用于bcl?2家族抑制劑的口服施用的藥物劑型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含固態(tài)分散體產(chǎn)物的藥物劑型，所述固態(tài)分散體產(chǎn)物包含N?(4?(4?((2?(4?氯苯基)?5,5?二甲基?1?環(huán)己?1?烯?1?基)甲基)哌嗪?1?基)苯甲?；??4?(((1R)?3?(嗎啉?4?基)?1?((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)?3?((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺或其鹽、水合物或溶劑合物，至少一種藥學可接受的聚合物和至少一種藥學可接受的增溶劑。本發(fā)明進一步涉及用于制備該藥物劑型的方法和該劑型用于治療增殖性病癥的用途。
【專利說明】用于BCL-2家族抑制劑的口服施用的藥物劑型
[0001 ]本申請是2010年6月8日提交的發(fā)明名稱為"用于BCL-2家族抑制劑的口服施用的 藥物劑型"、國家申請?zhí)枮?01080034926.2的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本申請要求于2009年6月8日提交的美國臨時申請序列號61/185,130的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益。
[0003] 對包含涉及本申請的主題的下列共同提交的美國申請進行交叉參考:2010年6月8 日提交的序列號12/796,061，標題為"包含凋亡促進劑的固態(tài)分散體"，該申請要求于2009 年6月8日提交的美國臨時申請序列號61 /185，105的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。
[0004] 每一上述申請的全部公開內(nèi)容通過引用并入本文。 發(fā)明領域
[0005] 本發(fā)明涉及用于Bcl-2家族抑制劑的口服施用的藥物劑型，制備該劑型的方法和 治療增殖性病癥的方法。
[0006] 背景 Bcl-2家族的蛋白質(zhì)例如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-I使得細胞能夠逃避凋亡。這些蛋白質(zhì)牽 涉癌癥和其他增殖性疾病。它們在癌細胞中通常是上調(diào)的，在其中它們隔離且中和促凋亡 蛋白質(zhì)，從而使得癌細胞的存活成為可能，盡管存在凋亡觸發(fā)信號。因此，Bcl-2家族蛋白質(zhì) 的抑制劑是用于癌癥治療的有用候選物。幾種抑制劑已例如在WO 2007/040650中得到描 述。
[0007] 優(yōu)選的Bcl-2家族抑制劑是N-(4-(4-( (2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-( ((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基-硫烷基）甲基）丙 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基）苯磺酰胺(ABT-263)，其制備在US 2007/0027135中描述。 ABT-263的分子結(jié)構(gòu)在下文描述：
不幸的是，這些化合物的結(jié)晶形式的特征在于在水性液體中或多或少地顯著的弱溶解 性，這影響其溶解速率和生物利用度。藥物制劑的口服劑型的潛在有用性的度量是在劑型 的口服施用后觀察到的生物利用度。當口服施用時，多種因素可以影響藥物的生物利用度。 這些因素包括水溶性、遍及胃腸道的藥物吸收、劑量強度和首過效應。水溶性是這些因素中 最重要的一個。
[0008] 由于多種原因，例如患者依從和味道掩蔽，固體劑型通常較液體劑型優(yōu)選。然而， 在大多數(shù)情況下，藥物的口服固體劑型提供了比藥物的口服溶液更低的生物利用度。
[0009] 存在通過形成藥物的固態(tài)溶液改善由固體劑型提供的生物利用度的嘗試。固態(tài)溶 液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為當與液體介質(zhì)例如胃液接觸時，在其中的組分容易地形成液態(tài) 溶液。溶解的容易可至少部分歸于下述事實:組分從固態(tài)溶液中溶解所需的能量小于組分 從結(jié)晶或微晶固相中溶解所需的能量。然而重要的是，從固態(tài)溶液中釋放的藥物在胃腸道 的水性流體中保持為水溶解的；否則，藥物可沉淀于胃腸道中，導致低生物利用度。
[0010] WO 01/00175公開了機械穩(wěn)定的藥物劑型，這是活性成分在輔助試劑基質(zhì)中的固 態(tài)溶液。該基質(zhì)含有N-乙烯吡咯烷酮的同聚物或共聚物和液體或半固體表面活性劑。
[0011] WO 00/57854公開了用于經(jīng)口施用的機械穩(wěn)定的藥物劑型，所述劑型含有至少一 種活性化合物，至少一種可熱塑模塑的、基質(zhì)形成助劑和按重量計超過10%且直到40%的 表面活性物質(zhì)，其具有2-18的HLB，在20°C是液體，或具有20°C- 50°C的滴點。
[0012] US 2005/0208082公開了包含維生素 E TPGS和亞油酸的混合物的增溶組合物。該 增溶組合物用于分散在水相中的親脂體。親脂體可以是治療上有效的親脂體，例如親脂維 生素、輔酶Q10、類胡蘿卜素、硫辛酸或必需脂肪酸。
[0013] US 2005/0236236公開了用于施用疏水藥物特別是類固醇的藥物組合物。該藥物 組合物包括疏水藥物、維生素 E物質(zhì)和表面活性劑。該參考文獻請求保護在疏水藥物和維生 素 E物質(zhì)之間的協(xié)同作用。
[0014] 概述 由于在其分子結(jié)構(gòu)中硫烷基的存在，ΑΒΤ-263有氧化為亞砜的傾向，其不保留ΑΒΤ-263 的療效。由于這個原因，ΑΒΤ-263的口服液態(tài)溶液已在使用前立即進行制備。
[0015] 我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)ΑΒΤ-263和至少一種藥學可接受的聚合物的固態(tài)分散體在口服施 用后不僅顯示足夠的生物利用度，還導致貯存穩(wěn)定的、現(xiàn)成可用的劑型。非常令人驚訝地， 在固態(tài)分散體中，盡管它的基本上非結(jié)晶無定形狀態(tài)，ΑΒΤ-263分子即使在僅微量抗氧化劑 的存在下或不存在抗氧化劑的情況下也是在很大程度上抵抗氧化的。"基本上非結(jié)晶無定 形狀態(tài)"意指通過X射線衍射分析測定的不超過5%、優(yōu)選不超過2%結(jié)晶度，并且最優(yōu)選通 過偏振顯微鏡檢查測定的無法檢測的結(jié)晶度。
[0016] 本發(fā)明涉及包含固態(tài)分散體產(chǎn)物的藥物劑型，所述固態(tài)分散體產(chǎn)物包含藥學活性 成分、至少一種藥學可接受的聚合物和至少一種藥學可接受的增溶劑，所述藥學活性成分 是Ν-(4-(4-((2-(4-氯苯基）-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酰 基)-4-( ((lR)-3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫烷基）甲基）丙基）氨基)-3-((三氟甲基）磺酰 基)苯磺酰胺、其鹽、水合物或溶劑合物。
[0017] 附圖簡述 圖1顯示在不同時間點時，作為在含有Span 20作為增溶劑的制劑中二鹽酸鹽施用的 ΑΒΤ-263的血漿濃度，其中口服制劑已以50、100或200 mg的劑量施用于禁食或喂食的犬。 [0018]圖2顯示在不同時間點時，作為在含有維生素 E-TPGS作為增溶劑的制劑中的二鹽 酸鹽施用的ΑΒΤ-263的血漿濃度，其中口服制劑已以50、100或200 mg的劑量施用于禁食或 喂食的犬。
[0019]圖3顯示在不同時間點時，作為在僅含有維生素 E-TPGS的制劑（制劑13)中的游離 堿、或作為在含有維生素 E-TPGS加上作為塑化劑的丙二醇的制劑(制劑10)中的二鹽酸鹽施 用的ABT-263的血漿濃度，其中口服制劑已以50 mg的劑量施用于喂食的犬。
[0020] 圖4和圖5顯示使用開放盤的加速穩(wěn)定性研究的結(jié)果，其中在不同時間點測定不同 ABT-263制劑的亞砜含量。
[0021] 圖6和圖7顯示使用封閉瓶的加速穩(wěn)定性研究的結(jié)果，其中在不同時間點測定不同 ABT-263制劑的亞砜含量。
[0022] 圖8顯示ABT-263從含有不同ABT-263制劑的片劑中的釋放。
[0023] 詳述 在本發(fā)明的劑型中，活性成分作為固態(tài)分散體或作為固態(tài)溶液呈現(xiàn)。術語"固態(tài)分散 體"限定為包含至少2種組分的固態(tài)(與液態(tài)或氣態(tài)相反)的系統(tǒng)，其中一種組分遍及其他一 種或多種組分均勻地分散。例如，活性成分或活性成分的組合分散在包含一種或多種藥學 可接受的聚合物和藥學可接受的增溶劑的基質(zhì)中。術語"固態(tài)分散體"涵蓋具有在另一個相 中分散的小顆粒的一個相的系統(tǒng)，該小顆粒一般直徑小于1 μπι。當組分的所述分散體使得 系統(tǒng)在化學和物理上是一致的或自始至終是同質(zhì)的或由一個相組成（如在熱力學中定義 的）時，此類固態(tài)分散體將稱為"固態(tài)溶液"或"玻璃態(tài)溶液"。玻璃態(tài)溶液是同質(zhì)、玻璃態(tài)系 統(tǒng)，其中溶質(zhì)溶解在玻璃態(tài)溶劑中。玻璃態(tài)溶液和固態(tài)溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。這些系統(tǒng)不 含有處于其結(jié)晶或微晶態(tài)的任何顯著量的活性成分，如通過熱分析(DSC)或X射線衍射分析 (WAXS)證明的。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的劑型的特征在于極佳的穩(wěn)定性，且特別顯示出針對一種或多種活性 成分的重結(jié)晶或分解的高抗性。
[0025]本發(fā)明的劑型顯示出下列釋放和吸收行為，其特征在于高可達到的AUC(從0到48 小時或其他所示時間間隔的血漿濃度-時間曲線下面積）、高可達到的Cmax(最大血漿濃度）、 和低Tm ax(達到最大血漿濃度的時間）。
[0026] 術語"AUC"意指"曲線下面積"，并且以其正常含義使用，即作為血漿濃度-時間曲 線下面積。"AUCo-48"和"AUCo-24"分別指從0到48小時或從0小時到24小時的血漿濃度-時間曲 線下面積。
