專利名稱：受阻磺酰胺的烷基化方法
本申請為1999年4月13日提交的申請?zhí)枮?9104932.2、發(fā)明名稱為“烷基化受阻磺酰胺的方法”這一申請的分案申請。
本發(fā)明涉及通過邁克爾加成丙炔酸酯烷基化受阻磺酰胺的方法和在該方法中制備的新中間體。該反應(yīng)產(chǎn)物可轉(zhuǎn)化成基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑可用于治療下列疾病屬于公知內(nèi)容，這些疾病選自關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎癥性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆病、器官移植毒性、惡病質(zhì)、過敏反應(yīng)、接觸性過敏反應(yīng)、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮松懈、骨質(zhì)疏松、人工關(guān)節(jié)移植物的松馳、動(dòng)脈硬化(包括動(dòng)脈斑破裂)、主動(dòng)脈病、(包括腹部主動(dòng)脈病和腦部主動(dòng)脈病)、充血性血力衰竭、心肌梗塞、中風(fēng)、腦缺血、腦外傷、骨髓損傷、神經(jīng)變性(急性和慢性)、自身免疫疾病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森病、偏頭痛、抑郁癥、外圍神經(jīng)病、痛、腦淀粉樣血管病、親精神或識(shí)別增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、非正常傷口愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤發(fā)病、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜斑痕形成、鞏膜炎、愛滋病、膿毒病、膿毒性休克和其他以抑制金屬蛋白酶或ADAM(包括TNF-α)表達(dá)為特征的疾病。另外，由本發(fā)明的化合物和方法制備的產(chǎn)物可以與標(biāo)準(zhǔn)的非甾族消炎藥(下文稱作NSAID’S)，COX-2抑制劑和用于治療關(guān)節(jié)炎的止痛藥結(jié)合使用，并且可以在治療癌癥中與細(xì)胞毒藥例如阿霉素、柔紅酶素、順鉑、依托泊苷、紫杉酚、taxotere和生物堿，如長春新堿結(jié)合。
文獻(xiàn)敘述了可通過本發(fā)明方法制備的烷基磺酰胺。分別在1996年3月7日和1998年2月26日公開的PCT申請WO96/27583和WO98/07697提到芳基磺酰異羥肟酸。上述參考文獻(xiàn)提到的制備磺酰胺所用的方法不同于本發(fā)明所述方法。上述文獻(xiàn)在此完全引入作為參考。
本發(fā)明涉及下式化合物 其中R1是(C1-C6)烷基或視具體情況而定取代的芐基；R2和R3獨(dú)立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元環(huán)烷基，吡喃-4-基環(huán)或下式的雙環(huán) 其中星號(hào)表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的每個(gè)(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分可在每個(gè)環(huán)的任何可形成附加鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)取代基視具體情況而定地取代，該取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是氫、(C1-C6)烷基或適合的保護(hù)基。
優(yōu)選的式Ⅳ化合物是這樣的化合物，其中R2和R3一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡喃-4-基環(huán)或下式的雙環(huán) 其中星號(hào)表示R2和R3所共有的碳原子；和其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
本發(fā)明還涉及制備下式化合物的方法，
其中R1，R2，R3，Q和Y如上定義；該方法包括，在堿，例如氟化四丁銨、碳酸鉀、叔胺和碳酸銫，優(yōu)選氟化四丁銨，和極性溶劑，例如四氫呋喃、乙腈、叔丁醇、叔戊醇和N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選四氫呋喃存在下，式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應(yīng) 其中R1是視具體情況而定被取代的芐基；和R2，R3，R4和Q如上定義； 其中Y是(C1-C6)烷基。
本發(fā)明還涉及一種方法，該方法包括在溶劑，例如醇或四氫呋喃，優(yōu)選乙醇中用下述還原劑還原所述下式化合物 其中R1，R2，R3，Y和Q如上定義；所述還原劑是，例如鈀催化劑和氫源，優(yōu)選在鈀/碳上的氫，形成下式化合物 其中R5是氫；和R2，R3，Y和Q如上定義。
本發(fā)明還涉及一種方法，該方法還包括其中R5是氫的所述式Ⅲ化合物與胺如二環(huán)己胺反應(yīng)形成胺鹽，例如式Ⅲ化合物的二環(huán)己基銨鹽。
用作Y取代基的術(shù)語“保護(hù)基”如Greene和Wuts所著《有機(jī)合成法中的保護(hù)基》(John Wiley & Sons，Inc.，Wiley Interscience第二版，1991)中所述。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈、支鏈或環(huán)部分或其混合部分的飽和單價(jià)烴基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如上定義。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“芳基”包括由芳烴通過除去一個(gè)氫衍生的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基或萘基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜芳基”包括由芳香雜環(huán)化合物通過除去一個(gè)氫衍生的有機(jī)基團(tuán)，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基(pyroyl)、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基或噁唑基，最優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“?；卑ㄊ絉-(C=O)-所示基團(tuán)，其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，術(shù)語“烷基”或“芳基”定義如上。
