大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)大麻酚類化合物具很強(qiáng)的抗痛風(fēng)作用，能顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，對(duì)正常小鼠血清尿酸水平無(wú)顯著影響，可顯著降抑制由尿酸鈉誘導(dǎo)的足趾腫脹，活性優(yōu)于別嘌呤醇，毒副作用小。本發(fā)明還提供了大麻酚類化合物治療痛風(fēng)的藥物制劑及其相應(yīng)的藥物劑型，以常規(guī)的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專利說(shuō)明】
大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及從大麻中提取的大麻酚類化合物在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說(shuō)是涉及 大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一類疾病，嘌呤經(jīng)過(guò)一系列代謝變化，最終形 成的產(chǎn)物叫尿酸。尿酸在人體里沒(méi)有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸2/3由 腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持一定 的濃度。在嘌呤的合成與分解過(guò)程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發(fā)生紊 亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過(guò)高時(shí)，尿酸即以 鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起組織的異物炎癥反應(yīng)成了引起痛風(fēng)的 禍根。如治療不徹底可致關(guān)節(jié)腫大、畸形、僵硬、關(guān)節(jié)周圍瘀斑、結(jié)節(jié)、并發(fā)痛風(fēng)性腎結(jié)石、痛 風(fēng)性腎功能衰竭，痛風(fēng)性冠心病、高血脂、高血壓、泌尿系統(tǒng)結(jié)石等臟腑病癥威脅患者的生 命直致生命的終止。
[0003] 隨著我國(guó)人民生活水平的提高、壽命的延長(zhǎng)、飲食結(jié)構(gòu)的改變(富含核蛋白的食物 增多）、肥胖者的增加，以及對(duì)本病的重視程度加強(qiáng)等，痛風(fēng)已不再是國(guó)人的罕見(jiàn)病，其患病 率較15年前增長(zhǎng)約15~30倍。痛風(fēng)好發(fā)于中老年男性中，但是目前中老年女性和青年男性 的發(fā)病率也有所上升。發(fā)病年齡多在50歲以上(63% );在老年患者中，女性發(fā)病率高于男 性，且發(fā)病率由60歲前的7%提高至60歲后的29%。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心最新報(bào)告顯示， 我國(guó)痛風(fēng)的發(fā)病率高于世界平均水平，全國(guó)痛風(fēng)患者超過(guò)七千萬(wàn)人，全球痛風(fēng)病患者高達(dá) 1.3億。
[0004] 抗痛風(fēng)藥目前品種不多，臨床治療主要以秋水仙堿、非留體類抗炎藥、激素、促進(jìn) 尿酸排泄藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬?。┖鸵种颇蛩岷铣伤?如別嘌呤醇)為主。急性發(fā) 病期主要應(yīng)用飲水仙堿、非留體類抗炎藥、激素，緩解期主要應(yīng)用促進(jìn)尿酸排泄藥、抑制尿 酸合成藥。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應(yīng)用的瓶頸，而且不 能長(zhǎng)期使用?，F(xiàn)在市場(chǎng)上也常見(jiàn)一些中成藥制劑來(lái)治療痛鳳，但藥效較低。所以目前急需研 制和開(kāi)發(fā)選擇性強(qiáng)，無(wú)副作用，高效并且不會(huì)使痛風(fēng)在停藥后產(chǎn)生反彈的抗痛風(fēng)新藥。
[0005] 大麻中含有多種大麻酚類化合物。大麻酚類化合物是一類萜烯酚類化合物，現(xiàn)已 分離到70種以上，其中較重要的有:大麻酚、大麻二酚、四氫大麻酚、大麻酚酸、大麻二酚酸、 四氫大麻酚酸等。其中最主要且含量最高的是大麻二酚、四氫大麻酚和大麻酚，其具有消 炎、鎮(zhèn)痛、止嘔、抗腫瘤、抗痙攣、抗焦慮等作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供大麻酚類化合物的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
[0007] 實(shí)際上，本發(fā)明涉及大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用；所 述的大麻酚類化合物中大麻二酚的含量為〇 . 3 %~99.7 %，其他成分為四氫大麻酚，大麻 酚，大麻萜酚，大麻環(huán)酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚酸，大麻萜酚酸，六氫次大麻呋 酚酸，次大麻酚，次大麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混 合物。
[0008] 本發(fā)明還涉及所述大麻酚類化合物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明還涉及所述大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。 [0010]為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用大麻酚類化合物的藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明 其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
[0011] 1、制備大麻酚類化合物，但所用的大麻酚類化合物并不局限于下述制備方法得 到。
