，更優(yōu)選線性聚合物，還更優(yōu)選水溶性 聚合物，又更優(yōu)選聚燒二醇，最優(yōu)選聚乙二醇;和/或 -藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑)為抗氧化劑，優(yōu)選生育酪組分，更優(yōu)選α-生育酪。
[0075] 就本說明書的目的而言，術(shù)語"聚燒二醇"包含例如，聚乙二醇、聚丙二醇、其共混 物及其共聚物。
[0076] 就本說明書的目的而言，"生育酪組分"指α-生育酪(維生素 Ε)及其衍生物，例如生 育酪乙酸醋。
[0077] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑)為聚燒二醇，優(yōu)選 聚乙二醇，其重均分子量在6,000±5,000 g/mol范圍內(nèi)，更優(yōu)選6,000±4,000 g/mol，還更 優(yōu)選6,000±3,000 g/mol，又更優(yōu)選6,000±2,000 g/mol，最優(yōu)選6,000±1，500 g/mol，特 別是6，000± 1,000 g/mol。
[0078] 優(yōu)選，藥物組合物不含任何藥理學(xué)活性物質(zhì)(除了生育酪組分W外）。
[0079] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更 優(yōu)選聚乙二醇)與藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)的相對重量比在1000: 1-1:1范圍內(nèi)，更優(yōu)選900:1-5:1，還更優(yōu)選800:1-10:1，又更優(yōu)選700:1-15:1，最優(yōu)選600: 1-20:1，特別是 500:1-25:1。
[0080] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更 優(yōu)選聚乙二醇）與藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪）的相對重量比為至多 1000:1，更優(yōu)選至多900:1，還更優(yōu)選至多800:1，又更優(yōu)選至多700:1，最優(yōu)選至多600:1，特 別是至多500:1。
[0081] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更 優(yōu)選聚乙二醇）與藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪）的相對重量比為至少 1:1，更優(yōu)選至少5:1，還更優(yōu)選至少10:1，又更優(yōu)選至少20:1，最優(yōu)選至少30:1，特別是至少 50:1。
[0082] 當(dāng)藥物組合物包含第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑)時(shí)，藥物賦形劑(優(yōu)選第一 藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)與所述第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑，優(yōu) 選聚環(huán)氧乙燒）的相對重量比在99:1-1:5范圍內(nèi)，更優(yōu)選50:1-1:4，還更優(yōu)選30:1-1:3，又 更優(yōu)選20:1-1:2，最優(yōu)選15:1-1:1，特別是10:1-2:1。
[0083] 優(yōu)選，在藥物組合物中藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選 聚乙二醇）的含量為至少50重量%或至少55重量％，還更優(yōu)選至少60重量%或至少65重量％，又 更優(yōu)選至少70重量%或至少75重量％，最優(yōu)選至少80重量％，至少82.5重量％，至少85重量%或 至少87.5重量％，特別是至少90重量％，至少91重量％，至少92重量％，至少93重量％，至少94重 量％，至少95重量％，至少96重量％，至少97重量％，至少98重量％，或至少99重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0084] 優(yōu)選，在藥物組合物中任選存在的第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑，更優(yōu)選聚環(huán) 氧乙燒）的含量為至少0.1重量%或至少0.2重量％，還更優(yōu)選至少0.5重量%或至少1.0重量％， 又更優(yōu)選至少2.0重量%或至少5.0重量％，最優(yōu)選至少7.5重量％，至少10重量％，至少12.5重 量%或至少15重量％，特別是至少20重量％，至少25重量％，至少30重量％，至少35重量％，至少40 重量％，至少45重量％，至少50重量％，至少55重量％，至少60重量％，或至少65重量％，基于藥物 組合物的總重量。
[0085] 優(yōu)選，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪）的含量 為至多50重量%或至多45重量％，更優(yōu)選至多40重量%或至多35重量％，還更優(yōu)選至多30重量％ 或至多25重量％，又更優(yōu)選至多20重量％，至多17.5重量％，至多15重量%或至多12.5重量％，最 優(yōu)選10重量％，至多9.0重量％，至多8.0重量％，至多7.0重量％，或至多6.0重量％，特別是最多 至多5.0重量％，至多4.0重量％，至多3.0重量％，至多2.0重量％，或至多1.0重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0086] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組分(優(yōu)選藥理學(xué)活性成分）的含量為至多10重 量%或至多9.0重量％，更優(yōu)選至多8.0重量%或至多7.0重量％，還更優(yōu)選至多6.0重量%或至多 5.0重量％，又更優(yōu)選至多4.5重量％，至多4.0重量％，至多3.5重量%或至多3.0重量％，最優(yōu)選 2.5重量％，至多2.0重量％，至多1.5重量％，至多1.0重量％，或至多0.75重量％，特別是最多至 多0.5重量％，至多0.25重量％，至多0.1重量％，至多0.05重量％，至多0.01重量％，至多0.005重 量%或至多0.001重量％，基于藥物組合物的總重量。
[0087] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪）的含量在14.0 + 5.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選14.0 + 4.0重量％，還更優(yōu)選14.0 + 3.0重量％，又更優(yōu)選14.0 ± 2.0重量％，最優(yōu)選14.0 ± 1.0重量％，特別是14.0 ± 0.5重量％，基 于藥物組合物的總重量。
[0088] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪）的含量在12.0±5.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選12.0±4.0重量％，還更優(yōu)選12.0± 3.0重量％，又更優(yōu)選12.0 ± 2.0重量％，最優(yōu)選12.0 ± 1.0重量％，特別是12.0 ± 0.5重量％，基 于藥物組合物的總重量。
[0089] 在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪）的含量在10.0±5.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選10.0±4.0重量％，還更優(yōu)選10.0± 3.0重量％，又更優(yōu)選10.0 ± 2.0重量％，最優(yōu)選10.0 ± 1.0重量％，特別是10.0 ± 0.5重量％，基 于藥物組合物的總重量。