本文所用的術(shù)語“酰氧基”包括O-酰基，其中“?；倍x如上。
式Ⅳ中的曲線(即“ξ”)表示羧基可以以順或反構(gòu)型存在。
式Ⅳ化合物可以具有手性中心，因此可以不同的非對映或?qū)τ承问酱嬖凇１景l(fā)明涉及式Ⅳ化合物的所有的旋光異構(gòu)體、互變體和立體異構(gòu)體及其混合物。優(yōu)選的是，式Ⅰ’化合物以下式的外異構(gòu)體(exo isomer)形式存在。 下列反應(yīng)流程說明了本發(fā)明化合物的制備過程，除非另有說明，反應(yīng)流程扣隨后的詳述中的n，R1，R2，R3，Q和Z定義如上。
流程1表示式Ⅰ基質(zhì)金屬蛋白酶抑制化合物的制備形式。
參考流程1，通過與就地形成的甲硅烷基化胲反應(yīng)，然后用酸處理，由式Ⅱ化合物制備式Ⅰ化合物。明確地說，就地形成的甲硅烷基化胲化合物是通過在堿存在下鹽酸胲或硫酸胲，優(yōu)選鹽酸胲與((C1-C4)烷基)3甲硅烷基鹵化物反應(yīng)形成O-三甲基甲硅烷基羥基胺、N，O-雙三甲基甲硅烷基羥胺或其混合物來制備的。適合的堿包括吡啶、2，6-二甲基吡啶或二異丙基乙胺，優(yōu)選吡啶。在溫度為約0-約22℃(即室溫)下進(jìn)行該反應(yīng)約1-約12小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。適合的酸包括鹽酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸。
所述的式Ⅱ化合物(優(yōu)選未分離的)是在惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中通過與草酰氯或亞硫酰氯，優(yōu)選草酰氯和催化劑，優(yōu)選約2％N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)由其中R5是氫的式Ⅲ化合物制備的。反應(yīng)是在約0-約22℃(即室溫)下進(jìn)行約1-約12小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。
其中R5是氫的式Ⅲ化合物可通過在極性溶劑中還原反應(yīng)由其中R1是視具體情況而定被取代的芐基的式Ⅳ化合物制備。適合的還原劑包括具有氫源的鈀催化劑，例如鈀上氫、載鈀碳上氫或碳上氫氧化鈀，優(yōu)選載鈀碳上氫。適合的溶劑包括四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇及其混合物，優(yōu)選乙醇。上述反應(yīng)在約22℃(即室溫)下進(jìn)行1-7天，優(yōu)選約2天。
可通過用含有可接受的陽離子(例如鈉、鉀、二環(huán)己胺、鈣和鎂，優(yōu)選二環(huán)己胺)的水溶液或鏈烷醇溶液處理，然后優(yōu)選在降低的壓力下蒸發(fā)得到的溶液至干或者過濾沉淀物，優(yōu)選二環(huán)己胺鹽沉淀物，由其中R5是氫的式Ⅲ化合物制備其中R5不是氫的式Ⅲ的化合物，例如質(zhì)子化的胺(如質(zhì)子化的伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬或堿土金屬。
其中R1是(C1-C6)烷基或視具體情況而定取代的芐基的式Ⅳ化合物可在極性溶劑中在堿存在下通過邁克爾加成到丙炔酸酯由其中R1是視具體情況而定取代的芐基的式Ⅴ化合物制備。適合的丙炔酸酯是式H-C≡C-CO2Y化合物，其中Y是(C1-C6)烷基。式H-C≡C-CO2Y化合物是市售的，或者可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。適合的堿包括氟化四丁基銨、碳酸鉀、叔胺和碳酸銫，優(yōu)選氟化四丁基銨。適合的溶劑包括四氫呋喃、乙腈、叔丁醇、叔戊醇和N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選四氫呋喃。上述反應(yīng)在約-10℃-約60℃，優(yōu)選0-約22℃(即室溫)下進(jìn)行。得到的式Ⅳ化合物是與烯烴雙鍵相關(guān)的幾何異構(gòu)體(即順和反異構(gòu)體)混合物；不必分離該異構(gòu)體。
可在質(zhì)子溶劑如乙醇、甲醇或水或如水和乙醇、水和甲苯或水和THF的混合物中使用堿如氫氧化鈉皂化其中Y是(C1-C6)烷基的所述式Ⅰ化合物成為游離酸(即Y是氫)。優(yōu)選的溶劑體系是水和甲苯。該反應(yīng)進(jìn)行30分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。
其中R1是視具體情況而定取代的芐基的式Ⅴ化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備?？捎帽景l(fā)明的方法制備的烷基磺酰胺和式Ⅴ的原料也在文獻(xiàn)中有介紹。分別于1996年3月7日和1998年2月26日公開的PCT公開文本W(wǎng)O96/27583和WO98/07697提到了芳基磺酰異羥肟酸。上述每個(gè)參考出版物在本文完全引入作為參考。
其中R2和R3是四氫吡喃-4-基或下式雙環(huán)的式Ⅴ化合物可用類似于實(shí)施例2和3的方法制備， 其中星號(hào)表示R2和R3所共有的碳原子。
在性質(zhì)上是堿性的式Ⅰ化合物可與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種不同的鹽，盡管這些鹽對動(dòng)物給藥必須是藥物上可接受的，但在實(shí)踐中通常希望先從反應(yīng)混合物中以藥物上不可接受的鹽形式分離出式Ⅰ化合物，然后通過采用堿性試劑處理簡單地將該藥物上不可接受的鹽轉(zhuǎn)化回游離的堿化合物，然后將游離的堿轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。在含水溶劑介質(zhì)或適合的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中用基本等量的選擇的無機(jī)酸或有機(jī)酸處理該堿化合物可容易地制備本發(fā)明的堿化合物的酸加成鹽。通過精心地蒸發(fā)溶劑，得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿化合物的藥物上可接受的酸加成鹽的酸是這樣的酸，該酸可形成無毒的酸加成鹽，即該鹽含有藥物上可接受的陰離子，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和pamoate(即，1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)。
