一種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料及其制備方法與在mri中的應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及以一種焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料，它是通過錳的高價化合物、鐵的鹽類化合物或錳和鐵的鹽類化合物對焦糖納米球表面修飾形成的磁性納米材料，該磁性納米材料以焦糖納米球作為內(nèi)核，在焦糖納米球表面負載氧化錳、氧化鐵或錳鐵氧，此制備方法簡單，以生物分子葡萄糖為原料。本發(fā)明制備的納米材料應用在磁共振成像造影劑中，該造影劑具有好的弛豫率，低的毒性，大的比表面積，好的生物相容性，磁共振成像效果好，而且粒徑可控，可制備50～1000nm的溶膠球，能夠應用于醫(yī)學成像，具有潛在的臨床應用價值。
【專利說明】
一種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料及其制備方法與在MR I中的應用
技術領域
[0001]本發(fā)明涉及一種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料及其制備方法與在 MRI中的應用，屬于無機納米材料技術領域?！颈尘凹夹g】
[0002]磁共振成像(MRI)是現(xiàn)代醫(yī)學臨床診斷中最重要的影像技術之一，具有無輻射損傷、高空間和時間分辨率、多平面成像的優(yōu)點。雖然磁共振成像有很多優(yōu)點，但MRI所面臨的一個主要問題是如何提高病變與正常組織的對比度，一般需要加入造影劑使成像效果變得更好，從而達到精確診斷的目的。磁共振造影劑分為陽性造影劑和陰性造影劑，陽性造影劑在TdP權成像中使組織的信號變亮，如釓和錳的配合物和納米材料，陰性造影劑在!^加權成像中使信號變暗，如順磁性氧化鐵納米粒子。目前臨床上最為常用的是釓的配合物(如釓噴酸葡胺)作為陽性造影劑，但是，IL類造影劑有可能引起腎源性系統(tǒng)性纖維化，因此釓類造影劑的使用也具有一定的局限性。錳鐵是生物體內(nèi)必須的元素，其毒性低，同時具有較強的弛豫增強效果，因此，猛鐵類造影劑在MRI中得到了一定的應用，但是，猛的螯合物造影劑沒有靶向性，鐵的造影劑使信號變暗，現(xiàn)有的錳鐵類造影劑存在一定的缺陷。
[0003]近年來納米材料作為分子探針在生物醫(yī)學領域得到了廣泛研究，納米材料由于其尺寸和形態(tài)可調(diào)，表面易于功能化，表面修飾和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)可以實現(xiàn)納米材料在生物體內(nèi)的主動和被動靶向，作用于病變組織。氧化錳、二氧化硅包裹氧化錳、中空的氧化錳、 順磁性氧化鐵等納米材料作為一種新型的磁共振成像的造影劑得到廣泛研究，納米材料只需要很小的用量，具有很強的弛豫增強效果，但納米材料在人體內(nèi)的代謝慢是一個有待解決的問題，研究發(fā)現(xiàn)納米材料的水合粒徑小于l〇nm，才能夠通過腎代謝排除。因此，需要合成可被降解的納米材料造影劑。
[0004]焦糖納米球是通過葡萄糖水熱法經(jīng)過脫水和芳構化合成，表面含有大量的官能團，能夠進行表面修飾，具有很好的生物相容性，可應用于生物醫(yī)學方面的研究。
[0005]經(jīng)檢索，未發(fā)現(xiàn)有關以焦糖納米球納米溶膠為模板的錳鐵類造影劑的報道。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料，該磁性納米材料以焦糖納米球作為內(nèi)核，在焦糖納米球表面負載氧化猛、氧化鐵或猛鐵氧;它包括焦糖納米球負載氧化猛的納米材料、焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料以及焦糖納米球負載錳鐵氧的納米材料，以生物分子葡萄糖為原料，溶膠顆粒大小可調(diào)，具有很好的生物相容性。
[0007]本發(fā)明還提供一種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，制備過程簡單，成本較低。
[0008]本發(fā)明的第三個目的是提供一種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的應用，應用于磁共振造影中，具有較強的弛豫率，低的毒性，合適的粒徑，能夠應用于生物成像。
[0009]發(fā)明概述:
[0010]本發(fā)明以焦糖納米球納米溶膠為模板，與錳、鐵化合物發(fā)生反應，形成磁性納米材料，該納米材料具有大的比表面積，生物相容性好，弛豫率高，而且粒徑可控，可制備50? lOOOnm的納米溶膠球，能夠滿足不同病變的成像造影需求，具有潛在的臨床應用價值。
[0011]發(fā)明詳述:
[0012]本發(fā)明是采用以下技術方案來實現(xiàn):[0013 ] —種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料，所述的磁性納米材料為通過猛的高價化合物、鐵的鹽類化合物或錳和鐵的鹽類化合物對焦糖納米球表面修飾形成的磁性納米材料，該磁性納米材料以焦糖納米球作為內(nèi)核，在焦糖納米球表面負載氧化猛、氧化鐵或錳鐵氧形成殼層。[0〇14]本發(fā)明優(yōu)選的，所述的磁性納米材料的粒徑為50?lOOOnm，殼層厚度10?100nm.