[0090] 在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在9.0±5.0重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選9.0±4.0重量％，還更優(yōu)選9.0±3.0重 量％，又更優(yōu)選9.0 ± 2.0重量％，最優(yōu)選9.0 ± 1.0重量％，特別是9.0 ± 0.5重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0091] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在8.0±5.0重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選8.0±4.0重量％，還更優(yōu)選8.0±3.0重 量％，又更優(yōu)選8.0 ± 2.0重量％，最優(yōu)選8.0 ± 1.0重量％，特別是8.0 ± 0.5重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0092] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在7.0±5.0重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選7.0±4.0重量％，還更優(yōu)選7.0±3.0重 量％，又更優(yōu)選7.0 ± 2.0重量％，最優(yōu)選7.0 ± 1.0重量％，特別是7.0 ± 0.5重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0093] 在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在6.0±5.0重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選6.0±4.0重量％，還更優(yōu)選6.0±3.0重 量％，又更優(yōu)選6.0 ± 2.0重量％，最優(yōu)選6.0 ± 1.0重量％，特別是6.0 ± 0.5重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0094] 在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在5.0± 2.5重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選5.0± 2.0重量％，還更優(yōu)選5.0± 1.5重 量％，又更優(yōu)選5.0 ± 1.0重量％，最優(yōu)選5.0 ± 0.5重量％，特別是5.0 ± 0.25重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[00%]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在4.0± 2.5重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選4.0± 2.0重量％，還更優(yōu)選4.0± 1.5重 量％，又更優(yōu)選4.0 ± 1.0重量％，最優(yōu)選4.0 ± 0.5重量％，特別是4.0 ± 0.25重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0096] 在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在3.0± 2.5重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選3.0± 2.0重量％，還更優(yōu)選3.0± 1.5重 量％，又更優(yōu)選3.0 ± 1.0重量％，最優(yōu)選3.0 ± 0.5重量％，特別是3.0 ± 0.25重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0097] 在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪）的含量在2.0 ± 1.5重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.0 ± 1.25重量％，還更優(yōu)選2.0 ± 1.0 重量％，又更優(yōu)選2.0±0.75重量％，最優(yōu)選2.0±0.5重量％，特別是2.0±0.25重量％，基于藥 物組合物的總重量。
[0098] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物組合物中藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu) 選α-生育酪)的含量在1.0±0.8重量%范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.0±0.6重量％，還更優(yōu)選1.0±0.5重 量％，又更優(yōu)選1.0 ± 0.4重量％，最優(yōu)選1.0 ± 0.3重量％，特別是1.0 ± 0.2重量％，基于藥物組 合物的總重量。
[0099] 藥物組合物為粉末狀。"粉末"通常定義為在空氣中分散的干燥顆粒的集合。就本 說明書的目的而言，"粉末狀"優(yōu)選指藥物組合物為由大量細(xì)或非常細(xì)的顆粒組成的干燥散 狀固體，當(dāng)振動(dòng)或傾斜時(shí)，所述顆?？勺杂闪鲃?dòng)，即，不膠合在一起。優(yōu)選，觸摸時(shí)質(zhì)地光滑。 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粉末狀藥物組合物能自由流動(dòng)。
[0100] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粉末狀藥物組合物為藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形 劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪） 和任選存在的第Ξ組分的均質(zhì)混合物。就本說明書的目的而言，"均質(zhì)"優(yōu)選指作為粉末狀 藥物組合物的共混物均勻性（Β U)度量的標(biāo)準(zhǔn)偏差（S D)為至多5.0 S D %，更優(yōu)選至多4.5 SD%，還更優(yōu)選至多4.0 SD%，又更優(yōu)選至多3.5 SD%，最優(yōu)選至多3.0 SD%，特別是至多2.5 SD%。用于測定粉末的共混物均勻性的方法為技術(shù)人員已知的。例如，合適的方法為近紅外 光譜法(NIR)，其它方法在歐洲藥典中描述。
[0101 ]優(yōu)選，粉末狀藥物組合物的粒徑(顆粒大小)比較細(xì)。
[0102]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少90重量％的粉末狀藥物組合物通過篩網(wǎng)尺寸4.75 mm，3.35 mm,2.81 mm,2.38 mm,或2.00 mm;更優(yōu)選 1.68 mm, 1.40 mm, 1.20 mm, 1.00 mm,或 0.853 mm;還更優(yōu)選0.710 mm,0.599 mm,0.500 mm,0.422 mm,或0.354 mm;又更優(yōu)選0.297 mm,0.251 mm,0.211 mm,0.178 mm,或0.152 mm;最優(yōu)選0.125 mm,0.104 mm,0.089 mm， 0.075 mm,或0.066 mm;特別是0.053 mm,0.044 mm,或0.037 mm。
[0103] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少90重量％的粉末狀藥物組合物通過篩網(wǎng)尺寸 1.00 mm,0.95 mm,0.90 mm或0.85 mm。
[0104] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粉末狀藥物組合物能自由流動(dòng)，并且優(yōu)選平均粒徑為 至多100 μηι，更優(yōu)選至多90 μηι，還更優(yōu)選至多80 μηι，又更優(yōu)選至多70 μηι，最優(yōu)選至多60 μ m，特別是至多50 pm。測定粉末的平均粒徑的方法為技術(shù)人員已知的。合適的方法為例如激 光散射或篩網(wǎng)分析。