在性質(zhì)上也是酸性的式Ⅰ的那些化合物可以與各種藥物上可接受的陽離子形成堿式鹽。這些鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。所有的這些鹽都可用常規(guī)技術(shù)制備。用作制備本發(fā)明藥物上可接受的堿式鹽的試劑的堿是與本文所述的式Ⅰ酸性化合物可形成無毒堿式鹽的那些堿。這些無毒堿式鹽包括由如鈉、鉀、鈣和鎂等的藥物上可接受的陽離子衍生的那些堿式鹽。用含有所需藥物上可接受的陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)得到的溶液至干燥可容易地制備這些鹽。另外，也可通過將酸性化合物的低級(jí)鏈烷溶液與所需的堿金屬醇鹽一起混合，然后以與上述相同的方式將得到的溶液蒸發(fā)至干燥來制備這些鹽。在這兩種情況下，為了確保反應(yīng)完全和最大的產(chǎn)物收率，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量試劑。
根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的體外測定試驗(yàn)可確定式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽(下文還稱作活性化合物)對抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或ADAMs(例如抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生)的能力，和因此顯示它們治療以基質(zhì)金屬蛋白酶或ADAM(例如腫瘤壞死因子的產(chǎn)生)為特征的疾病的效果。下面的一個(gè)試驗(yàn)例子顯示了本發(fā)明方法制備的最終產(chǎn)物的人體膠原酶的抑制試驗(yàn)。
生物試驗(yàn)人體膠原酶(MMP-1)的抑制使用下列比例用胰蛋白酶活化人體重組膠原酶10μg胰蛋白酶/100μg膠原酶。在室溫下培養(yǎng)胰蛋白酶和膠原酶10分鐘，然后加入5倍過量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
將10mM抑制劑儲(chǔ)液混合于二甲亞砜中，然后按照下列方案稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然后將每種濃度的25微升溶液一式三份加入到96孔顯微熒光板的適當(dāng)孔中。加入酶和基質(zhì)后抑制劑的最終濃度將是1∶4的稀釋度。在D1-D6孔中放入陽性對照物(酶，無抑制劑)，在D7-D12孔中放入空白物(無酶，無抑制劑)。
將膠原酶稀釋至400ng/ml，然后將25μl加入到顯微熒光板的適當(dāng)孔中。該試驗(yàn)中的膠原酶的最終濃度為100ng/ml。
將基質(zhì)(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)制成5mM在二甲亞砜中的原液，然后在試驗(yàn)緩沖劑中稀釋至20mM。通過在顯微熒光板的每個(gè)孔中加入50μl基質(zhì)得到10μM最終濃度開始進(jìn)行試驗(yàn)。
在0時(shí)刻和隨后的20分鐘間隔讀取熒光讀數(shù)(360nM激發(fā)，460nm發(fā)射)，試驗(yàn)在室溫下進(jìn)行，一般的試驗(yàn)時(shí)間為3小時(shí)。
然后對空白和含有樣品的膠原酶(平均一式三份的測定數(shù)據(jù))作熒光對時(shí)間的曲線圖。選擇提供好信號(hào)(空白)的時(shí)間點(diǎn)和在曲線的直線部分(通常在120分鐘周圍)的時(shí)間點(diǎn)確定IC50值。零時(shí)刻用作每種化合物在每種濃度下的空白，從120分鐘的數(shù)據(jù)減去這些值。將數(shù)據(jù)以抑制劑濃度對％對照物(抑制劑熒光除以單獨(dú)膠原酶的熒光×100)作圖。由給出對照物50％的信號(hào)的抑制劑濃度確定IC50值。
如果記錄的IC50值＜0.03，那么抑制劑是在0.3μM，0.03μM，0.03μM和0.003μM的濃度下試驗(yàn)的。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備過程。熔點(diǎn)是未校正的。NMR數(shù)據(jù)以ppm(δ)記錄，并且參考來自樣品溶劑(氘氯仿，除非另有說明)的氘鎖峰信號(hào)。使用工業(yè)試劑不需進(jìn)一步純化。THF是指四氫呋喃。DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色譜是指使用32-63mm硅膠進(jìn)行的柱色譜，并在氮?dú)鈮?快速色譜法)條件下進(jìn)行。室溫是指20-25℃。為了方便起見以及為了使收率最大化，在氮?dú)夥障逻M(jìn)行所有的非含水反應(yīng)。減壓下濃縮是指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。
實(shí)施例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸A)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐酯將11.0毫升(0.079摩爾，2.5當(dāng)量)三乙胺加入到在113毫升甲苯中的12.41克(0.032摩爾)1-氨基環(huán)戊烷羧酸芐酯、甲苯-4-磺酸鹽(可根據(jù)例如US4745124所述的那些方法制備)和10.0克(0.035摩爾，1.1當(dāng)量)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(根據(jù)制備3制備)的混合物中，在室溫下攪拌得到的混合物過夜，用2N鹽酸(2×100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮至30毫升。在3小時(shí)內(nèi)逐滴加入149毫升己烷，得到固體沉淀物，在0℃將該沉淀物粉碎1小時(shí)，過濾得到12.59克(85％)1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基)環(huán)戊烷羧酸芐酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m，2H)，7.30-7.39(m，5H)，7.06-7.12(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，5.15(s，1H)，5.02(s，2H)，2.04-2.13(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，1.62-1.69(m，4H)。
