專利名稱：取代的芳香環(huán)化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的環(huán)烯衍生物，對產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶衍生的一氧化氮(NO)具有抑制作用和/或?qū)Ξa(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥細胞因子具有抑制作用，可用作治療和預(yù)防心臟病，自身免疫疾病、炎癥疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、膿毒癥、膿毒性休克(septic shock)等疾病的藥物，并涉及該環(huán)烯衍生物的制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
一氧化氮(NO)已被報道在哺乳動物體內(nèi)的生理活性中起著各種作用，例如，在血管系中作為血管擴張因子[Pharmacol.Rev.第43卷，109-142頁(1991)]，在白血球系中作為顯示殺腫瘤細胞、殺菌作用的因子[Curr.Opin.Immunol.第3卷，65-70頁(1991)]，以及在神經(jīng)系中作為神經(jīng)遞質(zhì)[Neuron，第8卷，3-11頁(1992)]。NO基本上是通過NO合成酶(NOS)從L-精氨酸生成?，F(xiàn)在，已知存在基因的神經(jīng)型NOS，血管內(nèi)皮型NOS，誘導(dǎo)型NOS(iNOS)的3種異構(gòu)型[Cell，第70卷，705-707頁(1992)]，從其存在方式上，與后者的iNOS相比，前兩者也稱為結(jié)構(gòu)型(constitutive)NOS(cNOS)。
cNOS被認為存在于血管內(nèi)皮細胞內(nèi)，神經(jīng)細胞內(nèi)，是鈣-鈣結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白依賴性的，通過各種受體的刺激被活化，產(chǎn)生少量的NO，并起著上述生理調(diào)節(jié)作用。而另一方面，已知iNOS通過各種細胞因子或細菌性脂多糖(LPS)等，在巨噬細胞、中性粒細胞等中被誘導(dǎo)，持續(xù)產(chǎn)生大量的NO，不僅顯示上述生理活性，而且在產(chǎn)生部位對細胞和組織有破壞和傷害作用[Immunol.Today第13卷，157-160頁(1992)]。作為表達iNOS的細胞和組織，除了前述細胞外，已知還有肝細胞，枯否氏細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞，血管平滑肌細胞，血管內(nèi)皮細胞，心肌內(nèi)膜，心肌細胞，腎小球膜細胞，軟骨細胞，滑膜細胞，胰腺β細胞，破骨細胞等[FASEB J.第6卷，3051-3064頁(1992)、Arch Surg.第128卷，396-401頁(1993)、J.Biol.Chem.第44卷，27580-27588頁(1994)、(J.Cell.Biochem.)第57卷，399-408頁(1995)]。
到目前為止，作為抑制iNOS的化合物已經(jīng)報道了L-精氨酸類似物[Pharmacol.Rev.第43卷，109-142頁(1991)]，氨基胍[Br.J.Pharmacol.第110卷，963-968頁(1993)]，S-乙基異硫脲[J.Biol.Chem.第43卷，26669-26676頁(1994)]等。
另一方面，也已知TNF-α，IL-1，IL-6等細胞因子是由單核細胞，巨噬細胞，淋巴細胞，中性粒細胞，成纖維細胞，血管內(nèi)皮細胞等各種細胞分泌的，并廣泛參與以炎癥為基礎(chǔ)的生物體防御和免疫系統(tǒng)[The CytokineHandbook，2nded Academic Press Limited(1994)、Advances Immunol.第62卷，257-304頁(1996)]。
現(xiàn)已闡明TNF-α和IL-1顯示各種活性，如(1)發(fā)熱，(2)巨噬細胞或中性粒細胞等炎癥細胞的活化或促進趨藥性，(3)誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、TNF、CFS等炎癥細胞因子或急性期蛋白，(4)促進NO、O2-、PAF、前列腺素、白三烯、蛋白酶等各種化學(xué)遞質(zhì)的產(chǎn)生；并且IL-6顯示(1)誘導(dǎo)急性期蛋白，(2)增加血小板，(3)分化并活化淋巴細胞和NK細胞，(4)增殖破骨細胞等活性。但是，這些細胞因子過剩產(chǎn)生或在不合適的位置和時間產(chǎn)生，對于生物體都會帶來不便。例如，在原蟲、細菌、真菌、病毒、癌等引起的惡病質(zhì)，過敏性疾病，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膿腫，移植排斥反應(yīng)，貧血，動脈硬化，自身免疫疾病，糖尿病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，炎性腸疾病，心臟病，肝炎，肝硬化，腎炎，骨質(zhì)疏松癥，牛皮癬，膿毒性休克等各種疾病中，已發(fā)現(xiàn)有這些細胞因子的參與。有報道說抑制或拮抗一種產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6等的物質(zhì)可成為這些疾病的治療藥[Eur.J.Immunol.第18卷，951-956(1991)、Immunol.第83卷，262-267頁(1994)、Proc.Natl.Acad.Sci.第93卷，3967-3971頁(1997)、J.Immunol.第147卷，1530-1536頁(1991)，Immunol.Today.第12卷，404-410頁(1991)]。
到目前為止，為治療心臟病，自身免疫疾病，炎癥疾病，膿毒性休克等的抑制由iNOS誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生NO的物質(zhì)，作為預(yù)防和治療各種疾病的藥物被認為是有效的，例如，動脈硬化，心肌炎，心肌病，腦缺血性障礙，阿耳茨海默氏病，多發(fā)性硬化癥，膿毒性休克，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性關(guān)節(jié)炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，潰瘍性大腸炎，糖尿病，腎小球性腎炎，骨質(zhì)疏松，肺炎，肝炎，牛皮癬，移植排斥反應(yīng)或疼痛等。另外，由于作為細胞因子目標(biāo)的細胞是多樣的，有炎癥系，血管系，中樞神經(jīng)系，造血系，內(nèi)分泌系等，因此，其生物活性也被認為是多樣的，但是，這些化合物，在活性方面不完全令人滿意，并且存在不僅抑制iNOS，還抑制承擔(dān)生理活性的cNOS的問題。因此，基于這一點，本發(fā)明是要提供進一步改良的預(yù)防或治心臟病、自身免疫疾病、炎癥疾病、膿毒性休克等疾病的藥物。
發(fā)明的公開鑒于以上現(xiàn)狀，本發(fā)明人探索和研究了一種用于預(yù)防或治療前述疾病的藥物，該藥物抑制從iNOS誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生NO和/或抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生，并首次合成了具有下式(1)的化合物或其鹽 其中R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a的基團式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示可具有取代基的亞甲基或可具有取代基的氮原子；以及環(huán)A表示被1-4個取代基任選取代的5～8員環(huán)，取代基選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2，式中R2表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，和(4)鹵原子；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；下式所示基團 是下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，條件是，X是亞甲基時，Y表示可具有取代基的亞甲基。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特證是其中的羧酸酯基或羰基、和磺酰胺基或磺酰基中至少一個在以下構(gòu)成的碳原子上被取代， 并發(fā)現(xiàn)，所得化合物基于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而對NO和/或細胞因子的產(chǎn)生等具有預(yù)想不到的優(yōu)異的抑制活性；其優(yōu)異的抑制作用不僅抑制從iNOS誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生NO，而且抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生，能作為一種比常規(guī)的藥物更有效的預(yù)防和治療劑。還發(fā)現(xiàn)，該化合物對于被認為不是TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥細胞因子或NO各自單獨參與的而是通過它們復(fù)雜的相互關(guān)系而惡化的心臟病、自身免疫疾病、炎癥疾病、膿毒性休克等疾病，作為臨床用的藥物具有優(yōu)異的性能。
因此，本發(fā)明涉及[1]下式所示化合物或其鹽 其中R1是可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a的基團式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示可具有取代基的亞甲基或可具有取代基的氮原子；以及環(huán)A表示被1-4個取代基任選取代的5～8員環(huán)，取代基選自(1)可具有取代基的脂肪族烴，(2)可具有可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2，式中R2表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，和(4)鹵原子；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；下式所示基團 是下式所示基團 或下式所示基團
m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，條件是，X是亞甲基時，Y表示可具有取代基的亞甲基。
第[1]項記載的化合物，其中R1表示(i)選自C1-20烷基、C3-10環(huán)烷基、C4-12環(huán)烷基烷基、C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基，其中這些脂肪族烴基，可具有1～4個選自由雜環(huán)基，氧代基，羥基，C1-6烷氧基，C3-10環(huán)烷基氧基，C6-10芳氧基，C7-19芳烷氧基，雜環(huán)氧基，C1-6烷硫基(該硫原子可被氧化)，C3-10環(huán)烷基硫基(該硫原子可被氧化)，C6-10芳硫基(該硫原子可被氧化)，C7-19芳烷硫基(該硫原子可被氧化)，雜環(huán)硫基，雜環(huán)亞硫酰基，雜環(huán)磺?；?，硝基，鹵原子，氰基，羧基，C1-10烷氧-羰基，C3-6環(huán)烷氧-羰基，C6-10芳氧-羰基，C7-19芳烷氧-羰基，雜環(huán)氧羰基，C6-10芳基-羰基，C1-6烷?；?，C3-5鏈烯?；?，C6-10芳基-羰基氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5鏈烯酰氧基，氨基甲?；?可被選自C1-4烷基，苯基，C1-7?；虲1-4烷氧基苯基的1個或2個取代基取代)，硫代氨基甲?；?可被選自C1-4烷基和苯基的1個或2個取代基取代)，氨基甲酰氧基(可被選自C1-4烷基和苯基的1個或2個取代基取代)，C1-6烷酰氨基，C6-10芳基-羰基氨基，C1-10烷氧-酰胺基，C6-10芳氧-酰胺基，C7-19芳烷氧-酰胺基，C1-10烷氧-羰基氧基，C6-10芳氧-羰基氧基，C7-19芳烷氧-羰基氧基，C3-10環(huán)烷氧-羰基氧基和脲基(可被選自C1-4烷基和苯基的1～3個取代基取代)組成的組(以下稱為取代基A組)和可具有1～4個選自取代基A組的取代基的C6-10芳基組成的組(以下稱為取代基B組)的取代基，上述雜環(huán)基表示含有碳原子以外的選自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的1～4個雜原子的5～8員雜環(huán)基或其稠合環(huán)基，其可具有1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，以及上述取代基可與脂肪族烴基一起形成可具有選自取代基B組的1～4個取代基的稠合環(huán)基，(ii)C6-14芳基該C6-14芳基可具有1～5個取代基，該取代基選自由鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧-羰基，羧基，硝基，氰基，羥基，C1-4烷?