專利名稱：5－氯－2－甲氧基－n－(2－(4－甲氧基－3－甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)－苯 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及新穎的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的鈉鹽的晶形，它們的制備方法、用途以及包含它們的藥物制劑。
式I的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺 在下文中也簡寫為“苯甲酰胺I”，例如，在美國專利5 574 069和5776 980中以及相應的出版物例如EP-A 612 724中作了描述，這些文獻都結(jié)合在此作為參考，其內(nèi)容顯而易見地是本說明書的一部分。苯甲酰胺I具有有價值的藥理學性能。它能抑制對ATP敏感的鉀通道并使例如在心臟的缺血性疾病中可能出現(xiàn)的心肌細胞的縮短的動作電位延長或正?；?，而不會引起胰腺β-細胞的細胞膜的顯著去極化和低血糖作用。苯甲酰胺I及其生理上容許的鹽適合作為藥物活性化合物用于預防和治療各種疾病狀態(tài)，例如心律不齊諸如心室纖維性顫動、心臟缺血性疾病或減弱的心肌收縮力，或者用于預防突發(fā)心跳停止。苯甲酰胺I和/或其生理上容許的鹽優(yōu)選以針對它們的組成和在具體病例中達到所需醫(yī)療作用的給藥形式而專門配制的藥物制劑的形式用于這些方面，例如以固體制劑諸如片劑或膠囊劑的形式或者以液體制劑諸如注射和輸注用溶液的形式。
為了生產(chǎn)藥物制劑，常常有利地采用含有酸基或堿基的特定鹽形式的藥物活性化合物，它們具有例如更好的溶解性、更好的吸收行為、更好的穩(wěn)定性或通常更好的性能曲線。使用特定鹽，例如，還可對活性化合物或藥物制劑的制備有利，或者對符合藥物調(diào)控當局的要求有利。特別是對于藥物活性化合物溶液的生產(chǎn)，尤其是僅含有水或主要是水為溶劑的溶液，為了獲得足夠的溶解性，常常有利地采用合適的生理上容許的鹽形式的藥物活性化合物。
在苯甲酰胺I中硫脲基的與磺?；I合的那個氮原子上的氫原子具有相對高的酸度。苯甲酰胺I可與堿形成鹽，例如金屬鹽，其中氫原子被一價金屬離子或1當量的多價金屬離子取代，這可在形式上由式II表示 其中陽離子M可以是，例如一價金屬陽離子或1當量的多價金屬陽離子，例如鈉離子、鉀離子或1當量的鈣離子或鎂離子。用于藥物制劑的有利的鹽是苯甲酰胺I的鈉鹽，它可在形式上由式III表示。 但是，對各種固體或溶解的鈉鹽來說，在哪種情況下，式III都不能被理解為它顯示了鈉離子和有機陰離子的實際相對排列。鈉離子還可位于相對陰離子中的原子的另一個位置，例如它可以是與硫脲基中的硫原子配位的。苯甲酰胺I的鈉鹽同樣可以例如，由式IV表示 但是，它也不能被理解為此處所示的單鍵和雙鍵表示了實際的鍵合情況，或者它可以由實驗式C19H21ClN3NaO5S2表示。
苯甲酰胺I的制備按照美國專利5 574 069和5 776 980以及相應的出版物例如EP-A-612 724中的詳細描述進行5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在非質(zhì)子傳遞溶劑二甲基甲酰胺中使用氫化鈉去質(zhì)子化，然后將其與異硫氰酸甲酯反應。此處沒有描述從該反應混合物立即分離產(chǎn)生的苯甲酰胺I的鈉鹽，也沒有更詳細地描繪鈉鹽的特性。通過將反應混合物倒入鹽酸中，鈉鹽轉(zhuǎn)化為式I的中性磺酰硫脲，其通過過濾分離。鈉鹽本身只能非常困難地從在先技術中描述的反應混合物分離。鹽保持澄清地溶解于得到的反應混合物中。通過冷卻或蒸發(fā)不可能沉淀出可濾過的固體。隨著非極性溶劑諸如象二異丙醚的加入，反應產(chǎn)物以嚴重污染的油形式沉淀，它不適合用于藥物制劑，并且只有在經(jīng)過繁復的純化處理后才是有用的。另外，在現(xiàn)有技術中記載的制備鈉鹽的方法中采用氫化鈉并釋放出氫氣，這使得在用于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的裝置和安全性測量方面需要采取復雜的預防措施。本發(fā)明的一個目的是以適于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的簡單的方式有效地制備適于藥物用途形式的苯甲酰胺I的鈉鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)苯甲酰胺I的鈉鹽可以通過苯甲酰胺I與堿性鈉化合物例如氫氧化鈉或醇鈉反應而以適于藥物用途的固體晶形制備。令人吃驚的是，原來此時苯甲酰胺I的鈉鹽固體結(jié)晶可以許多不同的結(jié)晶變型存在，即以多晶型存在，它們可以通過調(diào)節(jié)反應條件和/或結(jié)晶條件具體制備，并且它們的物理化學性能不同。因此這些結(jié)晶變型的例如溶解性、溶解速率或在藥物加工過程中的行為不同，使得可以從單一母化合物開始生產(chǎn)具有不同性能特征的藥物制劑。于是本發(fā)明涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的結(jié)晶鈉鹽，特別是涉及例如以下文所示的物理化學數(shù)據(jù)為特征的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的結(jié)晶鈉鹽的單個多晶型。本發(fā)明特別涉及在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中具有在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射的、5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1(多晶型1)強X射線反射8.95°；中等強度的X射線反射7.10°，11.35°，12.15°，15.40°，22.80°，23.00°，23.50°；在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中具有在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射的、5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2(多晶型2)強X射線反射7.15°，11.10°，22.85°，23.10°，26.80°；中等強度的X射線反射9.90°，13.35°，13.80°，14.00°，14.90°，18.95°，19.85°，21.60°，22.55°，23.90°，24.30°，25.45°，27.15°，28.25°，28.35°，28.95°；在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中具有在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射的、5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3(多晶型3)強X射線反射8.35°，11.75°，11.95°，13.70°，19.75°，20.90°，21.90°，24.90°，26.40°，28.45°；中等強度的X射線反射12.45°，15.80°，16.45°，18.10°，18.45°，19.35°，19.45°，21.40°，22.20°，23.00°，25.15°，25.45°，30.15°；在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中具有在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射的、5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4(多晶型4)強X射線反射8.70°，8.95°，10.85°，12.20°，20.50°，21.30°，23.85°；中等強度的X射線反射7.40°，10.45°，12.60°，15.65°，16.30°，17.75°，18.10°，19.20°，22.90°，24.60°，25.35°，25.60°，25.95°，28.70°。
