專利名稱：作為細(xì)胞粘連抑制劑的單糖的2,3－0－異亞丙基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及合成2-3-O-異亞丙基-α-L-木-己酮呋喃糖酸衍生物的化合物和方法。本發(fā)明的化合物可特別用于抑制和防止細(xì)胞粘連及細(xì)胞粘連介導(dǎo)的病理，包括炎癥和自身免疫性疾病，如支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、同種移植排斥和牛皮癬。本發(fā)明還涉及含有2-3-O-異亞丙基-α-L-木-己酮呋喃糖酸衍生物的藥物組合物，和治療上述疾病的方法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞粘連是一種細(xì)胞彼此結(jié)合，并朝細(xì)胞外基質(zhì)中的某一特定靶位遷移的過程。那些被稱為細(xì)胞粘連分子(CAMs)的特殊分子介導(dǎo)這些相互作用。已證明CAMs參與各種細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)和血小板-血小板的相互作用。CAMs對(duì)白血球粘連于血管內(nèi)皮、它們的透內(nèi)皮遷移、血管外位點(diǎn)的滯留和T細(xì)胞和噬酸細(xì)胞的活化都有影響。這些過程是炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病的中心。因此，CAMs被認(rèn)為是治療這些疾病的潛在靶位。
CAMs可分為3類整聯(lián)蛋白、選擇蛋白和免疫球蛋白超家族。其中，整聯(lián)蛋白是造血細(xì)胞和它們的微環(huán)境間粘連相互作用的關(guān)鍵介體。它們由α-β異源二聚體構(gòu)成，其整合從細(xì)胞外進(jìn)到細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)(反之亦然)?？砂此鼈兯摩聛喕鶎⒄?lián)蛋白分類。例如，β-1整聯(lián)蛋白包含β-1亞基，其非共價(jià)連接于10個(gè)不同α亞基中的一個(gè)。
α-4β-1整聯(lián)蛋白，也稱為VLA4(非常晚期活化的抗原4)是β-1整聯(lián)蛋白家族中的一員，含有α-4和β-1亞基。VLA4與兩種特異性配體-血管細(xì)胞粘連分子(VCAM-1)和蛋白質(zhì)纖維結(jié)合素的CS1區(qū)域相互作用。CLA4介導(dǎo)的粘連是白血球透內(nèi)皮遷移過程的中心。VLA4的連接伴隨著細(xì)胞骨架的大重排，使細(xì)胞沿著血管壁變得平坦，隨后表達(dá)了消化內(nèi)皮細(xì)胞壁的特異性分子并滲出血細(xì)胞。一旦在腔外區(qū)域，VLA4與細(xì)胞外纖維結(jié)合素的相互作用就對(duì)白血球遷移到炎癥位點(diǎn)、T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子和炎癥的介體的表達(dá)起決定性的作用。另外，VLA4的連接向白血球提供共同刺激信號(hào)，從而提高免疫反應(yīng)性。所以理論上，適當(dāng)?shù)腣LA4拮抗劑通過雙重作用-抑制炎癥位點(diǎn)T細(xì)胞的聚集和抑制免疫細(xì)胞共同刺激活化，來改進(jìn)免疫應(yīng)答。
在這方面，VLA4相互作用的抑制劑已顯示出對(duì)炎癥和變應(yīng)性疾病的一些動(dòng)物模型起有益的治療作用，包括羊變應(yīng)性哮喘(Abraham等人，J.Clin.Invest.199493776)、關(guān)節(jié)炎(Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；946455)、實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(YednOck等人，Nature(LOnd)1992；35663和BarOn等人，J.Exp.Med.1993；17757)、接觸性過敏(ChisOlm等人，Eur J.ImmunOl.1993；23682)、I型糖尿病(Yang等人，PrOc.Natl.Acad.Sci.(USA)1993；9010494)和炎癥性腸病(POdOlsky等人，J.Clin.Invest.1993；92372)。
已確定參與和VLA4相互作用的纖維結(jié)合素的CSI分子區(qū)域是三肽亮氨酰-天冬氨酰-纈氨酰(LDV)(KOmOriya等人，J.BiOl.Chem.1991；26615075)。合成了一些含有LDV序列的肽，這些肽也表現(xiàn)出抑制體內(nèi)VLA4與其配體的相互作用(FergusOn等人，Natl.Acad.Sci.，USA，1991；888072；Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；94655；NOwlin等人，J.BiOl.Chem.1993；268(27)20352；和PCT申請(qǐng)PCT/US91/04862)。
盡管有這些進(jìn)展，還存在對(duì)VLA4依賴性細(xì)胞粘連分子的小的特異性抑制劑的需求。理想的是，這些抑制劑是水溶性的，且具有口服療效。這些化合物可提供用于治療、預(yù)防或抑制受VLA4結(jié)合介導(dǎo)的各種炎性病癥的藥劑。
通常已知異亞丙基和亞芐基是最常用于碳水化合物化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)。雖然這兩種基團(tuán)在類似條件下引入分子，但它們保護(hù)的位點(diǎn)卻可大大不同，且造成這種差異的原因與各被保護(hù)分子的穩(wěn)定性直接相關(guān)。因?yàn)檫@種保護(hù)通常是在可逆性條件下進(jìn)行的，所以反應(yīng)進(jìn)行到達(dá)平衡。平衡時(shí)的產(chǎn)物分配由它們相對(duì)的熱力學(xué)穩(wěn)定性確定。換而言之，這些反應(yīng)是熱力學(xué)控制的。亞芐基偏向形成6-元環(huán)醛縮醇部分，而丙酮化作用產(chǎn)生的酮縮醇通常是5-元環(huán)。這種差異是甲基和苯基對(duì)特定環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性作用的結(jié)果。這些保護(hù)方法公開于美國專利NO.2,715.121、4,056,322、4,735,934、4,996,195和5,010,058，本文將它們?nèi)考{入作為參考。J.CarbOhydr.Chem.，1985；4277和1984；3331；MethOds inCarbOhydr.Chem.1962；1191和1962；1107；Can J.Chem.1984；622728，1969；471495，1455和1970；481754還描述了其他保護(hù)方法，本文也納為參考。本領(lǐng)域已知D-葡萄糖在1，2；5，6-位由異亞丙基或環(huán)亞己基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，留下3位可進(jìn)行衍生化。且在本領(lǐng)域的某些文獻(xiàn)中也公開了己糖及其衍生物的治療活性。
篩選本發(fā)明的化合物對(duì)VLA4介導(dǎo)的細(xì)胞粘連試驗(yàn)和經(jīng)典鼠過敏性試驗(yàn)(小鼠)中的抑制活性。在這兩個(gè)測(cè)試中一些化合物表現(xiàn)出明顯的抑制活性。這些化合物的鹽可容易溶解于水，且可用于治療慢性、細(xì)胞粘連介導(dǎo)的、變應(yīng)性、自身免疫性和炎癥性疾病，如支氣管哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本領(lǐng)域已有對(duì)開發(fā)肽衍生物作為治療這些疾病的細(xì)胞粘連拮抗劑的描述。但由于治療慢性疾病需要持續(xù)(中期或長期)給藥，特異性可口服的細(xì)胞粘連抑制劑的開發(fā)是特別有益的。
本領(lǐng)域先前未有過如本發(fā)明的化合物的實(shí)例，本發(fā)明的化合物含有偶聯(lián)于氨基甲酸酯部分的糖核，可用于治療、預(yù)防和抑制受VLA4介導(dǎo)的細(xì)胞粘連和與該粘連相關(guān)的病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種合成能表現(xiàn)具有顯著VLA4拮抗劑活性的新一類化合物的方法。
美國專利No.5,637,570中所述的大部分化合物具有顯著的抗癌活性，但不具有任何抗細(xì)胞粘連活性。所以，設(shè)計(jì)并制備本發(fā)明的化合物，以提高它們的抗細(xì)胞粘連特性。發(fā)現(xiàn)對(duì)于作為具有細(xì)胞粘連抑制劑活性的化合物而言，最理想的是帶有氨基甲酸酯部分和其他官能團(tuán)的糖。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備新型碳水化合物基的水溶性化合物的方法，該化合物表現(xiàn)出的顯著活性可用作細(xì)胞粘連拮抗劑。