將4.0克樣品在4毫升乙酸乙酯和40毫升己烷的混合物中粉碎過夜，得到3.72克(93％回收率)1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基)環(huán)戊烷羧酸芐酯的淺黃褐色固體，熔點(diǎn)為97.0-97.5℃。
B)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐酯在1℃下用53.2毫升(53.2毫摩爾，1當(dāng)量)在四氫呋喃(1M)中的氟化四丁銨溶液對25.0克(53.2毫摩爾)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐酯和10.8毫升(106毫摩爾，2當(dāng)量)丙炔酸乙酯在200毫升無水四氫呋喃中的溶液處理45分鐘。使得到的溶液緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。在減壓下用甲苯替換四氫呋喃，用水和鹽水洗滌甲苯溶液，用甲苯稀釋至600毫升，并與90克硅膠一起攪拌3小時(shí)，過濾并濃縮得到25.14克(83％)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐酯的桔色油。1H NMR(CDCl3)顯示1.5∶1反/順比。
Transδ7.74-7.78(m，2H)，7.72(d，J=14Hz，1H)，7.26-7.36(m，5H)，6.96-7.12(m，4H)，6.78-6.84(m，2H)，5.44(d，J=14Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.12(q，J=7.1Hz，2H)，2.08-2.43(m，4H)，1.63-1.80(m，4H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)．Cisδ7.68-7.72(m，2H)，7.26-7.36(m，5H)，6.96-7.12(m，4H)，6.86-6.91(m，2H)，6.47(d，J=8.1Hz，1H)，5.90(d，J=8.1Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.93(q，J=7.2Hz，2H)，2.08-2.43(m，4H)，1.63-1.80(m，4H)，1.17(t，J=7.2Hz，3H)。
C)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸用2.5克50％水潤濕的10％載鈀碳催化劑處理在25毫升乙醇中的2.50克(4.4毫摩爾)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸芐酯溶液，并在53psi(磅/英寸2)氫氣下?lián)u動(dòng)21小時(shí)，過濾除去催化劑并用乙醇(4×25毫升)洗滌，將濾液和洗液合并，并在減壓下濃縮得到1.74克(82％)粗的1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸的粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m，2H)，6.94-7.09(m，6H)，4.09(q，J=7.2Hz，2H)，3.56-3.60(m，2H)，2.75-2.79(m，2H)，2.33-2.39(m，2H)，1.93-2.03(m，2H)，1.69-1.76(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.22(t，J=7.2Hz，3H)。
D)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸，二環(huán)己基銨鹽在室溫下用1.28毫升(6.5毫摩爾，1當(dāng)量)二環(huán)己胺處理在30毫升乙醇中的3.10克(6.5毫摩爾)粗1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸溶液，在5分鐘內(nèi)產(chǎn)生固體。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后在0℃下攪拌5小時(shí)。過濾分離出白色固體，用10毫升冷乙醇洗滌，并空氣干燥，得到2.89克(67％)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸，二環(huán)己基銨鹽。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m，2H)，6.99-7.09(m，4H)，6.90-6.94(m，2H)，5.3(brs，2H)，4.07(q，J=7.1Hz，2H)，3.54-3.59(m，2H)，2.88-2.95(m，4H)，2．31-2.38(m，2H)，1.95-2.22(m，6H)，1.68-1.77(m，6H)，1.53-1.60(m，4H)，1.40-1.50(m，4H)，1．21(t，J=7.1Hz，3H)，1.14-1.22(m，6H)。Mp164.5-165.9℃。
E)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸在室溫下用30毫升2N鹽酸處理在30毫升二氯甲烷中的3.0克(4.5毫摩爾)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸，二環(huán)己基銨鹽溶液，立即產(chǎn)生固體沉淀。在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，過濾固體，用二氯乙烷萃取水相，用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到2.2克(100％)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸的透明油。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.68(bs，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，4.01(q，J=7.1Hz，2H)，3.48-3.54(m，2H)，2.64-2.70(m，2H)，2.13-2.21(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.52-1.59(m，4H)，1.14(t，J=7.1Hz，3H)。