[0015]本發(fā)明優(yōu)選的，所述的磁性納米材料為焦糖納米球負載氧化猛的納米材料、焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料以及焦糖納米球負載猛鐵氧的納米材料。
[0016]本發(fā)明優(yōu)選的，所述的錳的高價化合物為高錳酸鉀、錳酸鉀或高錳酸鈉。
[0017]本發(fā)明優(yōu)選的，所述鐵的鹽類化合物為六水氯化鐵、九水硝酸鐵或硫酸鐵。
[0018]本發(fā)明優(yōu)選的，所述錳和鐵的鹽類化合物為六水氯化鐵、九水硝酸鐵或硫酸鐵其中之一與四水醋酸錳、硫酸錳或四水氯化錳其中之一的組合。
[0019]上述以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，包括步驟如下:
[0020](1)焦糖納米球溶膠的制備:取焦糖納米球粉末超聲分散在去離子水中，制得焦糖納米球溶膠，焦糖納米球粉末與去離子水的質(zhì)量體積比為:(1?1000): (1?100)，單位:mg/ ml;
[0021](2)磁性納米材料的制備:向焦糖納米球溶膠中，加入錳的高價化合物，室溫攪拌 12h?48h，然后用有機溶劑和去離子水離心洗滌、干燥，得焦糖納米球負載氧化錳的納米材料；
[0022]或者
[0023]向焦糖納米球溶膠中，加入鐵的鹽類化合物或鐵和錳的鹽類化合物使得離子濃度為0.1?2mol/l，超聲30?240分鐘，靜置12h?48h，然后用有機溶劑和去離子水離心洗滌、 干燥，得到焦糖納米球負載鐵的配合物納米材料或焦糖納米球負載猛鐵配合物納米材料。
[0024]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，將得到的焦糖納米球負載鐵的配合物納米材料或焦糖納米球負載錳鐵配合物納米材料置于馬弗爐中進行煅燒，得焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料或焦糖納米球負載猛鐵氧的納米材料。
[0025]本發(fā)明得到的焦糖納米球負載鐵的配合物納米材料、焦糖納米球負載錳鐵配合物納米材料、焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料或焦糖納米球負載猛鐵氧的納米材料均可作為磁共振成像中的對比劑應用于磁共振造影中。
[0026]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中，焦糖納米球粉末與去離子水的質(zhì)量體積比為:(1? 10 0): (5?5 0 )，單位:m g / m 1。焦糖納米球通過水熱方法制得，水熱合成焦糖納米球參照 Xiaoming Sun and Yadong [^?△即6￥.〇16111.1111:.￡(1.2004,43,597-601，文獻公開的焦糖納米球水熱合成方法制得。
[0027]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，加入錳的高價化合物為高錳酸鉀、錳酸鉀或高錳酸鈉； 加入量為10 X 10-3_〇1 ?100 X 10-3_〇1。
[0028]本發(fā)明進一步優(yōu)選的，當加入錳的高價化合物為高錳酸鉀時，高錳酸鉀與焦糖納米球溶膠的比例是(1 〇 X 1 (T3?50 X 1 (T3): (1?1000)，單位:mmo 1/ml;當加入錳的高價化合物為錳酸鉀時，錳酸鉀與焦糖納米球溶膠的比例為:(20 X 1(T3?60 X 1(T3): (1?1000)，單位:mmol/ml;當加入猛的高價化合物為高猛酸鈉時，高猛酸鈉與焦糖納米球溶膠的比例為: (10X10—3 ?70X10—3):(1 ?1000)，單位:mmol/ml〇
[0029]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，錳的高價化合物加入時，先用溶解量的水將錳的高價化合物溶解，再加入到體系中。
[0030]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，所述鐵的鹽類化合物為六水氯化鐵、九水硝酸鐵或硫酸鐵;所述錳和鐵的鹽類化合物為六水氯化鐵、九水硝酸鐵或硫酸鐵其中之一與四水醋酸錳、硫酸錳或四水氯化錳其中之一的組合。[0031 ]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，鐵的離子濃度為0.1?lmol/1，最為優(yōu)選的，鐵的離子濃度為〇.5mol/l。