[0027] 在與水性溶液接觸后形成的分散體也可以是有用的，例如作為口服液體劑型或腸 胃外注射劑。
[0028] 一般地，固態(tài)分散體產(chǎn)物包含 ?按重量計約0.5 - 40%、優(yōu)選按重量計約1 - 25%的ABT-263， ?按重量計約40 - 97.5%、優(yōu)選按重量計約50 - 94%的所述至少一種藥學可接受 的聚合物， ?按重量計約2 - 20%、優(yōu)選按重量計約5 - 20%的所述至少一種增溶劑，和 ?按重量計約0 - 15 %、優(yōu)選按重量計約0 - 10 %的添加劑。
[0029]雖然本發(fā)明的劑型可以完全由固態(tài)分散體產(chǎn)物組成，但添加劑和佐劑通常用于將 固態(tài)分散體產(chǎn)物配制成劑型。一般地，基于固體劑型的總重量，劑型包含按重量計至少 10%、優(yōu)選按重量計至少40%、且最優(yōu)選按重量計至少45%的固態(tài)分散體產(chǎn)物。
[0030] 一般地，本發(fā)明的單一劑型含有約50 mg -約1000 mg、優(yōu)選約75 mg -約600 mg、特別是約100 mg -約500 mg當量的ABT-263。
[0031] 本發(fā)明劑型包含ABT-263或ABT-263與一種或多種其他Bcl-2家族抑制劑的組合。 劑型可以包含ABT-263和至少一種另外的活性成分的組合。
[0032] ABT-263可以作為酸加成鹽、堿加成鹽或兩性離子存在。ABT-263的鹽在其分離過 程中或在其純化后進行制備。酸加成鹽是衍生自ABT-263與酸的反應的那些。相應地，鹽，包 括ABT-263的乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯 磺酸鹽(benzenesulfonate)(苯磺酸鹽(besylate))、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、甘油磷酸鹽、谷氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽 (mesitylenesulfonate)、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙輕萘酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、對甲苯磺酸鹽和^^一酸鹽意欲由本發(fā)明包含。化合物的堿加成鹽是衍生自ABT-263與陽 離子例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽的反應的那些。
[0033]在合適實施方案中，藥學活性成分選自ABT-263的游離堿、鈉鹽和二鹽酸鹽或其組 合。在一個優(yōu)選實施方案中，藥學活性成分是ABT-263的游離堿。
[0034]如本文使用的，術語"藥學可接受的增溶劑"指藥學可接受的非離子型表面活性 劑。增溶劑可以實現(xiàn)從劑型中釋放的活性成分的瞬時乳化和/或防止活性成分在胃腸道的 水性液體中的沉淀?？梢允褂脝我辉鋈軇┮约霸鋈軇┑慕M合。增溶劑可以選自非離子型增 溶劑、陰離子型增溶劑及其組合。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，固態(tài)分散體產(chǎn)物包含2種或 更多藥學可接受的增溶劑的組合。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，藥學可接受的非離子型增溶劑選自多元醇脂肪酸 酯、聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪醇醚、生育酚化合物（tocopheryl compound)或其中2種或更多的混合物，并且藥學可接受的陰離子型增溶劑選自烷基硫酸 鹽、烷基羧酸鹽、烷基苯磺酸鹽和仲鏈烷磺酸鹽。
[0036] 優(yōu)選的非離子型增溶劑選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚烷氧基化脂肪酸酯例如聚 烷氧基化甘油酯、聚烷氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯或聚烷撐二醇的脂肪酸酯、脂肪醇的 聚烷氧基化醚、生育酚化合物或其中2種或更多的混合物。這些化合物中的脂肪酸鏈通常包 含8 - 22個碳原子。聚環(huán)氧烷嵌段平均每分子包含4 - 5個環(huán)氧烷單位，優(yōu)選環(huán)氧乙烷單 位。
[0037] 合適的脫水山梨糖醇脂肪酸酯是脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚 酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Span? 60)、脫水山梨糖醇單油酸酯(Span? 80)、脫水山 梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月 桂酸酯或脫水山梨糖醇單油酸酯。
[0038] 合適的聚烷氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯的例子是聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇 單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂 酸酯、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween? 80)、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇三 硬脂酸酯(Tween ? 65)、聚氧乙?。?0)脫水山梨糖醇三油酸酯(Tween ? 85)、聚氧乙稀(4) 脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脫水山梨 糖醇單油酸酯。
[0039] 合適的聚烷氧基化甘油酯例如通過天然或氫化甘油酯的烷氧基化或通過天然或 氫化甘油酯由聚烷撐二醇的轉(zhuǎn)酯作用獲得。商購可得的例子是聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯 35、聚氧乙烯甘油三羥硬脂酸酯40(Cremophor? RH40，BASF AG)和聚烷氧基化甘油酯，如 可在專有名稱Gelucire ?和Labrafil ?下從Gattefosse獲得的那些，例如Gelucire ? 44/ 14(通過氫化棕櫚仁油由PEG 1500的轉(zhuǎn)酯作用制備的月桂酰聚乙二醇32甘油酯）、GeluCire ? 50/13(通過氫化棕櫚油由TOG 1500的轉(zhuǎn)酯作用制備的硬脂酰聚乙二醇32甘油酯）或 Labrafil M1944 CS(通過杏仁油由PEG 300的轉(zhuǎn)酯作用制備的油酰聚乙二醇6甘油酯）。
[0040] 聚烷撐二醇的合適脂肪酸酯是例如PEG 660羥硬脂酸（具有30%摩爾％乙二醇的 12-羥硬脂酸(70摩爾％ )的聚乙二醇酯）。
[0041] 脂肪醇的合適聚烷氧基化醚是例如PEG(2)硬脂酰醚(Brij ? 72)、聚乙二醇6鯨蠟 硬脂醇醚或聚乙二醇25鯨蠟硬脂醇醚。
[0042] -般而言，牛育酚化合物對應于下式
其中Z是連接基團，R1和R2彼此獨立地是氫或C1-C4烷基，并且η是5 - 100的整數(shù)，優(yōu)選 10 - 50。一般地，Z是脂肪族二元酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的殘基。優(yōu)選地，R1和R2都 是氫。
[0043] 優(yōu)選的生育酚化合物是α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其通?？s寫為維生素 E-TPGS。維生素 E-TPGS是通過用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚酸琥珀酸鹽制備的水溶形式的 天然來源的維生素 E。維生素 E-TPGS可從Eastman Chemical Company，Kingsport，TN，USA或 Cognis(Diisseldorf，德國）獲得，并且在美國藥典和國家處方集(National Formulary) (NF)中列出。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，藥學可接受的增溶劑選自具有聚烷撐二醇部分 的生育酚化合物(例如α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯）、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脫水山 梨糖醇單月桂酸酯)和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯（例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月 桂酸酯)和其中2種或更多的組合。這個實施方案在其中活性成分是ΑΒΤ-263游離堿的情況 下是特別有用的。
[0045] 在另一個優(yōu)選實施方案中，劑型包含至少一種藥學可接受的非離子型增溶劑和至 少一種藥學可接受的陰離子型增溶劑。優(yōu)選地，藥學可接受的非離子型增溶劑選自脫水山 梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(在本文 中也稱為維生素 E-TPGS或Vit. E-TPGS);并且藥學可接受的陰離子型增溶劑是月桂基硫酸 鈉（在本文中也稱為SDS)。這個實施方案在其中活性成分是ΑΒΤ-263的酸加成鹽例如ABT- 263的二鹽酸鹽的情況下是特別有用的。
[0046] ABT-263固態(tài)溶液的配制可以通過將用于藥學活性成分的非揮發(fā)性溶劑摻入固態(tài) 分散體產(chǎn)物內(nèi)得到促進。非揮發(fā)性溶劑適當?shù)剡x自對于ABT-263具有高溶解力的溶劑，其在 環(huán)境溫度和環(huán)境壓力下是液體的。
[0047] 合適溶劑的非限制性例子包含液體聚乙二醇，例如聚乙二醇400(PEG-400);N_甲 基吡咯烷酮；1，3_雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷;和丙二醇。優(yōu)選溶劑是丙二醇。待使用的非揮 發(fā)性溶劑的量不應高至損害固態(tài)分散體產(chǎn)物的機械性質(zhì)，并且基于固態(tài)分散體產(chǎn)物的重 量，通常為按重量計2%- 10%，例如按重量計3%- 5%。
