專利名稱：作為細胞吸附抑制劑的單糖衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及5，6-雙脫氧-β，L-艾杜呋喃糖、5，6-雙脫氧-β，L-塔羅呋喃糖、5，6-雙脫氧-β，L-塔羅呋喃糖苷、5-脫氧-α，D-來蘇呋喃糖苷、5-脫氧-α，D-木呋喃糖、5-脫氧-α，D-呋喃核糖或2，3-異亞丙基-α-L-木-2一己酮呋喃糖酸(furanosonic acid)的衍生物，及制備它們的方法。
本發(fā)明的化合物可特別用于抑制和防止細胞粘連和細胞粘連介導的病理，包括炎癥和自身免疫性疾病，如支氣管哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植排斥和牛皮癬。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，和治療上述疾病的方法。
背景技術(shù)：
細胞粘連是一種細胞彼此結(jié)合，并朝細胞外基質(zhì)中的某一特定靶位遷移的過程。那些被稱為細胞粘連分子(CAMs)的特殊分子介導這些相互作用。已證明CAMs參與各種細胞-細胞、細胞-細胞外基質(zhì)和血小板-血小板的相互作用。CAMs對白血球粘連于血管內(nèi)皮、它們的透內(nèi)皮遷移、血管外位點的滯留和T細胞和噬酸細胞的活化都有影響。這些過程是炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病的中心。因此，CAMs被認為是治療這些疾病的潛在靶位。
CAMs可分為3類整聯(lián)蛋白、選擇蛋白和免疫球蛋白總科。其中，整聯(lián)蛋白是造血細胞和它們微環(huán)境間粘連作用的關(guān)鍵介體。它們由α-β異源二聚體構(gòu)成，其整合從細胞外進到細胞內(nèi)的信號(反之亦然)?？砂此鼈兯摩聛喕鶎⒄?lián)蛋白分類。例如，β-1整聯(lián)蛋白包含β-1亞基，其非共價連接于10個不同α亞基中的一個。
α-4β-1整聯(lián)蛋白，也稱為VLA4(非常晚期活化的抗原4)是β-1整聯(lián)蛋白家族中的一員，含有α-4和β-1亞基。VLA4與兩種特異性配體-血管細胞粘連分子(VCAM-1)和蛋白質(zhì)纖維結(jié)合素的CS1區(qū)域相互作用。CLA4介導的粘連是白血球透內(nèi)皮遷移過程的中心。VLA4的連接伴隨著細胞骨架的大重排，使細胞沿著血管壁變得平坦，隨后表達了消化內(nèi)皮細胞壁的特異性分子并滲出血細胞。一旦在腔外區(qū)域，VLA4與細胞外纖維結(jié)合素的相互作用就對白血球遷移到炎癥位點、T細胞增殖、細胞因子的表達和炎癥的介體起決定性的作用。另外，VLA4的連接向白血球提供共同刺激信號，從而提高免疫反應性。所以理論上，適當?shù)腣LA4拮抗劑通過雙重作用-抑制炎癥位點T細胞的聚集和抑制免疫細胞共同刺激活化，來改進免疫應答。
在這方面，VLA4相互作用的抑制劑已顯示出對炎癥和變應性疾病的一些動物模型起有益的治療作用，包括羊變應性哮喘(Abraham等人，J.Clin.Invest.199493776)、關(guān)節(jié)炎(Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；946455)、實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎(YednOck等人，Nature(LOnd)1992；35663和BarOn等人，J.Exp.Med.1993；17757)、接觸性過敏(ChisOlm等人，Eur J.ImmunOl.1993；23682)、I型糖尿病(Yang等人，PrOc.Natl.Acad.Sci.(USA)1993；9010494)和炎癥性腸病(POdOlsky等人，J.Clin.Invest.1993；92372)。
已確定參與和VLA4相互作用的纖維結(jié)合素的CSI分子區(qū)域是三肽亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰(LDV)(KOmOriya等人，J.BiOl.Chem.1991；26615075)。合成了一些含有LDV序列的肽，這些肽也表現(xiàn)出抑制體內(nèi)VLA4與其配體的相互作用(FergusOn等人，Natl.Acad.Sci.，USA，1991；888072；Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；94655；NOwlin等人，J.BiOl.Chem.1993；268(27)20352；和PCT申請PCT/U891/04862)。
盡管有這些進展，還存在對VLA4依賴性細胞粘連分子的小的特異性抑制劑的需求。理想的是，這些抑制劑是水溶性的，且具有口服療效。這些化合物可提供用于治療、預防或抑制受VLA4結(jié)合介導的各種炎性病癥的藥劑。
通常已知異亞丙基和亞芐基是最常用于碳水化合物化學的保護基團。雖然這兩種基團在類似條件下引入分子，但它們保護的位點卻可大大不同。造成這種差異的原因與各被保護分子的穩(wěn)定性直接相關(guān)。因為這種保護通常是在可逆性條件下進行的，所以反應進行到達平衡。平衡時的產(chǎn)物分配由它們相對的熱力學穩(wěn)定性確定。換而言之，這些反應是熱力學控制的。亞芐基偏向形成6-元環(huán)醛縮醇部分，而丙酮化作用產(chǎn)生的酮縮醇通常是5-元環(huán)。這種差異是甲基和苯基對特定環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性作用的結(jié)果。這些保護方法公開于美國專利NO.2,715,121、4,056,322、4,735,934、4,996,195和5,010,058，本文將它們?nèi)考{入作為參考。J.CarbOhydr.Chem.，1985；4277和1984；3331；MethOdsin CarbOhydr.Chem.1962；1191和1962；1107；Can J.Chem.1984；622728，1969；471195，1455和1970；481754還描述了其他保護方法，本文也納為參考。本領(lǐng)域已知D-葡萄糖在1，2；5，6-位由異亞丙基或環(huán)亞己基保護基團保護留下3位可進行衍生。且在本領(lǐng)域的某些文獻中也公開了己糖及其衍生物的治療活性。
篩選本發(fā)明的化合物對VLA4介導的細胞粘連試驗和經(jīng)典鼠過敏性試驗(小鼠)中的抑制活性。在這兩個測試中一些化合物表現(xiàn)出明顯的抑制活性。這些化合物的鹽可容易溶解于水，且可用于治療慢性、細胞粘連介導的、變應性、自身免疫性和炎癥性疾病，如支氣管哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎。本領(lǐng)域已有對開發(fā)肽衍生物作為治療這些疾病的細胞粘連拮抗劑的描述。但由于治療慢性疾病需要持續(xù)(中期或長期)給藥，小分子(即特異性可口服的細胞粘連抑制劑)的開發(fā)是特別有益的。
本領(lǐng)域先前未有過如本發(fā)明的化合物的實例，本發(fā)明的化合物含有偶聯(lián)于脲部分的糖核，可用于治療、預防和抑制受VLA4介導的細胞粘連和與該粘連相關(guān)的病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種表現(xiàn)出具有VLA4拮抗劑活性的新一類化合物。
美國專利NO.4，996,195、5,637,570、5,367,062、5,360,794、5,360,792、5,298,494和5,010,058所公開的中間體，用作核心，且與這些專利類似地進行制備。但在本申請中發(fā)現(xiàn)在戊糖和己糖單糖的不同位點引入脲部分將引入VLA4拮抗活性。還發(fā)現(xiàn)對作為VLA4抑制劑的化合物活性而言，纖維結(jié)合素中存在的序列亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰(LDVP)或任何其他氨基酸、二肽或三肽都不是必需的。
本發(fā)明的另一目的是提供新型的碳水化合物基的水溶性化合物，其表現(xiàn)出的明顯活性可用作細胞粘連拮抗劑。
本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點在以下描述中列出，在描述中是部分易見的，或可由本發(fā)明的實踐了解。通過權(quán)利要求書中所指出的機制和聯(lián)合可理解和得到本發(fā)明的目的和優(yōu)點。
為了上述目的且與本發(fā)明的一方面相呼應，提供了具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖(idofuranose)、塔羅呋喃糖(talofuranose)、木呋喃糖(xylofuransoe)或呋喃核糖構(gòu)型，和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的第二方面是提供具有式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的第三方面是提供具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物
式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)，和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的第四方面提供了以下本發(fā)明說明書部分所列出的一系列化合物。
本發(fā)明的第五方面提供了預防、抑制或壓制動物中細胞粘連的方法，本文的術(shù)語動物包括人或哺乳動物，所述的方法包括給予所述的動物上述化合物。
本發(fā)明的第六方面提供了治療患支氣管哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病動物的方法，包括給予所述的動物上述化合物。
本發(fā)明的第七方面提供了用上述化合物預防、抑制或壓制細胞粘連相關(guān)的炎癥、免疫或自身免疫應答。
本發(fā)明的第八方面提供了用上述化合物治療或預防以下疾病的方法哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、移植排斥、多發(fā)性硬化、糖尿病和炎癥性腸病。
本發(fā)明的第九方面提供了制備上述化合物的方法。
通過添加各種堿包括TRIS[三(羥基甲基氨基甲烷)]或堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽等，可制得上述化合物的可溶性鹽，這也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物是新型的，且表現(xiàn)出明顯的活性，由體外VLA4-介導的細胞粘連試驗和體內(nèi)小鼠耳膨脹測試確定。對于在體外試驗中發(fā)現(xiàn)有活性的那些化合物進行體內(nèi)測試。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物是強VLA4拮抗劑。所以，本發(fā)明提供了藥物組合物，可能可治療支氣管哮喘和自身免疫性疾病。另外，本發(fā)明的化合物可以口服或腸胃外給藥。
發(fā)明詳述可用本領(lǐng)域已知的及普通合成有機化學家熟悉的方法制備本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明的化合物還可用以下的新的發(fā)明性反應流程制備，同樣還顯示了優(yōu)選的R、R’、R”、R和()基團。
流程1 式IV式V 式VI 式VII 式IX 式I 式VIII 式X 式V(R”＝H)其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，和R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的下式苯基 其中R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
在流程1中，按美國專利NO.5,010,058制備1，2-O-異亞丙基-6-脫氧-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基呋喃型葡萄糖或阿洛呋喃糖(allofuranose)。0-10℃在吡啶中用對甲苯磺酰氯處理此化合物，產(chǎn)生相應的式V的5-位對甲苯磺酰衍生物，用疊氮化鈉(NaN3)處理，進行SN2置換，生成5，6-雙脫氧艾杜呋喃糖和5，6-雙脫氧塔羅呋喃糖衍生物。將此疊氮化物用氫化鋁鋰(LAH)還原，得到所需的式VI的胺，然后將該胺與所需的異氰酸酯反應，得到式I的化合物(R”＝CH3)。
類似地，用過碘酸鈉(NaIO4)氧化式IV的1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基α，D-呋喃型葡萄糖或α，D-阿洛呋喃糖，然后用硼氫化鈉(NaBH4)還原，得到相應的式IX的α，D-木呋喃糖或α，D-呋喃核糖衍生物。將此中間體對甲苯磺?；缓笈cNaN3反應，再用LAH還原，得到所需的胺。另外，通過式VII的1，2-O-異亞丙基-4-醛-α，D-呋喃型葡萄糖或阿洛呋喃糖與羥胺(NH2OH)反應，然后用LAH還原。然后將式X的胺化合物與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，生成所需的式I的化合物(R”＝H)。
類似地，將式X胺與適當?shù)幕酋；惽杷狨シ磻?，得到相應的式I的磺?；寤衔?其中R’是SO2C6H5、SO2C6H4Cl-p、或SO2C6H4CH3-p)。當R’是-C6H4-CH2-COOCH3時，通過用氫氧化鈉(NaOH)水溶液水解，然后用稀酸酸化至pH3，得到相應的游離羧酸。
存在鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和適當?shù)膲A時，將具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物 與四肽(亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰(OBzl))或三肽(天冬氨酰-(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰-(OBzl))和二肽(纈氨酰-脯氨酰(OBzl))偶聯(lián)，然后存在鈀/碳(Pd/C)時，用氫氣(H2)還原，以確定這些化合物的VLA4特性。此LDVP序列由纖維結(jié)合素選擇。