；被珻3-6環(huán)烷基，C6-10芳基，鹵代C1-4烷基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺?；?，C1-4烷?；?，5員芳香雜環(huán)基，氨基甲?；?，C1-4烷基-氨基甲?；?，C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基-氨基甲?；?，3-二?；一?C1-4烷基組成的組(以下稱為取代基C組)，(iii)含有碳原子以外的選自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的1～4個雜原子的5～8員雜環(huán)基或其稠合環(huán)基該雜環(huán)基可具有1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，(iv)式OR1a的基團，式中R1a表示氫原子或表示可具有選自B組取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基，或(v)式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子或表示可具有選目B組取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示(i)可具有選自C1-6烷基，羥基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的亞甲基或(ii)可具有選自C1-6烷基，羥基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的氮原子；環(huán)A表示被1-4個選自以下(1)-(4)取代基取代的5～8元環(huán)(1)可具有選自B組取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基，(2)可具有選自C組取代基的C6-14芳基，(3)式OR2的基團，式中R2表示氫原子或可具有選自B組的取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基，和(4)鹵原子；Ar表示可具有選自取代基C組取代基的C6-14芳基；下式所示基團 表示下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)；m和n之和不大于4。
第[1]項記載的化合物，其中環(huán)A是可被低級烷基、苯基或鹵原子取代的5～8員環(huán)，R1是OR1a，其中R1a是可具有取代基的低級烷基，Ar是可具有取代基的苯基。
第[3]項記載的化合物，其中R1a是乙基。
第[3]項記載的化合物，其中Ar是鹵代苯基，低級烷基苯基，或被鹵素和低級烷基取代的苯基。
第[3]項記載的化合物，其中Ar是下式所示基團 式中，R3表示鹵原子或低級烷基，環(huán)B可進一步被鹵原子取代。
第[1]項記載的化合物，其中下式所示基團 是下式所示基團 [8]第[6]項記載的化合物，其中Ar是下式所示基團 式中，R3a和R3b可相同或不同，表示鹵原子。
第[1]項記載的化合物，其中R1是OR1a(R1a是氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基)所示基團，m是1，n是1。
第[1]項記載的化合物，其中R1是式OR1a’的基團(R1a’表示C1-6烷基)，下式所示基團 是下式所示基團 X表示亞甲基或氧原子，Y表示亞甲基或-NH-，Ar可具有選自鹵原子和C1-6烷氧基組成的組的1或2個取代基的苯基。
第[1]項記載的化合物，其中R1是式OR1a’的基團(R1a’表示C1-6烷基)，或下式所示基團 是下式所示基團 X表示亞甲基和Y表示亞甲基，或X表示氧原子和Y表示-NH-，以及Ar可具有2個鹵原子的苯基(例如，2-氯-4-氟苯基等)。
6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯；(+)6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯。
第[1]項記載的化合物的前藥。[14]下式化合物或其鹽的生產(chǎn)方法 其中下式所示基團 表示下式所示基團 或下式所示基團 R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a的基團，式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或式(a)的基團 式中R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基；X1表示氮原子，硫原子或氧原子；環(huán)A表示可被選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香族烴基，(3)式OR2(式中，R2表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基)所示基團和(4)鹵原子的1-4個取代基取代的5～8員環(huán)；R4表示氫原子或可具有取代基的低級烷基；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，該方法包括使下式(II)化合物 其中Z1表示離去基團和其他符號定義同前，與下式所示化合物或其鹽反應(yīng)， 其中每個符號定義同前。
下式所示化合物或其鹽 式中R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a(式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基)所示基團，或式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，分別表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基。所示基團；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；環(huán)A表示被選自以下(1)-(4)的1-4個取代基取代的5～8員環(huán)(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2(式中R2表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基)所示基團和(4)鹵原子；Y1表示可具有取代基的亞甲基；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；下式所示基團 是下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，該方法包括式(IV)化合物或其鹽式中，各符號定義同前 與下式化合物或其鹽反應(yīng)HS-Y1-Ar (V1)其中各符號定義同前，然后將所得硫化物氧化。
含有下式所示化合物或其鹽或其前藥的藥物組合物 式中，R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a(式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基)所示基團，或式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示可具有取代基的亞甲基或可具有取代基的氮原子；環(huán)A表示可被以下(1)-(4)的1-4個取代基取代的5～8員環(huán)，取代基選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2(式中R2表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基)所示基團，和(4)鹵原子；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；下式所示基團 是下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4。條件是，X是亞甲基時，Y表示可具有取代基的亞甲基。
第[16]項記載的藥物組合物，是一氧化氮(NO)和/或細胞因子產(chǎn)生的抑制劑。
第[16]項記載的藥物組合物，是心臟病、自身免疫疾病或膿毒性休克的預(yù)防或治療劑。
抑制一氧化氮(NO)和/或細胞因子產(chǎn)生的方法，該方法包括，給哺乳動物服用有效量的第[1]項記載的化合物或其前藥。
治療心臟病、自身免疫疾病或膿毒性休克的方法，該方法包括給哺乳動物服用有效量的第[1]項記載的化合物或其前藥。
第[1]項記載的化合物或其前藥的用途，用于制備一氧化氮(NO)和/或細胞因子產(chǎn)生的抑制劑。和[22]第[1]項記載的化合物或其前藥的用途，用于制備心臟病、自身免疫疾病或膿毒性休克的預(yù)防或治療劑。
發(fā)明實施的最佳方式在本說明書中，R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a所示基團，或式(a)所示基團，特別優(yōu)選式OR1a所示基團。
作為R1所代表的“可具有取代基的脂肪族烴基”的“脂肪族烴基”，優(yōu)選是例如烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基。
作為該烷基，優(yōu)選是例如，直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1～20的烷基等(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基等)，特別優(yōu)選例如，碳原子數(shù)1～6的低級烷基等(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等)。
作為該環(huán)烷基，優(yōu)選是例如，碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基等(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等)，特別優(yōu)選例如，碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基等(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等)。
該環(huán)烷基烷基，優(yōu)選是例如，碳原子數(shù)4～12的環(huán)烷基烷基等(例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基等)，特別優(yōu)選例如，碳原子數(shù)4～8(特別是4～7)的環(huán)烷基烷基等(例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基等)。
作為該鏈烯基，優(yōu)選是例如，碳原子數(shù)3～6的低級鏈烯基等(例如，丙烯基，丁烯基，戊烯基等)，特別優(yōu)選例如，碳原子數(shù)3或4的低級鏈烯基等(例如，丙烯基，丁烯基等)。
作為該炔基，優(yōu)選是例如，碳原子數(shù)3～6的低級炔基等(例如，丙炔基，丁炔基，戊炔基等)，特別優(yōu)選例如，碳原子數(shù)3或4的低級炔基等(例如，丙炔基，丁炔基等)。
作為前述“可具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”，是使用雜環(huán)基，氧代基，羥基，C1-6烷氧基，C3-10(特別是C3-6)環(huán)烷基氧基，C6-10芳氧基，C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基，雜環(huán)氧基，C1-6烷硫基(該硫原子可被氧化)，C3-10(特別是C3-6)環(huán)烷基硫基(該硫原子可被氧化)，C6-10芳硫基(該硫原子可被氧化)，C7-19(特別是C7-12)芳烷硫基(該硫原子可被氧化)，雜環(huán)硫基，雜環(huán)亞硫?；s環(huán)磺?；?，硝基，鹵原子，氰基，羧基，C1-10(特別是C1-6)烷氧-羰基，C3-6環(huán)烷氧-羰基，C6-10芳氧-羰基，C7-19(特別是C7-12)芳烷氧-羰基，雜環(huán)氧羰基，C6-10芳基-羰基，C1-6烷?；?，C3-5鏈烯?；珻6-10芳基-羰基氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5鏈烯酰氧基，可具有取代基的氨基甲?；?，可具有取代基的硫代氨基甲?；删哂腥〈陌被柞Ｑ趸?，C1-6烷酰氨基，C6-10芳基-羰基氨基，C1-10(特別是C1-6)烷氧-酰胺基，C6-10芳氧-酰胺基，C7-19(特別是C7-12)芳烷氧-酰胺基，C1-10(特別是C1-6)烷氧-羰基氧基，C6-10芳氧-羰基氧基，C7-19(特別是C7-12)芳烷氧-羰基氧基，C3-10(特別是C3-6)環(huán)烷氧-羰基氧基，可具有取代基的脲基，可具有取代基的C6-10芳基。
