專(zhuān)利名稱(chēng)：青霉烯類(lèi)化合物及其衍生物的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?8118447．2、申請(qǐng)日為1993年10月28日、發(fā)明名稱(chēng)為“青霉烯類(lèi)化合物及其衍生物”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及具有抑制β-內(nèi)酰胺酶和抗細(xì)菌性質(zhì)的新化合物(特別是6-(取代亞甲基)青霉烯)及其衍生物。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物及其用途。
這類(lèi)化合物公開(kāi)在WO87／00525中，具有式(A)結(jié)構(gòu) 其中Ra、Rb、Rc和Rd是各種取代基團(tuán)。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)新的青霉烯 其中R1是氫或有機(jī)取代基團(tuán)R2是下面通式的稠合雙環(huán)雜環(huán)體系 其中R4和R5獨(dú)立地為氫或?yàn)樘娲经h(huán)體系中的氫原子的一個(gè)或多個(gè)取代基；m是2或3；P是0、1或2，R3是氫、成鹽陽(yáng)離子或成酯基；符號(hào)=／=表示雙鍵可以是E或Z構(gòu)型。
式(Ⅰ)化合物及其鹽類(lèi)和酯類(lèi)可以存在許多異構(gòu)形式，所有這些異構(gòu)形式(包括外消旋和非對(duì)映異構(gòu)形式)均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
而且，式(Ⅰ)化合物在B-位亞甲基上存在兩種異構(gòu)形式，即E-和Z-異構(gòu)形式。通常優(yōu)選Z異構(gòu)體，因?yàn)樗ǔＪ歉呋钚缘男问健?br> 因此本發(fā)明化合物的優(yōu)選形式具有式(ⅠA)結(jié)構(gòu)
在通式(Ⅰ)中，R1代表氫或有機(jī)基團(tuán)，它可以通過(guò)硫或碳原子被適宜地連接。例如，R1可代表氫或式-R5或-SR5基，其中R5代表未取代的或取代的(C1-10)烴基或雜環(huán)基。
優(yōu)選地，R1代表氫、(C1-10)烷基或(C1-10)烷硫基，或取代的(C1-10)烷基或取代的(C1-10)-烷硫基，其中取代基可以是羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)鏈烷酰氧基、鹵素、巰基、(C1-6)烷硫基、雜環(huán)硫基、氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、(C1-6)鏈烷?；被?、羧基或(C1-6)烷氧羰基。
適宜的有機(jī)基團(tuán)R1的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞硫?；?、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰氧基甲基、(1或2)-乙酰氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基、羧甲基、2-羥基乙硫基、甲氧基甲硫基、2-甲氧基乙硫基、乙酰氧基甲硫基、2-氨基乙硫基、乙酰氨基甲硫基、2-乙酰氨基乙硫基、羧基甲硫基、2-羧基乙硫基、芳基(特別是苯基)、芳硫基(特別是苯硫基)、吡啶基、嘧啶基、異惡唑基、嘧啶基硫基、四唑基硫基和吡啶基硫基。
更具體地講R1可以是氫。
適宜的R2基團(tuán)包括2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1-(R，S)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b]噻嗪-2-基和6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基。
適宜的取代基R4和R5的實(shí)例包括(C1-6)鏈烷酰基、(C1-6)鏈烷酰氧基、雜環(huán)基、氨基、(C1-6)鏈烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、羥基、(C1-6)烷氧基、磺基、巰基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亞磺?；?C1-6)烷基-磺?；?、雜環(huán)基硫基、芳硫基、氨磺?；?、氨基甲?；?、脒基、胍基、硝基、鹵素、羧基、羧酸鹽類(lèi)、羧酸酯類(lèi)、芳基羰基和雜環(huán)基羰基，還包括未取代或取代的(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基((C1-6)烷基。
對(duì)上述(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基(C1-6)烷基取代基適宜的任選取代基的實(shí)例包括(C1-6)鏈烷酰基、(C1-6)鏈烷酰氧基、雜環(huán)基、氨基、(C1-6)鏈烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷基氨基、羥基、(C1-6)烷基亞磺?；?C1-6)烷基磺酰基、雜環(huán)基硫基、芳硫基、氨磺酰基、氨基甲?；?、脒基、胍基、硝基、鹵素、羧基、羧酸鹽類(lèi)、羧酸酯類(lèi)、芳基羰基和雜環(huán)基羰基。
適宜的R4和R5均為氫。
式(Ⅰ)化合物的3-羧酸基或可作為任選取代基存在的其他羧酸基的適宜的可藥用鹽類(lèi)包括其中R3為金屬離子，例如鋁鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)、銨鹽及取代的銨鹽，例如與下列胺的鹽低級(jí)烷基胺(如三乙胺)、羥基-低級(jí)烷基胺(如2-羥基乙胺、二(2-羥基乙基)胺、三(2-羥基乙基)胺)、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺，低級(jí)烷基胺(如二環(huán)己基胺)，或與下列胺的鹽普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基乙二胺、1-二苯羥甲胺、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、N-芐基-β-苯乙胺、脫氫樅胺、乙二胺、N，N′-二氫樅基乙二胺、吡啶型的堿類(lèi)(如吡啶、可力丁和喹啉)、以及已經(jīng)或能夠用于與青霉素形成季銨鹽的其他胺類(lèi)。
可藥用鹽類(lèi)也可以是作為以式(Ⅰ)化合物上的任選取代基存在的任何氨基或取代的氨基的酸加成鹽類(lèi)，或是任何雜環(huán)氮原子的酸加成鹽類(lèi)。適宜的鹽類(lèi)包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、磷酸鹽等，其他可藥用鹽類(lèi)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。適宜的加成鹽類(lèi)是鹽酸鹽和硫酸氫鹽。
優(yōu)選的鹽是鈉鹽。
當(dāng)R3為成酯基時(shí)，它可以是羧酸酯保護(hù)基或可藥用的在體內(nèi)可水解的酯。
適宜的成酯羧基保護(hù)基是在常規(guī)條件下可被除去的基團(tuán)。這類(lèi)R3基團(tuán)包括芐基、對(duì)甲氧基芐基、苯甲酰甲基、對(duì)硝基芐基、4-吡啶基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基、二苯甲基、三苯甲基、金剛烷基、2-芐氧基苯基、4-甲硫基苯基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-2-基、五氯苯基、丙酮基、對(duì)甲苯磺?；一⒓籽趸谆?、甲硅烷基、甲錫烷基或含三價(jià)磷的基團(tuán)、式-N=CHR6基的肟基，其中R6為芳基或雜環(huán)基，或如下所定義的在體內(nèi)可水解的酯基。
可以通過(guò)適用于特定R3基團(tuán)的常規(guī)方法由上述任何酯使羧基再生，例如，酸和堿催化水解，或酶催化水解，或在分子的剩余部分基本上不受影響的條件下氫解。
R3可適宜包括上述基團(tuán)的適當(dāng)?shù)目伤幱玫脑隗w內(nèi)可水解的酯基的實(shí)例包括那些在人體內(nèi)易于分解而脫離母體酸或其鹽的基團(tuán)。適宜的這類(lèi)酯基包括式(ⅰ)、(ⅱ )、(ⅲ)、(ⅳ)和(ⅴ)的基團(tuán) 其中Ra是氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、甲基或苯基，R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、芐基、(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷氧基、(C1-6)烷基(C3-7)環(huán)烷基、1-氨基(C1-6)烷基或1-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基；或Ra和Rb一起形成被一個(gè)或兩個(gè)甲氧基任選取代的1，2-亞苯基；Rc代表被甲基或乙基任選取代的(C1-6)亞烷基，Rd和Re獨(dú)立地代表(C1-6)烷基；Rf代表(C1-6)烷基；Rg代表氫或被多至三個(gè)選自鹵素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基的基團(tuán)任選取代的苯基；Q是氧或NH；Rh是氫或(C1-6)烷基；Ri是氫、被鹵素任意取代的(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)烷氧羰基、芳基或雜芳基；或Rh和Ri一起形成(C1-6)亞烷基；Rj代表氫、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧羰基；Rk代表(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。