所示的X射線衍射數(shù)據(jù)是從在由Stoe(Darmstadt，德國)購得的STADIP雙環(huán)衍射儀上透射結(jié)晶粉末得到的。所示的X射線反射的衍射角2θ是舍入成0.05°的倍數(shù)的值。具有50％或更高的圓整相對強度的最強反射強度的X射線反射在此處指定為強X射線反射，而具有20％或更高但小于50％的圓整相對強度的最強反射強度的X射線反射在此處指定為中等強度的X射線反射。用于對結(jié)晶變型1、2、3和4進一步特性化的有用的關于X射線衍射圖的其他詳細描述見下文。在所示條件下得到的X射線衍射圖顯示于

圖1至4中(圖1為結(jié)晶變型1的衍射圖，圖2時結(jié)晶變型2的衍射圖，圖3是結(jié)晶變型3的衍射圖，圖4是結(jié)晶變型4為衍射圖)。圖中，衍射角2θ(以°表示)繪制在橫坐標方向上，而強度繪制在縱坐標方向上。
苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型1、2、3和4是晶狀良好的無色固體，它們可被很好地濾過，可快速干燥，甚至可以干燥狀態(tài)傾瀉。這些固體在習慣溫度下以及在中等至更高的大氣濕度下儲存時是穩(wěn)定的。根據(jù)結(jié)晶變型，它們具有優(yōu)良的水溶解性，因此它們特別有利地適合用于藥物制劑，特別是用于生產(chǎn)例如打算用于靜脈給藥的溶液，而且可用于生產(chǎn)要口服給藥的藥物形式。由于它們的高可結(jié)晶性，本發(fā)明的結(jié)晶變型可以利用簡單的方式以允許藥物應用的高純度得到而無需另外的純化步驟，因此本質(zhì)上簡化了以大規(guī)模工業(yè)化制備活性化合物的生產(chǎn)過程，并因節(jié)省了時間、設備和溶劑而降低了成本。本發(fā)明包括苯甲酰胺I的結(jié)晶鈉鹽，特別是其無溶劑形式和溶劑化物例如水合物或與醇諸如甲醇或乙醇的加合物形式的結(jié)晶變型1、2、3和4。
本發(fā)明還涉及苯甲酰胺I的鈉鹽的制備方法，特別是可得到結(jié)晶鈉鹽、尤其是上述結(jié)晶變型1、2、3和4的方法。5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽通?？衫眠@樣的方法制備使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在溶劑(或稀釋劑)或溶劑混合物的存在下與堿性鈉化合物反應。通過調(diào)節(jié)方法的參數(shù)，可以得到所需晶形的鹽。反應的工藝實施和產(chǎn)物的分離可以通過本領域技術人員熟知的習慣標準方法進行。
用于將苯甲酰胺I轉(zhuǎn)化為鈉鹽的合適的堿性鈉化合物是，例如氫氧化鈉和醇鈉，特別是(C1-C4)-鏈烷醇的鈉鹽諸如甲醇鈉(＝sodiummethylate)、乙醇鈉(＝sodium ethylate)或丙醇鈉(＝sodiumpropylate)，還可以是例如鈉化合物諸如碳酸鈉或碳酸氫鈉。優(yōu)選的堿性鈉化合物是氫氧化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉，特別是氫氧化鈉。在苯甲酰胺I向鹽的轉(zhuǎn)化過程中，也可以存在兩種或多種堿性鈉化合物，例如氫氧化鈉加上甲醇鈉和乙醇鈉二者或二者之一。鈉化合物諸如氫氧化鈉或醇鈉優(yōu)選以基于苯甲酰胺I的等摩爾量或過量使用。特別優(yōu)選的是每摩爾苯甲酰胺I使用約1至約2摩爾的、更特別優(yōu)選約1至約1.5摩爾的、尤為優(yōu)選約1至約1.3摩爾的氫氧化鈉和/或醇鈉。堿性鈉化合物可以固體形式或以溶液或懸浮液的形式使用。
用于苯甲酰胺I向鈉鹽轉(zhuǎn)化的優(yōu)選溶劑是極性有機溶劑，例如醇，特別是(C1-C4)-鏈烷醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，醚諸如四氫呋喃、二噁烷或乙二醇和二甘醇的一-和二甲醚以及一-和二乙醚，酰胺諸如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，以及其他溶劑例如二甲亞砜。也可以使用兩種或多種溶劑的混合物，特別是兩種或多種上述溶劑的混合物，例如兩種醇的混合物諸如甲醇和乙醇的混合物或者一種或多種醇與一種或多種醚的混合物。此外，單獨的溶劑和兩種或多種溶劑的混合物也可以在水的存在下或者作為與水的混合物使用。兩種或多種有機溶劑的混合物或有機溶劑與水的混合物可以以任何所需數(shù)量比含有各組分，所選擇的數(shù)量比最好使得存在單相溶劑混合物。優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇、甲醇和乙醇的混合物、甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、以及甲醇、乙醇和水的混合物。溶劑或溶劑混合物的量可以選擇使得起始化合物，即苯甲酰胺I和堿性鈉化合物，是溶解的，但該量也可以選擇使得一種或兩種起始化合物僅部分溶解并存在懸浮液。即使存在懸浮液，也令人驚奇地定量得到了高純度的苯甲酰胺I的鈉鹽。
苯甲酰胺I與堿性鈉化合物的反應可以在寬溫度范圍內(nèi)進行。優(yōu)選在約-10℃至約+100℃的溫度下進行，當在大氣壓下操作時，特別優(yōu)選在從約-10℃至所用溶劑或溶劑混合物的沸點的溫度下進行。特別優(yōu)選在從約-10℃至約+50℃的溫度下進行，更特別優(yōu)選從約0℃至約+35℃，尤其是從約+5℃至約+35℃。在制備本發(fā)明的鈉鹽時，通常有益的是確立許多連續(xù)的溫度或溫度范圍，例如一開始通過加熱至較高的溫度使苯甲酰胺I形成溶液，然后降低溫度并加入堿性鈉化合物，之后再進一步降低溫度以使鈉鹽分離。鹽的形成同樣可以在寬范圍的壓力下進行，例如在從約0巴至約10巴的壓力下。它可以在大氣壓下進行，即在約1巴(105帕)下進行，但它也可在更低的壓力下進行，例如在真空中同時通過蒸餾除去溶劑，或者在更高的壓力下進行，例如如果打算加熱至溶劑沸點以上的溫度的話。優(yōu)選在從約1巴至約5巴的壓力下進行，特別是約1巴至約2.5巴。
苯甲酰胺I向其鈉鹽的轉(zhuǎn)化可以在常規(guī)設備中進行。大規(guī)模生產(chǎn)時，優(yōu)選在常規(guī)攪拌容器中分批操作進行，例如在玻璃或搪瓷容器或不銹鋼容器中?？梢砸婚_始加入苯甲酰胺I然后加入堿性鈉化合物，或者可以一開始加入堿性鈉化合物然后加入苯甲酰胺I，或者這兩種起始化合物也可以同時計量加入到反應容器中。物質(zhì)的加入可以一份或分成多份進行，或者可以連續(xù)計量加入。苯甲酰胺I與堿性鈉化合物的實際反應通常在短時間后就完全結(jié)束。特別是在以相對大規(guī)模分批生產(chǎn)的情況下，鈉鹽分離之前混合物有利地在確定的條件下攪拌一些時間，例如約1至約30小時。
后處理優(yōu)選通過利用過濾或離心分離所得苯甲酰胺I的固體結(jié)晶鈉鹽來進行。鈉鹽可以從苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑或溶劑混合物分離，并在進行該反應的溫度下進行。不過，根據(jù)反應進行的條件，為了獲得高收率和高純度，也可有利地在分離鈉鹽之前首先將混合物冷卻到相對低的溫度，例如冷卻至室溫或約0℃，和/或在大氣壓下或在真空中通過蒸餾除去部分溶劑和/或加入一種或多種另外的溶劑，例如鈉鹽在其中相對不溶的醇或醚。分離的鈉鹽然后可照常洗滌和干燥，如果需要，例如通過重結(jié)晶進一步純化。