[0012]取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜 后乙醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得 大麻酚類化合物。
[0013] 2、取大麻酚類化合物粉末，用氯化鈉稀釋后備用。
[0014] 3、用常規(guī)藥理試驗(yàn)觀察大麻酚類化合物對(duì)高尿酸血癥小鼠尿酸的影響。
[0015] ⑴選取體重18~22g昆明種小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，每組10只，即正常 對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥別嘌醇片(40mg/kg)組、大麻酚類化合物A、B、C組UOmg/kghA組(大 麻二酚含量0.3 % )，B組(大麻二酚含量50 % )，C組(大麻二酚含量99.7 % )。
[0016] 灌胃給藥，1次/d，正常對(duì)照組和模型組灌胃給予等容量蒸餾水，連續(xù)12d。末次給 藥Ih后腹腔注射次黃嘌呤10mg/kg，lh后眼球取血，3000r/min離心10min，取上清液測(cè)血清 尿酸含量。
[0017] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與正常對(duì)照組比較，模型組小鼠血清尿酸含量明顯升高，有顯著性 差異(P<0.05)，提示造模成功。給予大麻酚類化合物后，與模型組比較，大麻酚類化合物A、 B、C組均能顯著降低小鼠血清尿酸含量，差異具有顯著性(P<0.05~0.01);與別嘌呤片組 比較，大麻酚類化合物A、B、C組降小鼠血清尿酸含量效果均好于別嘌呤片組，差異具有顯著 性(P<0.05)。提示，大麻酚類化合物對(duì)次黃嘌呤所致的小鼠血尿酸有顯著降低作用，效果 好于別嘌呤片。結(jié)果見(jiàn)表1。
[0018] 表1大麻酚類化合物對(duì)次黃嘌呤誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠尿酸的影響（x±S)
[0020] 注：與正常對(duì)照樣比較，ΛΡ<0·05,與模型組比較，*Ρ<0·05, * *Ρ<0·01，與別 嘌醇片組，比較#Ρ<〇.〇5。
[0021 ] (2)大麻酚類化合物對(duì)正常小鼠尿酸的影響
[0022] 選取體重18~22g昆明種小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，即正常對(duì) 照組，大麻酚類化合物A、B、C組(20mg/kg)。灌胃給藥，1次/d，正常對(duì)照組和模型組灌胃給予 等容量蒸餾水，連續(xù)12d。末次給藥Ih眼球取血，3000r/min離心10min，取上清液測(cè)血清尿酸 含量。
[0023] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與正常對(duì)照組比較，給予大麻酚類化合物后，各組對(duì)小鼠血清尿酸 含量均無(wú)差異(P>〇.05)。提示，大麻酚類化合物對(duì)正常小鼠血尿酸無(wú)顯著影響。結(jié)果見(jiàn)表 2〇
[0024] 表2大麻酚類化合物對(duì)正常小鼠尿酸的影響（S±s)
[0026] (3)大麻酚類化合物對(duì)微晶型尿酸鈉結(jié)晶(MSU)致大鼠足跖腫脹的影響。
[0027] MSU的制備：將5g尿酸置1000 mL沸水中，用NaOH調(diào)pH至7.4,加熱至95°C。放室溫條 件冷卻并輕輕攪拌，過(guò)濾即得MSU，將MSU置于200°C高溫滅菌，臨用時(shí)用無(wú)菌生理鹽水配成 100mg/mL的混懸液備用。
[0028] 選取體重180~220gWistar雄性大鼠60只，隨機(jī)分為6組，每組10只，即正常對(duì)照 組、模型組、陽(yáng)性藥別嘌醇片組(40mg/kg)、大麻酚類化合物A、B、C組(20mg/kg)。灌胃給藥，1 次/d，正常對(duì)照組和模型組灌胃給予等容量蒸餾水，連續(xù)15d。末次給藥Ih后，于大鼠右后足 妬皮下注射〇. 15mL MSU(100mg/mL)致炎，分別于致炎前后測(cè)定右后足妬周徑。觀察和測(cè)定 注射后第此、211、31 1、511、711不同時(shí)刻大鼠右后足跖腫脹情況及其周徑，計(jì)算其腫脹度。足跖 腫脹度=(t時(shí)間周徑-to時(shí)間周徑)/to時(shí)間周徑X 100%。
[0029] 結(jié)果表明，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠足跖腫脹度明顯升高，有顯著性差異(P <〇.〇1)，提示造模成功。大麻酚類化合物與模型組比較，各組均能顯著抑制大鼠足跖腫脹， 差異具有顯著性(P<0.05，P<0.01)，與別嘌呤片組比較，大麻酚類化合物組抑制大鼠足跖 腫脹好于別嘌呤片組，差異具有顯著性(P<〇.05)。提示，大麻酚類化合物對(duì)MSU所致大鼠足 跖腫脹的程度有明顯的抑制作用，效果好于別嘌呤片。結(jié)果見(jiàn)表3。
[0030] 表3大麻酚類化合物對(duì)大鼠足跖腫脹率的影響（i±s)
[0032] 注：與正常對(duì)照樣比較，aaPSO.05,與模型組比較，*P<0.05，#P<0.01，與別嘌 醇片組，比較 #P<〇.〇5。
[0033] 本發(fā)明提供了以大麻酚類化合物為活性成分，用于治療痛風(fēng)的藥物制劑。該藥物 制劑是以大麻酚類化合物為有效活性成分，并包括了藥劑學(xué)上可接受的其他輔料組分。所 述的藥物制劑包括口服劑和針劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑等， 注射劑型包括注射液劑型及注射用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時(shí)可選用的輔型劑可 以是淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以通過(guò)無(wú)菌噴霧干 燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬制藥領(lǐng)域的常 規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對(duì)此不作限定，故在此不予詳述。