在體內(nèi)可水解的適宜的酯基的實(shí)例包括，例如，酰氧烷基如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙酰氧乙基、α-新戊酰氧乙基、1-(環(huán)己羰基氧基)丙-1-基及(1-氨基乙基)羰基氧基甲基；烷氧羰基氧基烷基如乙氧羰基氧基甲基、α-乙氧羰基氧基乙基及丙氧羰基氧基甲基；二烷基氨基烷基，特別是二-低級(jí)烷基氨基烷基如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基或二乙氨基乙基；2-(烷氧羰基)-2-鏈烯基如2-(異丁氧羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羰基)丁-2-烯基；內(nèi)酯基如2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基；以及連到第二種β-內(nèi)酰胺護(hù)菌素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑上的酯。
可藥用的在體內(nèi)可水解的另一適宜的酯基是下式基團(tuán) 其中Rk是氨、C1-6烷基或苯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括苯基和萘基，它們各自被多至五個(gè)，優(yōu)選多至三個(gè)選自下面的基團(tuán)任選取代鹵素、巰基、(C1-6)烷基、苯基、(C1-6)烷氧基、羥基(C1-6)烷基、巰基(C1-6)烷基、鹵素(C1-6)烷基、羥基、氨基、硝基、羧基、(C1-6)烷基羰基氧基、烷氧羰基、甲?；?C1-6)烷基羰基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”包括在每個(gè)環(huán)中適當(dāng)?shù)匕嘀了膫€(gè)選自氧、氮和硫雜原子的芳香和非芳香的單環(huán)和稠環(huán)，這些環(huán)可以是未取代的或被例如多至三個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、鹵素(C1-6)烷基、羥基、羧基、羧酸鹽類(lèi)、羧酸酯如(C1-6)烷氧羰基、(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷基、芳基和氧代基。每個(gè)雜環(huán)適宜具有4至7個(gè)，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指雜芳香雜環(huán)或環(huán)體系，在每個(gè)環(huán)中適宜具有5或6個(gè)環(huán)原子。稠合雜環(huán)體系可以包括碳環(huán)并且只需包括一個(gè)雜環(huán)。含有雜環(huán)基的本發(fā)明化合物根據(jù)雜環(huán)基的性質(zhì)可以存在兩種或多種互變異構(gòu)形式；所有這些互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”和“烷氧基”包括含有1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基和丁基，具體的烷基是甲基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
作為任選取代基存在于式(Ⅰ)化合物中的任何羧基的鹽類(lèi)和保護(hù)羧基的衍生物(包括體內(nèi)可水解的酯)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
某些式(Ⅰ)化合物包括可被保護(hù)的氨基。適宜的氨基保護(hù)基是本領(lǐng)域廣為人知的基團(tuán)，如果需要這些基團(tuán)可以在不破壞分子剩余部分的常規(guī)條件下被除去。
氨基保護(hù)基的實(shí)例包括(C1-6)鏈烷?；?；苯甲酰基；苯環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)選自下面的取代基任選取代的芐基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素或硝基；(C1-4)烷氧羰基；如上面對(duì)芐基取代的芐氧羰基或三苯甲基；烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基或氯乙?；?。
某些式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以用溶劑如有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶。在這些情況下可能會(huì)形成溶劑化物。本發(fā)明包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的化學(xué)計(jì)量的溶劑化物，包括水合物以及可通過(guò)冷凍干燥法形成的含有可變量溶劑如水的化合物。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可被制成結(jié)晶形式，例如將化合物溶于水中，優(yōu)選溶于最少量的水中，然后將此水溶液與水不溶性有機(jī)溶劑混合，如低級(jí)脂族酮如二-(C1-6)烷基酮，或(C1-6)醇，例如丙酮或乙醇。
式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和／或抗菌素，它們可用于藥物組合物。因此很容易理解，它們最好各自以基本上為純態(tài)形式提供，例如至少60％的純度，更適宜為至少75％的純度，優(yōu)選至少85％的純度，尤其是至少95％的純度，特別優(yōu)選至少98％的純度(％按重量計(jì))?；衔锏牟患兊闹苿┛捎糜谥苽溆迷谒幬锝M合物中的更純的形式；這些化合物的較不純的制劑應(yīng)當(dāng)含有至少1％、更適宜為至少5％、優(yōu)選至少10％至59％的式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物或其酯或鹽。
據(jù)信，式(Ⅰ)特別是式(ⅠA)化合物是有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，而且它們還具有改善藥物動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)。
因此，具體的式(Ⅰ)化合物包括下列可藥用鹽類(lèi)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(R，S)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉。
本發(fā)明還提供了制備如上所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物經(jīng)過(guò)還原消去反應(yīng)消去基團(tuán)X和Z， 其中R2和R1如上面在式(Ⅰ)中所定義，Rx是羧基保護(hù)基，X是鹵原子，Z代表鹵原子、羥基、取代的羥基、-S(O)qR7基或-Se(O)rR7基，其中q代表0、1或2，r代表0或1，R7代表氫原子、烴基或雜環(huán)基，之后如果必需或需要(ⅰ)將基團(tuán)Rx轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)Rx，如取代基R3，(ⅱ)將基團(tuán)R2轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)R2，(ⅲ)將基團(tuán)OR5轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)OR5，(ⅳ)將化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
還原消去反應(yīng)可以按照對(duì)這類(lèi)消去反應(yīng)本身為已知的方法進(jìn)行，例如按EP0232966A所述方法進(jìn)行。例如消去反應(yīng)可以通過(guò)與金屬如鋅、鎂、鋁或鐵在酸(例如乙酸或無(wú)機(jī)酸)存在下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，或通過(guò)與三有機(jī)膦化合物如三苯基膦，適宜地在-20℃至+40℃，優(yōu)選0℃至20℃的溫度下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)可以在極性或非極性、質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如二惡烷、二甲氧基乙烷或四氫呋喃中進(jìn)行。
該反應(yīng)的產(chǎn)物通常是式(Ⅰ)的E和Z異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物。可以按照常規(guī)方法例如用已知的結(jié)晶或色譜方法分離并純化所需的通式(Ⅰ)異構(gòu)體。此外，可以將羧基-COORx去保護(hù)，也就是說(shuō)按照常規(guī)方法如EP0232966A所述方法將其轉(zhuǎn)化為游離羧基、羧酸鹽或羧酸酯基-COOR3。
當(dāng)需要由這種異構(gòu)體混合物制得優(yōu)選的式(Ⅰ)青霉烯異構(gòu)體的游離酸或鹽時(shí)，可以通過(guò)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，然后將所需異構(gòu)體去保護(hù)得到相應(yīng)的游離酸或鹽來(lái)完成。然而在某些情況下，已發(fā)現(xiàn)特別方便的是先將異構(gòu)體混合物去保護(hù)，得到式(Ⅰ)的游離酸或鹽的異構(gòu)體混合物，然后通過(guò)分級(jí)重結(jié)晶，得到所需的酸或鹽異構(gòu)體。