[0105] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粉末狀藥物組合物的特征在于d 10值為17± 10 μπι，更 優(yōu)選17 + 8 μηι，還更優(yōu)選17 + 6 μηι，又更優(yōu)選17 + 5 μηι，甚至更優(yōu)選17 + 4 μηι，最優(yōu)選17 + 3 ym，特別是 17 + 2 ym。
[0106] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粉末狀藥物組合物的特征在于d 50值為80±30 μπι，更 優(yōu)選80±25 μηι，還更優(yōu)選80±20 μηι，又更優(yōu)選80±15 μηι，甚至更優(yōu)選80±10 μηι，最優(yōu)選 80±8 μηι，特別是80±6 μηι。
[0107] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粉末狀藥物組合物的特征在于d 90值為190±70 μπι， 更優(yōu)選190 + 60 μηι，還更優(yōu)選190 + 50 μηι，又更優(yōu)選190 + 40 μηι，甚至更優(yōu)選190 + 30 ym， 最優(yōu)選 190±20 μL?，特別是 190±10 ym。
[0108] 當(dāng)本發(fā)明的方法設(shè)及在前的步驟(b)(參見W下）時(shí)，將已離開擠出機(jī)的粉末進(jìn)一 步研磨，使得在步驟(C)中得到的最終粉末狀藥物組合物的粒徑和粒徑分布不對應(yīng)于在步 驟(b)中已離開擠出機(jī)的粉末的粒徑和粒徑分布。
[0109] 優(yōu)選，本發(fā)明的方法另外包括W下在前的步驟： (b) W允許混合物的烙融物在擠出機(jī)中凍結(jié)并且W粉末形式離開擠出機(jī)的溫度曲線 圖，在擠出機(jī)中擠出藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和 藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)的混合物。
[0110] 在本發(fā)明方法的任選的步驟(b)中，擠出藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為 聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇）和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪）的混合 物，任選與第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑)一起。
[0111] 通常，擠出看作是用于產(chǎn)生固定橫截面特性的物體的過程。將材料通過具有期望 橫截面的模頭推或拉。比起其它制造方法，該方法的兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于其能夠產(chǎn)生非常復(fù) 雜的橫截面并且加工脆的材料，因?yàn)椴牧蟽H遇到壓縮和剪切應(yīng)力。其還形成具有優(yōu)良表面 整飾的成品部件。
[0112] 然而，就本發(fā)明的目的而言，擠出優(yōu)選W不尋常的方式實(shí)施，即，使得產(chǎn)物（即，擠 出物)為粉末。通過仔細(xì)適應(yīng)擠出參數(shù)，例如，螺桿幾何形狀、擠出溫度、螺桿速度、生產(chǎn)量、 壓力等，可實(shí)現(xiàn)運(yùn)一點(diǎn)。優(yōu)選，擠出機(jī)不配備擠出模頭，使得在擠出機(jī)內(nèi)施加于混合物的壓 力比較低。優(yōu)選，擠出機(jī)既不配備擠出模頭也不配備接合器(例如，Υ-管）。
[0113] 就本說明書的目的而言，術(shù)語"擠出物"指離開擠出機(jī)的任何材料，例如，擠出的束 或粉末。
[0114] 優(yōu)選，恰好在擠出機(jī)出口（出口孔口）前面的壓力不超過25己或20己，更優(yōu)選15己 或10己，還更優(yōu)選8.0己或6.0己，又更優(yōu)選5.0己或4.0己，最優(yōu)選3.0己或2.0己，特別是1.5 己或1.0己。恰好在擠出機(jī)出口前面的壓力可通過常規(guī)裝置測量，并且許多商業(yè)化擠出機(jī)已 在適當(dāng)?shù)奈恢门鋫湎鄳?yīng)的壓力計(jì)。然而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根本不能測量壓力，并 且在賦予盡可能最小壓力的條件下實(shí)施擠出，優(yōu)選至多1.0己，更優(yōu)選至多0.8己，還更優(yōu)選 至多0.6己，又更優(yōu)選至多0.4己，最優(yōu)選至多0.2己，特別是至多0.1己。
[0115] 優(yōu)選，調(diào)節(jié)螺桿元件和擠出條件的設(shè)計(jì)，W確保擠出的塊(特別是在其凍結(jié)后）不 被壓緊，或者如果不能完全避免壓緊，則壓緊程度盡可能低。技術(shù)人員知道如何調(diào)節(jié)運(yùn)樣的 溫和擠出條件，例如，通過調(diào)節(jié)螺桿速度。
[0116] 優(yōu)選，擠出機(jī)的內(nèi)徑為10 mm-100 mm,更優(yōu)選12 mm-90 mm,還更優(yōu)選14 mm-80 mm，最優(yōu)選15 mm-70 mm，特別是15 mm-60 mm。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，擠出機(jī)的內(nèi)徑為 18±10 mm,更優(yōu)選18±8 mm,還更優(yōu)選18±6 mm,又更優(yōu)選18±4 mm,最優(yōu)選18±2 mm,特 別是18±1 mm。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，擠出機(jī)的內(nèi)徑為27±10 mm，更優(yōu)選27±8 mm，還 更優(yōu)選27 + 6 mm，又更優(yōu)選27 + 4 mm，最優(yōu)選27 + 2 mm，特別是27 + 1 mm。在又一優(yōu)選的實(shí) 施方案中，擠出機(jī)的內(nèi)徑為50 + 10 mm，更優(yōu)選50 + 8 mm，還更優(yōu)選50 + 6 mm，又更優(yōu)選50 + 4 mm，最優(yōu)選50±2 mm，特別是50±1 mm。
[0117] 優(yōu)選，擠出機(jī)的長度為30 cm-250 cm,更優(yōu)選40 cm-240 cm,還更優(yōu)選50 cm-230 cm,最優(yōu)選60 cm-220 cm,特別是70 cm-210 cm。
[0118] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，擠出機(jī)長度（隊(duì)nm計(jì))與擠出機(jī)直徑（隊(duì)nm計(jì)）的比率在 25± 15范圍內(nèi)，更優(yōu)選25± 10，還更優(yōu)選25±8，又更優(yōu)選25±6，最優(yōu)選25±4，特別是25± 2。
[0119] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，擠出機(jī)長度（隊(duì)nm計(jì))與擠出機(jī)直徑（隊(duì)nm計(jì)）的比率在 30± 15范圍內(nèi)，更優(yōu)選30± 10，還更優(yōu)選30 ±8，又更優(yōu)選30 ±6，最優(yōu)選30 ±4，特別是30 ± 2。
[0120] 在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，擠出機(jī)長度（隊(duì)nm計(jì))與擠出機(jī)直徑（隊(duì)nm計(jì)）的比率在 40± 15范圍內(nèi)，更優(yōu)選40± 10,還更優(yōu)選40±8,又更優(yōu)選40±6,最優(yōu)選40±4,特別是40± 2。
