大麻酚類(lèi)化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了大麻酚類(lèi)化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)大麻酚類(lèi)化合物具有顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸的作用，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有治療和預(yù)防作用。本發(fā)明還提供了大麻酚類(lèi)化合物治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑及其相應(yīng)的藥物劑型，以常規(guī)的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
大麻酚類(lèi)化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及從大麻中提取的大麻酚類(lèi)化合物在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說(shuō)是涉及 大麻酚類(lèi)化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一類(lèi)疾病。嘌呤經(jīng)過(guò)一系列代謝變化， 最終形成的產(chǎn)物叫尿酸。尿酸在人體里沒(méi)有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸 2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持 一定的濃度。在嘌呤的合成與分解過(guò)程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發(fā)生 紊亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過(guò)高時(shí)，尿酸即 以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中。尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)會(huì)被單核細(xì)胞吞 噬，激活NALP3復(fù)合體，隨之NALP3與ASC蛋白結(jié)合激活capasel，capasel是一種IL-Ιβ轉(zhuǎn)化 酶，可以剪切IL-Ιβ前體使之形成有活性的IL-Ιβ，然后IL-Ιβ與IL-I受體復(fù)合物結(jié)合，通過(guò) MyD88啟動(dòng)NFkB觸發(fā)繼發(fā)性的炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。 如治療不徹底可致關(guān)節(jié)腫大、畸形、僵硬、關(guān)節(jié)周?chē)霭?、結(jié)節(jié)。
[0003] 目前臨床上治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥物秋水仙堿其副作用較大，易出現(xiàn)胃 腸道癥狀、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此，亟需開(kāi)發(fā)一種特效且副作用相對(duì)較小的藥物。
[0004] 大麻中含有多種大麻酚類(lèi)化合物。大麻酚類(lèi)化合物是一類(lèi)萜烯酚類(lèi)化合物，現(xiàn)已 分離到70種以上，其中較重要的有:大麻酚、大麻二酚、四氫大麻酚、大麻酚酸、大麻二酚酸、 四氫大麻酚酸等。其中最主要且含量最高的是大麻二酚、四氫大麻酚和大麻酚，其具有消 炎、鎮(zhèn)痛、止嘔、抗腫瘤、抗痙攣、抗焦慮等作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供大麻酚類(lèi)化合物的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
[0006] 實(shí)際上，本發(fā)明涉及大麻酚類(lèi)化合物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的 應(yīng)用；所述的大麻酚類(lèi)化合物中大麻二酚的含量為〇 . 3 %~99.7 %，其他成分為四氫大麻 酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán)酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫 次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或 幾種的混合物。
[0007] 本發(fā)明還涉及所述大麻酚類(lèi)化合物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明還涉及所述大麻酚類(lèi)化合物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
[0009] 為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用大麻酚類(lèi)化合物的藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明 其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
[0010] 1、制備大麻酚類(lèi)化合物，但所用的大麻酚類(lèi)化合物并不局限于下述制備方法得 到。
[0011]取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜 后乙醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得 大麻酚類(lèi)化合物。
[0012] 2、取大麻酸類(lèi)化合物，加入注射用水溶解，加入2.0%?；钚蕴浚瑪嚢?，過(guò)濾，繼以用 0.45μηι、0.22μηι微孔濾膜分級(jí)過(guò)濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度 氮?dú)?，加塞，壓蓋，包裝，即得注射液。
[0013] 3、用常規(guī)藥理試驗(yàn)觀察大麻酚類(lèi)化合物對(duì)誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響。
[0014] 選取體重180~220gWistar雄性大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，即正常對(duì)照 組、模型組、大麻酚類(lèi)化合物A、B、C組UOmg/kghA組(大麻二酚含量0.3%)，B組(大麻二酚 含量50 % )，C組(大麻二酚含量99.7 % )。
[0015] 取250mg尿酸鈉結(jié)晶加0.9 %氯化鈉注射溶液45ml，再加5ml吐溫80，加熱攪拌，配 制成50尿酸鈉注射懸液。除正常組外，其余各組大鼠均用戊巴比妥鈉麻醉，仰臥位固定，大 鼠右踝關(guān)節(jié)外側(cè)后方穿刺，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入0.2ml尿酸鈉混懸液，誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。 正常組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等體積生理鹽水。于造模當(dāng)天開(kāi)始給藥大麻酚類(lèi)化合物注射液，連續(xù) 給藥6天。第7天停止給藥，早晨?jī)?nèi)毗取血，離心取血清，檢測(cè)血清中肌酐、尿酸含量。用0.9 % 氯化鈉注射液0.5ml沖洗，獲得動(dòng)物患膝的關(guān)節(jié)沖洗液，測(cè)定炎癥因子含量。
[0016] (1)取血清，檢測(cè)血清中肌酐、尿酸含量。
[0017] 表1大麻酚類(lèi)化合物對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中肌酐、尿酸含量和黃嘌呤氧化酶 活性的影響（又土S)
[0019] 注:與模型組相比，**P<0.01。
[0020] (2)取沖洗液，檢測(cè)沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量。