本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)在以下描述中列出，在描述中是部分易見的，或可由本發(fā)明的實(shí)踐了解。通過權(quán)利要求書中所指出的機(jī)制和聯(lián)合可理解和得到本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的且作為本發(fā)明的一方面，提供了一種合成單糖衍生物的方法，且這些衍生物本身具有下式I的結(jié)構(gòu) 式I其中R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基，R1是苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，和R2是H、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基，或呈式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是C1-C15烷基、鏈烯基或炔基(直鏈或支鏈)或呈式III的基團(tuán) 式III其中n是5以內(nèi)的整數(shù)，和 是五-、六-或七元雜環(huán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，且較佳地 是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基。
優(yōu)選的化合物是那些R1和R2不同時(shí)為H的化合物。上述化合物的酸式加成鹽也屬于本發(fā)明。
本發(fā)明另一方面提供了一系列本文以下所示的化合物。
本發(fā)明另一方面提供了預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物(本文的術(shù)語動(dòng)物包括人或哺乳動(dòng)物)中細(xì)胞粘連的方法，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物上述化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了治療患支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、同種移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物的方法，包括給予所述的動(dòng)物上述化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了用上述化合物預(yù)防、抑制或壓制細(xì)胞粘連相關(guān)的炎癥的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了用上述化合物預(yù)防、抑制或壓制細(xì)胞粘連相關(guān)的免疫或自身免疫應(yīng)答的方法。
本發(fā)明的另一方面提供了用上述化合物治療或預(yù)防以下疾病的方法哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、同種移植排斥、多發(fā)性硬化、糖尿病和炎癥性腸病。
本發(fā)明的化合物是新型的，且表現(xiàn)出明顯的活性，由體外VLA4-介導(dǎo)的細(xì)胞粘連試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠耳膨脹測(cè)試確定。對(duì)于在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有活性的那些化合物進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物是強(qiáng)VLA4拮抗劑。所以，本發(fā)明提供了藥物組合物，可能可治療支氣管哮喘和自身免疫性疾病。另外，本發(fā)明的化合物可以口服或腸胃外給藥。
發(fā)明詳述可用本領(lǐng)域已知的及普通合成有機(jī)化學(xué)家熟悉的方法制備本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明的化合物還可用以下的新的發(fā)明性反應(yīng)流程制備，同樣還顯示了優(yōu)選的R、R1和R2基團(tuán)。
流程1 式II式I按美國專利No.5,637,570所述的方法，如流程1所示，制備式II的化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-烷基或芳基烷基-6-脫氧-6-氨基取代的-L-木-2-己酮呋喃糖，且這些化合物是合成本發(fā)明式I化合物的中間體。所以，按美國專利No.5,637,570所述的方法制備如下中間體2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-1-O-十二烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-1-O-癸基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-1-O-庚基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-1-O-十二烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-1-O-癸基-α-L-木-2-己酮呋喃糖
2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-1-O-庚基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-嗎啉基-1-O-十二烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-嗎啉基-1-O-癸基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-嗎啉基-1-O-庚基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶基-1-O-十二烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶基-1-O-癸基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶基-1-O-庚基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-乙基吡咯烷基-1-O-十二烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-乙基吡咯烷基-1-O-癸基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-乙基吡咯烷基-1-O-庚基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-乙基嗎啉基-1-O-十二烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-乙基嗎啉基-1-O-癸基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-乙基嗎啉基-1-O-庚基-α-L-木-2-己酮呋喃糖所以，低溫(優(yōu)選在0-10℃)在合適的溶劑中用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚硎絀I的化合物，將生成本發(fā)明的式I的化合物。如下列出了能用流程I制備的本發(fā)明的化合物化合物 化合物名稱標(biāo)號(hào)01 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖02 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖03 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖04 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖05 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖06 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖07 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖08 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖09 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖10 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖11 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖12 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖13 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖14 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖15 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖16 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖17 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖18 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖19 