本發(fā)明特別涉及從苯甲酰胺I和堿性鈉鹽制備苯甲酰胺I的鈉鹽的方法，其中通過確定的對一種或多種反應參數(shù)的調(diào)節(jié)，例如通過選擇苯甲酰胺I與堿性鈉化合物進行反應和/或鈉鹽發(fā)生結(jié)晶的溶劑和/或溫度，可以特定地得到上述鈉鹽的結(jié)晶變型1、2、3或4。如果沒有特別指示，上述對進行鹽形成的說明可相應地用于下文描述的這些方法。
本發(fā)明因此涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在甲醇和乙醇的混合物或甲醇、乙醇和水的混合物中、在從約-10℃至約+40℃的溫度下與堿性鈉化合物發(fā)生反應。優(yōu)選該方法在從約0℃至約+35℃的溫度下進行，特別優(yōu)選從約+20℃至約+30℃。用于將苯甲酰胺I轉(zhuǎn)化為鈉鹽的堿性鈉化合物優(yōu)選氫氧化鈉。包含在一種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中、以及包含在第二種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中的各種溶劑的比例是可以變化的。對于苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，如果反應在甲醇和乙醇的混合物中進行，則甲醇和乙醇基本上優(yōu)選以約0.5至約2體積份的乙醇比1體積份的甲醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約0.8至約1.2體積份的乙醇比1體積份的甲醇，例如約1體積份的乙醇比1體積份的甲醇。在所用的溶劑混合物中除了甲醇和乙醇以外可存在的水的量也是可變的。對于苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，如果該過程在甲醇、乙醇和水的混合物中進行，則大體上水優(yōu)選以這樣的體積使用以甲醇和乙醇的體積之和計，為約0.001至約0.1體積份的水比1體積份的甲醇加乙醇，特別優(yōu)選為約0.005至約0.05體積份的水比1體積份的甲醇加乙醇，例如約0.01體積份的水比1體積份的甲醇加乙醇。對于所述的該方法以及其他所有方法，采用指示溶劑混合物的體積份來指示當進行反應時在一起使用的各純?nèi)軇┑南鄬α?。所指示的體積份不涉及所得混合物中因發(fā)生混合作用而可能有所不同的相對體積。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1，它可通過上述制備這種結(jié)晶變型的方法得到，特別是通過在下述實施例3中指示的操作和例如關于溫度或定量比的反應條件下進行的方法得到。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺與堿性鈉化合物在甲醇或甲醇和水的混合物中發(fā)生反應，同時將該混合物加熱至約+40℃或更高的溫度，例如加熱至約+40℃至約+80℃的溫度。優(yōu)選在該過程中混合物加熱至約+40℃至約+70℃的溫度，特別優(yōu)選加熱至約+50℃至約+70℃。加熱時間取決于各種情況下所選擇的過程，一般是約4至約30小時，優(yōu)選約4至約20小時。如果需要，可以通過分析從所取的樣品分離的鈉鹽是否已完全形成結(jié)晶變型2來確定。與上文中對制備苯甲酰胺I的鈉鹽的普遍描述一樣，當進行所述的該方法以及其他方法時，可以有利地設定許多連續(xù)的不同溫度。例如，在這種制備結(jié)晶變型2的方法中，苯甲酰胺I和堿性鈉化合物可以首先在相對低的溫度下混合在一起，例如在室溫下或在從約+20℃至約+30℃的溫度下，然后該混合物可以根據(jù)指示加熱，并最終在分離鈉鹽之前再次設定較低的溫度，例如從約0℃至約+10℃的溫度。用于將苯甲酰胺I轉(zhuǎn)化為鈉鹽的堿性鈉化合物優(yōu)選氫氧化鈉。如果反應在甲醇和水的混合物中進行，包含在一種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中、以及包含在第二種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中的各種溶劑的比例是可以變化的。對于苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，如果反應在甲醇和水的混合物中進行，則大體上甲醇和水優(yōu)選以約0.001至約0.1體積份的水比1體積份的甲醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約0.005至約0.05體積份的水比1體積份的甲醇這樣的比例，例如約0.02體積份的水比1體積份的甲醇。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2，它可通過上述制備這種結(jié)晶變型的方法得到，特別是通過在下述實施例7中指示的操作和例如關于溫度或定量比的反應條件下進行的方法得到。
本發(fā)明進一步涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺與堿性鈉化合物在甲醇中、在甲醇和水的混合物中、在四氫呋喃中、在二甲基甲酰胺中、在N-甲基吡咯烷酮中或在二甲亞砜中或在甲醇和一種或多種溶劑四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜的混合物中發(fā)生反應，并在從約-10℃至約+40℃的溫度下發(fā)生反應。優(yōu)選該方法在從約0℃至約+35℃的溫度下進行，特別優(yōu)選從約+20℃至約+30℃。用于將苯甲酰胺I轉(zhuǎn)化為鈉鹽的堿性鈉化合物優(yōu)選氫氧化鈉或(C1-C4)-醇鈉，特別優(yōu)選氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉，尤其是氫氧化鈉。優(yōu)選的溶劑是甲醇和甲醇與水的混合物，特別是甲醇。
如果反應在溶劑混合物中進行，例如在甲醇和水的混合物、甲醇和N-甲基吡咯烷酮的混合物、甲醇和四氫呋喃的混合物或甲醇與二甲亞砜的混合物中進行，包含在一種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中、以及包含在第二種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中的各種溶劑的比例是可以變化的。對于苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，如果反應在甲醇和水的混合物中進行，則大體上甲醇和水優(yōu)選以約0.001至約0.1體積份的水比1體積份的甲醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約0.005至約0.05體積份的水比1體積份的甲醇這樣的比例，例如約0.02體積份的水比1體積份的甲醇。對于苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，如果反應在甲醇和N-甲基吡咯烷酮的混合物中進行，則大體上甲醇和N-甲基吡咯烷酮優(yōu)選以約0.05至約1體積份的N-甲基吡咯烷酮比1體積份的甲醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約0.1至約0.5體積份的N-甲基吡咯烷酮比1體積份的甲醇，例如約0.4體積份的N-甲基吡咯烷酮比1體積份的甲醇。對于苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，如果反應在甲醇和四氫呋喃的混合物中進行，則大體上甲醇和四氫呋喃優(yōu)選以約5至約40體積份的四氫呋喃比1體積份的甲醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約10至約30體積份的四氫呋喃比1體積份的甲醇，例如約20體積份的四氫呋喃比1體積份的甲醇。