F)3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯在室溫下用1.4毫升(17毫摩爾，1.1當(dāng)量)草酰氯和0.02毫升(0.3毫摩爾，0.02當(dāng)量)二甲基甲酰胺處理在73毫升二氯甲烷中的7.26克(15.1毫摩爾)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸溶液，產(chǎn)生一些氣泡，并攪拌過夜。不需分離即可將得到的3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯溶液用于制備3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯。
在減壓下將以類似方式制備的3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯濃縮成油。
1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，6.97-7.12(m，6H)，4.10(q，J=7.2Hz，2H)，3.55-3.59(m，2H)，2 68-2.72(m，2H)，2.47-2.53(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，1.71-1.76(m，4H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯在0℃下用5.8毫升(45毫摩爾，3.0當(dāng)量)三甲基甲硅烷基氯處理在9.2毫升(114毫摩爾，7.5當(dāng)量)無水吡啶中的1.37克(19.7毫摩爾，1.3當(dāng)量)鹽酸胲溶液，使白色固體沉淀。使混合物升溫至室溫過夜，然后將該混合物冷卻至0℃，并用如上制備不需分離的在73毫升二氯甲烷中的7.54克(15.1毫摩爾)3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯溶液處理，使放熱至約8℃。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌約1小時(shí)。然后用50毫升2N含水鹽酸處理反應(yīng)物并在室溫下攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水鹽酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)相。在二氯甲烷中的3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯溶液不需分離用于制備3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸，將等分試樣濃縮成泡沫體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.76(s，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，3.99(q，J=7.1Hz，2H)，3.42-3.47(m，2H)，2.62-2.67(m，2H)，2.16-2.23(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，1.43-1.52(m，4H)，1.13(t，J=7.1Hz，3H)。
在減壓下濃縮以類似方式制備的溶液成為6.71克(89％)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基環(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯的硬干燥泡沫體。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸通過加入75毫升甲苯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮處在二氯甲烷中的7.48克(15.1毫摩爾)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯的溶液，用75毫升水處理該溶液，冷卻至0℃，然后在劇烈攪拌下用6.05克(151毫摩爾，10當(dāng)量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，在0℃下攪拌該混合物15分鐘，并在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，分離出含水相，用7.5毫升四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，然后用33毫升6N含水鹽酸處理20分鐘，在0℃-室溫下將該混合物與75毫升乙酸乙酯一起攪拌，分離出乙酸乙酯相并用水洗滌，在室溫下用150毫升己烷緩慢處理乙酸乙酯溶液使固體沉淀，并攪拌過夜。過濾得到5.01克3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊烷)氨基]丙酸的白色固體(由1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸得到71％的收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，10.43(s，1H)，8.80(s，1H)，7.82(d，J=8.6Hz，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.08(d，J=8.9Hz，2H)，3.44-3.49(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，1.54-1.55(m，4H)。mp162.9-163.5℃(dec)。