其中Z為羥基的式(Ⅱ)化合物可以通過(guò)式(Ⅲ)的已知化合物(見(jiàn)EP0232966)與式(Ⅳ)的醛反應(yīng)來(lái)制備 其中X、R1和Rx如式(Ⅱ)中所定義，R2-CHO(Ⅳ)其中R2如式(Ⅱ)中所定義，從而形成相應(yīng)的式(Ⅱ)鹵代醇。
化合物(Ⅲ)與醛(Ⅳ)之間的反應(yīng)適宜在堿存在下進(jìn)行，優(yōu)選非親核性堿并優(yōu)選強(qiáng)堿。適宜的堿包括例如氨化鋰堿，如雙三甲基甲硅烷基氨化鋰、二環(huán)己基氨化鋰、二異丙基氨化鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰、二苯基氨化鋰及丁基鋰。
適用于該反應(yīng)的溶劑是非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑(可以是極性或非極性的)，例如四氫呋喃、甲苯、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺，以及兩種或多種這類(lèi)溶劑的混合物。
該反應(yīng)適宜在-100℃至室溫、優(yōu)選-85℃至0℃，特別是85℃至40℃的溫度下進(jìn)行。
通式(Ⅳ)的醛和堿可以任一種順序加到鹵代青霉烯(Ⅲ)中。如果需要分離Z代表羥基的通式(Ⅱ)鹵代醇-青霉烯，適宜通過(guò)加入質(zhì)子傳遞試劑，例如酸，如乙酸或檸檬酸，或水使反應(yīng)混合物中止。
式(Ⅳ)的醛可由已知的式(V)化合物(例如Reuben G Jones，CA(45)7153e，US專(zhuān)利2，541，924號(hào))與已知的式(Ⅵ)化合物反應(yīng)來(lái)制備 其中R為烷基，例如(C1-6)烷基，R5如上所定義，X-(CH2)m-Y(Ⅵ)其中m如上所定義，X和Y為鹵素，優(yōu)選氯或溴。優(yōu)選X或Y之一為氯而另一個(gè)為溴。生成式(Ⅶ)化合物
化合物(V)和(Ⅵ)之間的反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑如DMF中，在堿如三乙胺存在下進(jìn)行。
化合物(Ⅶ)可被環(huán)化，例如用堿金屬氫化物如氫化鈉在溶劑如THF中處理，生成化合物(Ⅷ) 然后通過(guò)各種方法將式(Ⅷ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅳ)化合物。
例如化合物(Ⅷ)的CO2R基可以用如氫化二異丁基鋁還原，生成相應(yīng)的p為0的醛(Ⅳ)。然后用過(guò)氧酸如過(guò)氯苯甲酸氧化S原子制備相應(yīng)的p為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，例如可將化合物(Ⅷ)用如上面的過(guò)氧酸處理，氧化S原子并生成化合物(Ⅷ)的亞砜或砜同類(lèi)物，然后將CO2R基還原為如上面的醛基，生成p為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，例如可將化合物(Ⅷ)的CO2R基用例如氫化鋁鋰部分還原，生成相應(yīng)的羥甲基化合物(Ⅸ) 然后用Mn(Ⅳ)如MnO2將羥甲基化合物(Ⅸ)進(jìn)一步氧化，生成相應(yīng)的p為0的醛(Ⅳ)，再用過(guò)氧酸將其進(jìn)一步氧化，生成p為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，羥甲基化合物(Ⅸ)可以用如上面的過(guò)氧酸氧化，生成相應(yīng)的亞砜或砜(Ⅸ)，然后用如上的Mn(Ⅳ)將該亞砜或砜進(jìn)一步氧化，使(Ⅸ)的羥甲基轉(zhuǎn)化為醛基，生成p為1或2的醛(Ⅴ)。
用另一種方法，例如羥甲基化合物(Ⅸ)可被酰化生成化合物(Ⅹ) 其中A是?；?，例如(C1-6)?；缫阴；ｕ；磻?yīng)可以使用A的?；苌?，例如酰鹵或酸酐。然后用過(guò)氧酸氧化化合物(X)，生成相應(yīng)的亞砜或砜。然后用甲醇氨處理使羥甲基再生，接著用如上的Mn(Ⅳ)將羥甲基氧化，生成醛(Ⅳ)中相應(yīng)的醛基。
Z為取代羥基或式-S(O)qR7或-Se(O)rR7基的式(Ⅱ)化合物可以通過(guò)已知方法，例如EP0232966A所述方法，由Z為羥基的式(Ⅱ)化合物來(lái)制備。
當(dāng)Rx為羧酸酯保護(hù)基如4-甲氧基芐基時(shí)，這些保護(hù)基可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法除去，形成母體酸，例如在4-甲氧基芐基的情況下，用路易斯酸如二氯化乙基鋁或氯化鋁處理。如果必需的話在常規(guī)處理后通過(guò)用堿處理可以由這些酸制備可藥用鹽，適宜的堿包括生成鈉鹽的碳酸氫鈉。
式(Ⅰ)化合物結(jié)晶形式的制備可以通過(guò)例如適宜在室溫下將化合物(Ⅰ)溶于最少量的水中，然后加入與水混溶的有機(jī)溶劑如(C1-6)醇或酮，如乙醇或丙酮，發(fā)生結(jié)晶并可通過(guò)例如冷卻或研制來(lái)促進(jìn)結(jié)晶。
據(jù)信，式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物及其相應(yīng)的亞砜和砜均為新的，并構(gòu)成了本發(fā)明的另外的方面。
本發(fā)明還提供藥物組合物，它包括式(Ⅰ)特別是(ⅠA)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。式(Ⅰ)化合物具有抑制β-內(nèi)酰胺酶和抗菌性質(zhì)，可用于治療動(dòng)物特別是哺乳動(dòng)物(包括人)，尤其是人和家養(yǎng)(包括畜牧)動(dòng)物的感染。這些化合物可用于例如特別是治療尤其是人的呼吸道、尿道和軟組織的感染。
這些化合物可以用于治療由菌株例如金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣克雷伯氏桿菌、大腸埃希氏菌、酒精變形桿菌(Proteus sp．)和脆弱擬桿菌引起的感染。通常更為有利的是將本發(fā)明化合物與青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素混合或結(jié)合在一起使用，而且由于本發(fā)明化合物的抑制β-內(nèi)酰胺酶的性質(zhì)，常常能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在這些情況下，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物及其他β-內(nèi)酰胺抗菌素可被分別給藥，或以如下文詳述的含有兩種活性成分的單一組合物形式給藥。本發(fā)明組合物包括以適于口服、局部或腸胃外使用的形式的組合物，并且可用于治療哺乳動(dòng)物包括人的細(xì)菌感染。式(Ⅰ)特別是式(ⅠA)化合物特別適于腸胃外給藥。
照其他抗菌素類(lèi)推，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可被配制成以任何適當(dāng)?shù)姆绞接糜谌嘶颢F醫(yī)藥的給藥形式。
可以將組合物配制成通過(guò)任何途徑如口服、局部或腸胃外的給藥形式。這些組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、錠劑、霜?jiǎng)┗蛞后w制劑如口服或無(wú)菌腸胃外的溶液或懸浮液形式。
本發(fā)明的局部給藥制劑可以是例如軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩?。眼軟膏及滴眼劑或滴耳劑，浸透和敷裹和氣霧劑形式，并且可以含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑，如防腐劑、促進(jìn)藥物滲透的溶劑和軟膏及霜?jiǎng)┲械臐?rùn)滑劑。
制劑還可以包含相容的常規(guī)載體，如乳油或軟膏基質(zhì)及用于洗劑的乙醇或油醇。這些載體的存在量占制劑的約1％到多至約98％。更一般地它們占制劑的多至約80％。
用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以以單位劑量形式存在，并可含有常規(guī)賦形劑如結(jié)合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米-淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；成片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤(rùn)濕劑，如十二烷基硫酸鈉?？梢园凑粘Ｒ?guī)制藥操作中已知的方法將片劑包衣?？诜后w制劑可以是例如水或油懸浮液、溶液、乳劑，糖漿劑或酏劑，或者可以作為干產(chǎn)品提供，在使用前與水或其他適宜的載體重新形成。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、一油酸脫水山梨糖酯或阿拉伯膠；非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、油酯類(lèi)如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可以含有習(xí)用調(diào)味劑或著色劑。
栓劑含有常用的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。
對(duì)于腸胃外給藥，液體單位劑量形式是用化合物和無(wú)菌載體(優(yōu)選水)制備的。根據(jù)所用的載體和濃度，化合物可以懸浮或溶于載體中。在制備溶液中可將化合物溶于注射用水，并在注入適宜的小瓶或安瓿及密封之前過(guò)濾滅菌。
有利地可以將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為增強(qiáng)穩(wěn)定性，組合物在注入小瓶后可被冷凍并在真空下除去水。然后將冷凍干燥的干燥粉末密封在小瓶中，并可提供附帶的一小瓶注射用水以便在使用前重新形成液體?？梢园椿鞠嗤姆绞街苽淠c胃外給藥的懸浮液，只是將化合物懸浮于而不是溶于載體中，而且滅菌不能通過(guò)過(guò)濾完成。化合物在懸浮于無(wú)菌載體之前可以通過(guò)暴露于環(huán)氧乙烷中來(lái)滅菌。有利的是，在組合物中包括表面活性劑或潤(rùn)濕劑以促進(jìn)該化合物的均勻分布。