[0121] 優(yōu)選，適應(yīng)螺桿幾何形狀，使得在擠出機(jī)內(nèi)凍結(jié)的材料發(fā)揮足夠的沖擊，W得到離 開擠出機(jī)的粉末狀藥物組合物。因此，本發(fā)明方法的擠出參數(shù)優(yōu)選與常規(guī)方法的擠出參數(shù) 相反，常規(guī)方法中通常期望制造具有光滑和優(yōu)良表面整飾的非粉末狀擠出束。
[0122] 通常，通過改變由其裝配螺桿的螺桿元件，可修改螺桿幾何形狀。常規(guī)的螺桿擠出 機(jī)通常配備適于攜帶多個(gè)螺桿元件的擠出軸。取決于擠出機(jī)設(shè)計(jì)和單個(gè)螺桿元件的設(shè)計(jì)， 擠出軸可攜帶約10-約50個(gè)或更多個(gè)相同或不同的螺桿元件。在雙螺桿擠出機(jī)(對流旋轉(zhuǎn)或 共同旋轉(zhuǎn)）中，單個(gè)螺桿元件的設(shè)計(jì)必須使得圍繞兩個(gè)平形擠出軸反向旋轉(zhuǎn)或共同旋轉(zhuǎn)是 可能的。
[0123] 優(yōu)選，每一個(gè)螺桿配備(裝配自）至少5個(gè)，更優(yōu)選至少10個(gè)，最優(yōu)選15個(gè)，特別是至 少20個(gè)相同或不同的螺桿元件。
[0124] 制造螺桿擠出機(jī)通常使可用于它們的擠出機(jī)的相當(dāng)多的不同的擠出元件商業(yè)化， 取決于擠出技術(shù)的單獨(dú)要求。市售可得的螺桿元件的實(shí)例包括螺桿輸送元件、捏合元件、空 白元件等。技術(shù)人員知道典型的螺桿元件。
[0125] 每一個(gè)螺桿元件服務(wù)特定的目的，技術(shù)人員知道選擇什么螺桿元件來服務(wù)特定的 目的。
[0126] 例如，螺桿輸送元件的主要目的是在擠出機(jī)內(nèi)實(shí)現(xiàn)從入口到出口輸送擠出的材 料，并任選在擠出模頭的前面賦予所需的壓力。螺桿輸送元件可通常分成多個(gè)亞型，它們每 標(biāo)準(zhǔn)長度的繞線（線)數(shù)量不同。例如，沿著長度(例如100 mm)具有兩個(gè)繞線（線）的螺桿輸 送元件與沿著相同長度具有Ξ個(gè)繞線(線）的螺桿輸送元件不同。
[0127] 與此相反，捏合元件的主要目的是實(shí)現(xiàn)擠出的材料的組分的劇烈混合，而沒有任 何實(shí)質(zhì)輸送。捏合元件也可通常分成它們的設(shè)計(jì)和多個(gè)捏合機(jī)的相對角不同的亞型。例如， 具有兩個(gè)圍繞擠出軸偏移90°的連續(xù)捏合機(jī)的捏合元件與具有兩個(gè)圍繞擠出軸偏移60°的 連續(xù)捏合機(jī)的捏合元件不同。
[0128] 在本發(fā)明的方法中，不特別限制擠出螺桿的設(shè)計(jì)。然而，優(yōu)選，每一個(gè)擠出螺桿配 備(裝配自）多個(gè)螺桿元件。優(yōu)選，每一個(gè)擠出螺桿包含至少兩個(gè)不同類型的螺桿元件，更優(yōu) 選至少Ξ個(gè)不同類型，還更優(yōu)選至少四個(gè)不同類型，而每一個(gè)類型的螺桿元件可用單一或 多個(gè)螺桿元件（即，相同類型)表示。相同類型的螺桿元件可分別彼此相鄰布置或W交替、規(guī) 則或不規(guī)則次序和順序與其它類型的螺桿元件布置。
[0129] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每一個(gè)擠出螺桿包含至少具有一個(gè)節(jié)距(對于一個(gè)螺 桿飛行的轉(zhuǎn)數(shù)的軸距，表述為與螺桿直徑(D)的比率)在1.25±1.0 D范圍內(nèi)的螺桿元件，節(jié) 距更優(yōu)選 1.25±0.75 D，還更優(yōu)選0.5±0.4 D，1.0±0.5 D或 1.75±0.5 D，又更優(yōu)選0.5± 0.3 D，1.0±0.4 D或 1.75±0.4 D，最優(yōu)選0.5±0.25 D，1.0±0.25 D或 1.75±0.25 D。
[0130] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每一個(gè)擠出螺桿配備(裝配自）至少兩個(gè) 不同類型的螺桿輸送元件，其中任選它們每標(biāo)準(zhǔn)長度的繞線（線)數(shù)量不同，而在至少一部 分?jǐn)D出螺桿中，相對于具有較高數(shù)量繞線（線）的螺桿輸送元件，具有較低數(shù)量繞線（線）的 類型的螺桿輸送元件位于上游。
[0131] 在本發(fā)明方法的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，每一個(gè)擠出螺桿配備(裝配自）至少兩個(gè) 不同類型的螺桿輸送元件，其中任選它們每標(biāo)準(zhǔn)長度的室體積不同，而在至少一部分?jǐn)D出 螺桿中，相對于具有較大室體積的螺桿輸送元件，具有較小室體積類型的螺桿輸送元件位 于上游。就本說明書的目的而言，室體積看作是螺桿元件和擠出機(jī)壁之間的空間，即，通過 擠出機(jī)引導(dǎo)擠出的塊的內(nèi)部空屯、空間。
[0132] 優(yōu)選，每一個(gè)擠出螺桿配備（裝配自）至少兩個(gè)不同類型的螺桿輸送元件（a)和 (b)，而每一種類型的螺桿輸送元件用一個(gè)或多個(gè)個(gè)體表示。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，元 件(b)的每標(biāo)準(zhǔn)長度的繞線(線)數(shù)量超過元件(a)的繞線(線)數(shù)量。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案 中，元件(b)的每標(biāo)準(zhǔn)長度的室體積超過元件(a)的室體積。在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，元件 (b)的節(jié)距超過元件(a)的節(jié)距。在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，元件(b)的傳送速度超過元件 (a)的傳送速度。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，元件(b)的體積位移超過元件(a)的體積位移。 優(yōu)選，獨(dú)立地選自類型(a)的螺桿輸送元件和類型(b)的螺桿輸送元件的四個(gè)連續(xù)元件的序 列形成擠出螺桿的一部分。
[0133] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，擠出螺桿的長度相應(yīng)于擠出機(jī)的長度，使得整個(gè)擠出 螺桿被擠出機(jī)區(qū)組固定。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，擠出螺桿的長度使得其從擠出機(jī)區(qū)組 突出通常若干cm,例如，約2.5、5或7.5 cm。
[0134] 本發(fā)明的方法包括W允許混合物的烙融物在擠出機(jī)中凍結(jié)并且W粉末形式離開 擠出機(jī)的溫度曲線圖，在擠出機(jī)中擠出藥物賦形劑和藥物組分的混合物。因此，當(dāng)擠出機(jī)為 螺桿擠出機(jī)時(shí)，其一個(gè)或多個(gè)擠出軸分別包含用于擠出還未凍結(jié)的混合物目的的上游部分 和用于擠出凍結(jié)的混合物目的的下游部分。
[0135] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，形成擠出螺桿的所述下游部分的螺桿元 件包含對凍結(jié)的混合物賦予較高機(jī)械沖擊的螺桿元件，W得到粉末狀藥物組合物。因此，至 于關(guān)注的在該下游部分?jǐn)D出元件的設(shè)計(jì)，擠出條件比較嚴(yán)格。
[0136] 優(yōu)選，與允許混合物的烙融物在擠出機(jī)中凍結(jié)并且W粉末形式離開擠出機(jī)的擠出 機(jī)的溫度曲線圖平行，存在提高通過擠出元件施加的機(jī)械沖擊的擠出螺桿特性，運(yùn)進(jìn)一步 支持?jǐn)D出的材料W粉末形式離開擠出機(jī)。