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖20 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖21 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖22 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖23 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖24 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖25 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖26 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖27 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖28 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖29 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖30 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖31 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖32 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖33 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖34 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖35 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖36 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖37 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖38 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖39 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖40 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖41 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖42 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖43 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖44 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖45 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖46 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖47 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖48 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖49 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-
六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖50 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖512，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖52 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖53 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖54 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖55 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖56 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖57 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖58 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖59 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖60 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖61 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖62 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖63 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖64 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖65 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖66 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖67 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖68 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖69 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖70 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖71 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖72 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖73 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖74 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖75 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖76 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖77 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖78 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖79 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖80 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖81 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖82 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖83 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖84 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖85 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖86 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖87 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖88 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖89 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖90 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖91 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖92 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖93 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖94 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖95 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖96 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖97 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖98 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖99 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖100 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖101 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖102 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖103 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖104 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖105 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖106 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖107 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-
乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖108 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖109 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖110 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖111 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖112 2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖113 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖114 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖115 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖116 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖117 2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖118 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖119 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖120 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖121 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖122 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖123 2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖本發(fā)明的糖衍生物表現(xiàn)出各種藥理特性，可用于治療患各種炎癥和自發(fā)性免疫疾病如支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、同種移植排斥和牛皮癬的動(dòng)物，本文的術(shù)語動(dòng)物包括人和哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的游離氨基化合物是堿性的，且形成有機(jī)和無機(jī)酸式鹽。這種鹽本身可以使用，而且也可用于治療性組合物及其使用方法?？砂幢绢I(lǐng)域已有方法制備這些鹽，如將該化合物懸浮于水中，然后加入一當(dāng)量的所需的有機(jī)酸或無機(jī)酸。優(yōu)選的酸例子包括鹽酸、硫酸、硝酸、順丁烯二酸、苯甲酸、酒石酸、乙酸、對(duì)氨基苯甲酸、草酸、丁二酸和葡糖醛酸。
在減壓下，將該鹽的中性溶液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，至一定體積確保冷卻后能沉淀下鹽，然后將該鹽過濾并干燥。也可在嚴(yán)格無水的條件下制備本發(fā)明的鹽。例如，在適合的有機(jī)溶劑中溶解游離胺，在同一溶劑中精確加入1當(dāng)量的所需的酸，0-5℃攪拌此溶液，使胺鹽沉淀，然后將其過濾，用該溶劑洗滌并干燥。胺鹽通常在配制治療性組合物時(shí)是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兪蔷w而且相對(duì)更穩(wěn)定和不吸濕。胺鹽比游離胺更適用于肌內(nèi)注射。
由于它們這些有價(jià)值的藥理特性，本發(fā)明的化合物可給予動(dòng)物來進(jìn)行口服、局部、直腸、鼻內(nèi)或腸胃道外治療。當(dāng)該治療性組合物是口服給藥時(shí)，較佳地，將本發(fā)明的化合物與填充劑和/或粘合劑(如淀粉和崩解劑)混合?？蓪⑦@種化合物壓片成方便于口服給藥的尺寸。也可用粉末狀治療性組合物填充膠囊來進(jìn)行口服給藥。另外，胺鹽的水溶液或治療性組合物的懸浮液也可與香味糖漿混合，進(jìn)行口服給藥。當(dāng)化合物是腸胃道外給藥時(shí)，通常游離酸的鹽是優(yōu)選的。
較佳地，本發(fā)明的藥物組合物宜以劑量單位制備并給予，每個(gè)單位含有一定量的至少一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種生理可接受的堿鹽。該劑量可在大范圍中變化，因?yàn)檫@些化合物在極低的劑量水平就有效，且相對(duì)無毒?？山o予低微摩爾濃度的這些化合物(已達(dá)到治療效力)，也可將劑量增加至患者可耐受的最大劑量。
本發(fā)明還包括式I化合物的前體藥物。通常，這些前體藥物是這些化合物的官能基衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)易轉(zhuǎn)化成所定義的化合物。常規(guī)選擇和制備合適的前體藥物的方法是已知的。
本發(fā)明還包括這些化合物的對(duì)映體、非對(duì)映體、N-氧化物、多晶型物和藥學(xué)上可接受的鹽以及具有相同類型活性的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含式I的分子或前體藥物、代謝產(chǎn)物、對(duì)映體、非對(duì)映體、N-氧化物、多晶型物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并混合有藥學(xué)上可接受的載體和任選含有的賦形劑。
以下提供的實(shí)施例說明了通用合成方法以及優(yōu)選化合物的制備方法。提供這些實(shí)施例僅是詳細(xì)說明本發(fā)明用的，對(duì)本發(fā)明的范圍無任何限制。
實(shí)施例詳述按文獻(xiàn)中所述的方法，用各種干燥劑干燥各種溶劑，如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氫呋喃、己烷和二氯甲烷。濕溶劑收獲產(chǎn)物和中間體的收率低。在PerkinElmer ParagOn裝置上以石蠟糊或薄膜記錄IR光譜。用四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，用Varian XL-300 MHz裝置記錄核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)(H，C)。用配有INCOS數(shù)據(jù)系統(tǒng)的Finnigan MAT-4510質(zhì)譜儀記錄化學(xué)電離質(zhì)譜(CIMS)。通常，使用直接暴露探頭和甲烷作為試劑氣體(0.33mm Hg，120℃源溫)。