流程2 式XI 式XIII 式II 式XIII 式XIV 式II(R”＝H)其中R、R’和R”的定義如流程1。
類似地，用α，D-甘露糖替代葡萄糖，得到流程2所制備的化合物。由此，用對甲苯磺酰氯處理美國專利NO.5,360,794所述的式XI的2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-1-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基甘露呋喃糖苷，然后與NaN3反應，再用LAH還原，得到相應的式XII的5-脫氧-5-氨基塔羅呋喃糖苷衍生物，將其與適當?shù)耐榛蚍蓟蛉〈姆蓟惽杷狨シ磻?，得到式II的化合物，其中R、R’和R”的定義如上。當R’是-C6H4-CH2-COOCH3時，通過用氫氧化鈉(NaOH)水溶液水解，得到相應的游離羧酸。
類似地，將式XIII的2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-1-O-(烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基)-5-對甲苯磺?；?α，D-來蘇呋喃糖苷(類似于美國專利NO.5,367,062所述制備)，用NaN3處理，然后用LAH還原，得到所需的式XIV的胺，隨后用適當?shù)漠惽杷狨ヌ幚碓摪?，得到所需的式II的脲基化合物(R”-H)。
類似地，將該胺與適當?shù)幕酋；惽杷狨シ磻?，得到相應的磺?；寤衔?，其中R是SO2C6H5、SO2C6H4Cl-p、或SO2C6H4CH3-p。當R’是-C6H4-CH2-COOCH3時，通過用NaOH水溶液水解，得到相應的游離羧酸。
流程3 其中R’的定義與流程1相同。
在流程3中，用對甲苯磺酰氯處理2，3，4，6-二異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖，然后與疊氮化鈉和LAH反應，得到相應的式XIX的1-氨基衍生物。用適當?shù)漠惽杷狨ヌ幚碓摶衔?，得到式XX的化合物，然后選擇性水解4，6-位，得到所需的式III的化合物。
將式XX的2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸與LD(OBz1)VP(OBzl)反應，然后氫化并用高氯酸選擇性水解，得到式III的化合物(R’＝COLDVP)。
存在EDC或DCC和適當?shù)膲A時，將具有如下結(jié)構(gòu)的式XX的化合物 與四肽(亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰(OBzl))或三肽(天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酰(OBzl))或二肽(纈氨酰-脯氨酰(OBzl))偶聯(lián)，然后存在Pd/C時，用H2還原，以確定這些化合物的VLA4特性。
還制備適當?shù)柠}如TRIS、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽等，從而將化合物溶解于水性介質(zhì)中進行生物學評估。
本發(fā)明的優(yōu)選的且可由流程1-3制備的化合物包括1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物1)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物2)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物3)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物4)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物5)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物6)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物7)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物8)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物9)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物10)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物11)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物12)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物13)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物14)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物15)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物16)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物17)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物18)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物19)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物20)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物21)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物22)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物23)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物24)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物25)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物26)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物27)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物28)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物29)
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物30)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物31)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物32)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物33)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物34)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物35)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物36)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物37)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物38)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物39)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物40)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物41)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物42)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物43)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物44)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物45)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物46)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物47)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物48)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物49)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物50)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物51)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物52)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物53)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物54)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物55)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物56)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物57)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物58)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物59)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物60)
1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物61)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物62)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物63)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物64)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物65)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物66)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物67)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物68)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物69)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物70)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物71)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物72)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物73)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物74)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物75)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物76)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物77)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物78)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物79)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物80)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物81)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物82)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物83)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物84)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物85)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物86)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物87)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物88)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物89)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物90)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物91)