[0137] 擠出機(jī)優(yōu)選配備至少兩個(gè)加熱元件，它們可獨(dú)立地調(diào)節(jié)至不同的溫度。優(yōu)選，擠出 機(jī)包含至少Ξ個(gè)，更優(yōu)選至少四個(gè)，還更優(yōu)選至少五個(gè)，又更優(yōu)選至少六個(gè)，最優(yōu)選至少屯 個(gè)，特別是至少八個(gè)可獨(dú)立地調(diào)節(jié)至不同溫度的運(yùn)樣的加熱元件。
[0138] 運(yùn)些加熱元件允許在擠出機(jī)內(nèi)調(diào)節(jié)期望的溫度曲線圖。
[0139] 優(yōu)選，擠出機(jī)配備至少四個(gè)連續(xù)的加熱元件化、此、出和出，它們分別設(shè)定在相應(yīng)的 溫度Τι、Τ2、?3和T4。相對于此至此，出位于上游，相對于出和出，此位于上游，相對于出，曲位于 上游。Τι至Τ4的關(guān)系的優(yōu)選的實(shí)施方案在運(yùn)里如下匯總：Τ?=Τ2=Τ3=Τ4;Τ?>Τ2=Τ3=Τ4;Τ?=Τ2> Τ3=Τ4; Τ?=Τ2=Τ3 > Τ4 ; Τι < Τ2=Τ3=Τ4 ; Τ?=Τ2 < Τ3=Τ4 ; Τ?=Τ2=Τ3 < Τ4 ; Τι > Τ2 > Τ3=Τ4 ; Τι > Τ2=Τ3 > Τ4 ; Τ?=Τ2>Τ3>Τ4;Τ?<Τ2<Τ3=Τ4;Τ?<Τ2=Τ3<Τ4;Τ?=Τ2<Τ3<Τ4;Τ?>Τ2>Τ3>Τ4;或者Τ?<Τ2<Τ3 <Τ4。
[0140] 優(yōu)選，在本發(fā)明方法的步驟(b)中，通過螺桿擠出機(jī)實(shí)施擠出，優(yōu)選具有反向旋轉(zhuǎn) 或共同旋轉(zhuǎn)螺桿的雙螺桿擠出機(jī)。還可通過行星式齒輪擠出機(jī)(行星式漉擠出機(jī))實(shí)施擠 出。合適的擠出機(jī)為技術(shù)人員已知的和市售可得的。合適的雙螺桿擠出機(jī)例如通過 Leistritz，類型ZSE 18PH 40 D商業(yè)化。
[0141] 然而，技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到本發(fā)明方法的要點(diǎn)也可通過通常采用的等同裝置來實(shí)現(xiàn)， W加工粘稠的或高度粘稠的塊，其中加工通常設(shè)及加熱、混合、冷卻、剪切等。舉例說明的裝 置包括漉冷卻器或桶冷卻器、冷卻帶、顆粒機(jī)、涂布器等。
[0142] 在擠出方法的過程中，擠出的材料通常沿著擠出機(jī)的縱軸從入口（進(jìn)料點(diǎn)）到出口 (出口）輸送。材料運(yùn)動(dòng)通常通過螺桿的旋轉(zhuǎn)和通過進(jìn)入擠出機(jī)入口的新的原料來實(shí)現(xiàn)。就 本說明書的目的而言，沿著擠出機(jī)縱軸的兩個(gè)位置可相對于擠出方向適于作為"上游"和" 下游"。上游位置比下游位置更接近擠出機(jī)入口，反之亦然，下游位置比上游位置更接近擠 出機(jī)出口。
[0143] 調(diào)節(jié)在擠出機(jī)內(nèi)的溫度曲線圖，W確保允許在離開擠出機(jī)之前混合物的烙融物在 擠出機(jī)中凍結(jié)。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，至少在擠出機(jī)內(nèi)的一個(gè)上游位置，藥物賦形劑(優(yōu) 選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更 優(yōu)選α-生育酪），任選與第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑)一起，W烙融的狀態(tài)存在。烙融 通常通過調(diào)節(jié)溫度曲線圖使得在所述上游位置混合物(擠出的材料)的溫度足夠高而實(shí)現(xiàn)。
[0144] 運(yùn)不必意味著在所述一個(gè)上游位置在擠出機(jī)中的混合物(擠出的材料）的溫度必 須高于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu) 選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)二者和任選存在的第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形 劑）的烙點(diǎn)/范圍。取決于賦形劑的性質(zhì)和量，可能足W使得溫度高于兩種或Ξ種成分中的 僅一種的烙點(diǎn)/范圍，使得其形成在其中溶解另一種(些)的烙融物。
[0145] 然而，優(yōu)選，在所述一個(gè)上游位置，在擠出機(jī)中混合物(擠出的材料)的溫度高于藥 物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥 物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)二者和任選存在的第Ξ組分的烙點(diǎn)/范圍。
[0146] 通過開始時(shí)將溫度低于其烙點(diǎn)/范圍的混合物(擠出的材料)加熱至高于其烙點(diǎn)/ 范圍的溫度，使得形成烙融物，可在擠出機(jī)內(nèi)形成（即，產(chǎn)生)烙融物。然而，或者，烙融物可 能已進(jìn)料至擠出機(jī)，即，可在擠出機(jī)的外部形成藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚 燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪），任選與第 Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑)一起的烙融物，隨后供應(yīng)至擠出機(jī)入口，使得原料已經(jīng)是 烙融液態(tài)進(jìn)入擠出機(jī)。優(yōu)選，在擠出方法的過程中所述液態(tài)保持一段時(shí)間。
[0147] 在擠出方法的過程中并且作為溫度曲線圖的結(jié)果，允許烙融物在擠出機(jī)中凍結(jié)。 烙融物通過冷卻凍結(jié)（即，固化)為固體材料。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，在擠出機(jī)內(nèi)，至少在 一個(gè)下游位置，藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物 組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪），任選與第Ξ組分(優(yōu)選另一種藥物賦形劑） 一起W凍結(jié)的（即，固化)狀態(tài)存在。凍結(jié)通常通過調(diào)節(jié)溫度曲線圖來實(shí)現(xiàn)，使得在所述下游 位置，混合物(擠出的材料)的溫度足夠低。
[0148] 運(yùn)不必意味著在所述一個(gè)下游位置，在擠出機(jī)中混合物(擠出的材料)的溫度必須 低于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選 第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)二者和任選存在的第Ξ組分的烙點(diǎn)/范圍。取決于賦形 劑的性質(zhì)和量，可能足W使溫度低于兩種成分中的僅一種的烙點(diǎn)/范圍，使其固化，并且另 一種成分溶解于其中。
[0149] 優(yōu)選，當(dāng)凍結(jié)的混合物離開擠出機(jī)時(shí)，其溫度低于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形 劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育 酪)和/或任選存在的第Ξ組分的烙點(diǎn)/溫度至少5°C，優(yōu)選至少10°C，更優(yōu)選至少15°C，還更 優(yōu)選至少20°C，又更優(yōu)選至少25°C，最優(yōu)選至少30°C，特別是至少35°C。