[0048]藥學可接受的聚合物可以選自水溶性聚合物、水分散性聚合物或水溶脹性聚合物 或其任何混合物。如果聚合物在水中形成澄清同質(zhì)溶液，那么它們視為水溶性的。當在20°C 在水溶液中以2%(w/v)溶解時，水溶性聚合物優(yōu)選具有1 - 5000 mPa.s、更優(yōu)選1 - 700 mPa.s、且最優(yōu)選5 - 100 mPa. s的表觀粘度。水分散性聚合物是當與水接觸時形成膠體分 散體而不是澄清溶液的那些。在與水或水溶液接觸后，水溶脹性聚合物一般形成橡膠狀凝 膠。
[0049]優(yōu)選地，在本發(fā)明中采用的藥學可接受的聚合物具有至少40°C、優(yōu)選至少+50°C、 最優(yōu)選80 °C - 180 °C的Tg。"Tg"意指玻璃轉(zhuǎn)化溫度。用于測定有機聚合物的Tg值的方法在 "Introduction to Physical Polymer Science"，由L·H· Sperling的第2版，由 John Wiley & Sons，Inc.出版，1992中描述。Tg值可以計算為關于衍生自構(gòu)成聚合物的個別單 體i各自的同聚物的Tg值的加權(quán)總和:Tg = Σ Wi Xi,其中W是在有機聚合物中單體i的重量 百分比，并且X是關于衍生自單體i的同聚物的Tg值。關于同聚物的Tg值可以得自"PoIymer Handbook"，第2版，由 J. Brandrup和E.H. Immergut 編輯，由 John Wiley & Sons，Inc.出 版，1975。
[0050] 在固態(tài)分散體產(chǎn)物中含有的多種添加劑或甚至一種或多種活性成分自身可以對 聚合物發(fā)揮塑化作用，并且從而降低聚合物的Tg，從而使得最終固態(tài)分散體產(chǎn)物具有比用 于其制備的起始聚合物略微更低的Tg。一般而言，最終固態(tài)分散體產(chǎn)物具有20°C或更高的 Tg，優(yōu)選25°C或更高，更優(yōu)選30°C或更高，且最優(yōu)選40°C或更高，例如約45°C -約60°C的 Tgo
[0051] 例如，優(yōu)選的藥學可接受的聚合物可以包含N-乙烯內(nèi)酰胺的同聚物和共聚物的集 合，特別是N-乙烯吡咯烷酮的同聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N_乙烯吡咯烷 酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，纖維素酯和纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基 纖維素，羥基烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥基烷基烷基纖維素，特別是羥丙基-甲基 纖維素，纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特別是乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯；高 分子聚環(huán)氧烷例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，聚乙烯 醇 -聚乙二醇-接枝共聚物(可作為Kollicoat ? IR從BASF AG，Ludwigshafen，德國獲得）； 聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯 酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚（羥基烷基丙烯 酸酯）、聚(羥基烷基甲基丙烯酸酯），聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物例如乙酸乙烯酯和巴 豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也稱為部分皂化的"聚乙烯醇"），聚乙烯醇，寡糖 和多糖例如角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖和黃原膠，或其中一種或多種的混合物。
[0052] 在這些中，N-乙烯吡咯烷酮的同聚物和共聚物，特別是N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙 烯酯的共聚物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的聚合物是按共聚物的重量計60%的N-乙烯吡咯烷酮和 按共聚物的重量計40 %的乙酸乙烯酯的共聚物。
[0053] 可以適當?shù)厥褂玫倪M一步聚合物是Kollidon ? SR(可從BASF AG，Ludwigshafen， 德國獲得），其包含PVP和聚乙烯乙酸酯的混合物。
[0054] 藥學活性成分的固態(tài)分散體產(chǎn)物可以通過多種方法進行制備。
[0055] 優(yōu)選地，固態(tài)分散體產(chǎn)物通過熔體擠出進行制備。相應地，固態(tài)分散體產(chǎn)物是熔融 加工的、固化混合物。熔體擠出過程包含制備活性成分或活性成分的組合、藥學可接受的聚 合物和增溶劑的同質(zhì)熔體，和冷卻熔體直至它固化的步驟。"熔化"意指轉(zhuǎn)變成在其中一種 組分有可能變得同質(zhì)嵌入其它中的液體或橡膠狀態(tài)。一般地，一種組分將熔化，并且其它組 分將溶解于熔體中，從而形成溶液。熔化通常涉及加熱超過藥學可接受的聚合物的軟化點。 熔體的制備可以以多種方式發(fā)生。組分的混合可以在熔體形成之前、期間或之后發(fā)生。例 如，組分可以首先混合且隨后熔化或同時混合且熔化。通常，熔體是均質(zhì)化的，以便有效分 散活性成分。此外，首先熔化藥學可接受的聚合物且隨后混合且均質(zhì)化活性成分可以是方 便的。
[0056] 通常，熔化溫度范圍是70°C - 250°C，優(yōu)選80°C - 180°C，最優(yōu)選100°C - 140°C。
[0057] 活性成分可以像這樣或作為在合適溶劑例如醇、脂肪族烴或酯中的溶液或分散體 采用?？梢允褂玫牧硪环N溶劑是液體二氧化碳。在熔體制備后，溶劑被去除例如蒸發(fā)?？商?代地，還可以由如先前提及的用于藥學活性成分的非揮發(fā)性溶劑制備藥學活性成分的固態(tài) 分散體。
[0058] 多種添加劑可以包括在熔體中，例如流量調(diào)節(jié)劑例如膠體二氧化娃;潤滑劑、填充 劑(填料）、崩解劑、塑化劑、穩(wěn)定劑例如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑或針對微生物攻 擊的穩(wěn)定劑。
[0059] 熔化和/或混合在為了這個目的定制的儀器中發(fā)生。特別合適的是擠壓機或捏合 機。合適的擠壓機包括單螺桿擠壓機、齒合螺桿擠壓機或另外的多螺桿擠壓機，優(yōu)選雙螺桿 擠壓機，其可以是同向或異向的，且任選配備用于混合或分散熔體的捏合盤或其他螺桿元 件。應當理解工作溫度還將通過擠壓機的種類或在使用的擠壓機內(nèi)的配置種類決定。在擠 壓機中熔化、混合且溶解組分所需的部分能量可以通過加熱元件提供。然而，材料在擠壓機 中的摩擦和剪切也可以為混合物提供大量的能量，并且?guī)椭M分的同質(zhì)熔體的形成。
[0060] 離開擠壓機的壓出物范圍從糊狀到粘稠的。在允許壓出物固化前，壓出物可以直 接成形為實際上任何所需形狀。壓出物的成形可以方便地通過具有2個對轉(zhuǎn)輥的壓光機執(zhí) 行，所述輥在其表面上具有相互匹配的凹陷。廣泛范圍的片劑形式可以通過使用具有不同 形式的凹陷的輥獲得。如果輥在其表面上不具有凹陷，那么可以獲得薄膜。可替代地，壓出 物通過注模模塑成所需形狀。可替代地，在固化前(熱切割)或后(冷切割），對壓出物實施異 型壓出且切割成片。
[0061] 另外地，如果壓出物含有推進劑例如氣體例如二氧化碳，或揮發(fā)性化合物例如低 分子量烴，或?qū)τ跉怏w可熱分解的化合物，那么可以形成泡沫。將推進劑在擠壓機內(nèi)的相對 高壓條件下溶解于壓出物中，并且當壓出物從擠壓機模出現(xiàn)時，壓力被突然釋放。因此，推 進劑的可溶解性降低和/或推進劑汽化，從而使得形成泡沫。
[0062] 任選地，所得到的固態(tài)溶液產(chǎn)物被磨碎或研磨為顆粒。顆粒隨后可以填充到膠囊 內(nèi)或可以被壓緊。壓緊意指由此包含顆粒的粉末團塊在高壓下致密化的過程，以便獲得具 有低孔隙率的壓塊，例如片劑。粉末團塊的壓緊通常在壓片機中，更具體而言在2個移動沖 孔之間的鋼模中完成。
[0063] 優(yōu)先地，固體劑型含有選自流量調(diào)節(jié)劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑的至少一種添加 劑。
[0064] 選自流量調(diào)節(jié)劑、崩解劑、填充劑(填料)和潤滑劑的至少一種添加劑優(yōu)選在壓緊 顆粒中使用。崩解劑促進壓塊在胃中的快速崩解且使釋放的顆粒保持彼此分離。合適的崩 解劑是交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。合適的填充劑(也稱 為"填料"）選自甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素 (Avicel ?)、氧化鎂、馬鈴薯或玉米淀 粉、異麥芽糖醇、聚乙烯醇。
[0065] 合適的流量調(diào)節(jié)劑選自高度分散的二氧化硅(Aerosil ? )(在本文中也稱為膠體 二氧化硅），和動物或植物脂肪或蠟。
[0066] 潤滑劑優(yōu)選在壓緊顆粒中使用。合適的潤滑劑選自聚乙二醇（例如具有1000 -6000的分子量）、硬脂酸鎂和鈣、硬脂酰富馬酸鈉、滑石等。
[0067] 可以使用多種其他添加劑，例如染料例如偶氮染料、有機或無機顏料例如氧化鋁 或二氧化鈦、或天然起源的染料;穩(wěn)定劑例如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑或針對微 生物攻擊的穩(wěn)定劑。此類添加劑是本領域技術人員已知的，并且例如抗氧化劑的非限制性 例子包含維生素 E或其衍生物(例如維生素 E-TPGS)、丁基羥基甲苯(BTH)、半胱氨酸和抗壞 血酸或其衍生物。