根據(jù)給藥方法，組合物可以包含0．1％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質(zhì)。當(dāng)組合物包括劑量單位時(shí)，每個(gè)單位優(yōu)選包含50-500mg活性成分。根據(jù)給藥途徑和次數(shù)的不同，對(duì)成人治療所用的劑量范圍優(yōu)選為每天100至3000mg，例如每天1500mg。這種劑量對(duì)應(yīng)于每千克體重每天1．5至50mg。適宜的劑量為每千克體重每天5至20mg。
當(dāng)式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽或其在體內(nèi)可水解的酯按上述劑量范圍給藥時(shí)，表明沒(méi)有毒理作用。
本發(fā)明組合物可以包含式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物作為唯一的活性成分或治療劑，或者也可以包含一種或多種附加的活性成分或治療劑，例如青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素，或它們的藥物前體。包含本發(fā)明化合物和另一種活性成分或治療劑，特別是青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素或它們的藥物前體的組合物表現(xiàn)出增強(qiáng)的效能，特別是顯示出協(xié)同效應(yīng)。
無(wú)論是通過(guò)分別給藥方式還是通過(guò)包含在本發(fā)明組合物中的方式，適宜于與式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物共同給藥的青霉素、頭孢菌素和其他β-內(nèi)酰胺抗菌素，既包括已知對(duì)β-內(nèi)酰胺酶表現(xiàn)出不穩(wěn)定性或換句話說(shuō)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶敏感的那些物質(zhì)，也包括已知對(duì)β-內(nèi)酰胺酶具有一定程度的抵抗性的那些物質(zhì)。
適宜于與本發(fā)明化合物共同給藥的青霉素類(lèi)的實(shí)例包括芐青霉素、苯氧甲基青霉素、羧芐青霉素、疊氮青霉素、苯氧丙基青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、環(huán)烯氨甲青霉素、羧噻吩青霉素、氨環(huán)己青霉素、吡啶氨芐青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素、磺芐青霉素、氧哌嗪青霉素，及其他已知的青霉素類(lèi)。青霉素類(lèi)可以其藥物前體形式使用，例如作為體內(nèi)可水解的酯，如氨芐青霉素、芐青霉素和羥氨芐青霉素的乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙氧羰基氧基乙基和2-苯并[c]呋喃酮基酯；作為含6-α-氨基乙酰氨基側(cè)鏈的青霉素類(lèi)的醛或酮加成物(如縮酮氨芐青霉素，甲烯氨芐青霉素和羥氨芐青霉素的類(lèi)似衍生物)；以及作為羧芐青霉素和羧噻吩青霉素的α-酯類(lèi)，例如苯基和2，3-二氫化茚基α-酯。
可與本發(fā)明化合物共同給藥的頭孢菌素類(lèi)的實(shí)例包括羥胺唑頭孢菌素、頭孢菌素Ⅱ、頭孢菌素Ⅰ、頭孢唑啉、頭孢菌素Ⅳ、氰甲頭孢菌素、吡硫頭孢菌素、頭孢羥唑鈉甲酸酯、環(huán)己烯胺頭孢菌素、4-羥基頭孢菌素Ⅳ 、頭孢甘酸、派酮頭孢菌素、苯磺頭孢菌素、頭孢噻甲羧肟、頭孢氨呋肟、頭孢氰唑、頭孢氨噻肟、頭孢三嗪噻肟，及其他已知的頭孢菌素類(lèi)。所有這些頭孢菌素均可以其藥物前體形式使用。
除了青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)，可以與本發(fā)明化合物共同給藥的β-內(nèi)酰胺抗菌素類(lèi)的實(shí)例包括氨噻單菌胺、羥羧氧酰胺菌素(商標(biāo)Moxalactam)，及其他已知的β-內(nèi)酰胺抗菌素。所有這些抗菌素均可以其藥物前體形式使用。
與本發(fā)明化合物共同給藥的特別適宜的青霉素類(lèi)包括氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素和羧噻吩青霉素，這些青霉素可以以其可藥用鹽類(lèi)例如其鈉鹽形式使用。此外，氨芐青霉素或羥氨芐青霉素可以以?xún)尚噪x子形式的細(xì)粒形式(通常作為氨芐青霉素三水合物或羥氨芐青霉素三水合物)使用，按(例如)上述關(guān)于本發(fā)明化合物的方式用于注射或輸注懸浮液。例如，以其鈉鹽或三水合物形式存在的羥氨芐青霉素特別優(yōu)選用于本發(fā)明的協(xié)同組合物中。
與本發(fā)明化合物共同給藥的特別適宜的頭孢菌素類(lèi)包括頭孢氨噻肟和頭孢噻甲羧肟，它們可以以其可藥用鹽類(lèi)例如其鈉鹽形式使用。
式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以抗菌有效量對(duì)病人給藥，或當(dāng)本發(fā)明化合物與青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起使用時(shí)，本發(fā)明化合物可以協(xié)同有效量使用。
式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以適宜地以每千克體重0．7至50mg的日劑量對(duì)病人給藥。對(duì)于成年人(體重約70kg)，每天適宜以1至6個(gè)，優(yōu)選2至4個(gè)分開(kāi)劑量給藥50至3000mg，優(yōu)選100甚至1000mg的本發(fā)明化合物。然而可以根據(jù)臨床實(shí)踐使用較高或較低的劑量。
當(dāng)本發(fā)明組合物以單位劑量形式提供時(shí)，每個(gè)單位劑量可以適宜地包含25至1000mg，優(yōu)選50至500mg的本發(fā)明化合物。例如，每個(gè)單位劑量可以(例如)是62．5、100、125、150、200或250mg的本發(fā)明化合物。
當(dāng)式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物與青霉素、頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素共同給藥時(shí)，本發(fā)明化合物的量與其他β-內(nèi)酰胺抗菌素的量之比例可以在很寬的范圍內(nèi)變化。例如，所述比例可以是100∶1至1∶100，特別優(yōu)選地可以是(例如)2∶1至1∶30。
在本發(fā)明協(xié)同組合物中的青霉素或頭孢菌素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌素的量通常大約類(lèi)似于其本身常用的量，例如每單位劑量約50mg至約3000mg，更好地約62．5mg至3000mg，更一般地為每單位劑量約125、250、500或1000mg。
本發(fā)明提供了或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起用作治療劑的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起用于治療細(xì)菌感染的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明包括治療人和動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，該方法包括或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起施用治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，或單獨(dú)地或與β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合在一起制備用于治療細(xì)菌感染的藥物。
本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途。
本發(fā)明化合物具有抵抗由各種菌包括革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的活性。
下列實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明化合物及中間體的制備。制備例12，3-二氫瞇唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛方法1a)2，3-二氫瞇唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯將2-巰基咪唑-4(或5)-羧酸乙酯(1．27g，10毫摩爾)溶于最少體積的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并用三乙胺(1．11g，11毫摩爾)處理。將該溶液滴加到快速攪拌著的1，2-二溴乙烷(9．4g，50毫摩爾)的DMF(5ml)溶液中。0．5小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的混合物中，有機(jī)相用水(5×50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干，得到橙色油狀物。通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到2-(2-溴乙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯，為白色固體(1．2g，4．3毫摩爾，61％)。