[0150] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在步驟(b)中，溫度曲線圖包括溫度Τι到 溫度Τ2的溫度梯度，其中Τι >Τ2,并且其中 -Τι高于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或藥 物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和/或任選存在的第Ξ組分的烙點(diǎn)/范圍； 和/或 -Τ2低于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或藥 物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和/或任選存在的第Ξ組分的烙點(diǎn)/范圍。
[0151] 優(yōu)選通過擠出機(jī)的加熱元件來調(diào)節(jié)Τι和Τ2。優(yōu)選Τι和Τ2相應(yīng)于加熱加熱元件的溫 度。
[0152] 優(yōu)選， -Τι在25°C-115°C范圍內(nèi)，或30°C-110°C，更優(yōu)選35°C-105°C，或40°C-100°C，還更優(yōu) 選45°C-95°C，或50°C-90°C，又更優(yōu)選55°C-85°C，最優(yōu)選60°C-80°C，特別是65°C-75°C ;和/ 或 -Τ2在-20°C至50°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選-10°C至40°C，還更優(yōu)選-5°C至35°C，又更優(yōu)選0°C- 30 °C，最優(yōu)選5 °C -25 °C，特別是 10 °C -20 °C。
[0153] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Τι高于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二 醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和/或任選存 在的第Ξ組分的烙點(diǎn)至少0.5°C或至少1.0°C，更優(yōu)選至少1.5°C或至少2.0°C，還更優(yōu)選至 少2.5°C或至少3.0°C，又更優(yōu)選至少3.5°C或至少4.0°C，最優(yōu)選至少4.5°C或至少5.0°C，特 別是至少5.5°C或至少6.0°C。
[0154] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Τι高于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二 醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和/或任選存 在的第Ξ組分的烙點(diǎn)至少5°C或至少10°C，更優(yōu)選至少15°C或至少20°C，還更優(yōu)選至少25°C 或至少30°C，又更優(yōu)選至少35°C或至少40°C，最優(yōu)選至少45°C或至少50°C，特別是至少55°C 或至少60°C。
[0155] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，T2高于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二 醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和/或任選存 在的第Ξ組分的烙點(diǎn)至少1.0°C或至少2.0°C，更優(yōu)選至少3.0°C或至少4.0°C，還更優(yōu)選至 少5.0°C或至少6.0°C，又更優(yōu)選至少7.(TC或至少8.0°C，最優(yōu)選至少9.0°C或至少10°C，特 別是至少irC或至少12°C。
[0156] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，T2低于藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二 醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和/或任選存 在的第Ξ組分的烙點(diǎn)至少2.5°C或至少5.0°C，更優(yōu)選至少7.5°C或至少10°C，還更優(yōu)選至少 12.5°C或至少15°C，又更優(yōu)選至少17.5°C或至少20°C，最優(yōu)選至少25°C或至少30°C，特別是 至少35°C或至少40°C。
[0157] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇， 更優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和任選存在的第Ξ 組分W具有足夠高溫度的烙融物形式進(jìn)料至擠出機(jī)，優(yōu)選在Ti±10°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選Τι± 8.0°C，還更優(yōu)選Τι±6.0°C，又更優(yōu)選Τι±4.0°C，最優(yōu)選Τι±2.0°C，特別是Τι± 1.0°C。
[0158] 凍結(jié)的混合物隨后W粉末形式離開擠出機(jī)。運(yùn)意味著在擠出機(jī)中烙融物不僅凍結(jié) 成為固體材料，而且進(jìn)一步粉碎成為粉末，至少至某些程度。
[0159] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包括步驟(b)和(C)的本發(fā)明的方法包括W下在前的步 驟： (a)在擠出機(jī)的外部，將藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚 乙二醇)與藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和任選存在的第Ξ組分混合， 隨后將所得到的混合物進(jìn)料至擠出機(jī);或者 在不同的進(jìn)料點(diǎn)，將藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二 醇）和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和任選存在的第Ξ組分進(jìn)料至擠 出機(jī)中，其中相對于用于藥物組分的進(jìn)料點(diǎn)(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪），用于 藥物賦形劑的進(jìn)料點(diǎn)(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)位于上游，或 者反之亦然。
[0160] 步驟(a)在步驟(b)之前，即，在已完成步驟(a)之后實(shí)施步驟化）。
[0161] 優(yōu)選，在步驟(a)中，將藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)溶解于 烙融的藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更優(yōu)選聚乙二醇)和/或任選存在 的第Ξ組分中，或者反之亦然。
[0162] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括W下后續(xù)的步驟： (d)將粉末分級。
[0163] 通常，本發(fā)明的方法不包含任何噴霧冷凝或噴霧干燥步驟。意外地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā) 明的方法，可省略需要復(fù)雜的設(shè)備和過程控制的費(fèi)力的步驟，而不會(huì)劣化產(chǎn)品品質(zhì)。因此， 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，除了擠出W外，本發(fā)明的方法不包括任何單獨(dú)的研磨、噴霧 冷凝或噴霧干燥步驟。
[0164] 本發(fā)明的方法可分批或連續(xù)實(shí)施。
[0165] 優(yōu)選，連續(xù)實(shí)施所述方法，將藥物賦形劑(優(yōu)選第一藥物賦形劑，其為聚燒二醇，更 優(yōu)選聚乙二醇)和藥物組分(優(yōu)選第二藥物賦形劑，更優(yōu)選α-生育酪)和任選存在的第Ξ組 分的混合物自動(dòng)投料至擠出機(jī)中，優(yōu)選W烙體形式。第一初步測試掲示可通過標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備實(shí) 現(xiàn)連續(xù)投料。