[0032]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，錳和鐵的離子濃度為0.1?lmol/1，最為優(yōu)選的，錳和鐵的離子濃度為〇.5mol/l。[〇〇33]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，所述有機溶劑為無水乙醇或丙酮，優(yōu)選的為無水乙醇。
[0034]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，有機溶劑和去離子水離心洗滌次數(shù)為3次，干燥溫度為 70?85°C，干燥時間為3?6h。[〇〇35] 本發(fā)明優(yōu)選的，馬弗爐的煅燒溫度為400?1000 °C，最為優(yōu)選的，煅燒溫度為550 °C ;煅燒時間為2?10h，最為優(yōu)選的，煅燒時間為5h。
[0036]以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的應用，應用于磁共振造影中，作為磁共振成像中的對比劑，納米材料中猛鐵的濃度為0.1?2mmo 1 /1。[〇〇37]本發(fā)明的優(yōu)點如下:
[0038]1、本發(fā)明基于焦糖納米球溶膠為模板制備錳鐵磁性納米材料，應用于磁共振成像的造影劑，制備方法簡單，可合成焦糖納米球負載氧化猛的納米材料、焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料以及焦糖納米球負載猛鐵氧的納米材料三種磁性納米材料，生物相容性好。
[0039]2、本發(fā)明的氧化錳、氧化鐵以及錳鐵氧負載在焦糖納米球納米材料有很高的弛豫率，能夠顯著縮短周圍水質(zhì)子的弛豫時間，具有好的增強顯影功能。基于焦糖納米球溶膠為模板制備的這些磁性納米材料顯影劑具有特異性、生物相容性好和顯影效果好的優(yōu)點。【附圖說明】
[0040]圖1(a)為本發(fā)明以焦糖納米球溶膠為模板制備焦糖納米球負載氧化猛的納米材料的示意圖。[0041 ]圖1 (b)為本發(fā)明以焦糖納米球溶膠為模板制備焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料或焦糖納米球負載猛鐵氧的納米材料的示意圖。[〇〇42]圖2為本發(fā)明制得的焦糖納米球負載氧化錳的納米材料的透射電子顯微鏡圖。
[0043]圖3為本發(fā)明制得的焦糖納米球負載氧化錳的納米材料的體外磁共振成像圖。
[0044]圖4為本發(fā)明制得的焦糖納米球負載氧化錳的納米材料的弛豫率?！揪唧w實施方式】
[0045]下面結合實施例對本方明做進一步的說明，但不局限于此。
[0046]實施例中所用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。
[0047]實施例中所用的材料、試劑均可市場購得。
[0048]焦糖納米球溶膠的制備為現(xiàn)有技術，本發(fā)明采用的焦糖納米球溶膠，制備方法具體步驟如下:4?8g的無水葡萄糖溶于35ml去離子水中，攪拌lOmin使其完全溶解，轉(zhuǎn)移到 50ml內(nèi)襯為聚四氟乙烯不銹鋼反應釜中，然后放到180°C的烘箱中，反應6h，自然冷卻到室溫后，分別用無水乙醇和去離子水離心洗滌3次，12000轉(zhuǎn)每分鐘離心10分鐘，最后在80°C烘箱中干燥4h，備用。
[0049]實施例1
[0050]焦糖納米球負載氧化錳的納米材料的制備，其步驟如下[0051 ](1)焦糖納米球溶膠的制備:取10mg的焦糖納米球粉末超聲分散在5ml去離子水中，超聲lOmin，制得焦糖納米球溶膠；[〇〇52](2)焦糖納米球負載氧化錳的納米材料的制備:向焦糖納米球溶膠中加入25 X 1(T3mmol的高錳酸鉀，室溫攪拌12h，用無水乙醇和去離子水離心洗滌3次，12000轉(zhuǎn)每分鐘離心 10分鐘，最后在80°C烘箱中干燥4h，備用。焦糖納米球負載氧化錳的納米材料合成過程如圖 1 (a)，制得的納米材料的透射電子顯微鏡圖如圖2.