在氬氣氛室溫下，將上述白色固體分批加入攪拌著的氫化鈉(206mg 50％油分散液，4．3毫摩爾)在無(wú)水重蒸的四氫呋喃(THF)的懸浮液中。0．5小時(shí)后，用水(5ml)小心處理反應(yīng)混合物并將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液被減壓蒸發(fā)至干，用乙醇再蒸發(fā)(2次)，通過(guò)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，(0，72g，81％)，mp107-109℃(二氯甲烷-己烷)。(實(shí)測(cè)值C，48．25；H，4．87；N，14．17；S，16．34％；M+198．0465．C8H10N2O2S計(jì)算值C，48．48；H，5．05；N，14．14；S，16．16％；198．0463)；Vmax(CH2Cl2)1722，1703，1270和1260cm-1；δH(250MHz；CD3OD)1．33(3H，t，J7Hz)，3．92(2H，t，J7Hz)，4．24-4．38(4H，m)，7．81(1H，s)。b)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑在氬氣氛下將氫化鋁鋰(280mg，7．3毫摩爾)懸浮在無(wú)水重蒸的THF(20ml)中，并用滴加2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(1．32g，6．7毫摩爾)的溶液(THF，20ml)來(lái)處理。2小時(shí)后小心加入水直到停止產(chǎn)生氣泡，然后將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將過(guò)濾器墊板用THF和水洗滌，濾液與洗滌液合并，減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇蒸發(fā)兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1．03g，100％)；δH(250MHz；CD3OD)3．73-3．95(2H，m)，4．06-4．30(2H，m)，4．42(2H，s)7．04(1H，s)。c)2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛通過(guò)加入水(最少體積)將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑(1．47g，9．4毫摩爾)溶于乙腈(30ml)中。加入二氧化錳(4．41g，3重量當(dāng)量)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1．5小時(shí)。通過(guò)Keiselguhr過(guò)濾混合物，過(guò)濾器墊板用水洗滌，將合并的濾液和洗滌液減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚研制，過(guò)濾收集固體并在空氣中干燥(1．33g，92％)；Vmax(CH2Cl2)1685，1528，1272，1260和1152cm-1；δH(90MHz；CD3OD)3．84-4．10(2H，m)，4．20-4．50(2H，m)，7．97(1H，s)，9．52(1H，s)。方法22，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛在干燥氬氣流下，將2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(4．2g，21．21毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(150ml)中并冷卻到-70℃。該溶液用氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1．5M，26．9ml，2當(dāng)量)在-70℃處理40分鐘。將反應(yīng)混合物在-70℃下再攪拌0．5小時(shí)。加入水(10ml)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0．5小時(shí)。用5M HCl酸化混合物，通過(guò)硅藻土墊板過(guò)濾，墊板再用二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(1．4g，43％)。制備例22，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1(R，S)-氧化物方法12，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1(R，S)-氧化物將2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛(154mg，1毫摩爾)溶于二氯甲烷(最少體積)中，并將溶液冷卻到0-5℃。加入間氯過(guò)苯甲酸(純度60％，287．6mg，1毫摩爾)，混合物在0-5℃攪0．5小時(shí)。加入乙醚，使存在的沉淀溶解并最后產(chǎn)生新的沉淀。過(guò)濾收集此新沉淀，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(128mg，75％)。實(shí)測(cè)值M+170．0149．C6H6N2O2S計(jì)算值M 170．0150)；Vmax(CH2Cl2)1697，1268和1259cm-1；δH(250MHz；CD3OD)3．69-3．88(1H，m)，3．94-4．11(1H，m)，4．50-4．90(2H，m)，8．20(1H，s)9．81(1H，s)。方法2a)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1-(R，S)-氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑(1．5g，10毫摩爾)的二氯甲烷(500ml)溶液冷卻到0-5℃，并用間氯過(guò)苯甲酸(純度60％，2．88g，10毫摩爾)處理。15分鐘后減壓除去揮發(fā)組分，殘余物用乙醚研制。潷析溶劑并將該過(guò)程重復(fù)兩次。剩余固體溶于甲醇(最少體積)過(guò)濾，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到灰白色泡沫狀物(1．64g，99％)。(實(shí)測(cè)值M+172．0308．C6H8N2O2S 計(jì)算值M172．0306)；δH[250MHz；(CD3)2SO]3．58-3．67(1H，m)，3．89-4．01(1H，m)，4．39-4．63(4H，m)，5．14(1H，t，J6Hz)7．41(1H，s)。b)2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1-(R，S)-氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1-(R，S)-氧化物(376mg，2．19毫摩爾)懸浮于乙腈(10ml)中，加入水得到澄清的溶液。加入二氧化錳(1．13g，3重量當(dāng)量)，并將混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌24小時(shí)。再加入二氧化錳(1g)，將混合物再攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，過(guò)濾器墊板用水洗滌，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到白色固體(340mg，91％)。制備例32，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1，1-二氧化物a)6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑?qū)?，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑(312mg，2毫摩爾)懸浮于二氯甲烷(10ml)中并用吡啶(174mg，2．2毫摩爾)和乙酸酐(224mg，2．2毫摩爾)處理。加入4-二甲氨基吡啶(10mg)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)物至干，殘余物經(jīng)己烷研制，潷析己烷(2次)，殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(374mg，94％)，為白色固體；(實(shí)測(cè)值M+198．0465．C8H10N2O2S計(jì)算值M198．0463)；Vmax(CH2Cl2)1734和1258cm-1；δH(250MHz；(CDCl3)2．08(3H，s)，2．80(2H，t，J7Hz)，4．15(2H，t，J7Hz)，4．97(2H，s)，7．11(1H，s)。b)6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物將6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑(358mg，1．81毫摩爾)溶于二氯甲烷(10ml)中，在室溫下用間氯過(guò)苯甲酸(純度60％，936mg，3．78毫摩爾)處理。在最初的磺化氧化作用完成后，將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后使其在環(huán)境溫度下靜置72小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)乙醚研制并潷析溶劑。將該過(guò)程重復(fù)2次，殘余的白色固體溶于甲醇并吸收在硅膠上，通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(305mg，73％)；(實(shí)測(cè)值M+230．0361．