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物92)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物93)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物94)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物95)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物96)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物97)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物98)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物99)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物100)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物101)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物102)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物103)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物104)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物105)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物106)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物107)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物108)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物109)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物110)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物111)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物112)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物113)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物114)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物115)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物116)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物117)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物118)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-亮氨酰-αα，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物119)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物120)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物121)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物122)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物123)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物124)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物125)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物126)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物127)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物128)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物129)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物130)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物131)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物132)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物133)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物134)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物135)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物136)本發(fā)明的糖衍生物表現(xiàn)出各種藥理特性，可用于治療患各種炎癥和自發(fā)性免疫疾病如支氣管哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植排斥和牛皮癬的動物。
某些本發(fā)明化合物中所含有的游離羧酸基團是酸性的，且形成有機和無機堿鹽。這種鹽本身可以使用，而且也可用于治療性組合物?？砂幢绢I(lǐng)域已有方法制備這些鹽，如將該化合物懸浮于水中，然后加入一當量的有機或無機堿。適合的堿的例子包括TRIS、鈉、鉀、銨等。
在減壓下，將該鹽的中性溶液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，至一定體積確保冷卻后能沉淀下鹽，然后將該鹽過濾并干燥。也可在嚴格無水的條件下制備本發(fā)明的鹽。例如，在適合的有機溶劑中溶解游離酸，在同一溶劑中精確加入1當量的所需的堿，0-5℃攪拌此溶液，使酸式鹽沉淀，然后將其過濾，用該溶劑洗滌并干燥。
另外，也可完全除去溶劑得到所需的鹽。通常優(yōu)選制備這些鹽用于配制本發(fā)明的治療性組合物，因為這些鹽是晶體且相對更穩(wěn)定和易溶于水。這些鹽比游離酸更適用于腸胃外給藥。
由于它們這些有價值的藥理特性，本發(fā)明的化合物可給予動物來進行口服、局部、直腸、鼻內(nèi)或腸胃道外治療。當該治療性組合物是口服給藥時，較佳地，將本發(fā)明的化合物與填充劑和/或粘合劑(如淀粉和崩解劑)混合?？蓪⑦@種化合物壓片或方便于口服給藥的尺寸。也可用粉末狀治療性組合物填充膠囊來進行口服給藥。另外，胺鹽的水溶液或治療性組合物的懸浮液也可與香味糖漿混合，進行口服給藥。當化合物是腸胃道外給藥時，通常游離酸的鹽是優(yōu)選的。
較佳地，本發(fā)明的藥物組合物以劑量單位制備并給予，每個單位含有一定量的至少一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種生理可接受的堿鹽。該劑量可在大范圍中變化，因為這些化合物在極低的劑量水平就有效，且相對無毒?？山o予低微摩爾濃度的這些化合物(已達到治療效力)，也可將劑量增加至患者可耐受的最大劑量。
本發(fā)明還包括式I、II和III化合物的前體藥物。通常，這些前體藥物是這些化合物的官能基衍生物，它們在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成所定義的化合物。常規(guī)選擇和制備合適的前體藥物的方法是已知的。
本發(fā)明還包括這些化合物的對映體、非對映體、N-氧化物和藥學上可接受的鹽以及具有相同類型活性的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含式I、II和III的分子或前體藥物、代謝產(chǎn)物、對映體、非對映體、N-氧化物或其藥學上可接受的鹽，并混合有藥學上可接受的載體和任選含有的賦形劑。
在上述合成中，雖然提到了一些酸、堿、溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等，但可以看出其他酸、堿、溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等也是可使用的。類似地，也可按需要調(diào)節(jié)反應溫度和反應時間。
以下提供的實施例說明了通用合成方法以及優(yōu)選化合物的制備方法。提供這些實施例僅是詳細說明本發(fā)明用的，對本發(fā)明的范圍無任何限制。
實施例詳述按文獻中所述的方法，用各種干燥劑干燥各種溶劑，如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氫呋喃、己烷和二氯甲烷。濕溶劑收獲產(chǎn)物和中間體的收率低。在Perkin Elmer ParagOn裝置上以石蠟糊或薄膜記錄IR光譜。用四甲基硅烷作為內(nèi)部標準，用Varian XL-300MHz裝置記錄核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)(H，C)。用配有INCOS數(shù)據(jù)系統(tǒng)的Finnigan MAT-4510質(zhì)譜儀記錄化學電離質(zhì)譜(CIMS)。通常，使用直接暴露探頭和甲烷作為試劑氣體(0.33mm Hg，120℃源溫)。
實施例1制備1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-呋喃型葡萄糖將1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-6-脫氧-α，D-呋喃型葡萄糖(11.0gm)(由美國專利NO.5,360,792公開的方法制備)溶解于吡啶(5ml)中，并冷卻至0-5℃。邊攪拌邊逐滴加入對-甲苯磺酰氯(6.5gm，60ml吡啶配)。7小時后，真空除去溶劑。得到的殘留物用乙酸乙酯提取，用飽和重碳酸鈉(NaHCO3)溶液和鹽水洗滌。然后無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，真空除去溶劑得到油體，柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷混合物(10∶90)洗脫，收率為82％。
與步驟1所述類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-6-脫氧-5-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-呋喃型葡萄糖
1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-6-脫氧-5-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃型葡萄糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖將由步驟1制備的化合物(12.0gm)、NaN3(12.0gm)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)組成的混合物在100℃加熱48小時，然后真空蒸發(fā)溶劑。將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(2次，50m1)。無水Na2SO4干燥有機層，真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠(100-200目)上進行柱層析純化粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(2∶98)洗脫，以90％收率得到油體。