與上文中對制備苯甲酰胺I的鈉鹽的普遍描述一樣，當進行所述的該方法以及其他方法時，可以有利地向該混合物中另外加入一種或多種其他溶劑用于分離鈉鹽。例如，在這種制備結(jié)晶變型3的方法中，可以將溶劑諸如乙醇、異丙醇或二異丙醚加入到混合物中，或者可以將混合物計量加入到溶劑諸如象乙醇中，乙醇、異丙醇或二異丙醚的量是可變的。如果苯甲酰胺I與堿性鈉化合物的反應在甲醇或甲醇和水的混合物中進行且要加入另外的溶劑用于分離鈉鹽，則優(yōu)選使用乙醇。在從甲醇和乙醇的混合物或甲醇、乙醇和水的混合物分離這種類型的鈉鹽時，乙醇優(yōu)選以約0.5至約10體積份的乙醇比1體積份的甲醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選以約1至約5體積份的乙醇比1體積份的甲醇這樣的比例使用。在這種制備結(jié)晶變型3的方法中，產(chǎn)物的分離優(yōu)選不加入另外的溶劑進行。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3，它可通過上述制備這種結(jié)晶變型的方法得到，特別是通過在下述實施例1、2、4、5和11中指示的操作和例如關于溫度、溶劑和定量比的反應條件下進行的方法得到。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在乙醇或乙醇和水的混合物中、在從約-10℃至約+40℃的溫度下與堿性鈉化合物發(fā)生反應。優(yōu)選該方法在從約0℃至約+35℃的溫度下進行，特別優(yōu)選從約+20℃至約+30℃。用于將苯甲酰胺I轉(zhuǎn)化為鈉鹽的堿性鈉化合物優(yōu)選氫氧化鈉。如果反應在乙醇和水的混合物中進行，包含在一種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中、以及包含在第二種起始物質(zhì)的溶液或懸浮液中的各溶劑的比例是可以變化的。對于苯甲酰胺I與堿性鈉化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，如果反應在乙醇和水的混合物中進行，則大體上乙醇和水優(yōu)選以約0.001至約0.1體積份的水比1體積份的乙醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約0.005至約0.05體積份的水比1體積份的乙醇，例如約0.02體積份的水比1體積份的乙醇。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4，它可通過上述制備這種結(jié)晶變型的方法得到，特別是通過在下述實施例6中指示的操作和例如關于溫度或定量比的反應條件下進行的方法得到。
此外本發(fā)明涉及苯甲酰胺I的鈉鹽的各種結(jié)晶變型可以彼此轉(zhuǎn)化的方法，例如通過在特定溶劑或溶劑混合物中通過調(diào)節(jié)特定溫度將一種結(jié)晶變型轉(zhuǎn)化為另一種結(jié)晶變型，如果合適的話加入輔助劑諸如象分散劑或要產(chǎn)生的結(jié)晶變型的晶種。對于下文所述的這些方法，相應地適用上文中有關從苯甲酰胺I制備苯甲酰胺I的鈉鹽的操作的說明。例如，一種結(jié)晶變型向另一種結(jié)晶變型的轉(zhuǎn)化也可以在大氣壓下進行或者可以在抬高的壓力下在抗壓反應器中進行，例如在約1巴至約5巴的壓力下進行，或者產(chǎn)物的分離可以通過過濾或離心進行，如果需要在通過蒸餾除去部分溶劑后進行和/或加入一種或多種另外的溶劑進行和/或在冷卻后進行產(chǎn)物分離。
本發(fā)明于是涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2的制備方法，該方法包括將存在于甲醇或甲醇和水的混合物中的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1或結(jié)晶變型3加熱至約+40℃或更高的溫度，例如加熱至約+40℃至約+80℃的溫度。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選在甲醇中進行。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選通過加熱至約+40℃至約+70℃的溫度進行，特別優(yōu)選加熱至約+50℃至約+70℃的溫度。加熱時間取決于各種情況下選擇的操作。一般說來，為了完全轉(zhuǎn)化，加熱進行約4至約30小時，優(yōu)選約4至約20小時，特別優(yōu)選約5至約10小時。如果需要，可以通過分析從取出的樣品分離的鈉鹽是否已完全轉(zhuǎn)化為結(jié)晶變型2來確定。如果反應在甲醇和水的混合物中進行，則各溶劑的比例是可變的。如果反應在甲醇和水的混合物中進行，則水優(yōu)選以約0.001至約0.1體積份的水比1體積份的甲醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約0.005至約0.05體積份的水比1體積份的甲醇這樣的比例。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2，它可通過上述方法、特別是在下述實施例8和9中指示的例如關于溫度或定量比的反應條件下從結(jié)晶變型1或結(jié)晶變型3得到。
本發(fā)明也涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3的制備方法，該方法包括將存在于乙醇或乙醇和水的混合物中的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4加熱至約+75℃或更高的溫度，例如加熱至約+75℃至約+100℃的溫度。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選在乙醇中進行。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選通過加熱至約+75℃至約+95℃的溫度進行，特別優(yōu)選加熱至約+85℃至約+95℃的溫度，尤其是加熱至+85℃至約+90℃的溫度。加熱時間取決于各種情況下選擇的操作。一般說來，為了完全轉(zhuǎn)化，加熱進行約4至約30小時，優(yōu)選約6至約20小時。如果需要，可以通過分析從取出的樣品分離的鈉鹽是否已完全轉(zhuǎn)化為結(jié)晶變型3來確定。如果反應在乙醇和水的混合物中進行，則各溶劑的比例是可變的。如果反應在乙醇和水的混合物中進行，則水優(yōu)選以約0.001至約0.1體積份的水比1體積份的乙醇這樣的比例使用，特別優(yōu)選約0.005至約0.05體積份的水比1體積份的乙醇這樣的比例。
本發(fā)明還涉及5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3，它可通過上述方法、特別是在下述實施例10中指示的例如關于溫度或定量比的反應條件下從結(jié)晶變型4得到。