這些取代基可在前述“脂肪族烴基”的可取代位置取代，該取代基并不限于1個，可以是相同或不同的多個(2～4個)。
作為“C1-6烷氧基”，優(yōu)選是例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基等；作為“C3-10環(huán)烷基氧基”，優(yōu)選是例如，環(huán)丙氧基，環(huán)己氧基等；作為“C6-10芳氧基”，優(yōu)選是例如，苯氧基，萘氧基等；作為“C7-19芳烷氧基”，優(yōu)選是例如，芐氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，二苯甲基氧基，1-萘基甲基氧基等；作為“C1-6烷硫基(該硫原子可被氧化)”，優(yōu)選是例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，正丁硫基，甲基亞硫酰基，甲基磺酰基等；作為“C3-10環(huán)烷基硫基(該硫原子可被氧化)”，優(yōu)選是例如，環(huán)丙硫基，環(huán)己硫基，環(huán)戊基亞硫?；h(huán)己基磺?；龋蛔鳛椤癈6-10芳硫基(該硫原子可被氧化)”，可使用例如，苯硫基，萘硫基，苯基亞硫?；?，苯基磺?；龋蛔鳛椤癈7-19芳烷硫基(該硫原子可被氧化)”，可使用例如，芐基硫基，苯乙基硫基，二苯甲基硫基，芐基亞硫酰基，芐基磺酰基等；作為“鹵原子”，可使用例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；作為“C1-10烷氧-羰基”，可使用例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基等，作為“C3-6環(huán)烷氧羰基”，可使用例如，環(huán)丙氧羰基，環(huán)戊氧羰基，環(huán)己氧羰基，降冰片烷氧羰基等；作為“C6-10芳氧-羰基”，可使用例如，苯氧羰基，萘氧羰基等；作為“C7-19芳烷氧-羰基”，可使用例如，芐氧羰基，二苯甲基氧羰基，2-苯乙基氧羰基等；作為“C6-10芳基-羰基”，可使用例如，苯甲?；?，萘甲?；揭阴；龋蛔鳛椤癈1-6烷?；保墒褂美?，甲酰基，乙酰基，丙?；?，丁酰基，戊酰基，新戊?；龋鳛椤癈3-5鏈烯?；保墒褂美?，丙烯?；?，巴豆酰基等；作為“C6-10芳基-羰基氧基”，可使用例如，苯甲酰氧基，萘甲酰氧基，苯乙酰氧基等；作為“C2-6烷酰氧基”，可使用例如，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基等；作為“C3-5鏈烯酰氧基”，可使用例如，丙烯酰氧基，巴豆酰氧基等。
作為“可具有取代基的氨基甲?；保墒褂美?，可被選自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基，C1-7酰基(例如，乙酰基，丙酰基，戊酰基等)，C1-4烷氧-苯基(例如，甲氧苯基等)等的1或2個取代基取代的氨基甲?；颦h(huán)狀氨基羰基等，具體可使用例如，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲?；琋-苯基氨基甲?；琋-乙?；被柞；?，N-苯甲酰基氨基甲?；?，N-(對甲氧苯基)氨基甲?；?-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌嗪基羰基，嗎啉羰基等。作為“可具有取代基的硫代氨基甲?；保墒褂美?，可被選自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基等的1或2個取代基取代的硫代氨基甲?；唧w可使用例如，硫代氨基甲酰基，N-甲基硫代氨基甲酰基，N-苯基硫代氨基甲酰基等。作為“可具有取代基的氨基甲酰氧基”，可使用例如，可被選自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基等的1或2個取代基取代的氨基甲酰氧基，具體可使用例如，氨基甲酰氧基，N-甲基氨基甲酰氧基，N，N-二甲基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基，N-苯基氨基甲酰氧基等。
作為“C1-6烷酰氨基”，可使用例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，新戊酰氨基等；作為“C6-10芳基羰基氨基”，可使用例如，苯甲酰氨基，萘甲酰氨基等；作為“C1-10烷氧-酰胺基”，可使用例如，甲氧酰胺基(CH3OCONH-)，乙氧酰胺基，叔丁氧酰胺基等；作為“C6-10芳氧-酰胺基”，可使用例如，苯氧酰胺基(C6H5OCONH-)等；作為“C7-10芳烷氧-酰胺基”，可使用例如，芐氧酰胺基(C6H5CH2OCONH-)，二苯甲基氧酰胺基等；作為“C1-10烷氧-羰基氧基”，可使用例如，甲氧羰基氧基，乙氧羰基氧基，正丙氧羰基氧基，異丙氧羰基氧基，正丁氧羰基氧基，叔丁氧羰基氧基，正戊氧羰基氧基，正己氧羰基氧基等；作為“C6-10芳氧-羰基氧基”，可使用例如，苯氧羰基氧基，萘氧羰基氧基等；作為“C7-19芳烷氧-羰基氧基”，可使用例如，芐氧羰基氧基，1-苯乙基氧羰基氧基，2-苯乙基氧羰基氧基，二苯甲基氧羰基氧基等；作為“C3-10環(huán)烷氧-羰基氧基”，可使用例如，環(huán)丙氧羰基氧基，環(huán)己氧羰基氧基等。
作為“可具有取代基的脲基”，可使用例如，可被選自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基等的1～3個取代基取代的脲基。其例子包括脲基，1-甲基脲基，3-甲基脲基，3，3-二甲基脲基，1，3-二甲基脲基，3-苯基脲基等。
作為“可具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”，在使用雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)硫基，雜環(huán)亞硫?；s環(huán)磺?；螂s環(huán)氧羰基時，該雜環(huán)基表示一個除去1個與雜環(huán)連接的氫原子形成的基團，其例子包括含有1至數(shù)個，優(yōu)選1～4個例如氮原子(可被氧化)、氧原子、硫原子等雜原子的5～8員環(huán)(特別是5～6員環(huán))，或其稠合環(huán)。雜環(huán)基的例子包括，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，噻喃基，dioxynyl，間二氧雜環(huán)戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-naphthyridyl，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氧戊環(huán)基，二噁烷基等。
這些雜環(huán)基可在可取代位置被1～3個選自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)、羥基、氧代基、C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等的取代基取代。
作為“可具有取代基的C6-10芳基”的“C6-10芳基”，可使用例如，苯基、萘基等。該C6-10芳基，可被選自前述“可具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”(可具有取代基的C6-10芳基除外)的取代基在可被取代的位置取代。這些取代基在該C6-10芳基的可取代部位取代，該取代基并不限于1個，可以有相同或不同的多個(2～4個)。
另外，關(guān)于“可具有取代基的脂肪族烴基”，取代基可以與脂肪族烴基一起形成可被取代的稠合環(huán)基，作為這樣的稠合環(huán)基，可使用1，2，3，4-四氫萘基等。該稠合環(huán)基，可被選自前述“可具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”的取代基在可被取代的位置取代。這些取代基在該稠合環(huán)基的可取代部位取代，該取代基并不限于1個，可以有相同或不同的多個(2～4個)。
作為R1所示的“可具有取代基的芳香烴基”中的“芳香烴基”，優(yōu)選碳原子數(shù)6～14的芳香烴基等(例如，苯基，萘基，聯(lián)苯基，蒽基，茚基等)，更優(yōu)選例如，碳原子數(shù)6～10的芳基等(例如，苯基，萘基等)，特別優(yōu)選苯基等。
作為R1所示的“可具有取代基的芳香烴基”中的“取代基”，可使用例如，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，低級(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)，低級(C1-4)烷氧-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基等)，羧基，硝基，氰基，羥基，酰氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等碳原子數(shù)1～4的烷酰氨基等)，碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基等)，碳原子數(shù)6～10的芳基(例如，苯基，萘基，茚基等)，鹵代低級(C1-4)烷基(例如，三氟甲基，三氟乙基等)，鹵代低級(C1-4)烷氧基(例如，三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低級(C1-4)烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙酰硫基等)，低級(C1-4)烷磺?；?例如，甲磺?；一酋；?，丙磺?；?，低級(C1-4)烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基等)，5員芳香雜環(huán)基(例如，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨基甲?；?，低級(C1-4)烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，丙?；被柞；?，低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；?例如，丁氧羰基甲基氨基甲?；已豸驶谆被柞；?，1，3-二酰基胍基-低級(C1-4)烷基(例如，1，3-二乙?；一谆?，1，3-雙-叔丁氧羰基胍基甲基等)等，優(yōu)選鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，更優(yōu)選使用氟原子，氯原子，甲基。
這些取代基在該芳香烴基的可取代位置取代，其中優(yōu)選取代基的數(shù)目是1～5個，更優(yōu)選1～3個，特別優(yōu)選1～2個。存在2個以上該取代基時，這些取代基可相同或不同。
R1所示的“可具有取代基的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”的例子為含有1至數(shù)個，優(yōu)選1-4個選自氮原子(可被氧化)、氧原子、硫原子等雜原子的5-8員環(huán)，或其稠合的環(huán)。這些雜環(huán)基的例子是吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，噻喃基，dioxynyl，間二氧雜環(huán)戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-naphthyridyl，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氧戊環(huán)基，二噁烷基等。這些雜環(huán)基可在可取代位置被1～3個選自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)、羥基、氧代基、C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等的取代基取代。
作為R1a所示的“可具有取代基的脂肪族烴基”，例如，可使用與前述R1所示的“可具有取代基的脂肪族烴基”同樣的基團。作為R1a，優(yōu)選使用例如，可具有取代基的碳原子數(shù)1～6的低級烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁氧羰基甲基，羥乙基等)，特別優(yōu)選例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等。尤其是，優(yōu)選例如，甲基，乙基，正丙基等，特別優(yōu)選乙基。
R1b和R1c所示的“可具有取代基的脂肪族烴基”，例如，可使用與前述R1所示的“可具有取代基的脂肪族烴基”同樣的基團。作為R1b和R1c，優(yōu)選使用例如，可具有取代基的碳原子數(shù)1～6的低級烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁氧羰基甲基，羥乙基等)，特別優(yōu)選例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等。尤其是，優(yōu)選例如，甲基，乙基，正丙基等，特別優(yōu)選乙基。