類似地制備以下混合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-艾杜呋喃糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖0-5℃，在干四氫呋喃(THF)(50m1)中的LAH(2.0gm)懸浮液中逐滴加入上述化合物(8.0g，20mlTHF配)。一旦添加完畢，在室溫攪拌此反應物2小時。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應混合物，用100ml THF配的鹽洗滌，然后真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑，以91％收率得到油體。薄層層析(TLC)中該化合物具有單點，可直接用于下一步驟。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-艾杜呋喃糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖0-5℃，在干二氯甲烷(CH2C12)(10m1)配的胺(1.0gm)溶液中，逐滴加入20ml干CH2C12配的對-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(0.56gm)溶液。在該溫度攪拌此反應物3小時，然后在其中加入90mlCH2C12。隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體?？焖僦鶎游?230-400目)純化產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以77％收率得到呈白色固體的純產(chǎn)物。
與實施例1步驟4所述類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖實施例2制備1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖將實施例1步驟4制備的酯(1.0gm)和NaOH水溶液(1N，30ml)的混合物在50℃加熱2小時。冰浴冷卻此反應物，用3N鹽酸(HCl)酸化至pH3。分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體。快速柱層析純化粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以92.5％收率得到油體。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖實施例3制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖用實施例1步驟4所述的相同方法，將類似于實施例1步驟3所制備的所需的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，得到所需的化合物?br> 類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-表呋喃型葡萄糖(epiglucofuranose)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖實施例4制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-6-脫氧-5-對-甲苯磺酰基-α，D-阿洛呋喃糖用實施例1步驟1所述的方法，將1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-6-脫氧-α，D-阿洛呋喃糖(按美國專利NO.4,996,195公開的方法制備)與對-甲苯磺酰氯反應，以86％收率得到所需的化合物。
類似地，按實施例4步驟1所述的方法制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-6-脫氧-5-對-甲苯磺酰基-α，D-阿洛呋喃糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖用與實施例1步驟2所述相同的方法，將上述甲苯磺酸酯、NaN3、和DMF組成的混合物在100℃加熱，以82％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖按實施例1步驟3所述的方法，通過用LAH氫化上述疊氮化物，制備標題化合物(90％收率)。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖按實施例1步驟4的流程，將步驟3得到的胺與對-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯反應，以79％收率得到所需的脲基化合物。
類似于實施例4步驟4所述的方法制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖實施例5制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖用實施例2所述的方法，用NaOH(1N)水溶液水解實施例4步驟4得到的酯。純產(chǎn)物的收率為64％。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖實施例6制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-β，D-塔羅呋喃糖用實施例1步驟4所述的方法，將類似于實施例4步驟3制備的所需的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，?1％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物
1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-([4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖實施例7制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖苷步驟12，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-甘露呋喃糖苷將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-α，D-甘露呋喃糖苷(6.0gm)(由美國專利NO.5,360,794公開的方法制備)溶解于吡啶(5ml)中，并冷卻至0-5℃。邊攪拌邊逐滴加入對-甲苯磺酰氯(5.3gm，60ml吡啶配)。7小時后，真空除去溶劑。得到的殘留物用乙酸乙酯提取，用飽和NaHCO3溶液(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌。然后無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到油體，柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷混合物(5∶95)洗脫，以82％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-甘露呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-己基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-甘露呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-5-對-甲苯磺?；?α，D-甘露呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-5-對-甲苯磺酰基-α，D-甘露呋喃糖苷步驟22，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，D-塔羅呋喃糖苷將上述化合物(9.0gm)、NaN3(9.0gm)和DMF(50ml)組成的混合物在100℃加熱48小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(2次，50ml)。無水Na2SO4干燥有機層，真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠(100-200目)上進行柱層析純化粗制產(chǎn)物，用己烷配的2％乙酸乙酯洗脫，以42％收率得到油體。
類似地制備以下混合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-疊氮-β，L-塔羅呋喃糖癸苷步驟32，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷0-5℃，在干THF(50ml)中的LAH(2.0gm)懸浮液中逐滴加入步驟3得到的化合物(3.0g，10mlTHF配)。一旦添加完畢，在室溫攪拌此反應物2小時。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應混合物，用100ml THF洗滌，真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑。柱層析此粗制的產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(50∶50)洗脫，以61％收率得到純產(chǎn)物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-氨基-β，L-塔羅呋喃糖癸苷步驟42，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷0-5℃，在干CH2Cl2(10ml)配的胺(0.5gm)冷溶液中，逐滴加入5ml干CH2Cl2配的對-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(250mg)溶液。在該溫度攪拌此反應物3小時，然后在其中加入90mlCH2Cl2。隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體。柱層析(230-400目)純化產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以80％收率得到呈白色固體的純產(chǎn)物。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷實施例8制備2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷將實施例7步驟4制備的酯(0.3gm)和10ml NaOH水溶液(1N)的混合物在50℃加熱2小時。冰浴冷卻此反應物，用3N HCl酸化至pH3，分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體?？焖僦鶎游黾兓种飘a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以71％收率得到低熔點固體。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷實施例9制備2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖烷苷或烷基芳苷用實施例7步驟4所述的相同方法，將類似于實施例7步驟3所制備的所需的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，得到所需的化合物?br> 類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷實施例10制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖0-5℃，水(20ml)的1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-α，D-呋喃型葡萄糖(20.0gm)(由美國專利NO.5,360,792公開的方法制備)的懸浮液中，逐滴加入NaIO4(20.0gm，60ml水配)，然后室溫攪拌10小時。在此反應混合物中加入250ml乙醇，分離出白色固體，將其濾出。從濾液中真空除去溶劑，在殘留物中加入乙酸乙酯。然后用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，以81％收率得到油體。無需純化可將該產(chǎn)物用于下一步驟。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-甲醛-α，D-呋喃型葡萄糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖室溫在吡啶(50ml)混合物中的鹽酸羥胺(12gm)溶液中加入醛溶液(步驟1得到的，15gm，以30ml乙醇配)，在75℃加熱24小時。用高真空泵除去吡啶，在其中加入水，用乙酸乙酯提取所需的化合物。用水洗滌乙酸乙酯層，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑。將得到的粗制產(chǎn)品用快速層析純化，以15∶85乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，以90％收率得到純產(chǎn)物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-肟基-α，D-呋喃型葡萄糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖0-5℃，在干THF(50ml)中的LAH(6.0gm)懸浮液中逐滴加入步驟2得到的肟溶液(16gm，溶解于80mlTHF中)。一旦添加完畢，在室溫攪拌此反應物4小時。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應混合物，用100mlTHF洗滌，真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑，得到的油體進行柱層析，用乙酸乙酯洗脫，以68％收率得到粘性油體。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-氨基-α，D-木呋喃糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基氨基羰基氨基]-α，D-木呋喃糖0-5℃，在干CH2Cl2(10ml)配的胺(2.4gm)冷溶液中，加入5ml干CH2Cl2配的對-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(1.5gm，8.12mmOl)溶液，在該溫度攪拌此反應物3小時。然后在其中加入90mlCH2Cl2，隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體?？焖僦鶎游鲈摦a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以63％收率得到白色固體，m.p.74-75℃。