一種結(jié)晶變型向另一種結(jié)晶變型的轉(zhuǎn)化也可以原位進行，也就是說，可以首先利用上述的一種方法從苯甲酰胺I和堿性鈉化合物生產(chǎn)出苯甲酰胺I的鈉鹽的某種結(jié)晶變型，然后這種結(jié)晶變型可以通過上述的一種轉(zhuǎn)化方法不經(jīng)分離就轉(zhuǎn)化為另一種結(jié)晶變型。
需要作為上述通過與堿性鈉化合物反應制備其鈉鹽的方法的原料的苯甲酰胺I可以從商業(yè)上購得的化合物開始制備，例如通過美國專利5 574 069和5 776 980以及相應的出版物例如EP-A-612 724中描述的方法。按照這些方法，例如，2-(4-甲氧基苯基)乙胺首先在吡啶中用5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯酰化得到5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺，該化合物通過加入到冷的氯磺酸中而轉(zhuǎn)化為5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-氯磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺，該磺酰氯在水/丙酮中用氨轉(zhuǎn)化為5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺，如已經(jīng)解釋過的那樣，該磺酰胺首先在二甲基甲酰胺中與氫化鈉反應，然后與異硫氰酸甲酯反應，且該反應混合物通過加入到鹽酸水溶液中進行后處理。關于細節(jié)，參照美國專利5 574069和5 776 980以及相應出版物例如EP-A-612 724中的詳細描述，這些文獻結(jié)合在此作為參考，它們各自的內(nèi)容是本說明書的一部分。用于制備本發(fā)明的各晶形鈉鹽的苯甲酰胺I可以直接使用在其制備中得到的形式，或者其可以首先用例如溶劑洗滌和/或干燥或者用另一種方式進行處理。有利地，苯甲酰胺I的干燥可以省卻，并且它可以濕的形式用于制備鈉鹽，特別是如果所含的溶劑與按照本發(fā)明制備鈉鹽時的溶劑相同的話。
5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的結(jié)晶鈉鹽和結(jié)晶變型1、2、3和4的藥理學性能以及它們可能的用于醫(yī)療和預防疾病的用途，如果這些物質(zhì)以溶解形式存在于靶器官或靶細胞中的話，則是與固體的原始形式無關的，并因此對應于美國專利5 574 069和5 776 980以及相應出版物例如EP-A-612724中描述的那些。象苯甲酰胺I及其生理上容許的鹽一樣，通常其結(jié)晶變型1、2、3和4形式的鈉鹽正是如此阻斷ATP缺乏性疾病中心肌細胞中對ATP敏感的鉀通道，諸如在局部缺血時心肌細胞中發(fā)生的那樣(ATP＝三磷酸腺苷)。由ATP濃度的降低引起的對ATP敏感的鉀通道的開放導致動作電位持續(xù)時間縮短并視為是可導致突發(fā)心跳停止的所謂折返性心律不齊的原因之一。通過使用本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型，可以阻止鉀通道的這種有害的開放。結(jié)晶變型1、2、3和4的作用可以例如用美國專利5 574 069和5 776 980以及相應出版物例如EP-A-612 724中描述的藥理學模型進行研究，這些文獻結(jié)合在此作為參考，它們各自的內(nèi)容是本說明書的一部分。
本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型以它們的抗纖顫作用而因此是用于治療和預防來源非常不同的心律不齊的有價值的藥物，并可用作抗心律失常藥，特別是用于預防因心律不齊引起的突發(fā)心跳停止。心臟的心律失常疾病的實例是室上心律不齊，例如心房性心博過速、心房撲動或陣發(fā)性室上心律不齊，或者心室性心律不齊，諸如室性期外收縮，但特別是有生命危險的心室性心博過速和尤其危險的心室纖維性顫動。它們特別適于心律不齊是因冠狀脈管狹窄引起的那些情況，諸如象在心絞痛中或在急性心肌梗塞過程中發(fā)生的，或作為心肌梗塞的長期結(jié)果出現(xiàn)的。因此它們通常適合用于心臟的缺血性疾病，并特別適于梗死后的病人以防止突發(fā)心跳停止。其中這種類型的心律不齊和/或突發(fā)心跳停止是由心律不齊的作用導致的其他綜合征是例如心肌機能不全或因長期升高的血壓導致的心肥大。
另外，本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型可以正向影響心臟的下降的收縮力。在這種情況下，心臟收縮力的與疾病有關的逐漸下降可以例如是在心肌機能不全中涉及的，但也可以是急性情況諸如在休克的作用的情況下的心力衰竭。同樣，通過在心臟移植的過程中給藥本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型，心臟可以在手術后更迅速更可靠地恢復其機能性容量。同樣可應用于對心臟的需要通過麻痹溶液使心臟活性暫時中止的手術。本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型還可以用于在取出之前和取出過程中保護供體中的器官，用于例如在治療過程中或在生理浴液中儲存時以及在轉(zhuǎn)移到接受者的體內(nèi)過程中保護已取出的器官。本發(fā)明的結(jié)晶變型還可以用于治療和預防迷走神經(jīng)機能障礙。
本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型因此可作為獨立的藥物、彼此混合或者以藥物制劑(或藥物組合物)的形式用于動物，優(yōu)選用于哺乳動物，特別是人。本發(fā)明因此還涉及本發(fā)明的苯甲酰胺I的結(jié)晶鈉鹽和苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型用作藥物的用途，它們抑制對ATP敏感的鉀通道的用途，以及特別是它們在上述綜合征的治療和預防中的用途，還有它們用于生產(chǎn)為此目的的藥物的用途。本發(fā)明還涉及含有作為活性成分的有效劑量的苯甲酰胺I的結(jié)晶鈉鹽的藥物制劑，特別是含有按照本發(fā)明的一種或多種結(jié)晶變型1、2、3和4形式的苯甲酰胺I的鈉鹽，并含有可藥用載體，即一種或多種載體和/或賦形劑。這些藥物制劑含有例如苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型1和可藥用載體，或者苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型2和可藥用載體，或者苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型3和可藥用載體，或者苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型4和可藥用載體，或者例如本發(fā)明的兩種結(jié)晶變型諸如變型1和2、或者變型1和3、或者變型1和4、或者變型2和3、或者變型2和4、或者變型3和4，再加上可藥用載體。