C8H10N2O4S計(jì)算值M230．0361)；Vmax(CH2Cl2)1739，1336，1272，1264和1258cm-1；δH(250MHz；CDCl3)2．08(3H，s)，3．94(2H，t，J6Hz)，4．55(2H，t，J6Hz)，5．07(2H，s)，7．16(1H，S)。c)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物將6-乙酰氧甲基-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物(305mg，1．33毫摩爾)在室溫下用甲醇氨(通過(guò)用氨氣使甲醇(20ml)飽和，然后再用甲醇(20ml)稀釋)處理。2．5小時(shí)后減壓除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研制，過(guò)濾收集所產(chǎn)生的固體，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(207mg，83％)；(實(shí)測(cè)值M+188．0256．C6H8N2O3S計(jì)算值M188．0256)；Vmax(液體石蠟)3354，1377，1325和1133cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]4．14(2H，t，J6Hz)，4．40(2H，d，J6Hz)，4．54(2H，t，J6Hz)，5．20(1H，t，J6Hz，可交換的)，7．36(1H，S)。d)2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1，1-二氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物(207mg，1．1毫摩爾)溶于乙腈(最少體積)中并用二氧化錳(621mg，3重量當(dāng)量)處理，將混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌。1小時(shí)后，再加入二氧化錳(621mg)，將混合物再攪拌18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，濾墊用乙腈洗滌，將濾液與洗滌液合并后減壓蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)二氯甲烷研制，過(guò)濾收集所產(chǎn)生的固體，用二氯甲烷洗滌并在空氣中干燥(108mg，53％)；(實(shí)測(cè)值M+186．0103．C6H6N2O3S 計(jì)算值M186．0099)；Vmax(液體石蠟)1691，1320和1132cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]4．25(2H，t，J7Hz)，4．68(2H，t，J7Hz)，8．32(1H，s)，9．81(1H，s)。制備例46，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛a)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯將2-巰基瞇唑-4(或5)-羧酸乙酯(860mg，5毫摩爾)溶于含有三乙胺(555mg，5．5毫摩爾)的DMF(最少體積)中。將該溶液滴加到快速攪拌著的1，3-二溴丙烷(5ml)中。0．5小時(shí)后使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。相分離并用水(3次)、飽和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠色譜法純化并用25％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到中間體2-(3-溴-1-丙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯。將其溶于無(wú)水重蒸的THF(最少體積)中，并在氬氣氛下滴加到攪拌著的氫化鈉(60％油分散液，240mg，6毫摩爾)在無(wú)水重蒸的THF(20ml)中的懸浮液中。10分鐘后，向反應(yīng)混合物中小心加入水，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾墊用THF洗滌，濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā)至干。硅膠色譜法純化并用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(635mg，60％)，mp99-100℃(二氯甲烷-己烷)；(實(shí)測(cè)值C，50．86；H，5．74；N 13．14；S，15．07％；M+212．0619．C9H12N2O2S計(jì)算值C，50．94；H，5．66；N，13．21；S，15．09％；212．0619)；Vmax(CH2Cl2)1720，1212和1198cm-1；δH(250MHz；CDCl3)1．34(3H，t，J7Hz)，2．29-2．38(2H，m)，3．13-3．17(2H，m)，4．09(2H，t，J6Hz)，4．33(2H，q，J7Hz)，7．53(1H，s)。b)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-醛在氬氣氛下，將6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯(2．12g，10毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(40ml)中并冷卻到-70℃。在低于-68℃加入氫化二異丁基鋁(1．5M甲苯溶液，12ml，18毫摩爾)，反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1小時(shí)，小心地加入水并撤去冷卻源。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌15分鐘并加入硅藻土(2g)?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，濾墊用二氯甲烷和水洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)乙醇蒸發(fā)兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1．31g，78％)；Vmax(CH2Cl2)1685，1543和1453cm-1；δH(250MHz；CDCl3)2．34-2．43(2H，m)，3．20(2H，t，J6Hz)，4．17(2H，t，J6Hz)，7．58(1H，s)，9．75(1H，s)。制備例56，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物a)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8，8-二氧化物將在二氯甲烷(20ml)中的6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯(212mg，1毫摩爾)用間氯過(guò)苯甲酸(純度50％，690mg，2毫摩爾)處理。最初的磺化氧化作用是快速和放熱的，并且當(dāng)磺化氧化反應(yīng)完成時(shí)將混合物加熱回流2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚研制。過(guò)濾收集產(chǎn)生的白色固體，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(226mg，93％)；(實(shí)測(cè)值M+244．0521．C9H12N2O4S 計(jì)算值M244．0518)；Vmax(CH2Cl2)1735，1717，1331，1270，1257，1218，1198，1167和1120cm-1；δH(250MHz；CDCl3)1．36(3H，t，J7Hz)，2．71-2．80(2H，m)，3．54-3．59(2H，m)，4．28-4．42(4H，m)，7．65(1H，s)。b)6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物在氬氣氛下將6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8，8-二氧化物(200mg，0．82毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(最少體積)中并冷卻到-70℃。在低于-70℃下加入氫化二異丁基鋁(1．5M甲苯溶液，1ml，1．5毫摩爾)，混合物在-70℃下攪拌直到薄層色譜和紅外光譜表明幾乎沒(méi)有或沒(méi)有起始原料存在。小心加入水(5ml)，撤去冷源，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將硅藻土加入混合物，所得混合物通過(guò)硅藻土墊板過(guò)濾。用二氯甲烷和水洗滌硅藻土墊板，合并濾液和洗滌液并減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇再蒸發(fā)兩次，經(jīng)乙醚研制并過(guò)濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌并在空氣中干燥(274mg，30％)；(實(shí)測(cè)值M+200．0256．C7H8N2O3S 計(jì)算值M200．0253)；Vmax(液體石蠟)1678，1316，1161和1191cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]2．50-2．57(2H，m)，3．81-3．85(2H，m)，4．31(2H，t，J6Hz)，8．27(1H，s)，9．80(1H，s)。