與實施例10步驟4所述類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖實施例11制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖將實施例10步驟4制備的酯(2.7gm)和NaOH水溶液(1N，30ml)的混合物在50℃加熱2小時。冰浴冷卻此反應物，用3N HCl酸化至pH3，分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體?？焖僦鶎游黾兓种飘a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以87％收率得到白色固體，m.p.94-95℃。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖實施例12制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5-脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖用實施例10步驟4所述的相同方法，將類似于實施例10步驟3所制備的所需的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻玫剿璧幕衔铩?br> 類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖實施例13制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖室溫在DMF(60ml)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)(1.6gm)和1-羥基苯并三唑(HOBT)(1.1gm)的懸浮液中，加入三乙胺(1ml)，攪拌此反應混合物30分鐘。然后在此反應合物中同時加入實施例11得到的酸(3.5gm)和鹽酸亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酸(OBzl)(4.09gm)，并攪拌24小時。將此反應混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(70ml)配的上述芐酯(0.8gm)溶液中加入Pd/C(0.2gm)，用Parr振蕩器氫化5小時。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，以56％收率得到白色固體。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖實施例14制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖步驟11，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖用實施例10步驟1所述的方法，用NaIO4氧化1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-α，D-阿洛呋喃糖(按美國專利NO.4,996,195公開的方法制備)，有76％收率。
類似地制備以下化合物
1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖步驟21，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖按實施例10步驟2所述的方法，用鹽酸羥胺處理1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-4-甲醛-α，D-阿洛呋喃糖(步驟1制備)，有80％收率。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-4-肟基-α，D-阿洛呋喃糖步驟31，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖用實施例10步驟3所述的方法，用LAH還原步驟2制備的肟，有79％收率。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-氨基-α，D-呋喃核糖步驟41，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖用實施例10步驟4所述的方法，將步驟4得到的胺與對-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯反應，以68％收率得到所需的脲基化合物。
類似于實施例14步驟4所述的方法制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖
1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖實施例15制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖用實施例11的方法，用NaOH(1N)水溶液水解實施例14步驟4制備的酯，以70％收率得到所需的化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖實施例16制備1，2-O-異亞丙基-3-O-烷基或烷基芳基-5-脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖用實施例10步驟4所述的方法，將類似于實施例10步驟3所述的方法制備的所需的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，得到所需的化合物?br> 類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖實施例17制備1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖用實施例13所述的方法，通過將實施例15制備的酸與鹽酸亮氨酰-天冬氨酰(OBz1)-纈氨酰-脯氨酸(OBzl)反應，以74％收率制備上述化合物。
類似地制備以下化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖實施例18制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷步驟12，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-對-甲苯磺?；?α，D-來蘇呋喃糖苷(用美國專利No5,367,062公開的方法制備)(8gm)、NaN3(8gm)和DMF(80ml)組成的混合物在100℃加熱9小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(2次，50ml)。無水Na2SO4干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)干燥。在快速柱層析純化此粗制產(chǎn)物，用2％乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，以83％收率得到純產(chǎn)品。
類似地制備以下混合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-疊氮-α，D-來蘇呋喃糖苷步驟22，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷0-5℃，在干THF(100ml)中的LAH(5gm)溶液中逐滴加入上述化合物(3gm，10mlTHF中)。一旦添加完畢，在室溫攪拌此反應物2小時。加入冰水混合物來分解過量的LAH。然后用硅藻土過濾反應混合物，用100ml THF洗滌，真空除去溶劑。將殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥溶劑，真空除去溶劑，以65％收率得到油體。
類似地制備以下化合物
2，3-0-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-氨基-α，D-來蘇呋喃糖苷步驟32，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷在干CH2Cl2(10ml)配的上述胺(0.5gm，1.4mmol)冷溶液(0-4℃)中，逐滴加入5ml干CH2Cl2配的對-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(260mg，1.4mmol)溶液。在該溫度攪拌此反應物3小時，然后在其中加入90ml CH2Cl2。隨后用水(2次，10ml)和鹽水(2次，10ml)洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到油體?？焖僦鶎游黾兓水a(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷化合物(20∶80)洗脫，以80％收率得到純產(chǎn)物。
類似于實施例18步驟3所述制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷實施例19制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷將實施例18步驟3制備的酯(0.3gm)和10ml NaOH水溶液(1N)的混合物在50℃加熱2小時。冰浴冷卻此反應物，用3N HCl酸化至pH3，分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體。快速柱層析純化此粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以71％收率得到油體。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷實施例20制備2，3-O-異亞丙基-1-O-烷基或烷基芳基-5-脫氧-5-N-{[4-(氯、甲基或甲氧基)-苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷用實施例18步驟3所述的相同方法，將類似于實施例18步驟2所制備的所需的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，得到所需的化合物?br> 類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖苷實施例21制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖苷室溫在乙酸乙酯(100ml)中的EDC(2.30gm)和HOBT(1.53gm)的懸浮液中加入三乙胺(1ml)。攪拌此反應混合物30分鐘，然后在此反應合物中同時加入實施例19得到的酸(5.3gm)和鹽酸亮氨酸-天冬氨酸(OBzl)-纈氨酸-脯氨酸(OBzl)(6.58gm)，并攪拌24小時。將此反應混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(50ml)配的上述芐酯(2gm)溶液中加入Pd/C(10％w/w，0.2gm)，用Parr振蕩器氫化5小時。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，84％收率得到低熔點固體。一產(chǎn)物在TLC中表現(xiàn)出單均質(zhì)點。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖苷
2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖苷實施例22制備2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸步驟12，3；4，6-二-2-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸室溫在DMF(10ml)中的EDC(1.15gm)和HOBT(0.76gm)的懸浮液中加入三乙胺(1.5gm)，攪拌此反應混合物30分鐘。然后在此反應合物中同時加入酸(1.46gm)和鹽酸亮氨酸-天冬氨酸(OBzl)-纈氨酸-脯氨酸(OBzl)，并攪拌24小時。將此反應混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體(3.6gm)，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(70ml)配的上述溶液和芐酯(3.6gm)中加入Pd/C(2.0gm)，用Parr振蕩器氫化5小時。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，91％收率得到白色固體。產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷混合物中重結(jié)晶。
類似地制備以下化合物2，3；4，6-二-2-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃酸2，3；4，6-二-2-O-異亞丙基-1-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃酸步驟22，3-O-異亞丙基-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃酸0-5℃，在THF(10m)中的步驟1制備的化合物(0.5gm)溶液中逐滴加入30％高氯酸溶液，在該溫度攪拌此反應混合物4小時。用飽和碳酸鉀溶液淬滅反應，將形成的固體鹽過濾，用20ml THF洗滌。在完全真空中蒸發(fā)掉濾液中的溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥有機層，除去溶劑以90％收率得到低熔點固體。