[0021]表2大麻酚類(lèi)化合物對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量的影 響（X土s)
[0023] 注:與模型組相比，*Ρ<0·05。
[0024] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:大麻酚類(lèi)化合物可以降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸水平， 防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。對(duì)痛風(fēng) 性關(guān)節(jié)炎具有防治作用。
[0025] 本發(fā)明提供了以大麻酚類(lèi)化合物為活性成分，用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制 劑。該藥物制劑是以上述大麻酚類(lèi)化合物為有效活性成分，并包括了藥劑學(xué)上可接受的其 他輔料組分。所述的藥物制劑包括口服劑和針劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴 丸、顆粒劑等，注射劑型包括注射液劑型及注射用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時(shí)可選 用的輔型劑可以是淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以通 過(guò)無(wú)菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬 制藥領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對(duì)此不作限定，故在此不予詳述。
[0026] 從以上結(jié)果可以知曉，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0027] 1、本發(fā)明對(duì)大麻酚類(lèi)化合物發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開(kāi)拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。
[0028] 2、通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)證明大麻酚類(lèi)化合物可以顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、 尿酸水平，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥 狀。大麻酚類(lèi)化合物具有明顯的治療和預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。
[0029] 3、本發(fā)明的大麻酚類(lèi)化合物安全無(wú)毒，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。
[0030] 4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、未見(jiàn)毒副作用，制備工藝簡(jiǎn)單，并可做成口 服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但實(shí)施例并不是對(duì)本發(fā)明技術(shù)方 案的限定。
[0032] 實(shí)施例1
[0033]取大麻花、葉，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜后乙醇再溶解，溶解 液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻酚類(lèi)化合物。 [0034]取大麻酚類(lèi)化合物100克(過(guò)80目篩），加入60克微晶纖維素，過(guò)80目篩三遍，混合 均勻，噴入95%乙醇溶液，制軟材，過(guò)40目篩制粒，60°C干燥半小時(shí)，分裝于3#膠囊中，錯(cuò)塑 復(fù)合包裝，即得。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 取大麻花、葉、麻糠的混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜后乙 醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻 酚類(lèi)化合物。
[0037]取大麻酚類(lèi)化合物粉末，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸鎂，經(jīng)混 合，制粒，干燥，壓片，制得片劑。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] 重復(fù)實(shí)施例2,有以下不同點(diǎn)：取大麻酚類(lèi)化合物粉末，加入蔗糖水及常規(guī)量的防 腐劑，穩(wěn)定劑等輔料。過(guò)濾、滅菌，分裝入IOmL瓶中，制成口服液。
[0040] 實(shí)施例4
[0041 ]重復(fù)實(shí)施例2，有以下不同點(diǎn)：取大麻酚類(lèi)化合物，加入注射用水溶解，加入2.0%。 活性炭，攪拌，過(guò)濾，繼以用〇.45μπι、0.22μπι微孔濾膜分級(jí)過(guò)濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林 瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮?dú)?，加塞，壓蓋，包裝，制成注射液。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 大麻酚類(lèi)化合物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類(lèi) 化合物中大麻二酚的含量為0.3%~99.7 %，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大 麻環(huán)酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚， 次大麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。2. 大麻酚類(lèi)化合物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類(lèi)化合物中大麻二酚 的含量為〇. 3 %~99.7 %，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán)酚，大麻酚酸， 四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大麻二酚，四氫 次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。3. 大麻酚類(lèi)化合物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類(lèi)化合 物中大麻二酚的含量為〇. 3 %~99.7%，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán) 酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大 麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。
【文檔編號(hào)】A61P19/02GK106074465SQ201610421373
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開(kāi)號(hào)201610421373.5, CN 106074465 A, CN 106074465A, CN 201610421373, CN-A-106074465, CN106074465 A, CN106074465A, CN201610421373, CN201610421373.5
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請(qǐng)人】云南瑞酚生物科技有限公司