[0053]焦糖納米球負載氧化猛的納米材料在磁共振成像對比劑中的應用:
[0054](1)用去離子水配不同濃度的氧化錳納米材料，錳的濃度用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法測定。
[0055](2)步驟(1)不同濃度的納米材料體外顯影結果，這些納米材料具有顯著的h增強顯影效果，見圖3.
[0056](3)根據(jù)濃度和弛豫時間，做出濃度和弛豫時間的曲線，計算出弛豫率，見圖4.[〇〇57] 實施例2
[0058]焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料的制備，其步驟如下:
[0059](1)焦糖納米球溶膠的制備:同實施例1，不同之處在于:lOOmg的焦糖納米球超聲分散在20ml的去離子水中。
[0060](2)向焦糖納米球溶膠中，加入四水硝酸鐵使鐵的離子濃度為0.5mol/l，超聲30分鐘，再靜置12h，用無水乙醇和去離子水離心洗滌3次，12000轉(zhuǎn)每分鐘離心10分鐘，在80 °C烘箱中干燥4h，得焦糖納米球負載鐵的配合物納米材料;然后在馬弗爐中550 °C煅燒5h，得焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料。得到的焦糖納米球負載鐵的配合物納米材料、焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料均可作為磁共振成像中的對比劑應用于磁共振造影中。[0061 ] 實施例3
[0062]同實施例1所述的焦糖納米球負載氧化錳的納米材料的制備方法，不同之處在于: [〇〇63]加入錳的高價化合物為錳酸鉀。
[0064]實施例4
[0065]同實施例1所述的焦糖納米球負載氧化錳的納米材料的制備方法，不同之處在于:
[0066]加入錳的高價化合物為高錳酸鈉。
[0067]實施例5
[0068]同實施例2所述的焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料的制備方法，不同之處在于: [〇〇69]鐵的鹽類化合物為六水氯化鐵。
[0070]實施例6
[0071]同實施例2所述的焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料的制備方法，不同之處在于: [〇〇72]鐵的鹽類化合物為硫酸鐵。[〇〇73] 實施例7
[0074]焦糖納米球負載錳鐵氧的納米材料的制備，其步驟如下:
[0075](1)焦糖納米球溶膠的制備:同實施例1，不同之處在于:100mg的焦糖納米球超聲分散在20ml的去離子水中。
[0076](2)向焦糖納米球溶膠中，加入六水硫酸鐵和硫酸錳使鐵和錳的離子濃度為 0.5mol/l，超聲30分鐘，再靜置12h，用無水乙醇和去離子水離心洗滌3次，12000轉(zhuǎn)每分鐘離心10分鐘，在80 °C烘箱中干燥4h，得焦糖納米球負載錳鐵配合物納米材料;然后在馬弗爐中 550 °C煅燒5h，得焦糖納米球負載猛鐵氧的納米材料。得到焦糖納米球負載猛鐵配合物納米材料、焦糖納米球負載錳鐵氧的納米材料均可作為磁共振成像中的對比劑應用于磁共振造影中。
[0077]實施例8
[0078]同實施例7所述的焦糖納米球負載錳鐵氧的納米材料的制備方法，不同之處在于: [0079 ]加入的化合物為四水硝酸鐵和四水醋酸錳。
【主權項】
1.一種以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料，所述的磁性納米材料為通過猛的 高價化合物、鐵的鹽類化合物或錳和鐵的鹽類化合物對焦糖納米球表面修飾形成的磁性納 米材料，該磁性納米材料以焦糖納米球作為內(nèi)核，在焦糖納米球表面負載氧化猛、氧化鐵或 錳鐵氧形成殼層。2.根據(jù)權利要求1所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料，其特征在于，所 述的磁性納米材料的粒徑為50?lOOOnm;殼層厚度10?lOOnm，所述的磁性納米材料為焦糖 納米球負載氧化猛的納米材料、焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料以及焦糖納米球負載猛 鐵氧的納米材料。