作為R1，可使用例如，可具有取代基的碳原子數(shù)1～6的低級烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁氧羰基甲基，羥乙基等)，特別優(yōu)選例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等。尤其是，優(yōu)選例如，甲基，乙基，正丙基等，特別優(yōu)選乙基。
作為Y所示的可取代的亞甲基中的取代基，可列舉例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等C1-6烷基，羥甲基，羥乙基等羥基取代的-C1-6烷基，例如甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，叔丁氧羰基乙基等C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基等。其中優(yōu)選氫原子，甲基，特別優(yōu)選氫原子。
作為Y所示的可取代的氮原子中的取代基，可列舉例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等C1-6烷基，羥甲基，羥乙基等羥基取代的-C1-6烷基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，叔丁氧羰基乙基等C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基等。其中優(yōu)選氫原子，甲基，特別優(yōu)選氫原子。
作為Ar所示的“可具有取代基的芳香烴基”中的“芳香烴基”，優(yōu)選碳原子數(shù)6～14的芳香烴基(例如，苯基，萘基，聯(lián)苯基，蒽基，茚基等)，更優(yōu)選例如，碳原子數(shù)6～10的芳基等(例如，苯基，萘基等)，特別優(yōu)選苯基等。
作為Ar所示的“可具有取代基的芳香烴基”中的“取代基”，可使用例如，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，低級(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)，低級(C1-4)烷氧-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基等)，羧基，硝基，氰基，羥基，酰氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等碳原子數(shù)1～4的烷酰氨基等)，碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基等)，碳原子數(shù)6～10的芳基(例如，苯基，萘基，茚基等)，鹵代低級(C1-4)烷基(例如，三氟甲基，三氟乙基等)，鹵代低級(C1-4)烷氧基(例如，三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低級(C1-4)烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙酰硫基等)，低級(C1-4)烷磺酰基(例如，甲磺?；?，乙磺?；酋；?，低級(C1-4)烷?；?例如，甲?；?，乙酰基，丙?；?，5員芳香雜環(huán)基(例如，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨基甲酰基，低級(C1-4)烷基-氨基甲?；?例如，甲基氨基甲?；谆被柞；；被柞；?，低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；?例如，丁氧羰基甲基氨基甲?；?，乙氧羰基甲基氨基甲?；?，1，3-二?；一?低級(C1-4)烷基(例如，1，3-二乙?；一谆?，3-雙-叔丁氧羰基胍基甲基等)等，優(yōu)選鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，更優(yōu)選使用氟原子，氯原子，甲基。
這些取代基在該芳香烴基的可取代位置取代，優(yōu)選取代基的數(shù)目是1～5個，更優(yōu)選1～3個，特別優(yōu)選1～2個。存在2個或2個以上該取代基時，這些取代基可相同或不同。
作為Ar，具體可使用例如，苯基，鹵代苯基，低級(C1-4)烷基-苯基，低級(C1-4)烷氧基-苯基，低級(C1-4)烷氧基-羰基苯基，羧基苯基，硝基苯基，氰基苯基，鹵代低級(C1-4)烷基苯基，鹵代低級(C1-4)烷氧基-苯基，低級(C1-4)烷?；交?，5員芳香雜環(huán)取代的苯基，低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；交?，1，3-二?；一?低級(C1-4)烷基苯基，鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基，鹵素和低級(C1-4)烷氧-羰基取代的苯基，鹵素和氰基取代的苯基，鹵素和5員芳香雜環(huán)取代的苯基，鹵素和低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；〈谋交?。
作為該鹵代苯基，可使用例如，2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2，4，6-三氟苯基等。
作為該低級(C1-4)烷基苯基，優(yōu)選使用例如，2-乙基苯基，2，6-二異丙基苯基等，作為該低級(C1-4)烷氧基苯基，優(yōu)選使用例如，4-甲氧苯基等。
作為該低級(C1-4)烷氧-羰基苯基，優(yōu)選使用例如，2-乙氧羰基苯基，2-甲氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基等，作為該鹵代低級(C1-4)烷基苯基，優(yōu)選使用例如，2-三氟甲基苯基等，作為該鹵代低級(C1-4)烷氧-苯基，優(yōu)選使用例如，2-三氟甲氧基苯基，4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧)苯基等。
作為該低級(C1-4)烷酰基-苯基，優(yōu)選使用例如，2-乙酰苯基等，作為該5員芳香雜環(huán)取代的苯基，優(yōu)選使用例如，4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基，4-(2H-四唑-2-基)苯基，4-(1H-四唑-1-基)苯基，4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，作為該低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；交?，優(yōu)選使用例如，4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基等，作為該1，3-二胍基-低級(C1-4)烷基-苯基，優(yōu)選使用例如，4-(1，3-雙叔丁氧羰基胍基甲基)苯基等。
作為鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基，優(yōu)選使用例如，2-氟-4-甲基苯基，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等，作為該鹵素和低級(C1-4)烷氧-羰基取代的苯基，優(yōu)選使用例如，2-氟-4-甲氧羰基苯基等，作為鹵素和氰基取代的苯基，優(yōu)選使用，2-氯-4-氰基苯基等，作為該鹵素和5員芳香雜環(huán)取代的苯基，優(yōu)選使用例如，2-氟-4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，作為該鹵素和低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；〈谋交?，優(yōu)選使用例如，2-氯-4-(N-叔丁氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基，2-氯-4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基等。
作為Ar，優(yōu)選使用鹵代苯基，低級(C1-4)烷基-苯基，鹵素和低級(C1-4)烷氧-羰基取代的苯基。
更具體的，作為Ar，尤其優(yōu)選苯基，1～3個(特別是1～2個)鹵素取代的苯基(例如，2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，4-溴-2-氟苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基等)，鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基(例如，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等)。特別優(yōu)選，1～3個(特別是1～2個)鹵素取代的苯基(例如，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，4，5-三氟苯基等)，鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基(例如，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等)。作為Ar，特別優(yōu)選式(C)所示基團，特別是式(C1)所示基團。
作為被式(c)和環(huán)B中R3所示的取代基的鹵原子和式(c1)中的R3a和R3b所示的鹵原子，優(yōu)選氟原子或氯原子。作為式(c)中R3所示的低級烷基，可列舉甲基，乙基，丙基等C1-4烷基。式(c)所示基團中，優(yōu)選2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-甲基-4-氯苯基等，式(c1)所示基團中，優(yōu)選2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等。
X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子，其中優(yōu)選氮原子，硫原子或氧原子。
環(huán)A是被式-CO-R1(式中，R1定義同前)所示基團和式-SO2-Y-Ar(式中，Y和Ar定義同前)所示基團取代的5-8員環(huán)，該環(huán)進一步可被選自(i)可具有取代基的脂肪族烴基，(ii)可具有取代基的芳香烴基，(iii)式OR2(式中，R2定義同前)所示基團和(iv)鹵原子的1-4個取代基取代的5～8員環(huán)；優(yōu)選可被選自(i)可具有取代基的脂肪族烴基，(ii)可具有取代基的芳香烴基，和(iv)鹵原子的1-4個取代基取代的5～8員環(huán)。
這些取代基是在環(huán)A上的可取代位置被取代。構(gòu)成環(huán)的X是氮原子或亞甲基時，該氮原子或該亞甲基可被取代。環(huán)A被多個取代基取代時，這些取代基的種類可相同或不同。另外，同一碳原子上可被2個取代基取代。
作為環(huán)A取代基的“可具有取代基的脂肪族烴基”和“可具有取代基的芳香烴基”，可列舉例如，與前述R1所示的“可具有取代基的脂肪族烴基”和“可具有取代基的芳香烴基”各自相同的基團。
作為環(huán)A的取代基，優(yōu)選使用1或2個C1-6烷基(例如，甲基，叔丁基等C1-4烷基)，苯基，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)等。
m表示0-2的整數(shù)，n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，但是優(yōu)選m是1，n是1。
作為R4所示的“可具有取代基的低級烷基”中的“低級烷基”，可列舉例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等C1-6烷基，作為“取代基”可列舉例如，羥基，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基甲基等)等。
作為R4，上述中優(yōu)選氫原子，甲基，特別優(yōu)選氫原子。
作為Z1所示的離去基團，優(yōu)選鹵原子(例如，氯、溴、碘等)等，特別優(yōu)選氯原子。
作為Z2所示的離去基團，可列舉(1)式-SO2N(R2)-Ar式中，R2和Ar定義同前)，(2)如氯、溴、碘、氟等鹵原子，(3)如甲磺酰氧，乙磺酰氧，丁磺酰氧，三氟甲磺酰氧等可被1～4個鹵原子取代的C1-6烷基磺酰氧基，(4)如苯磺酰氧，對甲苯磺酰氧對溴磺酰氧，對溴苯磺酰氧，均三苯磺酰氧等可被1～4個鹵原子取代的C6-10芳基磺酰氧基，(5)如乙酰氧，丙酰氧，三氟乙酰氧等可被1～3個鹵原子取代的C1-6?；酋Ｑ趸?，(6)如苯甲酰羰基氧，苯基羰基羰基氧等C6-10芳基羰基羰基氧基等。
作為式(I)所示化合物，例如，優(yōu)選下面的化合物。