將[5R，6RS，8RS]-6-[乙酰氧基(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(930mg，1．65毫摩爾)溶于THF(20ml)中，并用N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA，478mg，4．1毫摩爾)，然后用鋅粉(269mg，4．1克原子)處理。劇烈攪拌混合物并用冰醋酸(247mg，4．1毫摩爾)處理。10分鐘后再加入冰醋酸(247mg，4．1毫摩爾)，再過(guò)10分鐘使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，所得混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。分相并將有機(jī)相用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液(2次)、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化并用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物為黃色泡沫狀物(459mg，65％)；[α]D25+522°(C=0．1％乙腈溶液)；Vmax(CH2Cl2)1773，1709，1252和1232cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]3．79(3H，s)，3．93(2H，t，J7Hz)，4．34(2H，t，J7Hz)，5．16(2H，ABq，J12．5Hz)，6．55(1H，d，J1Hz)，6．91-6．96(3H，m)，7．40(2H，d，J7Hz)，7．45(1H，s)，7．61(1H，s)。c)(5R)-6-[(Z)-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1．52ml，14毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(2ml)中并將溶液冷卻到-20℃。加入二氯化乙基鋁(1．8M甲苯溶液，147mg，1．16毫摩爾)，將混合物在-20℃攪拌10分鐘后冷卻到-70℃。該混合物通過(guò)滴加(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(166mg，0．39毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液來(lái)處理。在-70℃保持15分鐘后，將混合物用過(guò)量的0．5M檸檬酸三鈉水溶液處理并撤去冷卻源。當(dāng)反應(yīng)混合物再回到室溫時(shí)，將混合物用乙醚、丙酮和水處理，直至得到兩個(gè)澄清的相，只有很少的物質(zhì)在界面上。分相并用碳酸氫鈉稀水溶液萃取有機(jī)相。合并的水溶液萃取液在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化到PH值為2，進(jìn)行分相。水相再用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水重復(fù)洗滌五次。洗過(guò)的有機(jī)相在水存在下攪拌，通過(guò)加入碳酸氫鈉稀水溶液將水相的PH值調(diào)到6．6，進(jìn)行分相。有機(jī)相再用水萃取，合并水溶液萃取液并冷凍干燥。通過(guò)Diaion HP20SS樹(shù)脂色譜法純化所產(chǎn)生的橙色粉末，并用THF在水中的混合物洗脫，冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(56．2mg，44％)；Vmax(KBr)1741，1670，1597，1394，1304和1268cm-1；λmax(H2O)325(εdm3mol-1cm-113，514)和237(9768)nm；δH(250MHz；D2O)3．86(2H，d，J7Hz)，4．22(2H，t，J7Hz)，6．46(1H，s)，6．86(1H，s)，7．01(1H，s)，7．47(1H，s)。
將溴代乙酸酯的上述混合物(0．9毫摩爾)溶于THF(10ml)中，用TMEDA(263mg，2．3毫摩爾)然后用鋅粉(148mg，2．23克原子)處理。加入冰醋酸(136mg，2．3毫摩爾)并將混合物劇烈攪拌10分鐘，然后再加入冰醋酸(136mg，2．3毫摩爾)。再過(guò)10分鐘后將混合物用乙酸乙酸和水稀釋并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，將其用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯然后用乙醇的乙酸乙酯混合物洗脫，得到(E)和(Z)-異構(gòu)體的混合物，外加純的Z-異構(gòu)體。異構(gòu)體混合物通過(guò)硅膠色譜法再純化，合并兩部分純的(Z)-異構(gòu)體(236mg，27％)；[α]D25+409°(c=0．1％乙腈溶液)；Vmax(KBr)1772，1703，1233和1057cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO)3．67-3．76(1H，m)，3．81(3H，s)，4．00-4．14(1H，m)，4．62-4．87(2H，2m)，5．18(2H，s)，6．60(1H，d，J1Hz)，6．65(1H，d，J1Hz)，6．91-6．97(2H，m)，7．14(1H，s)，7．38-7．43(2H，m)，7．51和7．52(1H，2s)，7．89和7．90(1H，2s)；m／z(F．A．B．，正氙離子，NOBA鈉)482(MNa+)。b)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(RS)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(499mg，4．6毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(0．5ml)中并用三氯化鋁(61．5mg，0．45毫摩爾)處理。當(dāng)已得到完全的溶液時(shí)，將混合物冷卻到-40℃并用(5R)-6-[(Z)-(2，3二氫-1(RS)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(68mg，0．15毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(2ml)溶液處理，在-40℃保持15分鐘后加入0．5M檸檬酸三鈉(10ml)并撤去冷卻源?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌15分鐘后進(jìn)行相分離。水相用二氯甲烷洗滌，然后在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化至PH值為2。分相并再用乙酸乙酯再萃取水相，合并萃取液，用水(5次)洗滌，然后在水存在下劇烈攪拌，同時(shí)用碳酸氫鈉稀水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值至6．8。分相并用水萃取有機(jī)相，合并萃取液并冷凍干燥得到產(chǎn)物(23mg，43％)；λmax(H2O)370．5(εdm3mol-1cm-11761)和301．5(10，005)nm；Vmax(KBr)1751，1598，1383，1268，1139，1090和1047cm-1；δH(250MHz；D2O)3．83-3．91和4．01-4．18(每個(gè)1H，2m)，4．57-4．66(1H，m)，6．55和6．60(每個(gè)1H，2d，J1H)，7．00(1H，s)，7．09(1H，s)，7．77和7．80(每個(gè)1H，2s)。
將溴代乙酸酯的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(504，0．84毫摩爾)溶于THF(5ml)中并用TMEDA(216mg，1．9毫摩爾)處理。加入鋅粉(121mg，1．9克原子)，將混合物劇烈攪拌并用冰醋酸(112mg，1．9毫摩爾)處理。10分鐘后再加入冰醋酸(112mg，1．9毫摩爾)，再過(guò)0．5小時(shí)后使混合物在乙酸乙酯與水之間分配，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并分相。有機(jī)相用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(250mg，27％)；[α]D25+464°(c=0．1％，乙腈)；Vmax(CH2Cl2)1770，1714，1274和1256cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO)3．81(3H，s)，4．18(2H，t，J7Hz)，4．87(2H，t，J7Hz)，5．19(2H，寬單峰)，6．57(1H，s)，6．95(2H，d，J8Hz)，7．41(2H，d，J8Hz)，7．65(1H，s)，8．39(1H，s)；m／z(F．A．B，正氙離子，NOBA鈉)482(MNa+)。b)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1．8g，16．3毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(2ml)中并用三氯化鋁(218mg，1．63毫摩爾)處理。當(dāng)已得到完全的溶液時(shí)，將混合物冷卻到-40℃并用(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(250mg，0．54毫摩爾)的元水二氯甲烷(2ml)溶液處理。所得混合物在-40℃下攪拌10分鐘后用0．5M檸檬酸三鈉水溶液(15ml)處理，撤去冷卻源。再過(guò)15分鐘后，混合物用乙醚、丙酮和水稀釋直至得到兩個(gè)澄清的相。分相，將水相用乙醚洗滌，然后在乙酸乙酯存在下將其用5M鹽酸酸化至PH值為2。分相并將水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液。用水(4次)充分洗滌合并的萃取液，然后在水存在下劇烈攪拌，同時(shí)用稀碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值至6．8，分相，有機(jī)相再用水萃取，將合并的水溶液萃取液冷凍干燥，然后通過(guò)DiaionHP20SS樹(shù)脂色譜法純化并用THF在水中的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(114mg，58％)；λmax(H2O)370(εdm3mol-1cm-12127)和296．5(25，942)nm；Vmax(KBr)1755，1599，1389，1322，1269和1136cm-1；δH(KBr)1755，1599，1389，1322，1269和1136cm-1；δH(250MHz；D2O)4．20(2H，t，J7Hz)，4．66(2H，t，J7Hz)，6．47(1H，d，J1Hz)，6．98(1H，s)，7．04(1H，s)，7．64(1H，s)。