實(shí)施例23-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(4-羥基氨基甲?；?四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸A)4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐酯將在乙二醇二甲醚(50毫升)中的N-(二苯基亞甲基)甘氨酸芐酯(0.07398摩爾)溶液通過加料漏斗逐滴加入到在0℃下的在乙二醇二甲醚(150毫升)中的氫化鈉(6.56克，0.164摩爾)懸浮液中，然后以10)毫升1份在約5分鐘內(nèi)將在乙二醇二甲醚(50毫升)中的2-溴乙醚(23.21克，0.090摩爾)溶液加入到乙二醇二乙醚溶液中，除去冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。用二乙醚稀釋混合物并用水洗滌。用二乙醚萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法提純，先用4升5％乙酸乙酯/己烷，然后用4升10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐酯的淺黃色油。
B)4-氨基四氫吡喃-4-羧酸芐酯將1M含水鹽酸溶液(100毫升)加入到在二乙醚(120毫升)中的4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐酯(0.047摩爾)溶液，在室溫下劇烈攪拌混合物16小時(shí)。分離各層并用二乙醚洗滌含水層，用稀釋的含水氫氧化銨溶液使含水層的pH為10并用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)萃取液并濃縮，得到4-氨基四氫吡喃-4-羧酸芐酯。
C)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐酯將三乙胺(5.94毫升，0.043摩爾)加入到在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的4-氨基四氫吡喃-4-羧酸芐酯(0.0404摩爾)溶液中。將固體4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(12.165克，0.0424摩爾)分批加入到上述溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物16小時(shí)，然后通過減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，將殘余物分配在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間，分離含水層并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐酯。通過硅膠快速色譜法提純，先用25％乙酸乙酯/己烷，接著用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氫吡喃-4-羧酸芐酯。
D)4-{(2--乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}四氫吡喃-4-羧酸芐酯用53.2毫升(53.2毫摩爾，1當(dāng)量)在四氫呋喃(1M)中的氟化四丁銨溶液對在1℃下的在200毫升無水四氫呋喃中的(53.2毫摩爾)上述步驟的產(chǎn)物和10.8毫升(106毫摩爾，2當(dāng)量)丙炔酸乙酯溶液處理45分鐘。使得到的溶液緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。在減壓下用甲苯替換四氫呋喃，用水和鹽水洗滌甲苯溶液，用甲苯稀釋至600毫升，與90克硅膠一起攪拌3小時(shí)，過濾和濃縮得到標(biāo)題化合物。
E)4-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)-苯磺?；鵠氨基}四氫吡喃-4-羧酸用2.5克50％水潤濕的10％載鈀碳催化劑處理(4.4毫摩爾)在25毫升乙醇中的步驟D的產(chǎn)物溶液，并在53psi氫壓下?lián)u動(dòng)21小時(shí)，過濾除去催化劑，用乙醇(4×25毫升)洗滌，合并濾液和洗液，并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。
F)3-{(4-氯羰基四氫吡喃-4-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯在室溫下用1.4毫升(17毫摩爾，1.1當(dāng)量)草酰氯和0.02毫升(0.3毫摩爾，0.02當(dāng)量)二甲基甲酰胺處理在73毫升二氯甲烷中的(15.1毫摩爾)步驟E的產(chǎn)物溶液，使產(chǎn)生氣泡，并攪拌過夜，得到的標(biāo)題化合物溶液不需分離用于步驟G。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲酰基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸乙酯用5.8毫升(45毫摩爾，3.0當(dāng)量)三甲基甲硅烷基氯處理在0℃下在9.2毫升(114毫摩爾，7.5當(dāng)量)無水吡啶中的(19.7毫摩爾，1.3當(dāng)量)鹽酸胲溶液，使白色固體沉淀。使該混合物升溫至室溫過夜，然后將該混合物冷卻至0℃，并用在73毫升二氯甲烷中的步驟F的產(chǎn)物(15.1毫摩爾)溶液處理，使其放熱至8℃左右。在0℃下攪拌該混合物30分鐘，在室溫下攪拌約1小時(shí)。然后用50毫升2N含水鹽酸處理反應(yīng)物，在室溫下攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水鹽酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)相。在二氯甲烷中的標(biāo)題化合物的該溶液用于下一步驟。
(H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)氨基]丙酸通過加入75毫升甲苯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮處在二氯甲烷中的15.1毫摩爾步驟G的產(chǎn)物溶液，用75毫升水處理該溶液，冷卻至0℃，在劇烈攪拌下用6.05克(151毫摩爾，10當(dāng)量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，在0℃下攪拌該混合物15分鐘，并升溫至室溫1小時(shí)，分離含水相，用7.5毫升四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，并用33毫升6N含水鹽酸處理20分鐘。該混合物在0℃至室溫下與75毫升乙酸乙酯一起被攪拌，分離乙酸乙酯相并用水洗滌，濃縮乙酸乙酯溶液得到標(biāo)題化合物。