(1)R1表示式OR1a’(R1a’表示C1-6烷基)所示基團、下式所示基團 表示下式所示基團 X表示亞甲基或氧原子，Y表示亞甲基或-NH-，Ar表示可具有1或2個選自鹵原子和C1-6烷氧基的取代基的苯基的化合物(I)。
(2)R1表示式OR1a’(R1a’表示C1-6烷基)所示基團、下式所示基團 表示下式所示基團 X表示亞甲基Y表示亞甲基，或X表示氧原子Y表示-NH-，Ar表示可具有2個鹵原子的苯基(例如，2-氯-4-氟苯基等)的化合物(I)。
(3)6-(芐基磺?；?-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物1)，6-[(4-甲氧芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物2)，6-[(2，4-二氟芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物3)，6-[(2-氯-4-氟芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，(-)-6-[(2-氯-4-氟芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物5)，(+)-6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，3-[(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物7)或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物8)。
(4)6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，(+)-6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物8)。
作為式(I)所示化合物的鹽，可列舉與無機堿成的鹽，與有機堿成的鹽，與無機酸成的鹽，與有機酸成的鹽，以及與堿性或酸性氨基酸成的鹽。作為與無機堿成的鹽，可列舉例如，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽和銨鹽等；作為與有機堿成的鹽，可列舉例如，與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N’-二芐基亞乙基二胺等的鹽；作為與無機酸成的鹽，可列舉例如，與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽；作為與有機酸成的鹽，可列舉例如，與甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等的鹽；作為與堿性氨基酸成的鹽，可列舉例如，精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等的鹽；作為與酸性氨基酸成的鹽，可列舉例如，天門冬氨酸，谷氨酸等的鹽。
當(dāng)式(I)所示化合物或其鹽中存在立體異構(gòu)體時，每種立體異構(gòu)體或這些立體異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
另外，式(I)所示的化合物或其鹽中存在對映體，每種對映體或這些對映體的混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
下面對式(I)所示化合物(I)或其鹽“以下稱為化合物(I)”的制造方法進行描述。
式(I)中X表示氮原子，硫原子，或氧原子，Y表示可具有取代基的氮原子的化合物或其鹽，即式(Ia)所示化合物或其鹽(以下稱為化合物(Ia))，可通過例如使式(II)所示化合物或其鹽(以下稱為化合物(II))與式(III)所示化合物或其鹽(以下稱為化合物(III))反應(yīng)，根據(jù)需要，將生成物用其公知的方法水解來制備。其中式(II)所示化合物的鹽和式(III)所示化合物的鹽，可列舉與前述式(I)所示化合物的鹽相同的鹽。
化合物(II)和化合物(III)的反應(yīng)，可在無溶劑存在下進行，通常在不阻礙反應(yīng)的溶劑中進行。作為該溶劑，可列舉例如，亞砜類(例如，二甲基亞砜)，醚類(例如，乙醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如，乙腈)，芳香烴類(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，鹵代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，酰胺類(例如，二甲基甲酰胺，乙酰胺，二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。這些溶劑可單獨使用一種，或?qū)煞N以上以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。對于溶劑的使用量沒有特別的限制，相對于化合物(II)，優(yōu)選通常為2～300重量倍。該反應(yīng)可在堿存在下進行，作為堿，可使用無機堿(例如，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉等)，有機堿(例如，三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，DBU等)，特別優(yōu)選使用三乙胺等有機堿。當(dāng)使用堿時，其用量，相對于化合物(II)，優(yōu)選約0.5～約5倍量(摩爾比)，更優(yōu)選約0.9～約2倍量(摩爾比)。相對于化合物(II)，化合物(III)優(yōu)選為約1至約5倍量(摩爾比)，更優(yōu)選約1至約2倍量(摩爾比)。反應(yīng)溫度優(yōu)選約-10～約100℃，更優(yōu)選約0～60℃。反應(yīng)時間優(yōu)選約0.5～約50小時，更優(yōu)選約0.5至約30小時。
在化合物(II)與化合物(III)的反應(yīng)進行過程中，通過化合物(II)的式(b2)的基團異構(gòu)化為式(b1)所示基團，可合成化合物(Ia)。
在該反應(yīng)中，在得到式(Ia)時(式中R1是OR1a，R1a是可具有取代基的脂肪族烴基的化合物)，將該化合物水解得到R1是OH的式(Ia)。該水解反應(yīng)可用公知的方法進行。
在這樣得到的化合物(Ia)具有游離的酸性基團或堿性基團時，根據(jù)需要，通過常規(guī)方法可轉(zhuǎn)化為鹽。
Y是可具有取代基的亞甲基的式(I)化合物或其鹽的制備，例如可使式(IV)所示化合物或其鹽(以下稱為化合物(IV))和式(VI)所示化合物或其鹽(以下稱為化合物(VI))反應(yīng)，將生成的硫化物用氧化劑氧化，接著根據(jù)需要，將生成物水解而制得。其中式(IV)化合物的鹽和式(VI)化合物的鹽，可列舉與作為前述式(I)所示化合物的鹽同樣的鹽。
化合物(IV)和化合物(VI)的反應(yīng)，可在無溶劑存在下或在不阻礙反應(yīng)的溶劑中進行。作為該溶劑，可列舉例如，亞砜類(例如，二甲基亞砜)，醚類(例如，乙醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如，乙腈)，芳香烴類(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，鹵代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，酰胺類(例如，二甲基甲酰胺，乙酰胺，二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。這些溶劑可單獨使用一種，或?qū)煞N以上以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。對于溶劑的使用量沒有特別的限制，相對于化合物(IV)，優(yōu)選通常為2～300重量倍。
該反應(yīng)可在堿存在下進行，作為堿，優(yōu)選使用無機堿(例如，碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉等)，有機堿(例如，三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，DBU，叔丁醇鉀等)。堿的使用量，相對于化合物(VI)，優(yōu)選約0.5～約5倍量(摩爾比)，更優(yōu)選約0.9～約2倍量(摩爾比)?；衔?VI)的用量，相對于化合物(IV)，優(yōu)選為約1至約5倍量(摩爾比)，更優(yōu)選約1至約2倍量(摩爾比)。反應(yīng)溫度優(yōu)選約-10～約100℃，更優(yōu)選約0～60℃。反應(yīng)時間優(yōu)選約0.1～約50小時，更優(yōu)選約0.5至約10小時。
通過上述反應(yīng)產(chǎn)生硫化物，該硫化物的氧化反應(yīng)可在不阻礙通常反應(yīng)的溶劑中進行。作為該溶劑，可使用芳香烴類(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，鹵代烴類(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)等。這些溶劑可單獨使用，也可兩種或兩種以上以適當(dāng)比例混合使用。作為氧化劑，可列舉光氧化，過氧化氫，如過苯甲酸，間氯過苯甲酸等過苯甲酸類，如高氯酸鋰，高氯酸銀，高氯酸汞(II)，高氯酸四丁基銨等高氯酸鹽，亞硝酰硫酸，如異戊基亞硝酸酯等烷基亞硝酸酯，如碘，溴，氯等鹵素，N-溴琥珀酰亞胺，磺酰氯，氯胺T等。反應(yīng)溫度優(yōu)選約-30～約30℃，更優(yōu)選約-10～10℃。反應(yīng)時間優(yōu)選約0.1～約50小時，更優(yōu)選約0.5至約10小時。
在該反應(yīng)中，在得到R1是OR1a(R1a是可具有取代基的脂肪族烴)的式(Ia)化合物時，可將該化合物水解得到R1是OH的式(Ia)化合物。該水解反應(yīng)可用公知的方法進行。
這樣得到的化合物(Ia)具有游離的酸性基團或堿性基團，可根據(jù)需要通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽。
這樣得到的本發(fā)明化合物(I)，可通過公知方法，例如萃取，濃縮，中和，過濾，重結(jié)晶，色譜法等方法從反應(yīng)混合物中分離和純化。
本發(fā)明化合物(I)的前藥是這樣一種化合物其在生物體內(nèi)生理條件下，通過酶或胃酸等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物，也就是說是，經(jīng)歷了酶的氧化，還原，水解等轉(zhuǎn)化為化合物(I)的一種化合物，或通過胃酸引起的水解等轉(zhuǎn)化為化合物(I)的一種化合物。作為化合物(I)的前藥，可列舉化合物(I)的氨基被?；?、烷基化、磷酰化的一種化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷?；?、丙氨?；⑽旎被驶?、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧甲基化、叔丁基化化合物等)；化合物(I)的羥基被?；⑼榛?、磷?；⑴鹚峄幕衔?例如，化合物(I)的羥基被乙酰化、棕櫚?；?、丙酰化、新戊?；㈢牾；?、富馬?；?、丙氨?；⒍谆被谆驶鹊幕衔?；化合物(I)的羧基被酯化、酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、肽基酯化、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化、環(huán)己基氧羰基乙基酯化，甲基酰胺化等的化合物)等。這些化合物均可用公知方法從化合物(I)制備。
另外，化合物(I)的前藥可以是一種在如廣川書店(日本)1990年刊“藥品的開發(fā)”第7卷分子設(shè)計163頁～198頁中記載的生理條件下可轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物。
另外，本發(fā)明化合物(I)的前藥也可轉(zhuǎn)化為相似的鹽。
本發(fā)明化合物(I)可以是水合物或酐，本發(fā)明化合物(I)的前藥也可以是水合物或酐。
另外，本發(fā)明化合物(I)可被同位素(例如，3H，14C，35S，125I)等標(biāo)記，本發(fā)明化合物(I)的前藥也可同樣被標(biāo)記。
在本發(fā)明化合物(I)中，環(huán)A內(nèi)存在不對稱碳原子時，至少存在2個立體異構(gòu)體和對映體，可根據(jù)需要將這些異構(gòu)體分別制備。
另外，化合物(I)為2種或2種以上的異構(gòu)體混合物時，可使用常規(guī)的分離方法，例如，與光學(xué)活性酸(例如，樟腦磺酸等)或光學(xué)活性堿(例如，1-甲基芐基胺等)生成鹽的方法，或用各種色譜法(例如，使用光學(xué)活性柱的液相色譜法等)，分步重結(jié)晶等分離方法，將它們分離為單個的異構(gòu)體。
本發(fā)明中的原料化合物(II)，可用下面反應(yīng)式所示方法制備。 式中各符號定義同前。