在氬氣氛下將二苯胺(186mg，1．1毫摩爾)溶于無(wú)水重蒸的THF(10ml)中并冷卻到-20℃。加入正丁基鋰的己烷溶液(2．45M，410μl，1毫摩爾)并撤去冷卻源。10分鐘后將混合物冷卻到-70℃，并用(5R，6R)-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(370mg，1毫摩爾)的無(wú)水重蒸的THF(5ml)溶液處理。所得混合物在-70℃攪拌10分鐘，然后在-70℃用6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物(200mg，1毫摩爾)的無(wú)水THF(2ml)溶液處理。該混合物在-70℃攪拌20分鐘后用乙酸酐(102mg，1毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(10ml)處理。撤去冷卻源，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。1小時(shí)后減壓除去揮發(fā)物，使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用水(4次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(229．6mg，37．5％)；Vmax(CH2Cl2)1802，1758，1716，1330，1275，1216和168Cm-1。b)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯將(5R，6RS，8RS)-6-[乙酰氧基-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(410mg，0．7毫摩爾)溶于THF(10ml)，并依次用TMEDA(195mg，1．67毫摩爾)、鋅粉(109mg，1．67克原子)和冰醋酸(101mg，1．67毫摩爾)處理。10分鐘后再加入冰醋酸(101mg，1．67毫摩爾)，所得混合物再攪拌10分鐘。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配，有機(jī)相用1M硫酸氫鈉水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠色譜法純化并用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為亮黃色泡沫狀物(201mg，63％)；[α]D25+446°(c=0．1％乙腈溶液)；λmax(EtOH)302．5(ε dm3mol-1cm-130，087)，227(19，073)和202(24，890)nm；Vmax(CH2Cl2)3134，1777，1732，1711，1330和1235cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]2．68-2．77(2H，m)，3．67-3．72(2H，m)，3．81(3H，s)，4．46(2H，t，J6Hz)，5．18(2H，s)，6．59(1H，d，J1Hz)，6．94(2H，d，J9Hz)，7．11(1H，d，J1Hz)，7．41(2H，d，J9Hz)，7．50(1H，s)，7．74(1H，s)；m／z(NH3DCl)474(MH+)和491(MNH+4)。c)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1．2g，11．4毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(1ml)中，所得溶液用三氯代鋁(152mg，1．14毫摩爾)處理。當(dāng)已得到完全的溶液時(shí)，將溶液冷卻到-40℃，并在低于-30℃下用(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(180mg，0．38毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液處理。10分鐘后加入0．5M檸檬酸三鈉水溶液(10ml)，撤去冷卻源，使混合物再回到室溫。反應(yīng)混合物用乙醚、水和丙酮稀釋直至得到兩個(gè)澄清的相。分相并用乙醚洗滌水相，然后在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化到PH值為2。分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，將其用水(5次)洗滌，然后與水一起攪拌。通過(guò)加入稀碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值至6．8并分相。將水相冷凍干燥，所得橙色粉末通過(guò)HP20SS樹(shù)脂色譜法純化并用水洗脫，得到標(biāo)題化合物，為亮橙色粉末(54．2mg，38％)；λmax(H2O)298(εdm3mol-1cm-122，425)nm；Vmax(KBr)1750，1597，1385，1317和1165cm-1；δH(250MHz；D2O)2．60-2．77(2H，m)，3．76-3．80(2H，m)，4．27(2H，t，J7Hz)，6．84(1H，s)，6．96(1H，s)，7．01(1H，s)，7．56(1H，s)；m／z(F．A．B．正氙離子，甘油)376(MH+)和398(MNa+)。
(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉攪拌下將溶于無(wú)水二氯甲烷[DCM](60ml)中的苯甲醚(59．7g；60ml；0．55mol)溶液冷卻到-20℃并用二氯化乙基鋁溶液(39％l 1．8M甲苯浴液；70．2毫摩爾)處理。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)物冷卻到低于-50℃，用滴加溶于無(wú)水DCM(100ml)中的(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基芐酯(10g；23．4毫摩爾)的溶液來(lái)處理，并保持反應(yīng)溫度低于-50℃。再攪拌15分鐘后，加入檸檬酸三鈉水溶液(500ml 0．5M溶液)并撤去冷卻源。加入水(500ml)，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至7．2。加入乙醚(500ml)并分相。有機(jī)相再用水(2×100ml)萃取，合并的水溶液用乙醚(2×250ml)洗滌后經(jīng)短暫地蒸發(fā)除去殘余的有機(jī)溶劑。將小溶液PH值調(diào)節(jié)到7．5后，通過(guò)Dianion HP20SS色譜法純化并用水洗脫。合并餾份并通過(guò)反滲透減少體積，冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(4．98g，65％)，其結(jié)構(gòu)分析性質(zhì)與實(shí)施例1C中所述化合物的分析性質(zhì)相同。在與實(shí)施例6類(lèi)似的條件下將化合物結(jié)晶。
權(quán)利要求
1．式(Ⅶ)化合物 其中R是(C1-6)烷基；Y是鹵素；m是2或3；和p是0、1或2。
2．按照權(quán)利要求1的式(Ⅶ)化合作為中間體在合成式(Ⅰ)化合物方面的用途 其中R2是下列通式的稠合的雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系 其中m是2或3；p是0、1或2；R3是氫、成鹽陽(yáng)離子或成酯基團(tuán)；且符號(hào)=／=表示所述雙鍵可以是E或Z構(gòu)型。
3．按照權(quán)利要求2的用途，其中R2選自2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1-(R，S)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b]噻嗪-2-基、和6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基。
4．按照權(quán)利要求2的用途，其中式(Ⅰ)化合物是(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青霉烯-3-羧酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:R
文檔編號(hào)C07D499/04GK1289766SQ0010680
公開(kāi)日2001年4月4日 申請(qǐng)日期1998年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月29日
發(fā)明者N·J·P·布盧姆, F·P·哈林頓 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司