[0034] 從以上結(jié)果可以知曉，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0035] 1、本發(fā)明對(duì)大麻酚類化合物發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開(kāi)拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。
[0036] 2、通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)證明大麻酚類化合物具有很強(qiáng)的抗痛風(fēng)作用，能顯著降低高尿酸 血癥小鼠血清尿酸水平，對(duì)正常小鼠血清尿酸水平無(wú)顯著影響，可顯著降抑制由尿酸鈉誘 導(dǎo)的足趾腫脹，活性和別嘌呤醇相當(dāng)，毒副作用小。大麻酚類化合物具有明顯的治療和預(yù)防 痛風(fēng)的作用。
[0037] 3、本發(fā)明的大麻酚類化合物安全無(wú)毒，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。
[0038] 4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、未見(jiàn)毒副作用，制備工藝簡(jiǎn)單，并可做成口 服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但實(shí)施例并不是對(duì)本發(fā)明技術(shù)方 案的限定。
[0040] 實(shí)施例1
[0041] 取大麻花、葉，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜后乙醇再溶解，溶解 液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻酚類化合物。 [0042]取大麻酚類化合物100克(過(guò)80目篩），加入60克微晶纖維素，過(guò)80目篩三遍，混合 均勻，噴入95%乙醇溶液，制軟材，過(guò)40目篩制粒，60°C干燥半小時(shí)，分裝于3#膠囊中，錯(cuò)塑 復(fù)合包裝，制成膠囊劑。
[0043] 實(shí)施例2
[0044] 取大麻花、葉、麻糠的混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜后乙 醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻 酚類化合物。
[0045] 取大麻酚類化合物粉末，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸鎂，經(jīng)混 合，制粒，干燥，壓片，制成片劑。
[0046] 實(shí)施例3
[0047] 重復(fù)實(shí)施例2,有以下不同點(diǎn)：取大麻酚類化合物粉末，加入蔗糖水及常規(guī)量的防 腐劑，穩(wěn)定劑等輔料。過(guò)濾、滅菌，分裝入IOmL瓶中，制成口服液。
[0048] 實(shí)施例4
[0049] 重復(fù)實(shí)施例2，有以下不同點(diǎn)：取大麻酚類化合物粉末，加入注射用水溶解，加入 2.0%?；钚蕴?，攪拌，過(guò)濾，繼以用0.45μηι、0.22μηι微孔濾膜分級(jí)過(guò)濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于 西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮?dú)猓尤?，壓蓋，包裝，制成注射液。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類化合物中 大麻二酚的含量為0.3 %~99.7 %，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán)酚， 大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚酸，大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大麻 二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。2. 大麻酚類化合物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類化合物中大麻二酚 的含量為〇. 3 %~99.7 %，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán)酚，大麻酚酸， 四氫大麻酚酸，大麻二酚酸，大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大麻二酚，四氫 次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。3. 大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類化合 物中大麻二酚的含量為〇. 3 %~99.7%，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán) 酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚酸，大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大 麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/352GK106074496SQ201610421213
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開(kāi)號(hào)201610421213.0, CN 106074496 A, CN 106074496A, CN 201610421213, CN-A-106074496, CN106074496 A, CN106074496A, CN201610421213, CN201610421213.0
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請(qǐng)人】云南瑞酚生物科技有限公司