將化合物(VI)在乙酸中，用過硼酸鈉氧化，可制備化合物(VII)。再使化合物(VII)與亞硫酰鹵化物(例如，亞硫酰氯等)或取代的磺酰氯(例如，甲磺酰氯，苯磺酰氯等)反應(yīng)得到化合物(II)。
用前述方法得到的原料化合物或合成中間體，可用公知的方法例如，萃取，濃縮，中和，過濾，重結(jié)晶，柱色譜法，薄層色譜法等手段，從反應(yīng)混合物中分離、純化。另外，也可不分離，將反應(yīng)混合物直接作為下一步的原料使用。
另外，在上述各反應(yīng)中，進行反應(yīng)的化合物或其鹽中，可用不參與反應(yīng)的氨基，羧基，羥基的保護基，加保護基和除去保護基可使用公知方法進行。
作為氨基的保護基，可使用例如，甲?；謩e可具有取代基的C1-6烷基羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯基羰基，C1-6烷基氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等)，苯氧羰基，C7-10芳烷氧羰基(例如，芐氧羰基等苯基-C1-4烷基氧羰基等)，三苯甲基，鄰苯二甲?；騈，N-二甲基氨基亞甲基等。作為它們的取代基，可使用鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，甲?；珻1-6烷基-羰基(例如，乙?；；?，戊?；?，硝基等，取代基的數(shù)量為1～3個左右。
作為羧基的保護基，可使用例如，可具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等)，苯基，三苯甲基或甲硅烷基等。作為它們的取代基，可使用鹵原子(例如，氟，氯等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙?；；祯；?，硝基等，取代基的數(shù)量為1～3個左右。
作為羥基的保護基，可使用例如，可具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等)，苯基，C7-10芳烷基(例如，芐基等苯基-C1-4烷基等)，甲?；?，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙?；?，苯氧羰基，苯甲?；?，(C7-10芳烷氧基)羰基(例如，芐氧羰基等苯基-C1-4烷氧羰基等)，吡喃基，呋喃基或甲硅烷基等。作為它們的取代基，可使用鹵原子(例如，氟，氯等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)，苯基，C7-10芳烷基(例如，芐基等苯基-C1-4烷基等)，硝基等，取代基的數(shù)量為1～4個左右。
另外，作為除去保護基的方法，可使用已知的或其類似方法，例如可使用酸，堿，還原，紫外線，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，四丁基氟化銨，乙酸鈀等處理的方法。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽或其前藥(以下，稱為本發(fā)明化合物(I))的毒性低，并具有抑制一氧化氮(NO)產(chǎn)生的活性和對TNF-α，IL-1，IL-6等炎性細胞因子的產(chǎn)生具有抑制活性。它們可用作治療或預(yù)防哺乳動物(例如，貓，牛，狗，馬，山羊，猴，人等)的心臟病，自身免疫疾病，炎癥疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，感染性疾病，膿毒癥，膿毒性休克(septic shock)等疾病，例如，敗血癥，內(nèi)毒素休克，外毒素休克，心力衰竭，休克，低血壓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)骨炎，胃炎，潰瘍性結(jié)膜炎，消化性潰瘍，壓迫性胃潰瘍，克羅恩氏病，自身免疫疾病，器官移植后的組織損傷和排斥反應(yīng)，缺血性再灌流障礙，急性冠微小血管栓塞，休克性血管栓塞(播散性血管內(nèi)血液凝固綜合征(DIC)等)，缺血性腦障礙，動脈硬化，惡性貧血，范康尼氏病貧血癥，鐮狀紅細胞性貧血病，胰腺炎，腎病綜合征，腎炎，腎衰竭，胰島素依賴性糖尿病，非胰島素依賴性糖尿病，肝性卟啉癥，酒精中毒，帕金森氏病，慢性白血病，急性白血病，腫瘤，骨髓瘤，抗癌劑副作用減輕，幼兒和成人呼吸窘迫綜合征，肺氣腫，癡呆，阿耳茨海默氏病，多發(fā)性硬化癥，維生素E缺乏癥，老化，曬斑，肌營養(yǎng)不良，心肌炎，心肌病，心肌梗塞，心肌梗塞后遺癥，骨質(zhì)疏松癥，肺炎，肝炎，牛皮癬，疼痛，白內(nèi)障，流行性感冒感染癥，瘧疾，人免疫缺損病毒(HIV)感染，放射線傷害，燒傷，體外受精高效化，高鈣血癥，硬直性脊椎炎，骨減少癥，骨貝切特氏病，骨軟化癥，骨折，急性細菌性骨膜炎，Helicobacter pylori感染，侵襲性葡萄球菌感染，結(jié)核，全身性真菌感染癥，單純性皰疹病毒感染，水豆-帶狀皰疹病毒感染，人乳頭狀瘤病毒感染，急性病毒性腦炎，腦炎，哮喘，特應(yīng)性皮炎，變應(yīng)性鼻炎，逆流性食管炎，發(fā)燒，高膽甾醇血癥，高血糖，高血脂，糖尿病并發(fā)癥，糖尿病性腎病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，痛風(fēng)，胃張力缺乏，痔瘡，全身性紅斑狼瘡，脊髓損傷，失眠，精神分裂癥，癲癇，肝硬化，肝衰竭，不穩(wěn)定心絞痛，心臟瓣膜疾病，透析引起的血小板減少癥，急性缺血性腦中風(fēng)，急性期腦血栓，癌轉(zhuǎn)移，膀胱癌，乳腺癌，子宮頸癌，大腸癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，惡性黑瘤，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴癌等。
本發(fā)明化合物(I)對人給藥時，可將該化合物本身與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等混合，作為口服給藥劑(例如，粉劑，顆粒劑，片劑，膠囊劑等)，非腸胃道給藥劑(例如，注射劑，外用劑(例如，經(jīng)鼻給藥劑，透皮給藥劑等)，栓劑(例如，直腸栓劑，陰道栓劑等)等藥物組合物，經(jīng)口服或不經(jīng)口服安全地給藥。
這些制劑，例如可適當(dāng)使用制劑中常用的公知方法制備。
制劑中本發(fā)明化合物(I)的含量，可根據(jù)其劑型變化，例如在前述口服給藥劑型中的含量為約1～99重量％，優(yōu)選為約10～99重量％，更優(yōu)選為約10～95重量％；在前述非腸胃道給藥劑型中，0.001～99重量％，優(yōu)選為約0.001～95重量％。
制劑中化合物(I)以外組分的含量通常為約1～99.999重量％，優(yōu)選約10～90重量％。
例如注射劑，可將本發(fā)明化合物(I)與加溶劑(例如，β-環(huán)糊精類等)，分散劑(例如，吐溫(Tween)80(Atlas Powder Co.，USA)，HCO60(日光化學(xué)公司制)，羧甲基纖維素，藻酸鈉等)，防腐劑(例如，羥苯甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，芐基醇，氯丁醇等)，等滲劑(例如，氯化鈉，甘油，山梨醇，葡萄糖等)等一起按照常規(guī)方法制成水性注射劑?；蛘?，在植物油(例如，橄欖油，芝麻油，花生油，棉籽油，玉米油等)，丙二醇等中，將該化合物適當(dāng)溶解、懸浮或乳化，形成油性注射劑。
對于口服給藥制劑的制備，可向本發(fā)明化合物(I)中適當(dāng)添加例如，賦形劑(例如，乳糖，白糖，淀粉等)，崩解劑(例如，淀粉，碳酸鈣等)，粘合劑(例如，淀粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，羥丙基纖維素等)或潤滑劑(例如，滑石，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000等)等，壓縮成形，然后根據(jù)需要，為了掩蔽味道、腸溶性或持續(xù)釋放的目的，用公知方法進行包衣而制備。作為包衣劑，可適當(dāng)使用例如，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚氧乙烯二醇，吐溫80，聚羥亞烴F68，鄰苯二甲酸乙酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，丁二酸乙酸羥甲基纖維素，Eudragit(Rohm Pharm GmbH，德國，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)，色素(例如，二氧化鈦，鐵丹(bengara)等)。
本發(fā)明化合物(I)可作為固體，半固體或液體的外用劑使用。
例如，固體外用劑，可通過將本發(fā)明化合物(I)本身，或添加賦形劑(例如，乙二醇，甘露糖醇，淀粉，微結(jié)晶纖維素等)，增粘劑(例如，天然橡膠類，纖維素衍生物，丙烯酸聚合物等)等，將它們混合，制成粉狀組合物來制備。半固體狀的外用劑，可按照常規(guī)方法制造，優(yōu)選作為水性或油性凝膠劑，或軟膏劑使用。液體外用劑，可通過制造注射劑的方法或其類似方法，制成油性或水性懸浮劑來制備。
另外，固體、半固體或液體外用劑中，也可適當(dāng)添加pH調(diào)節(jié)劑(例如，碳酸，磷酸，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉等)，防腐劑(例如，對氧苯甲酸酯，氯丁醇，苯扎氯銨等)等。具體地說，使用凡士林，羊毛脂等作為基質(zhì)，通常在每1g中含有本發(fā)明化合物(I)的軟膏劑使用約0.1～約100mg。
本發(fā)明化合物(I)可制成油性或水性的固體、半固體或液體栓劑。作為制造栓劑時的油性基的，可適當(dāng)使用例如，高級脂肪酸酯的甘油酯(例如，可可脂，Witepsols(dynamitnobel公司制)等)，中級脂肪酸(例如，migriol酸(dynamitnobel公司制)等)，植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉籽油等)等。另外，作為水性基的，可使用例如，聚乙二醇類，丙二醇等，作為水性凝膠基劑，可適當(dāng)使用例如，天然橡膠，纖維素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等。
本發(fā)明化合物(I)的給藥量可根據(jù)年齡，體重，癥狀，劑型，給藥方法，給藥期間等變化，例如，對于膿毒癥患者(成人，體重約60kg)每人通常使用本發(fā)明化合物(I)1日約0.01～約1000mg/kg，優(yōu)選約0.01～約100mg/kg，更優(yōu)選約0.1～100mg/kg，尤其優(yōu)選約0.1～約50mg/kg，特別優(yōu)選約1.5～30mg/kg，1天1次至數(shù)次口服或腸胃外給藥。當(dāng)然，前述給藥量可根據(jù)各種條件變化，有時比前述給藥量少就足夠了，或有時需要超過前述給藥范圍。
化合物(I)的前藥，可與化合物(I)一樣作為藥物組合物使用。
下面參考例用、實施例、制劑例和試驗例對本發(fā)明進行具體說明，但是這些實例并不限制本發(fā)明。
1H-NMR譜使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)的Varian Gemini 200(200MHz)型光譜計測定，所有δ用ppm表示?；旌先軇┰诶ㄌ杻?nèi)的數(shù)值是各溶劑的體積混合比。除非特別指明，室溫為15～25℃，％為重量百分比。另外，硅膠柱色譜中的溶劑比，顯示的是混合溶劑的體積比。
實施例中各符號具有如下含義。
S單峰，d雙峰，t三峰，q四重峰，dd雙雙峰，td三個雙峰，m多峰，br寬峰，J偶合常數(shù)實施例參考例1向6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(1g，用JP-A-10-056492號中記載的方法合成)和苯基甲硫醇(719mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在冰冷卻下，滴加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(441mg)，在室溫攪拌混合物18小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(100ml)稀釋后，用水(70ml×2)、飽和食鹽水(70ml)洗凈，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，所得剩余物用閃蒸硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲苯)，得到6-(芐基硫基)-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(673mg)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55-2.36(6H，m)，3.76(1H，m)，3.86(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.95(1H，t，J＝4.0Hz)，7.22-7.39(5H，m).