[0068]如先前提及的，ABT-263分子對熱和/或氧化降解敏感，產(chǎn)生幾種降解產(chǎn)物，其確切 結(jié)構(gòu)仍未得到完全闡明。認為主要降解產(chǎn)物是通過ABT-263的硫烷基氧化形成的亞砜。亞砜 降解產(chǎn)物的假定式顯示于下文。對于技術人員顯而易見的是硫原子構(gòu)成不對稱中心，產(chǎn)生 多種非對映體形式，所有這些應包括在術語"亞砜降解產(chǎn)物"中。
[0069] 根據(jù)一個實施方案，劑型包含相對于活性成分的重量按重量計小于I. 5%的活性 成分的亞砜分解產(chǎn)物，更優(yōu)選按重量計小于1.2 %且最優(yōu)選按重量計小于0.9 %的活性成分 的亞砜分解產(chǎn)物。
[0070] 相應地，本發(fā)明的一個進一步方面涉及制備根據(jù)本發(fā)明的固體劑型的方法，其中 a)制備藥學活性成分、其鹽、水合物或溶劑合物，至少一種藥學可接受的聚合物和至少一種 增溶劑的同質(zhì)熔體，和b)允許熔體固化，以獲得固態(tài)分散體產(chǎn)物。
[0071] 根據(jù)一個實施方案，該方法另外包括研磨所述固態(tài)分散體產(chǎn)物，且將所述固態(tài)分 散體產(chǎn)物壓縮成片劑。
[0072] 根據(jù)本發(fā)明的劑型可以作為由幾層組成的劑型提供，例如層壓或多層片劑。它們 可以是開放或封閉形式。"封閉劑型"是其中一層由至少一個其他層完全圍繞的那些。多層 形式具有可以加工彼此不相容的2種活性成分，或可以控制一種或多種活性成分的釋放特 征的優(yōu)點。例如，有可能提供通過在外層之一中包括活性成分的起始劑量，和通過在一個或 多個內(nèi)層中包括活性成分的維持劑量。多層片劑類型可以通過壓緊顆粒的2個或更多層產(chǎn) 生?？商娲?，多層劑型可以通過稱為"共擠壓"的過程產(chǎn)生。本質(zhì)上，該過程包括制備如上 所述的至少2種不同熔體組分，且使這些熔化的組分經(jīng)過接頭共擠壓模。共擠壓模的形狀取 決于所需劑型。例如，稱為槽模的具有平坦模間隙的模和具有環(huán)狀裂縫的模是合適的。
[0073] 為了促進此類劑型通過哺乳動物的攝取，對劑型給予合適形狀是有利的。可以舒 服地吞咽的大片劑因此在形狀中優(yōu)選是細長而不是圓形的。
[0074] 在片劑上的薄膜包衣進一步促成它可以吞咽的容易性。薄膜包衣還改善味道且提 供精致外觀。需要時，薄膜包衣可以是腸衣。薄膜包衣通常包括聚合薄膜形成材料，例如羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除薄膜形成聚合物 外，薄膜包衣可以進一步包含塑化劑例如聚乙二醇，表面活性劑例如Tween ?型，和任選地 顏料例如二氧化鈦或氧化鐵。薄膜包衣還可以包含滑石作為抗粘合劑。薄膜包衣通常占按 劑型重量計小于約5%。
[0075] 根據(jù)制備固體劑型的方法的一個進一步實施方案，該方法另外包括研磨所述固態(tài) 分散體產(chǎn)物，且將所述固態(tài)分散體產(chǎn)物填充到膠囊殼內(nèi)。
[0076] 用于膠囊殼的合適材料是本領域已知的，并且包含例如明膠、樹膠例如角叉菜聚 糖或結(jié)冷膠(gellan)、和纖維素或纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素。
[0077]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，劑型用于治療在其間抗凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)、抗凋亡Bcl-Xi蛋白質(zhì)和抗凋亡Bcl-W蛋白質(zhì)中的一種或多種超表達的疾病。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，劑型用于治療異常細胞生長和/或失調(diào)凋亡的疾病特 別是增殖性病癥的方法中，其包括給有此需要的受試者施用劑型，和/或用于制造用于治療 異常細胞生長和/或失調(diào)凋亡的疾病特別是增殖性病癥的藥物，其中治療包括給有此需要 的受試者施用劑型。
[0079] 相應地，本發(fā)明的劑型用于治療增殖性病癥特別是腫瘤或癌癥。增殖性病癥可以 選自間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮 癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門 區(qū)癌、胃癌、胃腸道（胃、結(jié)腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血 病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、 陰莖癌、睪丸癌、肝細胞癌(肝臟和膽管）、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼 發(fā)性腦瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、成淋巴細胞 白血病、濾泡型淋巴瘤、T細胞或B細胞起源的淋巴樣惡性腫瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口 癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng) 膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、脾臟癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng) 膜母細胞瘤及其組合。
[0080] 施用的確切劑量和頻率取決于待治療的具體狀況，具體患者的年齡、重量和一般 身體狀況，以及個體可能服用的其他藥劑，如本領域技術人員眾所周知的。
[0081] 本發(fā)明的藥物劑型可以連同另外的藥學活性成分一起施用，或包含另外的藥學活 性成分。所述另外的藥學活性成分可以是單獨或與其他化合物組合的已知對于增殖性病癥 治療有用的化合物。
[0082] 聯(lián)合治療舉例說明性地包括與下述中的一種或多種同時地施用本發(fā)明的組合物： 硼替佐米、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、地塞米松、多西他賽、多柔比星、依托泊苷、氟達 拉濱、伊立替康、紫杉醇、雷帕霉素、利妥昔單抗、長春新堿等，例如應用多藥療法例如CHOP (環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）、RCVP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新 堿+潑尼松）、R-CH0P(利妥昔單抗+ CHOP)或DA-EP0CH-R(劑量調(diào)整的依托泊苷、潑尼松、 長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星和利妥昔單抗）。
[0083] 本發(fā)明的組合物可以在聯(lián)合治療中與一種或多種治療劑一起施用，所述治療劑包 括但不限于烷化劑、血管發(fā)生抑制劑、抗體、抗代謝藥、抗有絲分裂物質(zhì)、抗增殖劑、抗病毒 劑、極光激酶抑制劑、其他凋亡啟動子(例如Be I -xL、Be I-W和Bf I -1抑制劑）、死亡受體途徑 的激活物、Bcr-Ab 1激酶抑制劑、BiTE (雙特異性T細胞銜接子)抗體、抗體藥物綴合物、生物 學應答調(diào)節(jié)劑、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、細胞周期抑制劑、環(huán)氧化酶-2 (COX-2)抑制劑、雙重可變結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白（DVDs)、人表皮生長因子受體2 (ErbB2或HER/2neu)受 體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白（HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制 劑、激素療法、免疫學劑、凋亡蛋白質(zhì)抑制劑（IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅(qū)動蛋白抑 制劑、JAK2抑制劑、雷帕霉素的哺乳動物靶(mTOR)抑制劑、微小RNAs、促分裂原激活的細胞 外信號調(diào)節(jié)的激酶(MEK)抑制劑、多價結(jié)合蛋白、非甾體抗炎藥(NSAIDs )、聚-ADP(腺苷二磷 酸)_核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化療藥物、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶 (PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、視黃素 (retinoid)、deltoids、植物生物堿、小抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、遍在 蛋白連接酶抑制劑等。
[0084] BiTE抗體是通過同時結(jié)合2個細胞指導T細胞攻擊癌細胞的雙特異性抗體。T細胞 隨后攻擊祀癌細胞。BiTE抗體的例子包括但不限于阿德木單抗(Micromet MT201)、蘭妥莫 單抗(Micromet MT103)等。不希望受理論束縛，T細胞通過其引發(fā)祀癌細胞凋亡的機制之一 是通過包括穿孔素和顆粒酶B的溶細胞性顆粒組分的胞吐作用。在這點上，Bcl-2已顯示減 弱通過穿孔素和顆粒酶B的凋亡誘導。這些數(shù)據(jù)暗示當靶向癌細胞時，Bcl-2的抑制可以增 強由T細胞引發(fā)的細胞毒性效應(Sutton等人(1997)J. Immunol. 158:5783-5790) 〇 [0085] siRNAs是具有內(nèi)源RNA堿基或化學修飾的核苷酸的分子。修飾不取消細胞活性，而 是賦予增加的穩(wěn)定性和/或增加的細胞效力?；瘜W修飾的例子包括硫代磷酸酯基團、2'-脫 氧核苷酸、含2 ' -OCH3-核糖核苷酸、2 ' -F-核糖核苷酸、2 甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合 等。siRNA可以具有不同長度(例如10-200 bps)和結(jié)構(gòu)（例如發(fā)夾、單/雙鏈、凸起、切口/缺 口、錯配），且在細胞中加工，以提供主動基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)可以具有在每條鏈上 相同數(shù)目的核苷酸(平端)或不對稱末端（突出端）。1_2個核苷酸的突出端可以存在于有義 和/或反義鏈上，以及存在于給定鏈的5'-末端和/或3'-末端上。例如，靶向Mcl-I的siRNAs 已顯示增強ABT-263或ABT-737在多種腫瘤細胞系中的活性（Tse等人（2008)Cancer Res. 68:3421-3428及其中的參考文獻）。
