一種用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑及其制備方法，其中，該超聲耦合劑由以下成分組成：甲殼素嗎啉季銨鹽、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水；所述甲殼素嗎啉季銨鹽為甲殼素與甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽反應(yīng)得到的產(chǎn)物。本發(fā)明提供的用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑具有強(qiáng)殺菌作用和極小的聲衰減特性。
【專利說明】
一種用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，醫(yī)學(xué)超聲診療上普遍使用超聲耦合劑作為媒介，用于加強(qiáng)超聲探頭和人體 皮膚之間的耦合以及隔絕超聲探頭和被檢查部位皮膚之間的空氣，使聲波傳導(dǎo)過程中降低 衰減，以獲取準(zhǔn)確的檢查結(jié)果。因此，超聲診療圖像的清晰度和分辨力，除了與設(shè)備相關(guān)，還 與超聲耦合劑的質(zhì)量密切相關(guān)，特別是與超聲耦合劑的聲衰減系數(shù)相關(guān)。
[0003]超聲診療中，由于超聲探頭與受檢者身體皮膚或腔道粘膜進(jìn)行接觸，連續(xù)超聲診 療時超聲探頭頻繁接觸不同患者，存在醫(yī)源性交叉感染的潛在危險。為了克服細(xì)菌感染，現(xiàn) 有的方法是通過將加入殺菌劑制成殺菌型超聲耦合劑，而殺菌劑的加入一方面會影響超聲 耦合劑的穩(wěn)定性，另一方面還會增加聲衰減系數(shù)，使得超聲診療質(zhì)量下降。例如 CN102107013B、CN103432600B中公開的超聲耦合劑聲衰減均達(dá)到了0.2dB/(cm · MHz)以上， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了YY 0299-2008中聲衰減彡0.05dB/(cm · MHz)的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品不合格。
[0004] 鑒于醫(yī)學(xué)超聲設(shè)備的優(yōu)異的診療效果以及其廣泛的應(yīng)用，本領(lǐng)域亟需開發(fā)一種具 有極低聲衰減系數(shù)的超聲耦合劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的殺菌型超聲耦合劑聲衰減系數(shù)過大的缺陷，提供一 種用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑及其制備方法，該超聲耦合劑具有極低聲衰減系數(shù)且較 強(qiáng)的殺菌的性能。
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將甲殼素與甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽反應(yīng)得 到甲殼素嗎啉季銨鹽、然后與聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水制備成凝膠狀超聲 耦合劑，具有極小的聲衰減系數(shù)以及很好的殺菌性能。
[0007] 為了實現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用超聲耦合劑，其中，該醫(yī)用超聲 耦合劑由以下成分組成：
[0008] 甲殼素嗎啉季銨鹽、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水;所述甲殼素嗎啉 季銨鹽為甲殼素與甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽反應(yīng)得到的產(chǎn)物。
[0009] 優(yōu)選地，該醫(yī)用超聲耦合劑重量組成百分比為：甲殼素嗎啉季銨鹽2~6%、聚乙二 醇1~5%、丙三醇3~6%、三乙醇胺0.1~0.5%以及余量的水。
[0010] 優(yōu)選地，所述甲殼素嗎啉季銨鹽的制備方法為:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將甲殼素、甲基環(huán) 氧丙基嗎啉季銨鹽、氫氧化鈉加入到DMSO中35~45°C反應(yīng)8~12小時，冷卻至室溫，鹽酸調(diào) 節(jié)pH至6~7,反應(yīng)液濃縮，甲醇重結(jié)晶得到甲殼素嗎啉季銨鹽。所述甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨 鹽例如可以為甲基環(huán)氧丙基嗎啉氯化銨。
[0011] 優(yōu)選地，甲殼素、甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽、氫氧化鈉用量摩爾比為1:1.5~2:2~ 3,其中甲殼素以單體分子量計算物質(zhì)的量。進(jìn)一步優(yōu)選地，甲殼素、甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨 鹽、氫氧化鈉用量摩爾比為1:2:3。
[0012] 另一方面，本發(fā)明還提供一種上述的醫(yī)用超聲耦合劑的制備方法，該制備方法包 括：
[0013] 1)將甲殼素嗎啉季銨鹽、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及水加入反應(yīng)釜中進(jìn)行混 合，加熱至65 °C，保溫10分鐘，過濾；
[0014] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到醫(yī)用超聲耦合劑。