參考例2使用與參考例1同樣的操作方法，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(1g)與(4-甲氧苯基)甲硫醇(893mg)反應(yīng)，得到6-[(4-甲氧芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(848mg)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57-2.32(6H，m)，3.74(1H，m)，3.80(3H，s)，3.82(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，t，J＝4.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz).
參考例3使用與參考例1同樣的操作方法，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(455mg)與(2，4-二氟苯基)甲硫醇(421mg)反應(yīng)，得到6-[(2，4-二氟芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(185mg)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.40(6H，m)，3.78(1H，m)，3.84(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，6.76-6.88(2H，m)，6.97(1H，t，J＝4.4Hz)，7.34-7.46(1H，m).
參考例4使用與參考例1同樣的操作方法，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(835mg)與(2-氯-4-氟苯基)甲硫醇(853mg)反應(yīng)，得到6-[(2-氯-4-氟芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(625mg)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.36(6H，m)，3.82(1H，m)，3.94(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(1H，td，J＝8.6Hz，2.6Hz)，6.98(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.6Hz，2.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz).
參考例5使用與Tetrahedron.，1963年19卷，1625頁記載的方法同樣的操作，使用3-吡喃酮(20.0g)進行反應(yīng)，得到5-羥基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(7.52g)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.31-2.38(2H，m)，3.79(2H，t，J＝5.6Hz)，4.14(2H，t，J＝1.8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，11.85(1H，s).SIMS172(M+).
參考例6使5-羥基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(12.9g)使用與Tetrahedron.，1974年30卷，3753頁記載的方法同樣的操作進行反應(yīng)，得到5-硫基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(12.0g)，為淡藍色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.50(2H，m)，3.70(1H，s)，3.84(2H，t，J＝5.6Hz)，4.22(2H，t，J＝2.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz).元素分析值C8H12O3S計算(％)C，51.04；H，6.43；S，17.03.實測(％)C，50.99；H，6.54；S，16.91.
參考例7將過硼酸鈉·四水合物(24.5g)加入乙酸(130ml)中，將混合物加熱至50-55℃，用2小時向其中滴加入5-硫基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10.0g)的乙酸(30ml)溶液。將混合物在50-55℃攪拌3小時，將反應(yīng)液減壓濃縮。向殘留物中加入乙腈(230ml)，在室溫攪拌2天，濾除不溶物。將不溶物用乙腈(70ml)洗凈，合并濾液和洗滌液，減壓濃縮后，將殘留物溶解于乙腈(160ml)中，在室溫攪拌6小時。濾除生成的不溶物，減壓濃縮濾液。向殘留物中加入異丙醚(100ml)，濾出析出的不溶物，得到含有無機物的4-(乙氧羰基)-5，6-二氫-2H-吡喃-3-磺酸，為淡黃色油狀物(27.6g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.17-2.21(2H，m)，3.65(2H，t，J＝5.5Hz)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16(2H，t，J＝2.4Hz).
參考例8將4-(乙氧羰基)-5，6-二氫-2H-吡喃-3-磺酸(27.5g)溶解于二氯甲烷(82.6ml)，將該混合物在室溫至85℃攪拌3小時。減壓下將所得反應(yīng)液濃縮至干，將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)。向所得溶液中加入稀食鹽水(120ml)分液，乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50ml)洗滌2次后，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/7→1/5)，將目的產(chǎn)物減壓濃縮后，將冷凍下生成的結(jié)晶用己烷洗凈，得到5-(氯磺酰基)-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(7.81g)，為淡黃色結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62-2.70(2H，m)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，4.53(2H，t，J＝2.6Hz).元素分析值C8H11ClO5S計算(％)C，37.73；H，4.35.實測(％)C，37.64；H，4.27.
實施例1在冰冷卻下，向參考例1得到的6-(芐基硫基)-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(100mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入間氯苯甲酸(196mg)，將該混合物在室溫攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，水(20ml)，飽和食鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，所得殘留物用閃式硅膠柱色譜純化(洗脫液；己烷→乙酸乙酯/己烷＝1/30)，從己烷結(jié)晶得到6-(芐基磺?；?-1-環(huán)己烯-甲酸乙酯(化合物1，106mg)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-2.50(6H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，d，J＝13.8Hz)，4.35(1H，m)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，7.37-7.45(4H，m)，7.50-7.55(2H，m).元素分析值C16H20O4S·0.5H2O計算(％)C，60.55；H，6.67實測(％)C，60.98；H，6.32.
實施例2使用與實施例1同樣的操作方法，使參考例2得到的6-[(4-甲氧芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(98mg)反應(yīng)，得到6-[(4-甲氧芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-甲酸乙酯(化合物2，88mg)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3)d1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42-2.50(6H，m)，3.82(3H，s)，4.21(1H，d，J＝13.6Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.31(1H，m)，4.50(1H，d，J＝13.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，t，J＝3.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz).元素分析值C17H22O5S計算(％)C，60.33；H，6.55實測(％)C，60.42；H，6.58.
實施例3使用與實施例1同樣的操作方法，使參考例3得到的6-[(2，4-二氟芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(161mg)反應(yīng)，得到6-[(2，4-二氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-甲酸乙酯(化合物3，134mg)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-2.50(6H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.39(1H，m)，4.51(1H，d，J＝14.0Hz)，6.83-6.96(2H，m)，7.42(1H，t，J＝4.0Hz)，7.49-7.61(1H，m).元素分析值C16H18F2O4S計算(％)C，55.80；H，5.27實測(％)C，55.95；H，5.40.
實施例4使用與實施例1同樣的操作方法，使參考例4得到的6-[(2-氯-4-氟芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(509mg)反應(yīng)，得到6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-甲酸乙酯(化合物4，422mg)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55-2.52(6H，m)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.4Hz，2.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4Hz，2.6Hz)，7.42(1H，t，J＝4.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4Hz，6.2Hz).元素分析值C15H18ClFO4S計算(％)C，53.26；H，5.03實測(％)C，53.08；H，4.95.
實施例5用高效液相色譜(CHIRALPAK AD；洗脫劑己烷/乙醇8/2)將實施例4得到的6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-甲酸乙酯(化合物4，100mg)分離為2種光學(xué)異構(gòu)體，用0.45μm的薄膜過濾后，濃縮，從己烷結(jié)晶，得到(-)-6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-甲酸乙酯(化合物5，50mg)和(+)-6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-甲酸乙酯(化合物6，49mg)，每種均為白色結(jié)晶。化合物51H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.55(6H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.42(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.42(1H，t，J＝4.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz).元素分析值C16H18ClFO4S計算(％)C，53.26；H，5.03實測(％)C，53.24；H，4.85.[α]D20-97.0°(c＝0.5，甲醇).化合物61H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.55(6H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.42(1H，d，J＝6.2Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.42(1H，t，J＝4.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz).元素分析值C16H18ClFO4S計算(％)C，53.26；H，5.03實測(％)C，53.29；H，4.82.[α]D20+95.0°(c＝0.5，甲醇).