藥物制劑通常含有例如約0.2至約800mg、優(yōu)選約1至約400mg的本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型和一種或多種藥學上無害的載體和/或賦形劑(或添加劑或助劑)，以及如果需要，一種或多種其他活性化合物。不過，根據(jù)藥物制劑的性質(zhì)，所含的苯甲酰胺I的鈉鹽的量也可以更大。藥物制劑可以用本質(zhì)上已知的方式生產(chǎn)。為此，將一種或多種本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型和一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑一起制成合適的給藥劑型，如果需要制備聯(lián)合制劑的話，還可加上一種或多種具有治療或預防作用的其他藥物活性化合物，然后它們可用作人類醫(yī)學或獸醫(yī)學中的藥物。在制備液體藥物劑型、特別是例如用于靜脈給藥的溶液時，還可有利地進行冷凍干燥步驟。為此，將苯甲酰胺I的鈉鹽溶解，良好的水溶性和高溶解速率是特別有益的，并在無菌過濾后將溶液冷凍干燥。所得到的并適當包裝的冷凍干燥產(chǎn)物然后在給藥前再次溶解，例如溶于水中。藥物制劑通常含有約0.5至約90重量％的本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型，但根據(jù)制劑的性質(zhì)，含量也可以例如更高?？赡艿钠渌幬锘钚曰衔锸?，例如具有心血管活性的其他物質(zhì)，諸如象鈣拮抗劑、NO供體或ACE抑制劑。如果需要，例如，還可含有一種或多種維生素作為另外的活性化合物。
用于藥物制劑的合適載體是適于例如腸內(nèi)給藥(例如口服)、胃腸外給藥(例如靜脈、肌內(nèi)或皮下給藥)、局部或經(jīng)皮給藥或適于其他給藥形式例如植入物、并且不會以不期望的方式與苯甲酰胺I的鈉鹽發(fā)生反應的有機和/或無機物質(zhì)，例如水、生理鹽水溶液、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、糖類諸如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林。對于胃腸外給藥、例如通過注射或輸注給藥來說，優(yōu)選使用溶液，特別優(yōu)選水溶液。對于口服或直腸給藥來說，優(yōu)選使用溶液，特別優(yōu)選水溶液或油性溶液、懸浮液、乳液、片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、汁液、滴劑或栓劑。對于局部給藥，優(yōu)選使用軟膏劑、膏霜、糊劑、洗液、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣溶膠、粉末劑或溶液，例如在水或醇諸如乙醇、異丙醇或1，2-丙二醇或其彼此的混合物或與水的混合物中的溶液。特別是對于局部應用來說，脂質(zhì)體制劑也是合適的。藥物制劑還可含有例如賦形劑諸如穩(wěn)定性、潤濕劑、乳化劑、鹽、潤滑劑、防腐劑、影響等滲壓的試劑、用于實現(xiàn)貯存作用的試劑、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或芳化劑。
例如，對于治療心律不齊或預防突發(fā)心跳停止來說，本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型的給藥劑量將根據(jù)習慣針對個體病情進行調(diào)節(jié)以獲得最佳作用。因此它取決于要治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度、要治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體響應能力、變型、給藥方式、進行的治療是急性的或慢性的還是預防性的，或者取決于除了本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型以外是否還給藥其他活性化合物。通常，所用的劑量是至少約0.01mg，優(yōu)選至少約0.1mg，特別是至少約1mg，并且至多是約100mg，優(yōu)選至多約10mg，特別是如果是進行預防的話(上述所有mg數(shù)據(jù)是對約75kg重的成人給藥的每公斤體重和每天給藥的本發(fā)明的結(jié)晶變型的mg數(shù))。該劑量可以作為單劑或分成若干、例如2、3或4個單劑給藥。特別是當治療心律不齊的急性病例時，例如在加強護理單位中，胃腸外給藥可以是有利的。在危險情況下優(yōu)選的劑量可以是約10mg至約100mg每kg體重每天，并且可以作為例如靜脈連續(xù)輸注給藥。如果合適，根據(jù)個體行為，可能需要從所示劑量向上偏離或向下偏離。
由于它們對ATP敏感型鉀通道的抑制作用，除了作為人和獸醫(yī)學中的藥物活性化合物以外，本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型也可用作科學工具或者幫助進行例如有關打算影響這種類型的鉀通道的生化研究，還可用于診斷目的，例如用于細胞樣品或組織樣品的體外診斷。本發(fā)明的苯甲酰胺I的鈉鹽的結(jié)晶變型還可用作生產(chǎn)其他藥物活性化合物的中間體。
以下實施例闡述了本發(fā)明。
實施例1將40kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺懸浮于在搪瓷攪拌容器中的80升甲醇中并將溫度調(diào)節(jié)至27℃。然后在10至15分鐘過程中計量加入4.7kg氫氧化鈉在58升甲醇和3.2升水中的溶液。該混合物在27℃下攪拌3小時。然后邊攪拌邊加入136升乙醇。該混合物然后在20℃至25℃下攪拌1小時。濾出沉淀的產(chǎn)物并用乙醇洗滌。干燥后，得到38.2kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3。
實施例2將4.4kg氫氧化鈉在20℃至23℃下在攪拌容器中完全溶于160升甲醇。然后向該溶液中加入51kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺。將該混合物在20℃至23℃下加入到625kg乙醇中。得到稀薄的懸浮液，其在20℃至23℃下再攪拌3小時。濾出產(chǎn)物并用乙醇洗滌。干燥后，得到48kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3。
實施例3將40kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺懸浮于在搪瓷攪拌容器中的80升甲醇和136升乙醇的混合物中并將溫度調(diào)節(jié)至27℃。然后在10至15分鐘過程中計量加入4.7kg氫氧化鈉在58升甲醇和3.2升水中的溶液。該混合物在27℃下攪拌3小時，然后冷卻至23℃。過濾并用乙醇洗滌后，得到37.9kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1。
實施例4將11.5g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在70℃下在玻璃容器中溶于50ml甲醇和25ml N-甲基吡咯烷酮的混合物中。將該混合物冷卻至40℃并在攪拌下計量加入1.6g甲醇鈉在50ml甲醇中的溶液。所得鈉鹽通過緩慢加入150ml二異丙醚而沉淀，吸濾后，用二異丙醚洗滌并在60℃下真空干燥。得到10.2g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3。
實施例5將10g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在沸騰溫度下在玻璃容器中溶于360ml四氫呋喃。使該混合物冷卻至室溫并用0.92g氫氧化鈉顆粒在20ml甲醇中的溶液進行處理。然后將該混合物冷卻至0℃并再攪拌8小時。細小的沉淀逐漸沉降，將其吸濾后，用四氫呋喃洗滌并在60℃下在真空干燥爐中干燥。得到9.6g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3。