[0015]本發(fā)明的超聲耦合劑為無色透明凝膠狀產(chǎn)品，各項性能均符合YY 0299-2008的要 求。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的超聲耦合劑優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在:本發(fā)明的超聲耦合劑不需要 額外加入殺菌劑，避免了現(xiàn)有殺菌劑對超聲耦合劑穩(wěn)定性等的影響;本發(fā)明的超聲耦合劑 對作用部位不刺激;本發(fā)明的超聲耦合劑應(yīng)用范圍更廣，可以用于有創(chuàng)傷的皮膚、有創(chuàng)傷的 粘膜等，并且同時具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用;本發(fā)明的超聲耦合劑衰減系數(shù)小，在探頭和皮 膚之間形成良好浸潤，涂覆后不干化，能夠保持粘性，探頭沿檢測部位順暢滑移，并且呈水 溶性，易清洗。本發(fā)明的超聲耦合劑制備工藝簡單，特別適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0017] 以下結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。在本發(fā)明中，核磁通過布魯克AVANCE III 400MHz進(jìn) 行測試，TMS內(nèi)標(biāo)。
[0018] 制備例1
[0019]所述甲殼素嗎啉季銨鹽的制備方法為:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100g甲殼素、135.6g甲基 環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽、51.4g氫氧化鈉加入到DMSO中35°C反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，鹽酸調(diào) 節(jié)pH至6~7，反應(yīng)液濃縮，甲醇重結(jié)晶得到甲殼素嗎啉季銨鹽。 1HNMR(DMSO，d6) 1.95 (s， 3H)，3.18(s，3H)，3.31(s，3H)，3.45(m，4H)，3.51~3.60(m，llH)，4.37~4.53(m，5H)，4.75 (s，br，lH)，5.22(s，br，lH)，7.92(s，lH)。
[0020] 制備例2
[0021] 所述甲殼素嗎啉季銨鹽的制備方法為:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100g甲殼素、101.7g甲基 環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽、34.3g氫氧化鈉加入到DMSO中45°C反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，鹽酸調(diào) 節(jié)pH至6~7，反應(yīng)液濃縮，甲醇重結(jié)晶得到甲殼素嗎啉季銨鹽。 1HNMR(DMSO，d6) 1.95 (s， 3H)，3.19(s，3H)，3.31(s，3H)，3.45(m，4H)，3.53~3.60(m，llH)，4.37~4.53(m，5H)，4.78 (s，br，lH)，5.23(s，br，lH)，7.92(s，lH) 〇
[0022] 制備例3
[0023] 所述甲殼素嗎啉季銨鹽的制備方法為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100g甲殼素、99.6g三甲 基環(huán)氧丙基季銨鹽、68.6g氫氧化鈉加入到DMSO中35°C反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，鹽酸調(diào)節(jié) pH至6~7，反應(yīng)液濃縮，甲醇重結(jié)晶得到甲殼素嗎啉季銨鹽。1HNMR(DMSO，d6) 1.95(s，3H)， 3.20(s，7H)，3.31(s，3H)，3.51~3.60(m，6H)，4.37~4.53(m，4H)，4.75(s，br，lH)，5.22(s， br，lH)，7.92(s，lH)〇
[0024] 實施例1
[0025] 用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑Al，制備方法如下：
[0026] 1)將4g甲殼素嗎啉季銨鹽（制備例l)、5g聚乙二醇、3g丙三醇、0.2g三乙醇胺以及 87.Sg水加入反應(yīng)釜中進(jìn)行混合，加熱至65°C，保溫10分鐘，過濾；
[0027] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超 聲耦合劑。
[0028] 實施例2
[0029] 用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑A2,制備方法如下：
[0030] 1)將2g甲殼素嗎啉季銨鹽（制備例l)、5g聚乙二醇、6g丙三醇、O.lg三乙醇胺以及 86.9g水加入反應(yīng)釜中進(jìn)行混合，加熱至65°C，保溫10分鐘，過濾；
[0031] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超 聲耦合劑。
[0032] 實施例3
[0033]用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑A3,制備方法如下：
[0034] 1)將6g甲殼素嗎啉季銨鹽（制備例2)、18聚乙二醇、48丙三醇、0.58三乙醇胺以及 88.5g水加入反應(yīng)釜中進(jìn)行混合，加熱至65°C，保溫10分鐘，過濾；
[0035] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超 聲耦合劑。
[0036] 實施例4
[0037] 用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑A4,如實施例1中的制備方法，所不同的是，甲殼 素嗎啉季銨鹽為制備例3中制備。
[0038] 對比例1
[0039] 如實施例1所述的超聲耦合劑的制備方法，所不同的是，制備方法中，使用相同的 重量的甲殼素替代甲殼素嗎啉季銨鹽，得到超聲耦合劑DAl。
[0040] 測試?yán)?br>[0041] -、超聲耦合劑性能測試
[0042] 對超聲耦合劑A1-A4以及DAl進(jìn)行了性能測試，具體結(jié)果如下表1。
L〇〇44」聲速按照GB/T15261的方法在35 °C和4. OMHz下測量，樣品長度為6cm;
[0045]粘度按照《中華人民共和國藥典二部》2010年版附錄VI G"粘度測定法"旋轉(zhuǎn)式粘 度計法在25 °C進(jìn)行測定；