實(shí)施例1制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖(按美國專利No.5,637,570所述的方法制備)(2.0gm)溶解于干二氯甲烷(20ml)中。0-10℃在該溶液中逐滴加入異氰酸苯酯(0.64gm)，并在此溫度攪拌此反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后用水(2次，5ml)和鹽水(2次，5ml)洗滌。干燥有機(jī)層，除去溶劑。柱層析得到的粗制產(chǎn)物，用己烷配制的50％乙酸乙酯洗脫。純產(chǎn)物的收率為61％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例2制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖(按實(shí)施例1所述的方法制備，但在6位用吡咯烷基替代六亞甲基亞氨基)(1.9gm)溶解于干二氯甲烷(20ml)中。0-10℃在該溶液中逐滴加入異氰酸苯酯(0.56gm)，并在此溫度攪拌此反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后用水(2次，10ml)洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液(2次，10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。用硅膠快速層析得到的粗制產(chǎn)物，用己烷配制的30％乙酸乙酯洗脫。純產(chǎn)物的收率為53.80％(1.0gm)。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例3制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖(按實(shí)施例1所述的方法制備，但在6位用嗎啉基替代六亞甲基亞氨基)(2.0gm)溶解于二氯甲烷(20ml)中。0-10℃在該溶液中逐滴加入異氰酸苯酯(1.0gm)，并在此溫度攪拌此反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后用水(2次，10ml)洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液(2次，10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。用硅膠快速層析得到的粗制產(chǎn)物，用己烷配制的30％乙酸乙酯洗脫。純產(chǎn)物的收率為54.6％(1.20gm)。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例4制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖(按實(shí)施例1所述的方法制備，但在6位用哌啶基替代六亞甲基亞氨基)(2.0gm)溶解于二氯甲烷(20ml)中。0-10℃在該溶液中逐滴加入異氰酸苯酯(0.58gm)，并在此溫度攪拌此反應(yīng)混合物2小時(shí)。用薄層層析(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用水(2次，10ml)洗滌有機(jī)層，然后用飽和氯化鈉溶液(2次，10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。用硅膠快速層析得到的粗制產(chǎn)物，用己烷配制的30％乙酸乙酯洗脫。純產(chǎn)物的收率為35.1％(0.90gm)。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例5制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖(按實(shí)施例1所述的方法制備，但在6位用2-乙基吡咯烷基替代六亞甲基亞氨基)(1.5gm)溶解于二氯甲烷(20ml)中。0-10℃在該溶液中逐滴加入異氰酸苯酯(1.0gm)，并在此溫度攪拌此反應(yīng)混物2小時(shí)。用薄層層析(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用水(2次，10ml)洗滌有機(jī)層，然后用飽和氯化鈉溶液(2次，10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。用硅膠快速層析得到的粗制產(chǎn)物，用己烷配制的30％乙酸乙酯洗脫。純產(chǎn)物的收率為60.2％(1.1gm)。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例6制備2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖(按實(shí)施例1所述的方法制備，但在6位用2-乙基嗎啉基替代六亞甲基亞氨基)(2.0gm)溶解于二氯甲烷(20ml)中。0-10℃在該溶液中逐滴加入異氰酸苯酯(0.56gm)，并在此溫度攪拌此反應(yīng)混物2小時(shí)。用薄層層析(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用水(2次，10ml)洗滌有機(jī)層，然后用飽和氯化鈉溶液(2次，10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥并過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。用硅膠快速層析得到的粗制產(chǎn)物，用己烷配制的30％乙酸乙酯洗脫。純產(chǎn)物的收率為30.4％(0.75gm)。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖
2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例7制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例2所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為58％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-αα-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例8
制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為61％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例9制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例1所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為69％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例10制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為74％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例11制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為74％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例12制備2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為72％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖
2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例13制備2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例2所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為85.4％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例14制備2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為79％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例15制備2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為91％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例16制備2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為47.6％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例17制備2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為68％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖實(shí)施例18制備2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖按實(shí)施例3所述的方法，在0-10℃通過2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與異氰酸苯酯反應(yīng)，制備此化合物。純產(chǎn)物的收率為75.8％。
類似地，將2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖與適合的異氰酸酯反應(yīng)，合成如下化合物2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖
2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖由上述對(duì)本發(fā)明的描述后，本領(lǐng)域技術(shù)人員易理解優(yōu)選實(shí)施例、及對(duì)本發(fā)明的某些改進(jìn)和相當(dāng)物，且這些都在本發(fā)明的范圍之中，僅受本發(fā)明的權(quán)利要求范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種具有式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物、代謝產(chǎn)物或多晶型物 式I其特征在于，R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基，R1是苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，和R2是H、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基，或呈式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是C1-C15烷基、鏈烯基或炔基(直鏈或支鏈)或呈式III的基團(tuán) 式III其中n是5以內(nèi)的整數(shù)，和 是五-、六-或七元雜環(huán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的 是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基哌啶基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-氯苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-甲氧基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(對(duì)-硝基苯基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-十二烷基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-癸基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-吡咯烷基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-嗎啉基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-六亞甲基亞氨基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-哌啶基-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基吡咯烷基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖2，3-O-異亞丙基-1-O-庚基-4-(甲基氨基甲酸酯基)-6-脫氧-6-(2-乙基嗎啉基)-α-L-木-2-己酮呋喃糖
4.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括藥物有效量的權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物、代謝產(chǎn)物或多晶型物的方法 式I其特征在于，R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基，R1是苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，和R2是H、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基，或呈式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是C1-C15烷基、鏈烯基或炔基(直鏈或支鏈)或呈式III的基團(tuán) 式III其中n是5以內(nèi)的整數(shù)，和 是五-、六-或七元雜環(huán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，其特征在于，所述的方法是在低溫和合適的溶劑中，如下用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚硎絀I的化合物 式II 式I。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的 是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基。
7.一種預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物細(xì)胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物具有式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、N-氧化物、酰胺、前體藥物、代謝產(chǎn)物或多晶型物 式I其中，R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基，R1是苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，和R2是H、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基，或呈式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是C1-C15烷基、鏈烯基或炔基(直鏈或支鏈)或呈式III的基團(tuán) 式III其中n是5以內(nèi)的整數(shù)，和 是五-、六-或七元雜環(huán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的 是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基。
9.一種治療患支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、牛皮癬、同種移植排斥和其他炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物具有式I的化合物 式I其中，R是C1-C15烷基、鏈烯基、炔基(直鏈或支鏈)、芳基、取代的芳基或烷基芳基，R1是苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，和R2是H、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基，或呈式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是C1-C15烷基、鏈烯基或炔基(直鏈或支鏈)或呈式III的基團(tuán) 式III其中n是5以內(nèi)的整數(shù)，和 是五-、六-或七元雜環(huán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述的 是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六亞甲基亞氨基。
11.一種預(yù)防、抑制或壓制動(dòng)物細(xì)胞粘連的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的動(dòng)物權(quán)利要求4所述的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，用所述的方法預(yù)防、抑制或壓制細(xì)胞粘連相關(guān)的炎癥。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，用所述的方法預(yù)防、抑制或壓制與細(xì)胞粘連相關(guān)的免疫或自身免疫應(yīng)答。
14.如權(quán)利要求7或9所述的方法，其特征在于，用所述的方法治療或預(yù)防哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、同種移植排斥、多發(fā)性硬化、糖尿病和炎癥性腸病。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及合成2,3－O－異亞丙基－α－L－木－己酮呋喃糖酸衍生物的化合物和方法,本發(fā)明的式(I)的化合物可特別用于抑制和防止細(xì)胞粘連和細(xì)胞粘連介導(dǎo)的病理,包括炎癥和自身免疫性疾病,如支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、同種移植排斥和牛皮癬。本發(fā)明還涉及含有2,3－O－異亞丙基－α－L－木－己酮呋喃糖酸衍生物的藥物組合物,和治療上述疾病的方法。
文檔編號(hào)C07H19/02GK1343213SQ00804852
公開日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月15日
發(fā)明者S·K·阿羅拉, N·基肖爾, J·B·古普塔, V·D·喬希 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司