[0166] 本發(fā)明的再一個(gè)方面設(shè)及一種用于制造藥物劑型的方法，所述方法包括上述本發(fā) 明的方法。優(yōu)選，藥物劑型的斷裂強(qiáng)度為至少400 Ν，更優(yōu)選至少500 Ν，還更優(yōu)選至少600 Ν，又更優(yōu)選至少700 Ν，最優(yōu)選至少800 Ν，特別是至少900 Ν。呈現(xiàn)運(yùn)樣高斷裂強(qiáng)度的劑型 由現(xiàn)有技術(shù)得知。關(guān)于運(yùn)一點(diǎn)，可參考例如W0 2005/016313、W0 2005/016314、W0 2005/ 063214、W0 2005/102286、W0 2006/002883、W0 2006/002884、W0 2006/002886、W0 2006/ 082097、W0 2006/ 082099、W0 2008/107149和W02009/092601。
[0167] 優(yōu)選，用于制造藥物劑型的方法包括配制粉末狀藥物組合物的步驟，所述組合物 包含上述第一藥物賦形劑和第二藥物賦形劑和任選存在的第Ξ組分W及 -藥理學(xué)活性物質(zhì)，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)，和/或 -高分子量聚環(huán)氧燒，優(yōu)選聚環(huán)氧乙燒，優(yōu)選重均分子量為至少200,000 g/mol，更優(yōu) 選至少500,000 g/mol，還更優(yōu)選至少750,000 g/mol，又更優(yōu)選至少1，000,000 g/mol，特 別是在 1，〇〇〇,〇〇〇 g/mol至 10，000,000 g/mol范圍內(nèi)；和/或 -纖維素酸，優(yōu)選徑丙基甲基纖維素或徑丙基纖維素。
[0168] 因此，在用于制造本發(fā)明的藥物劑型的方法中，粉末狀藥物組合物優(yōu)選用作中間 體。
[0169] 優(yōu)選，粉末狀藥物組合物不會(huì)實(shí)質(zhì)改變從藥物劑型釋放藥理學(xué)活性物質(zhì)，即，藥物 劑型的體外釋放特性實(shí)質(zhì)上不會(huì)受到粉末狀藥物組合物存在的影響。關(guān)于運(yùn)一點(diǎn)，與不含 粉末狀藥物組合物的劑型相比，"基本上"優(yōu)選指2%，更優(yōu)選1%(即，存在的)粉末狀藥物組合 物優(yōu)選不會(huì)改變體外釋放特性大于2%。
[0170] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含在藥物劑型中的（第一)藥物賦形劑的總量源自粉 末狀藥物組合物，即，優(yōu)選在由粉末狀藥物組合物制造藥物劑型的過程中，不加入其它(第 一)藥物賦形劑。
[0171] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物劑型包含藥物組合物，其量使得（第一)藥物賦形 劑的含量在1.0-20重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選2.0-18重量％，還更優(yōu)選4.0-16重量％，又更優(yōu)選 6.0-14重量％，最優(yōu)選7.0-13重量％，特別是8.0-12重量％，相對于藥物劑型的總重量。
[0172]通過W下實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，然而，不應(yīng)解釋為限制其范圍。
[017引實(shí)施例1擠出一制造預(yù)混物: 通過Leistritz Z沈27類型雙螺桿擠出機(jī)制造 α-生育酪-聚乙二醇6000預(yù)混物。
[0174] 使用不具有捏合元件的螺桿結(jié)構(gòu)進(jìn)行所有試驗(yàn)。
[0175] 使用另一種螺桿結(jié)構(gòu)，使用高螺桿速度(試驗(yàn)10和試驗(yàn)11)，測試僅4% α-生育酪濃 度的試驗(yàn)，因?yàn)槭褂幂^低的螺桿速度，擠出機(jī)生產(chǎn)量太低。運(yùn)些試驗(yàn)用，，bis"來識(shí)別。
[0176] ~在23全因素設(shè)計(jì)中，W下Ξ個(gè)參數(shù)變化:α-生育酪含量、進(jìn)料速率和螺桿速度。因 此，對于共11次運(yùn)行，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)由8次運(yùn)行加上Ξ個(gè)中屯、點(diǎn)運(yùn)行組成。在每一次運(yùn)行中制造 共4 kg α-生育酪/PEG共混物。
[0177] 試驗(yàn)1-11的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在此處下表中概述：
可觀察到在各次運(yùn)行之間不存在顯著差異。得到難W表征的粗糖且蠟狀材料。
[0178] 在500 μπι篩分之后測定W下粒徑分布(PSD):
曰-生育酪/PEG與其它賦形劑的粒徑分布(PSD)對比也示于圖1。
[0179] 重復(fù)試驗(yàn)8和9 (α-生育酪/PEG 4%)。〇-生育酪/PEG 4%試驗(yàn)導(dǎo)致細(xì)粒徑，尤其是在 試驗(yàn)8和試驗(yàn)8 (重復(fù)）中。僅可看到很少粗顆粒。
[0180] 試驗(yàn)8顯示比其它試驗(yàn)更細(xì)的粒徑。65重量％的顆粒的平均直徑小于500 μπι。在證 實(shí)結(jié)果的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)束時(shí)重復(fù)試驗(yàn)8。對于工業(yè)應(yīng)用產(chǎn)率太低。在運(yùn)些條件下，在14重量%的 曰-生育酪的濃度下，不可能實(shí)現(xiàn)可接受的粉末狀態(tài)。
[0181 ]隨后，測試兩個(gè)制造商的低溫研磨設(shè)備： ?Hosokawa-Alpine (德國）（實(shí)施例2) ?Nuova Guseo (意大利）（實(shí)施例3) 實(shí)施例2預(yù)混物的低溫研磨-Hosokawa-Alpine: 包含α-生育酪/PEG的實(shí)施例1的預(yù)混物隨后經(jīng)歷低溫研磨，W得到細(xì)粉末藥物組合物。
[0182] 預(yù)混物：
在100-UPZ巧osokawa Alpine)上實(shí)施研磨試驗(yàn)，W下工藝參數(shù)變化:板式拍打器的轉(zhuǎn) 速(rpm)、溫度、進(jìn)料速率化g/h)。使用100 AFG噴射磨微粉化設(shè)備化osokawa Alpine)僅實(shí) 施14%濃度的兩次運(yùn)行(試驗(yàn)9和10)。
[0183] 在螺桿進(jìn)料裝置中裝入材料。材料落入液氮浴中，冷卻至約-120°C的溫度。回旋螺 桿系統(tǒng)在液氮下將脆材料輸送至研磨系統(tǒng)，該研磨系統(tǒng)配備板旋轉(zhuǎn)拍打器和0.5 mm篩網(wǎng)。
[0184] 在Hosokawa Alpine中研磨:對α-生育酪/PEG 4%實(shí)施試驗(yàn)：
關(guān)于進(jìn)料速率，對α-生育酪/PEG 4%實(shí)施的更好的試驗(yàn)為試驗(yàn)5。與試驗(yàn)1-4的批次相 比，在實(shí)驗(yàn)的初步設(shè)計(jì)中產(chǎn)生的該批次具有不太細(xì)的粒徑，但是具有更好的流動(dòng)性質(zhì)。在加 入材料之前和之后，系統(tǒng)的電流消耗之間不存在顯著差異:運(yùn)指示系統(tǒng)可甚至在高進(jìn)料速 率下工作而不會(huì)有麻煩。標(biāo)準(zhǔn)螺桿進(jìn)料裝置允許材料的裝載。在研磨工具中不存在沉積物。 [01化]在Hosokawa Alpine中研磨:對α-生育酪/PEG 14%實(shí)施試驗(yàn)：