實施例64.4g氫氧化鈉在約60℃下在240ml乙醇中攪拌直到形成澄清的溶液。在53℃下加入47.2g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺并攪拌該混合物。使該混合物在30分鐘內(nèi)冷卻并在23℃下再攪拌1.5小時。然后將其冷卻至0℃至5℃并再攪拌40分鐘。濾出沉淀的產(chǎn)物，用50ml乙醇洗滌并干燥。得到48.06g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4。
實施例7
將40kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在攪拌容器中加入到80升甲醇中并將溫度調(diào)節(jié)至15℃至25℃。然后加入4.7kg氫氧化鈉在58升甲醇和3.2升水中的溶液。該混合物在27℃下攪拌1小時，然后加熱至沸騰并在沸騰溫度下保持16小時。然后將其冷卻至6℃并通過過濾分離產(chǎn)物。得到5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2。
實施例8將10g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3懸浮于50ml甲醇中。將該混合物加熱至沸騰并在沸騰溫度下再攪拌20小時。然后將其冷卻至5℃并通過過濾分離產(chǎn)物。得到5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2。
實施例9將10g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3在抗壓反應器中懸浮于200ml甲醇中。將反應器密封并在78℃下加熱8小時。然后將其冷卻到0℃至10℃并通過過濾分離產(chǎn)物。得到5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2。
實施例10將10g 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4在抗壓反應器中懸浮于200ml乙醇中。將反應器密封并在92℃下加熱18小時。然后將該混合物冷卻至4℃并通過過濾分離產(chǎn)物。得到5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3。
實施例11將甲醇潤濕的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺(干重為72.5kg)在搪瓷攪拌容器中加入到145升甲醇中并在27℃下懸浮。然后加入8.5kg氫氧化鈉顆粒在143升甲醇中的溶液。將容器內(nèi)容物在27℃下攪拌3小時。然后將該混合物冷卻至10℃并通過過濾分離鈉鹽。分離產(chǎn)物用冷甲醇洗滌并真空干燥。得到68kg 5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3。
X射線衍射研究本發(fā)明的結(jié)晶變型的X射線衍射圖是從在由Stoe(Darmstadt，德國)購得的STADIP雙環(huán)衍射儀上透射結(jié)晶粉末產(chǎn)生的，使用CuKα1照射。下面，以指示出在發(fā)生X射線衍射反射時的以度(°)表示的衍射角2θ的形式列出了X射線反射，并且在其后面的括號中擴入了以最強反射的強度設定為等于100％的強度百分數(shù)表示的反射的相對強度。相對強度舍入為5％最強反射強度的倍數(shù)。這些圓整相對強度在上文中和在權利要求書中也構(gòu)成分成強X射線反射和中等強度的X射線反射的基礎。衍射角舍入成0.05°的倍數(shù)。
結(jié)晶變型1的X射線反射(2θ(°)(相對強度(％)))7.10°(20％)，8.95°(100％)，9.40°(10％)，11.35°(25％)，12.15°(25％)，13.00°(10％)，15.40°(35％)，1 7.95°(5％)，1 8.85°(5％)，20.00°(10％)，21.40°(10％)，21.90°(10％)，22.80°(20％)，23.00°(35％)，23.50°(35％)，24.10°(10％)，24.50°(15％)，26.85°(5％)，27.70°(5％)，30.80°(5％)，32.25°(5％).
結(jié)晶變型2的X射線反射(2θ(°)(相對強度(％)))7.15°(95％)，9.90°(45％)，11.10°(90％)，11.35°(10％)，13.35°(20％)，13.80°(45％)，14.00°(25％)，14.35°(10％)，14.90°(30％)，15.40°(10％)，16.30°(15％)，16.50°(10％)，17.00°(15％)，17.30°(5％)，17.95°(5％)，18.95°(30％)，19.85°(25％)，21.20°(10％)，21.60°(25％)，22.20°(10％)，22.55°(20％)，22.85°(70％)，23.10°(100％)，23.90°(45％)，24.30°(25％)，25.45°(20％)，26.80°(65％)，27.15°(25％)，27.85°(5％)，28.25°(25％)，28.35°(25％)，28.70°(10％)，28.95°(20％)，29.50°(5％)，30.10°(10％)，31.70°(5％)，32.30°(10％)，33.80°(5％).
結(jié)晶變型3的X射線反射(2θ(°)(相對強度(％)))8.35°(80％)，9.20°(5％)，9.65°(5％)，11.75°(1 00％)，11.95°(70％)，12.45°(20％)，12.90°(5％)，13.70°(65％)，14.15°(5％)，15.80°(45％)，16.45°(40％)，18.10°(30％)，18.45°(40％)，18.80°(15％)，19.35°(30％)，19.45°(25％)，1 9.75°(70％)，20.55°(15％)，20.90°(55％)，21.40°(25％)，21.90°(70％)，22.20°(30％)，23.00°(35％)，23.85°(10％)，24.05°(10％)，24.90°(90％)，25.15°(40％)，25.45°(25％)，25.90°(15％)，26.40°(65％)，27.55°(15％)，28.00°(5％)，28.45°(55％)，29.10°(15％)，29.55°(15％)，29.80°(5％)，30.15°(45％)，30.50°(5％)，31.25°(10％)，31.45°(5％)，31.70°(10％)，33.80°(10％).
結(jié)晶變型4的X射線反射(2θ(°)(相對強度(％)))6.30°(10％)，7.40°(25％)，8.70°(65％)，8.95°(80％)，9.45°(1 0％)，10.25°(10％)，10.45°(20％)，10.85°(90％)，11.40°(5％)，12.20°(65％)，12.60°(45％)，14.10°(5％)，14.75°(5％)，15.65°(35％)，16.30°(45％)，16.90°(15％)，17.75°(25％)，18.10°(20％)，18.80°(15％)，19.20°(25％)，20.50°(70％)，20.80°(10％)，21.30°(50％)，21.85°(15％)，22.25°(15％)，22.90°(25％)，23.35°(15％)，23.85°(1 00％)，24.60°(40％)，25.35°(20％)，25.60°(20％)，25.95°(30％)，26.55°(15％)，27.15°(10％)，27.45°(15％)，27.95°(10％)，28.70°(20％)，29.25°(5％)，29.40°(5％)，30.30°(5％)，30.95°(5％)，32.30°(10％)，33.40°(5％).