[0086]多價結(jié)合蛋白是包含2個或更多抗原結(jié)合位點的結(jié)合蛋白。多價結(jié)合蛋白被改造 為具有3個或更多抗原結(jié)合位點，并且一般不是天然存在的抗體。術語"多特異性結(jié)合蛋白" 意指能夠結(jié)合2個或更多相關或無關靶的結(jié)合蛋白。雙重可變結(jié)構(gòu)域(DVD)結(jié)合蛋白是四價 或多價結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白，包含2個或更多抗原結(jié)合位點。此類DVDs可以是單特異性的（即 能夠結(jié)合一種抗原)或多特異性的（即能夠結(jié)合2種或更多抗原）。包含2條重鏈DVD多肽和2 條輕鏈DVD多肽的DVD結(jié)合蛋白被稱為DVD Ig ' s AVD Ig的每一半包含重鏈DVD多肽、輕鏈 DVD多肽和2個抗原結(jié)合位點。每個結(jié)合位點包含重鏈可變結(jié)構(gòu)域和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，具有 總共6個CDRs涉及抗原結(jié)合/抗原結(jié)合位點。
[0087] 烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP_52 80、apaziquone、苯達莫司汀、 brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine TM (拉莫司汀、 VNP 40101M)、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、KW-2170、羅 莫司汀(CCNU)、馬磷酰胺、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫 司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奧舒凡、曲磷胺等。
[0088]血管發(fā)生抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激 酶(Tie-2)抑制劑、胰島素生長因子-2-受體(IGFR-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑 制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶 敏感蛋白類似物、血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等。
[0089] 抗代謝藥包括Alimta TM (培美曲塞二鈉，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷、Xeloda TM (卡培他濱）、卡莫氟、LeustatTM (克拉屈濱）、氟法拉濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸 鹽、胞嘧啶阿糖核苷、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸、EICAR(5-乙炔基-Ι-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依諾他濱、乙烯基胞苷、氟達拉濱、單獨或與甲酰四氫葉酸組 合的5-氟尿啼啶(5-FU)、Gemzar TM (吉西他濱）、羥基脲、Alkeran TM (美法侖）、疏噪呤、6-疏 嘌呤核苷、氨甲蝶呤、霉酚酸、奈拉濱、諾拉曲塞、十八烷基磷酸鹽、pe I i trexo 1、噴司他丁、 雷替曲塞、病毒唑、S-I、triapine、三甲曲沙、TS-I、噻唑羧胺核苷、替加氟、阿糖腺苷、UFT 等。
[0090] 抗病毒劑包括利托那韋、羥氯喹等。
[0091] 極光激酶抑制劑包括481'-348^20-1152、11^-8054、￥乂-680、極光4特異性激酶抑 制劑、極光B特異性激酶抑制劑、泛極光激酶抑制劑等。
[0092] 除ABT-263外的Bcl-2家族蛋白質(zhì)抑制劑包括AT-101((_)棉子酚）、GenasenseTM Bcl-2-靶向反義寡核苷酸(G3139 或奧利默森）、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯（l，Γ-聯(lián)苯基)-2-基）甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基） 甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺）（ABT-737)、GX-070(obatoclax)等。
[0093] Bcr-Abl激酶抑制劑包括達沙替尼(BMS-354825)、Gleevec TM (伊馬替尼）等。
[0094] CDK 抑制劑包括 AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、黃酮吡醇、6卩0 286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202SR-roscovitine)、ZK-304709 等。
[0095] 0^-2抑制劑包括481'-963、4代(《丨3*(依托考昔）、861讓3*(伐地昔布）、815-347070、〇61613代1*(塞來昔布）、0^-189(魯米昔布）、(：1'-3、〇6瓜11^11*(地拉考昔）、1^-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?-1!1-吡咯、11(-663(依托考昔）、吧-398、帕瑞考昔、1^-57067、5〇58125、50-8381、5￥1'-2016、5-2474、1'-614、￥丨(《兀 111(羅非昔 布)等。
[0096] EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質(zhì)體、EGF-疫苗、EMD-7200、Erbitux TM (西 妥昔單抗）、HR3、IgA抗體、Iressa? (吉非替尼）、Tarceva? (厄洛替尼或0SI-774)、TP-38、 EGFR融合蛋白、Tykerb TM (拉帕替尼)等。
[0097] ErbB2受體抑制劑包括CP-724714、CI-1033(卡紐替尼）、HerceptinTM (曲妥珠單 抗）、Tykerb TM (拉帕替尼）、0mnitarg TM (2C4、帕妥珠單抗）、TAK-165、GW-572016 (ionafamib)、61-2829744〇-569、？1-166、(1冊1?2(冊1?2疫苗）、4?(：-8024(冊1?2疫苗）、抗 HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B- 1等。
[0098] 組蛋白脫乙酰基酶抑制劑包括縮肽、1^〇-824、1^-275、廿&?(?丨11、辛二酰基替苯胺 異羥肟酸、（SAHA)、TSA、丙戊酸等。
[0099] HSP-90 抑制劑包括 17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德霉素、 IPI-504、K0S-953、Mycograb TM (針對HSP-90的人重組抗體）、nab-17AAG、NCS-683664、 PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素、SNX-2112、STA-9090、VER-49009 等。
[0100]凋亡蛋白質(zhì)的抑制劑包括 HGS-1029、GDC-0145、⑶ C-0152、LCL-161、LBW-242 等。 [0101 ]抗體-藥物綴合物包括抗 CD22-MC-MMAF、抗 CD22-MC-MMAE、抗〇)22-]?〇：-011、〇?-0 n-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75等。
[0102] 死亡受體途徑的激活物包括TRAIL和靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4和DR5)的抗 體或其他試劑，例如apomab、帕尼單抗、ETR2-ST01、⑶C0145(來沙木單抗）、邪3-1029、1^丫-135、PR0-1762、曲妥珠單抗等。
[0103] 驅(qū)動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑例如AZD-4877和ARRY-520、CENPE抑制劑例如GSK-923295A 等。
[0104] JAK2 抑制劑包括 CEP-701(來他替尼）、XL019、INCB-018424等。
[0105] MEK 抑制劑包括 ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059 等。
[0106] mTOR抑制劑包括六?-23573，(：(：1-779，依維莫司，1^0-001，雷帕霉素，西羅莫司， ATP-競爭性 T0RC1/T0RC2 抑制劑，包括 PI-103、PP242、PP30 和 Torin 1 等。
[0107] 非甾體抗炎藥包括Amigesic TM (雙水楊酸酯）、Dolobid TM (二氟尼柳）、Motrin TM (布洛芬）、〇rudisTM (酮洛芬）、RelafenTM (萘丁美酮）、FeldeneTM (吡羅昔康）、布洛芬乳膏、 Aleve TM 和Naprosyn TM (萘普生）、Voltaren TM (雙氯芬酸）、Indocin TM (吲噪美辛）、Clinoril TM (舒林酸）、Tolectin TM (托美?。odine TM (依托度酸）、Toradol TM (酮略酸）、Daypro TM (奧沙普秦)等。
[0108] PDGFR 抑制劑包括 CP-673451、CP-868596 等。
[0109] 鉑化療藥物包括順鉑、Eloxatin TM (奧沙利鉑）、依鉑、洛鉑、奈達鉑、Paraplatin TM (卡鉑）、吡鉑、沙鉑等。
[0110] Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等。