[0046] pH值按照《中華人民共和國藥典二部》2010年版附錄VI H"pH值測定法"進(jìn)行測定；
[0047] 聲衰減按照GB/T15261中的方法在35 °C和4. OMHz下用雙樣品法測定，并用水中聲 衰減進(jìn)行修正，兩樣品長度之差大于5cm。
[0048]二、超聲耦合劑皮膚刺激性試驗
[0049] I、皮膚刺激試驗
[0050] 試驗方法:取40只健康家兔(2.0±0.2Kg，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司 提供），雌雄各半，按照性別隨機(jī)將家兔分成10組(每組雌雄各半，5組完整皮膚組、5組創(chuàng)傷 皮膚組），將家兔脊柱兩側(cè)的毛發(fā)剃除（單側(cè)剃毛面積約40cm 2)，并均勻涂抹10%硫化鈉脫 除剩余毛茬，觀察脫毛皮膚均無損傷，進(jìn)行造模。對創(chuàng)傷皮膚組，用滅菌的16號針頭在去毛 皮膚上劃出約2cm的#4個，以不傷真皮、有輕微滲血為宜。試驗采用自身對照，左側(cè)不處理做 空白對照，5組完整皮膚組和5組創(chuàng)傷皮膚組中的家兔右側(cè)去毛區(qū)域分別涂抹Al、A2、A3、A4、 DAl，24小時后使用蒸餾水清洗，分別于清洗后Ih、24h、48h、72h肉眼觀察涂抹部位皮膚，并 記錄出現(xiàn)紅斑和水腫的情況。
[0051] 皮膚刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)如表2。
[0052] 表 2
[0054] 皮膚刺激強(qiáng)度評價按照分值為:0~0.5為無刺激性;0.5~2.0為輕微刺激性;2.0 ~6.0為中度刺激性;6.0~8.0為強(qiáng)刺激性。
[0055] 皮膚刺激具體試驗結(jié)果如表3所示。
[0056] 表3

[0059] 從上表可以看出本發(fā)明的超聲耦合劑(特別是實施例1-3中的超聲耦合劑)無論對 完整皮膚還是對創(chuàng)傷皮膚都無刺激性。另外，根據(jù)上述紅斑及水腫情況，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的超聲 耦合劑對完整皮膚以及創(chuàng)傷皮膚都無致敏性。
[0060] 三、超聲耦合劑殺菌效果測試
[0061] 將A1-A4以及DAl涂于超聲探頭，2分鐘后進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果如表4所示。
[0062] 表 4
[0064] 殺菌性能按照GB/T15979-2002附錄C中C. 3的規(guī)定進(jìn)行。
[0065] 從上表可以看出，本發(fā)明的用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑對于各種常見細(xì)菌都 具有超強(qiáng)的殺菌能力，從而保障了超聲探頭在頻繁使用過程中不會對患者產(chǎn)生醫(yī)源性感 染。
[0066] 綜上，本發(fā)明提供了一種用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑，該超聲耦合劑具有極 小的聲衰減系數(shù)并且具有強(qiáng)殺菌作用，能夠保障高質(zhì)量的完成超聲診療以及防止反復(fù)使用 過程中的醫(yī)源性感染。
【主權(quán)項】
1. 一種用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑，其特征在于，該超聲耦合劑由以下成分組成： 甲殼素嗎啉季銨鹽、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水;所述甲殼素嗎啉季銨 鹽為甲殼素與甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽反應(yīng)得到的產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑，其特征在于，該超聲耦合劑 重量組成百分比為：甲殼素嗎啉季銨鹽2~6%、聚乙二醇1~5%、丙三醇3~6%、三乙醇胺 0.1~0.5%以及余量的水。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑，其特征在于，所述甲殼 素嗎啉季銨鹽的制備方法為:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將甲殼素、甲基環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽、氫氧化 鈉加入到DMSO中35~45°C反應(yīng)8~12小時，冷卻至室溫，鹽酸調(diào)節(jié)pH至6~7,反應(yīng)液濃縮，甲 醇重結(jié)晶得到甲殼素嗎啉季銨鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑，其特征在于，甲殼素、甲 基環(huán)氧丙基嗎啉季銨鹽、氫氧化鈉用量摩爾比為1:1.5~2:2~3,其中甲殼素以單體分子量 計算物質(zhì)的量。5. 權(quán)利要求1-4中任意一項所述的用于醫(yī)學(xué)超聲診療的超聲耦合劑的制備方法，其特 征在于，該制備方法包括： 1) 將甲殼素嗎啉季銨鹽、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及水加入反應(yīng)釜中進(jìn)行混合， 加熱至65 °C，保溫10分鐘，過濾； 2) 將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到超聲耦合劑。
【文檔編號】A61K31/722GK106075483SQ201610681855
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月16日 公開號201610681855.4, CN 106075483 A, CN 106075483A, CN 201610681855, CN-A-106075483, CN106075483 A, CN106075483A, CN201610681855, CN201610681855.4
【發(fā)明人】王傳秀, 史維倩, 鄭宇然
【申請人】青島云天生物技術(shù)有限公司