3.權利要求1所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，包括步 驟如下:(1)焦糖納米球溶膠的制備:取焦糖納米球粉末超聲分散在去離子水中，制得焦糖納米 球溶膠，焦糖納米球粉末與去離子水的質(zhì)量體積比為:(1?1000):(1?100)，單位:mg/ml;(2)磁性納米材料的制備:向焦糖納米球溶膠中，加入錳的高價化合物溶液，室溫攪拌 12h?48h，然后用有機溶劑和去離子水離心洗滌、干燥，得焦糖納米球負載氧化錳的納米材 料；或者向焦糖納米球溶膠中，加入鐵的鹽類化合物或鐵和錳的鹽類化合物使得離子濃度為 0.1?2mol/l，超聲30?240分鐘，靜置12h?48h，然后用有機溶劑和去離子水離心洗滌、干 燥，得到焦糖納米球負載鐵的配合物納米材料或焦糖納米球負載猛鐵配合物納米材料。4.根據(jù)權利要求3所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，其 特征在于，步驟(2)中，將得到的焦糖納米球負載鐵的配合物納米材料或焦糖納米球負載猛 鐵配合物納米材料置于馬弗爐中進行煅燒，得焦糖納米球負載氧化鐵的納米材料或焦糖納 米球負載錳鐵氧的納米材料；馬弗爐的煅燒溫度為400?1000°C，最為優(yōu)選的，煅燒溫度為 550°C ;煅燒時間為2?10h，最為優(yōu)選的，煅燒時間為5h。5.根據(jù)權利要求3所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，其 特征在于，步驟(1)中，焦糖納米球粉末與去離子水的質(zhì)量體積比為:(1?100): (5?50)，單 位:mg/ml 〇6.根據(jù)權利要求3所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，其 特征在于，步驟(2)中，加入錳的高價化合物為高錳酸鉀、錳酸鉀或高錳酸鈉;加入量為10 X 10—3mmol ?100 X 10—3mm〇l。7.根據(jù)權利要求3所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，其 特征在于，當加入錳的高價化合物為高錳酸鉀時，高錳酸鉀與焦糖納米球溶膠的比例是(10 X 1(T3?50X 1(T3): (1?1000)，單位:mmol/ml;當加入錳的高價化合物為錳酸鉀時，錳酸鉀 與焦糖納米球溶膠的比例為:(20 X 1(T3?60 X 1(T3): (1?1000)，單位:mmol/ml;當加入錳 的高價化合物為高錳酸鈉時，高錳酸鈉與焦糖納米球溶膠的比例為:(10 X1(T3?70X10 —3): (1?1000)，單位:mmol/ml。8.根據(jù)權利要求3所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，其 特征在于，步驟(2)中，所述鐵的鹽類化合物為六水氯化鐵、九水硝酸鐵或硫酸鐵;所述錳和 鐵的鹽類化合物為六水氯化鐵、九水硝酸鐵或硫酸鐵其中之一與四水醋酸錳、硫酸錳或四水氯化錳其中之一的任意組合。9.根據(jù)權利要求3所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的制備方法，其 特征在于，鐵的離子濃度為0.1?lmol/1，最為優(yōu)選的，鐵的離子濃度為0.5mol/l;錳和鐵的 離子濃度為0.1?lmol/1，最為優(yōu)選的，錳和鐵的離子濃度為0.5mol/l;所述有機溶劑為無 水乙醇或丙酮，優(yōu)選的為無水乙醇;有機溶劑和去離子水離心洗滌次數(shù)為3次，干燥溫度為 70?85°C，干燥時間為3?6h。10.權利要求1所述的以焦糖納米球為模板的可降解磁性納米材料的應用，應用于磁共 振造影中，作為磁共振成像中的對比劑，納米材料中猛鐵的濃度為0.1?2mmol/l。
【文檔編號】A61K49/18GK106006755SQ201610331515
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月17日
【發(fā)明人】占金華, 郭衛(wèi)華
【申請人】山東大學