[0111] 磷酸肌醇_3激酶抑制劑包括渥曼青霉素、LY-294002、XL-147、CAL-120、0NC-21、 AEZS-127、ETP-45658、PX-866、ffl)C-0941、BGT226、BEZ235、XL765#。
[0112] 凝血酶敏感蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-I等。
[0113] VEGFR抑制劑包括Avastin TM (貝伐珠單抗）、ABT-869、AEE-788、Angiozyme TM (抑制 血管發(fā)生的核酶（Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder，CO)和Chiron(Emeryville，CA))、 阿西替尼（△6-13736)^20-2171、0?-547632、]-862、]\&1(3呢61^(哌加他尼）、如13￥3。 11(索 拉非尼、84￥43-9006)、帕唑帕尼（61-786034)、瓦他拉尼（？11(-787或21(-222584)、51^61^? (舒尼替尼或SU-11248)、VEGF阱、Zactima? (凡德他尼或ZD-6474)等。
[0114] 抗生素包括嵌入抗生素例如阿柔比星、放線菌素 D、氨柔比星、蒽環(huán)霉素、 Adriamycin TM (多柔比星）、Blenoxane TM (博來霉素）、柔紅霉素 、Caelyx TM 和MyocetTM (多柔 比星脂質(zhì)體）、依沙蘆星、表柔比星、glarubicin、伊達比星、絲裂霉素 C、奈莫柔比星、新制癌 菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、苯馬聚合物、鏈佐星、Valstar TM (戊柔比星）、凈司他 丁等。
[0115] 拓撲異構(gòu)酶抑制劑包括阿柔比星、9 -氨基喜樹堿、氨萘非特、安吖啶、 becatecarin、貝洛替康、BN_80915、Camptosar TM (鹽酸伊立替康）、喜樹喊、Cardioxane TM (右雷佐生）、二氟替康、艾特味林、Ellence TM和Pharmorubicin TM (表柔比星）、依托泊苷、依 沙替康、10-羥基喜樹堿、吉馬替康、勒托替康、米托蒽醌、魯比替康、pirarbucin、 p ixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、他氟前列素、托泊替康等。
[0116] 抗體包括Avastin TM (貝伐珠單抗）、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗、 Erbitux TM (西妥昔單抗）、Humax-CD4 TM (扎木單抗）、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗、 Panorex TM (依決洛單抗）、Rencarex? (WX G250)、Rituxan? (利妥昔單抗）、ticilimumab、 曲妥珠單抗、⑶20抗體I和II型等。
[0117] 激素療法包括Arimidex? (阿那曲唑）、AromasinTM (依西美坦）、阿佐昔芬、 Casodex TM (比卡魯胺）、Cetrotide TM (西曲瑞克）、地加瑞克、地洛瑞林、Desopan TM (曲洛司 坦）、地塞米松、Drogenil TM (氟他胺）、Evista TM (雷洛昔芬）、Afema TM (法倔唑）、Fareston TM (托瑞米芬）、Faslodex TM (氟維司群）、Femara TM (來曲唑）、福美坦、糖皮質(zhì)激素 、Hectorol "(度骨化醇）、1^1^861"(碳酸司維拉姆）、拉索昔芬、乙酸亮丙瑞林、1叩&(^"(甲地孕 酮）、]\^€6口代1 111(米非司酮）、附1311(11'011111(尼魯米特）、他莫西芬包括1'1〇1￥3(161 111(朽1檬酸 他莫西芬）、Plenaxis TM (阿巴瑞克）、潑尼松、Propecia TM (非那雄胺）、rilostane、 SuprefactTM (布舍瑞林）、促黃體激素釋放激素(LHRH)包括Trelstar TM (曲普瑞林）、組氨瑞 林包括Vantas TM (組氨瑞林植入劑）、Modrastane TM (曲洛司坦）、Zoladex TM (戈舍瑞林)等。
[0118] Deltoids和視黃素包括西奧骨化醇(EB1089或CB1093)、來沙骨化醇(KH1060)、芬 維八胺、？311代1:;[11 11|(阿維4酸）、維甲酸包括41:抑861111|(維甲酸脂質(zhì)體）、13找代1:;[1111|(貝沙 羅汀）、LGD-1550 等。
[0119] PARP 抑制劑包括 ABT-888、奧拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、 BGP-15、IN0-1001、0N0-2231 等。
[0120] 植物生物堿包括長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱等。
[0121] 蛋白酶體抑制劑包括Velcade TM (硼替佐米）、MG132、NPI-0052、PR_171等。
[0122] 免疫學劑的例子包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素 α，干擾素 α-2a，干擾素 a-2b，干擾素 β，干擾素 γ -la，Actimmune TM (干擾素 γ -lb)，干擾素 γ -nl、其組合 等。其他試劑包括Alfaferone(IFN-α)，BAM-002(氧化谷胱甘肽），Beromun TM (他索那敏）， Bexxar TM (托西莫單抗），Campath TM (阿侖珠單抗），CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)，達卡 巴嗪，地尼白介素，依帕珠單抗，Granocyte TM (來格司亭），香菇多糖，白細胞α干擾素，咪喹 莫特，MDX-OlO(抗CTLA-4)，黑色素疫苗，米妥莫單抗，莫拉司亭，Mylotarg TM (吉妥珠單抗奧 挫米星），Neupogen TM (非格司亭），0ncoVAC_CL，0varex TM (奧戈伏單抗），帕尼單抗（丫-muHMFGl)，Provenge TM (sipuleucel-T)，沙格司亭，西佐喃，替西白介素 ，Theracys TM (BCG或 卡介苗）、烏苯美司，Virulizin TM (免疫治療，Lorus Pharmaceuticals)，Ζ-100(Maruyama的 特異性物質(zhì)或SSM)，WF_10(tetrachlorodecaoxide或TCDO)，Proleukin TM (阿地白介素）， Zadaxin TM (胸腺法新），Zenapax TM (達可珠單抗），Zevalin TM (90Y-替伊莫單抗)等。
[0123] 生物學應答調(diào)節(jié)劑是這樣的試劑，其修飾活生物的防御機制或生物學應答，例如 組織細胞的存活、生長或分化，以導向它們，以具有抗瘤活性，并且包括云芝多糖、香菇多 糖、西佐喃、溶鏈菌制劑、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司等。
[0124] 嘧啶類似物包括阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖核苷、ara C或阿糖胞苷C)、去氧氟尿苷、 Fludara TM (氟達拉濱）、5-FU(5-氟尿啼啶）、氟尿苷、Gemzar TM (吉西他濱）、Tomudex TM (雷替 曲塞）、三乙酰尿苷、TroxatyΓΜ (曲沙他濱)等。
[0125] 嘌呤類似物包括Lanvis TM (硫鳥嘌呤）、PurinetholTM (巰嘌呤)等。
[0126] 抗有絲分裂劑包括巴他布林、環(huán)氧噻酮D(K0S-862)、N-(2-((4-羥基-苯基)氨基） P比啶_3_基)_4_甲氧基苯橫酰胺、ixabepi lone (BMS-247550)、紫杉醇、Taxotere TM (多西他 賽）、larotaxel (PNU-100940、RPR-109881 或 XRP-9881 )、帕土匹龍、長春氟寧、ZK-EPO(合成 環(huán)氧噻酮)等。
[0127] 遍在蛋白連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑例如11此1丨1^、呢008抑制劑例如趾財924 等。
[0128] 本發(fā)明的組合物還可以用作增強放射療法功效的放射致敏劑。放射療法的例子包 括但不限于外線束放射療法(XBRT)、遠距放射療法、近距放射療法、封閉源放射療法、非封 閉源放射療法等。
[0129] 另外或可替代地，本發(fā)明的組合物可以與選自下述的一種或多種抗瘤或化學治療 劑一起在聯(lián)合治療中施用：Abraxane TM (ABI-007)、ABT-100(法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）、 Advexin ? (Ad5CMV_p53疫苗或contusugene ladenovec)、Altocor TM 或Mevacor TM (洛伐他 ?。?、Ampligen TM (聚（I)-聚（C12U)、合成RNA)、Aptosyn TM (依昔舒林）、Aredia TM (帕米膦 酸）、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦（1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二?。?、Avage TM (他 扎羅?。?、AVE-8062(考布他汀衍生物）、BEC2(米妥莫單抗）、惡液質(zhì)素或惡病質(zhì)素(腫瘤壞死 因子）、Canvaxin TM (黑素瘤疫苗）、CeaVacTM (癌癥疫苗）、CeleUkTM (西莫白介素）、組胺包括 Ceplene TM (組胺二鹽酸鹽）Xervarix TM (AS04佐劑吸附的人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗）、 CHOP(Cytoxan? (環(huán)磷酰胺)+ Adriamycin TM (多柔比星)+ Oncovin? (長春新堿)+潑尼 松）、考布他汀A4P、Cypat? (環(huán)丙孕酮）、DAB(389)EGF(經(jīng)由His-Ala接頭與人表皮生長因子 融合的白喉毒素的催化和易位結(jié)構(gòu)域）、達卡巴嗪、更生霉素 、Dimericine TM (T4N5脂質(zhì)體 洗劑）、5,6_二甲基咕噸酮-4-乙酸（DMXAA)、discodermolide、DX-8951f (依沙替康甲磺酸 鹽）、恩尿啼啶（乙炔基尿啼啶）、角藍胺包括Evizon TM (乳酸角藍胺）、enzastaurin、EP0-906 (環(huán)氧噻酮13)、631(138；[111|(四價人乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型）重組疫苗）、6381：1'；[11111111116 ?