類似地制備以下化合物
2，3-O-異亞丙基-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸2，3-O-異亞丙基-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸實施例23制備2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖步驟12，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-對-甲苯磺?；?α，L-木-2-己酮呋喃糖0-5℃，在干吡啶(50ml)中的2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，D-木-己酮呋喃糖(用美國專利No5,367,570公開的方法制備)(8.0gm，30.65mmol)溶液中逐滴加入對苯磺酰氯(p-Tscl)(6.4gm，33.71)。然后室溫攪拌12小時，真空除去吡啶，在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到油體，柱層析純化該油體，用5％乙酸乙酯(己烷配的)洗脫，以64％收率得到純產(chǎn)物。
步驟22，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-疊氮-α，L-木-2-己酮呋喃糖將甲苯磺酸酯(9.0gm)、NaN3(9.0gm)和DMF(100ml)組成的混合物在100℃加熱12小時。真空除去DMF，加入水，用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌混合的提取物，然后無水Na2SO4干燥，隨后真空除去溶劑，得到油體。柱層析純化此粗制產(chǎn)品，用5％乙酸乙酯(己烷配的)洗脫。純產(chǎn)物的收率為84％。
步驟32，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-氨基-α，L-木-2-己酮呋喃糖0-5℃，在干THF(50ml)中的NaN3(4.0gm)溶液中逐滴加入ALH(3.0gm)，并在該溫度攪拌4小時。加入冰水混合物來分解過量的LAH，然后過濾分離出的固體，用THF洗滌。真空除去溶劑，加入乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。然后真空除去溶劑，得到的油體用柱層析純化，用10％乙酸乙酯(己烷配)洗脫。純產(chǎn)物的收率為86％。
步驟42，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖
0-5℃，在干CH2Cl2(10ml)中的胺溶液(0.5gm，1.92mmol)中加入5ml干CH2Cl2配的對-異氰酸-4-苯基乙酸甲酯(1.92mmol)溶液。在該溫度攪拌此反應物2小時。用水洗滌CH2Cl2層，無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑，得到油體，用柱層析(100-200目)純化此油體，用乙酸乙酯配的30％己烷洗脫，收率為64％。
類似地制備以下化合物2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖步驟52，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖0-5℃，在THF(10ml)中的步驟5得到的化合物(0.5gm)溶液中逐滴加入30％高氯酸溶液(0.5ml)。在該溫度攪拌此反應物4小時。用飽和碳酸鉀溶液淬滅反應，過濾形成的固體，用20ml THF洗滌。真空除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥有機層，真空除去溶劑，在柱層析純化，用己烷配的10％乙酸乙酯洗脫后，以52％收率得到油體。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖實施例24制備2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖將實施例23步驟5制備的酯(0.5g)和NaOH(10ml，1N)的混合物在50℃加熱2小時。在冰浴中冷卻此反應物，用3N HCl酸化至pH3，此時分離出白色固體，其在室溫中變成油體。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，用水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到油體。快速柱層析純化此粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷混合物(35∶65)洗脫，以89％收率得到油體。
實施例25制備2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，L-木-2-己酮呋喃糖室溫在DMF(60ml)中的EDC(0.23gm)、HOBT(0.153gm)的懸浮液中加入三乙胺(0.30ml)，攪拌此反應混合物30分鐘。然后在此反應合物中同時加入實施例24得到的酸(0.43gm)和鹽酸亮氨酰-天冬氨酰(OBzl)-纈氨酰-脯氨酸(OBzl)(0.65gm)，并攪拌24小時。將此反應混合物傾倒入水中，用CH2Cl2(2次，50ml)提取，然后用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑，得到白色泡沫狀固體(0.72gm)，其無需純化可用于下一步驟。
室溫在乙酸乙酯(15ml)配的上述芐酯(0.7gm)溶液中加入Pd/C(10％w/w，0.1gm)，用Parr振蕩器氫化5小時。濾掉催化劑，除去乙酸乙酯，得到白色固體。用乙酸乙酯-己烷混合物重結(jié)晶得粗制產(chǎn)物，純產(chǎn)物的收率為82％。
類似地制備以下化合物2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，L-木-2-己酮呋喃糖藥理活性已證明本發(fā)明的化合物在細胞粘連試驗中的抑制活性和在生物試驗中的抗炎癥作用。對本發(fā)明的大部分化合物進行了標準分析，評估它們的粘連抑制和抗炎癥活性。這些試驗包括1)體外細胞粘連試驗2)小鼠耳膨脹試驗(MEST)用體外細胞粘連試驗來測定測試化合物對人T細胞系(Jukat J6)粘連于涂有VCAM-1表面的作用。MEST試驗評估了試驗化合物對抑制敏感小鼠對強變應原(1，4-二硝基氟苯)的遲發(fā)型過敏的能力。這兩種分析適用于篩選兩種不同活性的化合物。細胞粘連試驗確定在Jurkat細胞表面表達的VLA4分子與其反受體VCAM-1(固定于微滴定板表面)間的相互作用。而MEST測定這些化合物抑制鼠類接觸性過敏應答(通過將小鼠與強變應原1，4-二硝基氟苯接觸引發(fā)的)的效力。在這方面使用了Chisolm等人的方法。
對VLA4-依賴性粘連于VCAM-1的抑制用本試驗確定本發(fā)明的化合物抑制VLA4-VCAM-1的相互作用(使用重組人VCAM-1)。用MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴]染色還原方法，評估存在化合物時VLA4-陽性Jurkat細胞與重組VCAM-1的粘連。簡單地說，使用以下流程1.制備VCAM-1涂層的微滴定板用溶解于0.05M NaHCO3(15mM NaHCO3和35mM Na2CO3；pH9.2)的0.5μg/ml重組人VCAM-1(R＆D Systems Inc，USA)涂布聚苯乙烯96孔Maxisorp微量滴定板(Nunc，USA)。一些孔不用VCAM-1涂布，以評估非特異性細胞結(jié)合。然后在4℃培育該平板過夜。
培育后，將板倒置并吸水，除去孔中的物質(zhì)。用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌這些孔2次，然后用300μl 3％牛血清白蛋白(BSA)(PBS配)封阻，在37℃至少培育1小時。
2.制備Jurkat細胞由National Center for Cell Sciences，Pune，India購得Jurkat細胞系的J6克隆，并在含有5％胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中維持。在進行試驗前，用Beckman GS15離心機200g離心10分鐘，收獲指數(shù)生長期的細胞。洗滌這些細胞，懸浮于無血清的培養(yǎng)基中。將細胞數(shù)調(diào)節(jié)至2×106個細胞/ml。
3.分析將化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，用PBS進一步稀釋成可用于本分析終濃度的2倍。所有化合物的測試濃度范圍為10ng/ml到1mg/ml。在進行本反應之前，從96孔除去BSA封阻溶液，用PBS洗滌各孔2次。將相同體積(各50μl)的化合物和細胞懸浮液(2×106個細胞/ml)加到VCAM-1涂層的孔中，在37℃用平板振蕩器培育15分鐘。然后將平板轉(zhuǎn)移到CO2培養(yǎng)箱中，37℃再培育1小時。
1小時后，輕拍平板除去未粘連的細胞，用PBS溫和地洗滌1次。
4.細胞定量用MTT染色還原方法(MTT Sigma)定量粘連的細胞。為該目的，在所有孔中加入RPMI 1640培養(yǎng)基(無胎牛血清)配的250μl新鮮制備的MTT溶液(0.2mg/ml)，37℃在CO2培養(yǎng)箱中培育4小時。
4小時后，緩慢抽出培養(yǎng)基的上清液，將藍色晶體溶解于100μl DMSO(Sigma)中。用Dynatech ELISA讀數(shù)儀在570nm讀取平板。
5.吸附百分比和IC50值的計算用以下公式計算吸附百分比
用Graph Pad Prizm軟件(Graph Pad Software，USA)將吸附百分比值與化合物的對數(shù)(濃度)作圖，用Sigmoid Dose Response曲線擬合分析，并確定IC50值。表1列出了細胞粘連試驗的結(jié)果。
表1.體外細胞粘連試驗的結(jié)果
*二tirs鹽，**二鈉鹽小鼠耳膨脹試驗按以下流程我們測試了本發(fā)明合成的化合物抑制Swiss小鼠的鼠類接觸性敏感1.將小鼠敏感化用麻醉乙醚(Sisco Research Laboratories Ltd.，India)麻醉20-25gm雌性Swiss白化小鼠(從National Institute of Immunology，New Delhi，India購得這些單位，并在我們的試驗動物研究所(Experimental Animal Facility)喂養(yǎng))。用剪毛刀給2cm2補丁狀的背部皮膚剃毛。然后用No.100砂紙輕柔地摩擦暴露出的皮膚。然后將25μl新鮮制備的0.5％1，4-二硝基氟苯(用4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油配的)溶液局部涂敷到摩擦過的皮膚上，引起中度炎癥反應。第一次敏化后24小時，再用25μl新鮮制備的0.5％1，4-二硝基氟苯(用4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油配的)在先前摩擦的同一位置將小鼠敏感化。第二次敏感化是在保持小鼠未麻醉、有知覺的情況下進行的。
2.給予化合物第5天，將化合物溶解于水性溶劑(無熱源的水、堿性水或乙醇)中，然后用無熱源的水稀釋，以制備成適當?shù)膭┝?。通過靜脈內(nèi)、皮下或口服途徑給予這些溶液。
3.攻擊和耳厚度的測定給予這些化合物后2個小時，鉗制動物，用25μl新鮮制備的0.5％DNFB(以4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油配)溶液涂抹右耳。鉗制住未麻醉的小鼠，在攻擊時(0小時)、攻擊后4小時和24小時，用300系列Odimeter(Dyer Gauge Inc.，USA)測定右耳的厚度。另一試驗證明4∶1(v/v)丙酮∶橄欖油載體對耳的厚度沒有影響。
4.確定化合物的有效濃度將處理組與它們的陰性對照組比較來評估對耳膨脹的抑制。如下計算抑制百分比
抑制％＝100-膨脹％其中STEST＝攻擊后24小時測試組的平均耳厚度STEST-lero＝攻擊后0時測試組的平均耳厚度SNC＝攻擊后24小時陰性對照組的平均耳厚度SNC-lero＝攻擊后0時陰性對照組的平均耳厚度用Graph Pad Prizm軟件將上述計算得到的膨脹抑制百分比與劑量的對數(shù)作圖，并從該圖可看出，測得相應于30％抑制的對數(shù)劑量(對數(shù)ED30)和40％(對數(shù)ED40)。表2列出了一些化合物的ED30和ED40值。
表2.小鼠耳膨脹測試的結(jié)果
*二tirs鹽，**二鈉鹽在攻擊前2小時，通過靜脈內(nèi)途徑給予適當劑量(1μg/kg到100mg/kg)的水溶液，并測定它們對耳厚度的作用。測定抑制耳膨脹30％和40％的濃度，并以每Kg體重的量表達(ng、μg或mg)。
由上述對本發(fā)明的描述后，本領(lǐng)域技術(shù)人員易理解優(yōu)選實施例、及對本發(fā)明的某些改進和相當物，且這些都在本發(fā)明的范圍之中，僅受本發(fā)明的權(quán)利要求范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種具有式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
2.一種具有式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3。