B)3-氨基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐酯氫氯化物在室溫下將在含水1N鹽酸溶液(100毫升)和二乙醚(100毫升)中的3-(二苯亞甲基氨基)-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐酯(3.9毫摩爾)的兩相混合物攪拌過夜，濃縮含水層得到標(biāo)題化合物。
C)3-掛(exo)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羥酸芐酯在室溫下將在N，N-二甲基甲酰胺(45毫升)中的3-氨基-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐酯氫氯化物(2.9毫摩爾)，4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(923毫克，3.2毫摩爾)和三乙胺(0.9毫升，6.5毫摩爾)的溶液攪拌過夜。減壓除去溶劑，將殘余物溶解在飽和含水碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取2次后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮得到褐色油。用1％二氯甲烷中的甲醇作為洗脫液通過硅膠色譜法分離標(biāo)題化合物。
D)3-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}-8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸芐酯用53.2毫升(53.2毫摩爾，1當(dāng)量)在四氫呋喃(1M)中的氟化四丁銨溶液對在1℃下在200毫升無水四氫呋喃中的(53.2毫摩爾)前面步驟的產(chǎn)物和10.8毫升(106毫摩爾，2當(dāng)量)丙炔酸乙酯溶液處理45分鐘。使得到的溶液緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。在減壓下用甲苯替換四氫呋喃，用水和鹽水洗滌甲苯溶液，用甲苯稀釋至600毫升，與90克硅膠一起攪拌3小時(shí)，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物。
E)3-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸用2.5克50％水潤濕的10％載鈀碳催化劑處理在25毫升乙醇中的(4.4毫摩爾)步驟D的產(chǎn)物溶液，并在53psi氫壓下?lián)u動(dòng)48小時(shí)。過濾除去催化劑，并用乙醇(4×25毫升)洗滌。合并濾液和洗液并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。
F)3-{(3-氯羰基-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯在室溫下用1.4毫升(17毫摩爾，1.1當(dāng)量)草酰氯和0.02毫升(0.3毫摩爾，0.02當(dāng)量)二甲基甲酰胺處理在73毫升二氯甲烷中的15.1毫摩爾步驟E的產(chǎn)物溶液，產(chǎn)生一些氣泡，并攪拌過夜。得到的標(biāo)題化合物溶液不需分離即可被用于步驟G。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(3-羥基氨基甲?；?8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸乙酯用5.8毫升(45毫摩爾，3.0當(dāng)量)三甲基甲硅烷基氯處理在0℃下在9.2毫升(114毫摩爾，7.5當(dāng)量)無水吡啶中的(19.7毫摩爾，1.3當(dāng)量)鹽酸胲溶液，使白色固體沉淀。將混合物升溫至室溫過夜，然后將該混合物冷卻至0℃，并用在73毫升二氯甲烷中的(15.1毫摩爾)步驟F的產(chǎn)物溶液處理，放熱至約8℃。在0℃下攪拌該混合物30分鐘，在室溫下攪拌約1小時(shí)，然后用50毫升2N含水鹽酸處理反應(yīng)物，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水鹽酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)相。將在二氯甲烷中的該標(biāo)題化合物溶液用于下一步驟。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(3-羥基氨基甲?；?8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸通過加入75毫升甲苯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮在二氯甲烷中的15.1毫摩爾步驟G的產(chǎn)物溶液，用75毫升水處理該溶液，冷卻至0℃，在劇烈攪拌下用6.05克(151毫摩爾，10當(dāng)量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，在0℃下攪拌該混合物15分鐘，并升溫至室溫1小時(shí)，分離含水相，用7.5毫升四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，并用33毫升6N含水鹽酸處理20分鐘。該混合物在0℃至室溫下與75毫升乙酸乙酯一起攪拌，分離乙酸乙酯相并用水洗滌，濃縮乙酸乙酯溶液得到標(biāo)題化合物。
制備14-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯在室溫下用在27毫升無水N-甲基吡咯烷酮中的15.39克(0.137摩爾，2.1當(dāng)量)4-氟苯酚溶液處理在27毫升無水N-甲基吡咯烷酮中的14.68克(0.131摩爾，2.0當(dāng)量)叔丁醇鉀溶液，溫和放熱至45℃。將在27毫升無水N-甲基吡咯烷酮中的13.81克(0.065摩爾)4-氯苯磺酰氯溶液緩慢加入到黑暗反應(yīng)混合物中，溫和放熱至44℃。在室溫下攪拌得到的混合物1小時(shí)，然后在130℃下攪拌11小時(shí)。用162毫升水處理冷卻的反應(yīng)混合物，用痕量的4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯引晶，并在室溫下造粒過夜，過濾得到的固體，得到20.24克(85％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd，J=7.0，2.0Hz，2H)，7.14-6.97(m，10H)。熔點(diǎn)78-83℃。