、Genasense ? (oblimersen)、GMK(神經(jīng)節(jié)苷脂綴合物疫苗）、GVAX? (前列腺癌疫苗）、齒 夫酮、hi sterel in、羥基脈、伊班勝酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13_PE38QQR( c intredekin beSud0t0X)、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、Junovan TM和M印actTM (米伐木 肽）、lonafarnib、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(十六烷基膽堿磷酸）、NeovastatTM (AE-941)、Neutrexin TM (葡醛酸三甲曲沙）、NipentTM (噴司他?。?nconase TM (豹娃酶、核糖核 酸酶）、0ncophage TM (維特斯朋、黑素瘤疫苗治療）、0ncoVAX ? (IL-2疫苗）、Orathecin TM (盧 比替康）、0sidemTM (基于抗體的細胞藥物）、0varex TM MAb(鼠單克隆抗體）、紫杉醇白蛋白 穩(wěn)定的納米顆粒，紫杉醇、Pandimex ? (來自人參的糖苷配基皂苷，包含20(S)_原人參二醇 (aPPD)和20(S)_原人參三醇(aPPT))、帕木單抗、？ &1^?^，？(研究的癌癥疫苗）、培門冬 酶、聚乙二醇干擾素 a(PEG干擾素 A)、脫氫雌馬酸、丙卡巴肼、瑞馬司他、Removab TM (卡妥 索單抗）、Revl imid TM (來那度胺）、RSR13(乙法昔羅）、Somatul ine ? LA(蘭瑞肽）、 Soriatane TM (阿維A)、星狀孢子素(鏈霉菌屬星狀孢子）、talabostat(PT100)、Targretin TM (貝沙羅?。?、Taxoprexin? (二十二碳六稀酸(DHA)+ 紫杉醇）、Telcyta? (canfosfamide、 TLK-286)、Temodar TM (替莫唑胺）、替米利芬、粉防己堿、沙利度胺、Theratope TM (STn-KLH疫 苗）、ThymitaqTM (諾拉曲塞二鹽酸鹽）、TNFeradeTM (腺病毒載體:含有腫瘤壞死因子-α的基 因的DNA載體）、Tracleer TM 或Zavesca ΤΜ (波生坦）、TransMID-107R TM (KSB-311、白喉毒素）、 維甲酸(retin-A)、Trisenox TM (三氧化二砷）、Ukrain TM (來自較大的白屈菜植物的生物堿 衍生物）、Virulizin TM、Vitaxin TM (抗ανβ3抗體）、Xcytrin TM (莫特沙芬IL)、Xinlay TM (阿曲 生坦）、Xy0tax TM (聚谷氨酸紫杉醇）、Yondelis TM (曲貝替定）、ZD-6126(N-乙酰膽堿-0-磷 酸）、ZineCardTM (右雷佐生）、唑來膦酸、佐柔比星等。 實施例
[0130]下述實施例作用于進一步舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
[0131] 實施例1:固態(tài)分散體產(chǎn)物的制備和表征 多種組成的制劑如下表1中所示進行生產(chǎn)。ABT-263在攪拌器中與共聚維酮(N-乙烯吡 咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和一種或多種增溶劑的預顆粒化混合物混合。當指示時，加 入1 %的膠體二氧化娃，以改善流動性質(zhì)。粉狀混合物在Leistritz微型18 GMP擠壓機中以 如表1中所示的擠壓溫度進行擠壓。
[0132] 絕對生物利用度比較在口服施用后在體循環(huán)中活性藥物的生物利用度(估計為曲 線下面積，或AUC)與在靜脈內(nèi)施用后相同藥物的生物利用度。在表1中，在將50 mg的ABT-263 劑量施用于喂食犬后測定生物利用度 F。
[0133] 表1
使用的縮寫："2HC1"，ABT-263的二鹽酸鹽；"Na"，ABT-263的鈉鹽；"f .b."，ABT-263的游 離堿；"PS-2"，聚山梨醇酯20; "SDS"，月桂基硫酸鈉；"維生素 E-TPGS"，α生育酚聚乙二醇琥 珀酸酯；"PG"，丙二醇;N/D，未測定到 *在卩11〇8&153%(：/乙醇（90:10)中的25 11^八81'-263/1111 **通過將關于比較液態(tài)溶液的生物利用度F作為100%計算的。
[0135] 實施例2:生物利用度評估 a)用于口服生物利用度研究的方案 對于生物利用度評估，將如實施例1中所述的壓出物磨碎且填充到膠囊內(nèi)。每個膠囊含 有50 mg ABT-263。
[0136] 關于2種制劑的劑量應答和食物效應在小獵犬(2個性別，近似重量:10 kg)中進行 評估。各5只犬的組在禁食和喂食條件下接受ABT-263的50 mg(l個膠囊/犬）、100 mg(2個膠 囊/犬)或200 mg(4個膠囊/犬）口服劑量。劑量隨后為約10毫升的水。對于所有研究，小獵犬 在給藥前禁食過夜，但隨意接近水。在給藥前~30分鐘(喂食條件)或在給藥后4小時(禁食條 件)將食物返回至犬。一周的清洗/恢復期分開2個給藥期。在給藥前以及在選自藥物施用后 0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15、24、36和48小時中的方便時間點，從每只動物獲得血 樣。通過離心使血漿與紅細胞分開，并且冷凍(-30Γ)直至分析時。在血漿樣品的液體-液體 萃取后，通過反相HPLC-MS/MS測定ABT-263的濃度。在研究的時間過程期間通過梯形法計算 曲線下面積(AUC)。每個劑型在含有5只犬的組中進行評估;報道的值是關于每個犬組的平 均值。
[0137] b)劑量和應用對禁食或喂食犬的影響 如表1中定義的ABT-263的制劑6或8以對應于如圖1和圖2中所示的ABT-263量的劑量施 用于禁食或喂食犬。隨后，ABT-263的血漿濃度由在所示時間點獲得的血樣進行測定。在圖1 和圖2中，空心和封閉符號分別代表喂食或禁食犬。正方形、三角形和圓圈分別代表50 mg、 100 mg或200 mg ABT-263的劑量。
[0138] 對于2個制劑，當施用于喂食犬時，ABT-263的血漿濃度更高。這個效應在100 mg和 200 mg的較高劑量時更顯著。在喂食犬中，可以觀察到劑量線性。在禁食犬中制劑6的AUC值 比喂食犬中低40-60%。當施用制劑8時，AUC值比禁食犬中低約30%。
[0139] c)游離堿制劑與HCl鹽制劑的比較 喂食犬口服接受如表1中所示的作為含有制劑13或制劑10的一個膠囊的下述2種制劑 之一，等價于50 mg ABT-263的量。
[0140] ABT-263的血漿濃度由在如圖3中所示的時間點獲得的血樣進行測定，所述圖3顯 示分別用制劑13或制劑10處理的5只犬的平均血漿濃度。
[0141] 得自這個實驗的生物利用度數(shù)據(jù)概括于下表2中（顯示為6只動物的平均值;標準 差在括號中）。
Uax:仕皿澩干Am-冼;爾入濃皮〈早15Z:μg/mlJ Cmax/D:最大濃度/劑量(單位:μg/ml每mg/kg) Tmax :至最大血衆(zhòng)濃度的時間(單位:小時） AUC:血衆(zhòng)濃度曲線下面積(單位:μg · hr/ml) AUC/D:曲線下面積/劑量(單位:μg · hr/ml每mg/kg) F:平均生物利用度(單位：％)。
[0143] 實施例3:貯存穩(wěn)定性 對于所選制劑(根據(jù)表1的6和8)，測定貯存穩(wěn)定性。制劑維持在密閉容器中，在環(huán)境條 件下(在60%或更少的RH下約19°C - 251:)^81^263含量和活性成分的降解產(chǎn)物包括亞砜 的含量在貯存期開始時(初始值)和在4個月后分開地經(jīng)由HPLC(或UPLC)和用UV/VIS檢測器 檢測進行測定。結(jié)果顯示于下表3中。
制劑是化學上穩(wěn)定的，因為含量和雜質(zhì)水平在貯存后保持不變。
[0145] 實施例4:亞砜形成的測定 如表1中定義的制劑2、3、12、4、9、11、10、13和14就亞砜形成在加速穩(wěn)定性研究中進行 評估，其使用在開放盤中在40Γ/75%的相對濕度下的暴露。在實驗開始時(在所有情況下 小于0.8% )，對于在圖4中提及的制劑在1周、3周和6周后，和對于在圖5中提及的制劑在選 自4周、5周和7周中的時間點測定亞砜含量。
[0146] 圖4中所示的數(shù)據(jù)指示更低的擠壓溫度引起亞砜的更低含量。相對低水平的亞砜 也在圖5中提及的制劑中觀察到，所有這些在135°C或更低的溫度下擠壓。亞砜含量對于制 劑2和4最顯著地增加，這兩者都含有聚山梨醇酯20。因此，聚山梨醇酯20的包括看起來促進 亞砜的形成。
[0147] 在第二個實驗中，在樣品中測定亞砜形成，所述樣品維持在封閉1.5 oz HDPE瓶中 在40°C/75百分比的相對濕度下。結(jié)果顯示于圖6和圖7中。
[0148] 實施例5: ABT-263壓出物的結(jié)晶度 使用如下表4中所示的工藝參數(shù)，制造如表1中定義的制劑9、2、13和14。壓出物通過偏 振顯微鏡檢查就結(jié)晶活性成分的存在進行評估。 LUlbUj 買施例?:在延長貯仔壓
出物的铦晶度 將如表5中所示的多種壓出物在開放盤或封閉瓶中維持在加速老化條件下。在所示時 間點，結(jié)晶活性成分的存在通過偏振顯微鏡檢查進行評估。
[0151]表5:物理穩(wěn)定性(結(jié)晶度）
(+)檢測到少數(shù)結(jié)晶 (++)檢測到眾多結(jié)晶。
[0152] 實施例7:片劑的制造 在實施例1的程序后，由下表6中列出的固態(tài)分散體產(chǎn)物成分獲得壓出物。將來自實施 例1的壓出物磨碎，并且將粉末與表6中列出的壓片賦形劑摻和。單沖孔壓片機用于制備含 有50 mg ABT-263的片劑。
[0153] 表6:片劑組成
[0154] 在37°C溫度下（以模擬胃條件)將片劑浸入0.IN HCl中，并且通過槳旋轉(zhuǎn)以75每分 鐘轉(zhuǎn)數(shù)(rpm)的速度攪拌。通過HPLC-UV/VIS在各個時間點測定釋放的ABT-263的量。結(jié)果顯 示于圖8中。