吸溫性研究本發(fā)明的結(jié)晶變型的水汽吸附作用在25℃的溫度下在約12至16mg物質(zhì)樣品上使用購自Surface Measurement Systems的DVS-1動態(tài)蒸氣吸附分析儀進行研究。測量在相對濕度逐級改變的氮氣氛中進行。確定平衡后、也就是說樣品的重量不再發(fā)生變化后，記錄每種相對濕度下的樣品重量。對于一系列遞增的相對濕度，從與起始重量相比的重量變化確定的物質(zhì)樣品的水含量用百分數(shù)表示。
結(jié)晶變型1相對濕度(％)18.4 39.6 61.0 81.1 91.0水含量(％) 0.30 0.65 1.39 2.04 5.72結(jié)晶變型2相對濕度(％)18.5 39.9 61.5 81.9 91.7水含量(％) 0.04 0.06 0.08 0.10 0.13結(jié)晶變型3
相對濕度(％)18.7 40.1 61.4 81.3 91.0水含量(％) 0.06 0.21 0.38 0.65 0.79溶解性研究結(jié)晶變型1將物質(zhì)在室溫下以50至100mg的份量在攪拌下加入到2.0ml水中。在幾分鐘的時間里它進入溶液中，開始時有凝集。以這種方式，在20℃至25℃下總共最多500mg物質(zhì)可以溶于2ml水中。
結(jié)晶變型2將100mg物質(zhì)加入到2.0ml水中，形成可輕易攪動的懸浮液。甚至在20℃至25℃下攪拌2小時后，仍未形成澄清溶液。隨著將該懸浮液加熱至35℃至37℃，該物質(zhì)在20分鐘內(nèi)進入溶液中。隨著冷卻至20℃至25℃，該物質(zhì)保持澄清溶解狀態(tài)。
結(jié)晶變型3將物質(zhì)在室溫下以50至100mg的份量在攪拌下加入到2.0ml水中。加入后，該物質(zhì)一開始以顆粒狀、可輕易攪動的固體存在，然后在幾分種的時間里進入溶液中。以這種方式，在20℃至25℃下總共最多360mg物質(zhì)可以溶于2ml水中。
結(jié)晶變型4將物質(zhì)在室溫下以50至100mg的份量在攪拌下加入到2.0ml水中。在幾分種的時間里它進入溶液中并開始凝集。以這種方式，在20℃至25℃下總共最多620mg物質(zhì)可以溶于2ml水中。
權利要求
1.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的結(jié)晶鈉鹽。
2.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1，它具有在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射強X射線反射8.95°；中等強度的X射線反射7.10°，11.35°，12.15°，15.40°，22.80°，23.00°，23.50°。
3.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2，它具有在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射強X射線反射7.15°，11.10°，22.85°，23.10°，26.80°；中等強度的X射線反射9.90°，13.35°，13.80°，14.00°，14.90°，18.95°，19.85°，21.60°，22.55°，23.90°，24.30°，25.45°，27.15°，28.25°，28.35°，28.95°。
4.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3，它具有在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射強X射線反射8.35°，11.75°，11.95°，13.70°，19.75°，20.90°，21.90°，24.90°，26.40°，28.45°；中等強度的X射線反射12.45°，15.80°，16.45°，18.10°，18.45°，19.35°，19.45°，21.40°，22.20°，23.00°，25.15°，25.45°，30.15°。
5.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4，它具有在使用CuKα1照射的X射線衍射圖中在以下衍射角2θ(以°表示)的X射線反射強X射線反射8.70°，8.95°，10.85°，12.20°，20.50°，21.30°，23.85°；中等強度的X射線反射7.40°，10.45°，12.60°，15.65°，16.30°，17.75°，18.10°，19.20°，22.90°，24.60°，25.35°，25.60°，25.95°，28.70°。
6.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的鈉鹽的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺在溶劑或溶劑混合物中與堿性鈉化合物發(fā)生反應。
7.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)-苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在甲醇和乙醇的混合物或甲醇、乙醇和水的混合物中、在從-10℃至+40℃的溫度下與堿性鈉化合物發(fā)生反應。
8.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺與堿性鈉化合物在甲醇或甲醇和水的混合物中發(fā)生反應并將該混合物加熱至+40℃至+80℃的溫度。
9.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺與堿性鈉化合物在甲醇中、在甲醇和水的混合物中、在四氫呋喃中、在二甲基甲酰胺中、在N-甲基吡咯烷酮中或在二甲亞砜中或在甲醇和一種或多種溶劑四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜的混合物中發(fā)生反應，并在從-10℃至+40℃的溫度下進行。
10.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4的制備方法，該方法包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺在乙醇或乙醇和水的混合物中、在從-10℃至+40℃的溫度下與堿性鈉化合物發(fā)生反應。
11.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型2的制備方法，該方法包括將存在于甲醇或甲醇和水的混合物中的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1或結(jié)晶變型3加熱到+40℃至+80℃的溫度。
12.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型3的制備方法，該方法包括將存在于乙醇或乙醇和水的混合物中的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型4加熱到+75℃至+100℃的溫度。
13.5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型，它可利用權利要求7至12的方法之一得到。
14.如權利要求1至5和13中的一項或多項權利要求中所述的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的結(jié)晶鈉鹽作為藥物的用途。
15.一種藥物制劑，它含有如權利要求1所述的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的結(jié)晶鈉鹽和可藥用載體。
16.一種藥物制劑，它含有一種或多種如權利要求2至5和13中的一項或多項權利要求所述的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的鈉鹽的結(jié)晶變型1、2、3和4以及可藥用載體。
17.如權利要求1至5和13中的一項或多項權利要求所述的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺的結(jié)晶鈉鹽用于治療或預防心律不齊、心臟的缺血性疾病或減弱的心肌收縮力的用途，用于預防突發(fā)心跳停止的用途，用于改善心臟移植中心功能的用途，或者作為對ATP敏感的鉀通道的抑制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－氯－2－甲氧基－N－(2－(4－甲氧基－3－甲氨基硫代羰基氨基磺酰苯基)乙基)－苯甲酰胺的鈉鹽的晶形,它們的制備方法、用途以及包含它們的藥物制劑。
文檔編號C07C335/42GK1354744SQ00806318
公開日2002年6月19日 申請日期2000年4月4日 優(yōu)先權日1999年4月16日
發(fā)明者H·C·恩格勒特, U·格拉克, T·梅岑斯恩, H·施內(nèi)德 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司