制備24-(4-氟苯氧基)苯磺酸，鈉鹽將13.09克(0.327摩爾，2.5當(dāng)量)氫氧化鈉顆粒加入到在475毫升乙醇中的47.43克(0.131摩爾)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯的漿料中，回流加熱該混合物3小時(shí)，并在室溫下攪拌過夜，過濾得到的固體，獲得37.16克(98％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸，鈉鹽。
1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.78(m，2H)，7.05-7.13(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，6.90-6.95(m，2H)。
制備34-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯將11.3毫升(0.155摩爾，3當(dāng)量)亞硫酰氯和0.04毫升(0.5毫摩爾，0.01當(dāng)量)二甲基甲酰胺加入到在150毫升無水甲苯中的15.0克(0.052摩爾)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸，鈉鹽中，在室溫下攪拌得到的混合物48小時(shí)，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮至40毫升。該溶液不需進(jìn)一步純化可用于制備1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐酯。
將該溶液的5.0毫升部分濃縮，得到1.77克4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯的油，相應(yīng)的收率為96％。
1H NMR(CDCl3)δ7.92-7.97(m，2H)，7.01-7.13(m，6H)。從己烷結(jié)晶一部分以類似方式制備的油，熔點(diǎn)為80℃。
權(quán)利要求
1．一種下式化合物 其中R1是(C1-C6)烷基或視具體情況而定取代的芐基；R2和R3獨(dú)立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元環(huán)烷基，吡喃-4-基環(huán)或下式的雙環(huán) 其中星號(hào)表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的每個(gè)(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分可在每個(gè)環(huán)的任何可形成附加鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)取代基視具體情況而定地取代，該取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是氫或(C1-C6)烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡喃-4-基環(huán)或下式的雙環(huán) 其中星號(hào)表示R2和R3所共有的碳原子。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
4．一種制備下式化合物的方法 其中R1是視具體情況而定取代的芐基；R2和R3獨(dú)立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元環(huán)烷基，吡喃-4-基環(huán)或下式的雙環(huán) 其中星號(hào)表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的每個(gè)(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分可在每個(gè)環(huán)的任何可形成附加鍵的環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)取代基視具體情況而定地取代，該取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是(C1-C6)烷基；該方法包括在堿和極性溶劑存在下式V化合物與式VI化合物反應(yīng)； 其中R1是視具體情況而定取代的芐基；R2，R3，R4和Q定義如上； 其中Y是(C1-C6)烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述堿是氟化四丁基銨。
6．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
7．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中還包括在溶劑中用還原劑還原所述的下式化合物 其中R1，R2，R3，Y和Q與權(quán)利要求4定義相同；形成下式化合物 其中R5是氫；和R2，R3，Y和Q定義如上。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述還原劑是載鈀碳上的氫。
9．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述溶劑是乙醇。
10．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中還包括其中R5是氫的式Ⅲ化合物與二環(huán)己胺反應(yīng)形成式Ⅲ化合物的二環(huán)己基銨鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過邁克爾加成丙炔酸酯烷基化受阻磺酰胺的方法和該方法中制備的新的中間體。
文檔編號(hào)C07C311/37GK1288885SQ0012647
公開日2001年3月28日 申請日期2000年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月10日
發(fā)明者J·M·豪金斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司