【主權(quán)項】
1. 一種藥物劑型，其包含： N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酰 基)-4-( ((lR)-3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫烷基）甲基）丙基）氨基)-3-((三氟甲基）磺酰 基)苯磺酰胺、其鹽、或其水合物、 包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一種藥學可接受的聚合物、 選自具有聚烷撐二醇部分的生育酚化合物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山 梨糖醇脂肪酸酯和烷基硫酸鹽中的單一藥學可接受的增溶劑、和 丙二醇， 其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基）-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基）甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺?；?苯磺酰胺、其鹽、或其水合物以按重量計為0.5-40%的濃度分散在固態(tài)分散體 產(chǎn)物中，該固態(tài)分散體產(chǎn)物進一步包含按重量計40-97.5%的上述至少一種藥學可接受的 聚合物、按重量計2-20%的上述單一藥學可接受的增溶劑和上述丙二醇。2. 權(quán)利要求1的劑型，其中所述單一藥學可接受的增溶劑包含α-生育酚聚乙二醇琥珀 酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯。3. 權(quán)利要求1的劑型，其中所述單一藥學可接受的增溶劑是脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或月桂基硫酸鈉。4. 權(quán)利要求1的劑型，其含有2-10 %的丙二醇。5. -種藥物劑型，其包含： Ν-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酰 基)-4-( ((lR)-3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫烷基）甲基）丙基）氨基)-3-((三氟甲基）磺酰 基)苯磺酰胺、其鹽、或其水合物、 包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一種藥學可接受的聚合物、 選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯中的單一藥學可接受的 增溶劑和其任意的組合、和 丙二醇， 其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基）-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基）甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺?；?苯磺酰胺、其鹽、或其水合物以按重量計為0.5-40%的濃度分散在固態(tài)分散體 產(chǎn)物中，該固態(tài)分散體產(chǎn)物進一步包含按重量計40-97.5%的上述至少一種藥學可接受的 聚合物、按重量計2-20%的上述單一藥學可接受的增溶劑和上述丙二醇。6. 權(quán)利要求1、5或9的劑型，其中所述藥學可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙 烯酯的共聚物。7. 權(quán)利要求1、5或9的劑型，其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲?；?-4-( ((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基）甲 基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺為游離堿、鈉鹽、二鹽酸鹽的形式、及其組 合。8. 權(quán)利要求1、5或9的劑型，其含有選自流量調(diào)節(jié)劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑的至少一 種添加劑。9. 一種藥物劑型，其包含： N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酰 基)-4-( ((lR)-3-(嗎啉-4-基）-1-((苯基硫烷基）甲基）丙基）氨基)-3-((三氟甲基）磺酰 基)苯磺酰胺、其鹽、或其水合物、 包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一種藥學可接受的聚合物、 選自具有聚烷撐二醇部分的生育酚化合物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山 梨糖醇脂肪酸酯和烷基硫酸鹽中的單一增溶劑、和 按重量計0-15 %的添加劑， 其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基）-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基）哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基）甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺?；?苯磺酰胺、其鹽、或其水合物以按重量計為1-25%的濃度分散在固態(tài)分散體產(chǎn) 物中，該固態(tài)分散體產(chǎn)物進一步包含按重量計50-94%的上述至少一種藥學可接受的聚合 物、按重量計5-20 %的上述單一藥學可接受的增溶劑、和上述添加劑。10. 權(quán)利要求1、5或9的劑型，其包含相對于所述活性成分的重量按重量計小于1.5 %的 所述活性成分的亞砜分解產(chǎn)物。11. 權(quán)利要求1、5或9的劑型，其包含相對于所述活性成分的重量按重量計小于1.2%的 所述活性成分的亞砜分解產(chǎn)物。12. 權(quán)利要求1、5或9的劑型，其包含相對于所述活性成分的重量按重量計小于0.9%的 所述活性成分的亞砜分解產(chǎn)物。13. 權(quán)利要求1、5或9的劑型，其中所述固態(tài)分散體產(chǎn)物是熔融加工的、固化混合物。14. 權(quán)利要求1、5或9的劑型在制備用于治療增殖性病癥的藥物中的用途，所述治療包 括給有此需要的受試者施用該藥物。15. 權(quán)利要求14的用途，其中所述增殖性病癥選自腫瘤和癌癥。16. 權(quán)利要求15的用途，其中所述增殖性病癥選自間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭 或頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰 道癌、外陰癌、骨癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門區(qū)癌、胃癌、胃腸道（胃、結(jié)腸直腸和十二 指腸)癌、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀 腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞癌（肝臟和膽 管）、原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦瘤、何杰金氏病、慢性或急性白 血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、成淋巴細胞白血病、濾泡型淋巴瘤、T細胞或B細胞 起源的淋巴樣惡性腫瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、□癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小 細胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋 巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、 脾臟癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤及其組合。17. -種用于制備權(quán)利要求1的固體劑型的方法，其包括： a)制備藥學活性成分或其鹽、或水合物，包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一種藥 學可接受的聚合物、選自具有聚烷撐二醇部分的生育酚化合物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和烷基硫酸鹽中的單一增溶劑、和丙二醇的同質(zhì)熔體，所述 藥學活性成分是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5_二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基）甲基)哌嗪-1- 基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基）甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺?；?苯磺酰胺、其鹽、或其水合物，和 b)允許所述熔體固化，以獲得固態(tài)分散體產(chǎn)物。18. 權(quán)利要求17的方法，其進一步包括研磨所述固態(tài)分散體產(chǎn)物，且將所述固態(tài)分散體 產(chǎn)物壓縮成片劑。19. 權(quán)利要求17的方法，其進一步包括研磨所述固態(tài)分散體產(chǎn)物，且將所述固態(tài)分散體 產(chǎn)物填充到膠囊殼內(nèi)。
【文檔編號】A61K31/635GK106074391SQ201610756594
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2010年6月8日
【發(fā)明人】C.佩克霍伊澤, N.施泰格, B.列波爾德, D.科斯特拉克, M.克諾布羅赫
【申請人】雅培股份有限兩合公司