3.一種具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)。4.選自以下的化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物1)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物2)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物3)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物4)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物5)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物6)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物7)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物8)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物9)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物1O)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物11)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物12)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物13)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物14)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物15)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-艾杜呋喃糖(化合物16)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物17)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物18)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物19)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物2O)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物21)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物22)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物23)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物24)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物25)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物26)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物27)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物28)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物29)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物3O)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物31)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖(化合物32)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物33)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物34)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物35)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物36)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物37)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物38)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物39)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物4O)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物41)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物42)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物43)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物44)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物45)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物46)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物47)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖丁苷(化合物48)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖己苷(化合物49)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖庚苷(化合物5O)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖癸苷(化合物51)2，3-O-異亞丙基-5，6-雙脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-β，L-塔羅呋喃糖十二烷苷(化合物52)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物53)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物54)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物55)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物56)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物57)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物58)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物59)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物60)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物61)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物62)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物63)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物64)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物65)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物66)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物67)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物68)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物69)1，2-O-異亞丙基-3-O-己基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物70)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物71)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-木呋喃糖(化合物72)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物73)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物74)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-木呋喃糖(化合物75)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物76)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物77)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物78)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物79)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物80)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物81)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物82)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物83)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物84)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物85)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物86)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物87)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物88)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物89)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物90)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物91)1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物92)1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物93)1，2-O-異亞丙基-3-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物94)1，2-O-異亞丙基-3-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-呋喃核糖(化合物95)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物96)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物97)1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物98)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物99)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物100)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物101)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物102)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物103)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物104)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物105)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物106)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物107)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物108)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物109)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物110)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物111)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物112)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