由于材料尺寸和低烙融溫度，在螺桿進(jìn)料器上觀察到嚴(yán)重的投料問題。使用振動(dòng)進(jìn)料 系統(tǒng)進(jìn)料是可能的。在加入材料之前和之后，系統(tǒng)的電流消耗之間不存在顯著差異:運(yùn)指示 系統(tǒng)可甚至在高進(jìn)料速率下工作而不會(huì)有麻煩。在研磨工具中不存在沉積物。
[0186] 研磨后，得到細(xì)的白色粉末。
[0187] 攬拌器打開或關(guān)閉，對于6 mm和10 mm噴嘴，流動(dòng)性測試失敗，作為參比（商品噴霧 冷凝的共混物）。在試驗(yàn)和參比（商品噴霧冷凝的共混物）之間，體積密度可比。由于對于參 比材料發(fā)生堵塞，堆積密度不認(rèn)為是重要的參數(shù)。在研磨前后材料的DSC特性類似，并且與 參比（商品噴霧冷凝的共混物)的DSC特性不存在顯著差異。
[0188] 體積密度在此處下表中顯示：
--.、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、~-^、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、·^、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、·' 與商品α-生育酪/PEG 6000共混物相比，試驗(yàn)6、7和8的粒徑分布(PSD)示于圖2。
[0189] ~商品α-生育酪/PEG 6000共混物的DSC示于圖3。
[0190] 在低溫研磨后α-生育酪/PEG 4%材料的DSC示于圖4。
[0191] 在低溫研磨后α-生育酪/PEG 14%材料的DSC示于圖5。
[019。實(shí)施例3預(yù)混物的低溫研磨-Nuova Guseo： 在節(jié)流進(jìn)料裝置中裝入實(shí)施例1的預(yù)混的材料。材料與液氮接觸時(shí)脆化。冷卻的材料落 入配備旋轉(zhuǎn)板式拍打器和0.5和0.8 mm篩網(wǎng)的研磨系統(tǒng)中。
[0193]改變W下工藝參數(shù)實(shí)施研磨試驗(yàn):旋轉(zhuǎn)速度(rpm)、網(wǎng)尺寸和溫度。使用螺桿進(jìn)料 裝置實(shí)施第一試驗(yàn)(試驗(yàn)1)，由于材料尺寸和低烙融溫度，存在嚴(yán)重的投料問題。用于其它 試驗(yàn)的參數(shù)在表中匯總：
研磨后，得到細(xì)的白-黃色粉末。至于參比（商品噴霧冷凝的共混物），攬拌器打開或關(guān) 閉，6 mm和10 mm噴嘴的流動(dòng)性測試失敗。在各試驗(yàn)之間體積密度類似，并且與參比（商品噴 霧冷凝的共混物)比較。由于材料W及參比（商品噴霧冷凝的共混物)的堵塞，堆積密度不認(rèn) 為是重要的參數(shù)：
溫度對粒徑分布(PSD)的影響示于圖6。
由W上數(shù)據(jù)可W推斷，使用低溫研磨工藝，α-生育酪不降解。
[01 %] 實(shí)施例4 α-生育酪/PEG共混試驗(yàn): 4.1分別將在實(shí)施例2和3中得到的低溫研磨的共混物與藥物產(chǎn)品制劑的其它成分共 混。研究在共混物內(nèi)α-生育酪分布的含量均勻性W及物理特性（即，流動(dòng)性、密度、粒徑分布 腳 D))。
[0197] 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 3個(gè)共混試驗(yàn)(相同的定性和定量組合物），其中： 參比14% α-生育酪/PEG商品共混物 14% α-生育酪/PEG材料(通過化sokawa低溫研磨，實(shí)施例2) 14% α-生育酪/PEG材料(通過Nuova Guseo低溫研磨，實(shí)施例3) 總批次大小為48 kg。
[019引制備W下共混物：
在切割棒中重量均勻性在此處下表中匯總：
兩個(gè)批次的擠出速度：16.8 kg/h。
[0200] 在切割棒中α-生育酪含量均勻性在此處下表中匯總；
兩個(gè)批次的擠出速度：16.8 kg/h。
[0201] W上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，本發(fā)明的共混物的性質(zhì)至少與已通過顯著更費(fèi)力并且比本發(fā) 明的方法昂貴的程序制造的市售可得的產(chǎn)品的性質(zhì)一樣好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備包含藥物賦形劑和藥物組分的粉末狀藥物組合物的方法，其中所述藥 物賦形劑為聚烷二醇;所述方法包括以下步驟： (C)在低于環(huán)境溫度的溫度下，研磨所述藥物賦形劑和所述藥物組分的混合物。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述低于環(huán)境溫度的溫度為至多-10°C。3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中通過低溫磨機(jī)實(shí)施步驟(c)，所述磨機(jī)配備冷卻系統(tǒng)和研 磨室，所述研磨室包含用于在待研磨的材料上提供機(jī)械沖擊的裝置。4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述低溫磨機(jī)配備篩網(wǎng)，該篩網(wǎng)允許具有期望粒徑的材料離 開研磨室，但是保持較粗的材料在所述研磨室內(nèi)。5. 權(quán)利要求3或4的方法，其中所述低溫磨機(jī)選自球磨機(jī)、膠體磨、錐形磨、粉碎機(jī)、盤磨 機(jī)、輪碾機(jī)、磨粉廠、錘磨機(jī)、噴射磨機(jī)、制丸磨、行星式乳機(jī)、板磨機(jī)、攪拌機(jī)和振動(dòng)球磨機(jī)。6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括以下在前的步驟： (b)以允許混合物的熔融物在擠出機(jī)中凍結(jié)并且以粉末形式離開擠出機(jī)的溫度曲線 圖，在擠出機(jī)中擠出所述藥物賦形劑和所述藥物組分的混合物。7. 權(quán)利要求6的方法，所述方法包括以下在前的步驟： (a)在擠出機(jī)的外部將所述藥物賦形劑與所述藥物組分混合，隨后將所得到的混合物 進(jìn)料至擠出機(jī)； 或者 在不同的進(jìn)料點(diǎn)將所述藥物賦形劑和所述藥物組分進(jìn)料至擠出機(jī)，其中相對于用于藥 物組分的進(jìn)料點(diǎn)，藥物賦形劑的進(jìn)料點(diǎn)位于上游，或者反之亦然。8. 權(quán)利要求7的方法，其中在步驟(a)中，將所述藥物組分溶解于熔融的藥物賦形劑中， 或者反之亦然。9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括以下后續(xù)的步驟： (d)將粉末分級。10. 權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(b)中，所述溫度曲線圖包括溫度T1到溫 度!^的溫度梯度，其中T 1 > T2，并且其中 -!^高于所述藥物賦形劑和/或所述藥物組分的熔點(diǎn)/范圍；和/或 -T2低于所述藥物賦形劑和/或所述藥物組分的熔點(diǎn)/范圍。11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述粉末狀藥物組合物的平均粒徑至多100 μπι〇12. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物賦形劑為親水性的，而所述藥物組分 為疏水性的，或者反之亦然。13. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組分為第二藥物賦形劑。14. 權(quán)利要求13的方法，其中 -所述聚烷二醇為聚乙二醇;和/或 -所述第二藥物賦形劑為生育酚。15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述聚烷二醇與所述生育酚組分的相對重量比在1000:1-5:1范圍內(nèi)。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK105934241SQ201480064700
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2014年11月26日
【發(fā)明人】A.格拉薩諾, A.佩拉奇奧蒂, M.米內(nèi)利, D.沃爾皮
【申請人】格呂倫塔爾有限公司