物113)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物114)2，3-O-異亞丙基-1-O-丁基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物115)2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物116)2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物117)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物118)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物119)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-來蘇呋喃糖(化合物120)2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-{[氨基羰基氨基]苯基乙酰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸}-α，D-呋喃核糖(化合物121)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物122)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物123)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物124)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物125)2，3-O-異亞丙基-1-羰基-L-纈氨酰-L-脯氨酸-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物126)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸(化合物127)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物128)2，3；4，6-二-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物129)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-(2-羥基-2-氧代乙基)苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物130)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-氯苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物131)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲氧基苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物132)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[4-甲苯基]氨基羰基氨基}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物133)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?L-亮氨酰-α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物134)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?α，L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，L-木-2-己酮呋喃糖(化合物135)2，3-O-異亞丙基-1-脫氧-1-N-{[氨基羰基氨基苯基乙?；?L-纈氨酰-L-脯氨酸]}-α，上木-2-己酮呋喃糖(化合物136)
5.一種藥物組合物，其含有藥用有效量的權(quán)利要求1、2、3或4所定義的化合物和藥學上可接受的載體。
6.一種預防、抑制或壓制動物細胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動物具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
7.一種預防、抑制或壓制動物細胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動物具有式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3。
8.一種預防、抑制或壓制動物細胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動物具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)。
9.一種治療患支氣管哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動物式I結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型。
10.一種治療患支氣管哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動物式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3。
11.一種治療患支氣管哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動物式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP或CH2-NH-CO-NHR”，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)。
12.一種預防、抑制或壓制動物細胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動物權(quán)利要求5所述的藥物組合物。
13.如權(quán)利要求9、10或11任一所述的方法，其特征在于，所述的方法可預防、抑制或壓制與細胞粘連相關(guān)的炎癥。
14.如權(quán)利要求9、10或11任一所述的方法，其特征在于，所述的方法可預防、抑制或壓制與細胞粘連相關(guān)的免疫或自身免疫應答。
15.如權(quán)利要求9、10和11所述的方法，其特征在于，所述的方法可治療或預防以下疾病哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、移植排斥、多發(fā)性硬化、糖尿病和炎癥性腸病。
16.一種制備式I化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)將式IV的化合物 式IV與對甲苯磺酰氯反應，然后用氫化鋁鋰(LAH)還原，制得式V的化合物 式V(B)用對甲苯磺酰氯處理式V的化合物，然后用疊氮化鈉和氫化鋁鋰處理，制得式VI的化合物 式VI和(C)將式VI的化合物與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，制得式I(R”＝CH3)的化合物。
17.一種制備式I化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)氧化以式IV表示的1，2-O-異亞丙基-6-脫氧-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基-α，D-塔羅呋喃糖或α，D-阿洛呋喃糖 式IV制得式VII的化合物 式VII(B)還原式VII的化合物，制得相應的式IX的α，D-呋喃核糖或α，D-呋喃核糖衍生物 式IX(C)用對-甲苯磺酰氯甲苯磺酸化式IX的化合物；(D)將該反應的產(chǎn)物與疊氮化鈉反應；(E)用氫化鋁鋰還原步驟D的產(chǎn)物，制得所需的式X的胺 式X和(F)將式X的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻频檬絀的化合物。
18.一種制備式I化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H或CH3，和( )代表艾杜呋喃糖、塔羅呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖構(gòu)型的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)氧化以式IV表示的1，2-O-異亞丙基-6-脫氧-3-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基-α，D-塔羅呋喃糖或α，D-阿洛呋喃糖 式IV制得式VII的化合物 式VII(B)將式VII的化合物1，2-O-異亞丙基-4-甲醛-α，D-塔羅呋喃糖或阿洛呋喃糖與鹽酸羥胺反應；(C)用氫化鋁鋰還原步驟(B)的產(chǎn)物，制得所需的式X的胺 式X(D)將式X的胺與適當?shù)漠惽杷狨シ磻?，制得式I的化合物。
19.一種制備式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是CH3，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)將式XI的2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-1-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、烷基芳基甘露呋喃糖苷與對甲苯磺酰氯反應 式XI(B)將步驟A的產(chǎn)物與疊氮化鈉反應；(C)用氫化鋁鋰還原制備B的產(chǎn)物，制得相應的式XII的5-脫氧-5-氨基塔羅呋喃糖苷 式XII和(D)將式XII的化合物與適當?shù)耐榛蚍蓟蛉〈姆蓟惽杷狨シ磻频檬絀I的化合物。
20.一種制備式II結(jié)構(gòu)且包含塔羅呋喃糖苷或來蘇呋喃糖苷衍生物的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式II其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、SO2C6H4CH3-p、或SO2C6H4Cl-p、苯基或取代的苯基，表示為C6H4R-p，R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH2COLDVP、CH2CODVP、CH2COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是H，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)用疊氮化鈉處理式XIII的2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-1-O-烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基-5-對甲苯磺?；?α，D-來蘇呋喃糖苷 式XIII(B)用氫化鋁鋰還原式XIII的化合物，制得所需的式XIV的胺 式XIV和(C)用適當?shù)漠惽杷狨ヌ幚硎絏IV的化合物，制得式II化合物。
21.一種制備式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物 式III其中R’是CH2-NH-CO-NHR”，其中R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)用對甲苯草酰氯處理式XVI2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖 式XVI制得式XVII的化合物 式XVII(B)將式XVII的化合物與疊氮化鈉和氫化鋁鋰反應，制得相應于的式XIX的1-氨基衍生物 式XIX(C)用適當?shù)漠惽杷狨ヌ幚硎絏IX的化合物和(D)選擇性水解步驟C產(chǎn)物的4，6-位，制得式III的化合物。
22.一種制備式III結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物或代謝產(chǎn)物的方法 式III其中R’是COLDVP、CODVP、COVP，其中LDVP、DVP和VP分別代表四肽(亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)、三肽(天冬氨酰-纈氨酰-脯氨酰)和二肽(纈氨酰-脯氨酰)，R”是C6HR-p(R是Cl、NO2、OCH3、CH3、CH2COOH、CH2COLDVP、CH2CODVP或CH2COVP)的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(A)將式XV的2，3；4，6-二-O-異亞丙基-α，L-木-2-己酮呋喃糖酸與LD(OBzl)VP(OBzl)反應 式XV(B)氫化式XV的化合物，制得式XXI的化合物 式XXI(C)用高氯酸選擇性水解式XXI的化合物，制得式III的化合物(R，＝COLDVP)。
全文摘要
本申請涉及一類先前未公開過的新型取代的戊糖和己糖單糖衍生物,它們表現(xiàn)出強的抗細胞粘連和抗炎癥活性。本申請還公開了制備含有這些化合物的藥物組合物的方法和治療、壓制和抑制細胞粘連介導的慢性炎癥性疾病的方法。
文檔編號C07H15/00GK1343212SQ00804842
公開日2002年4月3日 申請日期2000年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月12日
發(fā)明者S·K·阿羅拉, M·P·坦沃, J·B·古普塔, G·沙爾馬 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司