實施例6將2，4-二氟苯胺(0.45g)溶解于乙酸乙酯(10ml)，在冰冷卻下向所得溶液中加入三乙胺(0.55mg)，進一步滴加入?yún)⒖祭?得到的5-(氯磺?；?-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(0.69g)的乙酸乙酯(4ml)溶液。將反應(yīng)液在氮氣流下，0℃，攪拌30分鐘，進一步在室溫攪拌5.8小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，依次用水(50ml)，0.5N鹽酸(50ml)，水(50ml×2)，飽和食鹽水(50ml)洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/2)。將目的餾分減壓濃縮后，殘留物用乙酸乙酯和異丙醚的混合溶液結(jié)晶化，得到3-[(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物7，0.57g)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d5)δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，3.69(1H，dd，J＝12.8Hz，3.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，s)，4.33(1H，d，J＝1.8Hz)，4.41-4.48(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.12(1H，br)，7.22-7.33(1H，m)，7.43-7.55(1H，m)，9.82(1H，s).元素分析值C14H15F2NO5S計算(％)C，48.41；H，4.35；N，4.03.實測(％)C，48.47；H，4.35；N，3.96.
實施例7使用與實施例6同樣的操作方法，使參考例8得到的5-(氯磺?；?-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(0.70g)和2-氯-4-氟苯胺(0.52g)反應(yīng)，得到3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物8，0.54g)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝12.8Hz，3.0Hz)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15-4.25(2H，m)，4.37(1H，d，J＝2.2Hz)，4.46-4.55(1H，m)，7.15(1H，br)，7.22-7.26(1H，m)，7.46-7.59(2H，m)，9.68(1H，s).元素分析值C14H15ClFNO5S計算(％)C，46.22；H，4.16；N，3.85.實測(％)C，46.35；H，4.11；N，3.73.
可用與前述實施例同樣的方法合成的本發(fā)明化合物的具體例列于表1和表2，但本發(fā)明并不限于表1和表2中所示的化合物。
表1 表2
制劑例1(1)化合物610mg(2)乳糖 60mg(3)玉米淀粉 35mg(4)明膠 3mg(5)硬脂酸鎂 2mg將化合物610mg和乳糖60mg以及玉米淀粉35mg的混合物用10％凝膠水溶液0.03ml(明膠3mg)，通過1mm目篩子顆粒化后，在40℃干燥，再次過篩。將如此得到的顆粒與硬脂酸鎂2mg混合，壓片。所得核心片用含蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水混懸液包糖衣。將包衣了的片劑用蜂蠟上光，得到包衣片劑。
制劑例2(1)化合物6 10mg(2)乳糖70mg(3)玉米淀粉50mg(4)可溶性淀粉 7mg(5)硬脂酸鎂3mg將化合物6 10mg和硬脂酸鎂3mg用可溶性淀粉的水溶液0.07ml(可溶性淀粉7mg)顆?；螅稍?，與乳糖70mg和玉米淀粉50mg混合。將混合物壓成片劑。
制劑例3(1)化合物810mg(2)乳糖 60mg(3)玉米淀粉 35mg(4)明膠 3mg(5)硬脂酸鎂 2mg將化合物8 10mg和乳糖60mg和玉米淀粉35mg的混合物用10％凝膠水溶液0.03ml(明膠3mg)，通過1mm目篩子顆粒化后，在40℃干燥，再次過篩。將如此得到的顆粒與硬脂酸鎂2mg混合，壓片。所得核心片用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水混懸液包覆糖衣。將包衣了的片劑用蜂蠟上光，得到包衣片劑。
制劑例4(1)化合物810mg(2)乳糖 70mg(3)玉米淀粉 50mg(4)可溶性淀粉 7mg(5)硬脂酸鎂 3mg將化合物8 10mg和硬脂酸鎂3mg用可溶性淀粉的水溶液0.07ml(可溶性淀粉7mg)顆粒化后，干燥，與乳糖70mg和玉米淀粉50mg混合。將混合物壓成片劑。
試驗例1 對NO產(chǎn)生的抑制效果使用小鼠巨噬細胞系細胞株RAW264.7作為iNOS誘導(dǎo)細胞，測定被檢化合物對NO產(chǎn)生的百分抑制率。將被檢化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺達到10mM，用RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋到0.1mM。另外再用培養(yǎng)基稀釋10倍到最終濃度10μM至10nM，并加到培養(yǎng)基配制的培養(yǎng)液中。試驗前一天，用加熱滅活的添加了10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基將細胞濃度調(diào)制為5×105個/ml，加入到96孔板中每孔1×105個/0.2ml。在37℃，5％CO2/95％空氣下培養(yǎng)一夜后，將培養(yǎng)基換到用熱滅活的添加了1％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基，在其中加入配制的被檢化合物，并加LPS和干擾素-γ，分別達到最終濃度5ng/ml，1U/ml。再培養(yǎng)一夜后，測定培養(yǎng)上清液中的亞硝酸離子(NO的穩(wěn)定代謝物)濃度，作為NO產(chǎn)生的指標(biāo)。亞硝酸離子的濃度是通過在培養(yǎng)上清液50μl中添加20μg/ml的2，3-二氨基萘(DAN)25μl；在室溫保溫10分鐘后；加0.5N的NaOH 25μl；和測定量450nm(激發(fā)波長365nm)的熒光而定量測定。其結(jié)果如表3所示。IC50表示顯示抑制50％的NO產(chǎn)生的被檢化合物的濃度。
表3

被檢化合物可強力抑制由RAW264.7細胞產(chǎn)生的NO，由此可知，本發(fā)明的環(huán)烯衍生物具有優(yōu)異的抑制NO產(chǎn)生的作用。
試驗例2對細胞因子產(chǎn)生的抑制效果使用人單細胞系P31/FUJ(JCRB0091，建立者Fujioka從人類科學(xué)研究資源庫獲得)，測定被檢化合物對細胞因子產(chǎn)生的百分抑制率。將被檢化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺到10mM，用RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋到0.1mM。另外再用培養(yǎng)基稀釋10倍到最終濃度10μM至10nM，并加到培養(yǎng)基配制的培養(yǎng)液中。試驗前一天，用添加了10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基將細胞調(diào)制為2×106個/ml，加入到96孔板中每孔2×105個/0.1ml。添加含有40nM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)的上述培養(yǎng)基0.1ml，在37℃，5％CO2/95％空氣下培養(yǎng)一夜。將細胞用上述培養(yǎng)基洗凈，除去PMA后，加入配制的被檢化合物，加入LPS和干擾素-γ，分別達到最終濃度100ng/ml，10U/ml。再培養(yǎng)一夜后，測定培養(yǎng)上清液中的TNF-α，IL-1β濃度。對各細胞因子的定量測定是使用Amersham社制的試劑盒進行。結(jié)果列于表4，其中IC50表示顯示抑制50％細胞因子產(chǎn)生的被檢化合物的濃度。
表4

試驗例3 對血中氮氧化物濃度上升的作用如果對于感染等的生物體防御反應(yīng)或免疫異常等伴隨生物體內(nèi)NO產(chǎn)生，它快速代謝為亞硝酸和硝酸，從而使血中的氮氧化物濃度(NOx)上升。因此，使用試驗動物，研究被檢化合物對于血中NOx濃度上升的作用。
將雌性BALB/c小鼠(7周齡)分為1組6～8只。將該化合物組的被檢化合物懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液中，對被檢組以10mg/kg口服給藥。對照組使用溶劑同樣給藥。1小時后，使用LPS(10mg/kg)對被檢組和對照組腹膜內(nèi)給藥，LPS給藥后6小時采血，測定血清中硝酸離子+亞硝酸離子的濃度。硝酸離子用硝酸還原酶轉(zhuǎn)化為亞硝酸，通過前述使用DAN的熒光法定量總亞硝酸離子濃度。相對于對照組的被檢化合物的百分抑制率如表5所示。
表5

工業(yè)實用性本發(fā)明化合物(I)具有對一氧化氮(NO)產(chǎn)生的抑制活性和細胞因子產(chǎn)生的抑制活性，可用作預(yù)防和/或治療心臟病、自身免疫疾病、炎癥疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、膿毒癥、膿毒性休克等疾病的藥物。
權(quán)利要求
1.下式所示化合物或其鹽 其中R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a的基團，式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示可具有取代基的亞甲基或可具有取代基的氮原子；以及環(huán)A表示可被1-4個取代基取代的5～8員環(huán)，取代基選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2，式中R2表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，和(4)鹵原子；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；下式所示基團 是下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，條件是，X是亞甲基時，Y表示可具有取代基的亞甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示(i)脂肪族烴基，選自C1-20烷基、C3-10環(huán)烷基、C4-12環(huán)烷基烷基、C3-6鏈烯基和C3-6炔基，其中這些脂肪族烴基可具有1～4個選自由雜環(huán)基，氧代基，羥基，C1-6烷氧基，C3-10環(huán)烷基氧基，C6-10芳氧基，C7-19芳烷氧基，雜環(huán)氧基，C1-6烷硫基(該硫原子可被氧化)，C3-10環(huán)烷基硫基(該硫原子可被氧化)，C6-10芳硫基(該硫原子可被氧化)，C7-19芳烷硫基(該硫原子可被氧化)，雜環(huán)硫基，雜環(huán)亞硫?；s環(huán)磺?；趸?，鹵原子，氰基，羧基，C1-10烷氧-羰基，C3-6環(huán)烷氧-羰基，C6-10芳氧-羰基，C7-19芳烷氧-羰基，雜環(huán)氧羰基，C6-10芳基-羰基，C1-6烷?；珻3-5鏈烯?；珻6-10芳基-羰基氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5鏈烯酰氧基，氨基甲?；?可被選自C1-4烷基，苯基，C1-7?；虲1-4烷氧基苯基的1個或2個取代基取代)，硫代氨基甲?；?可被選自C1-4烷基和苯基的1個或2個取代基取代)，氨基甲酰氧基(可被選自C1-4烷基和苯基的1個或2個取代基取代)，C1-6烷酰氨基，C6-10芳基-羰基氨基，C1-10烷氧-酰胺基，C6-10芳氧-酰胺基，C7-19芳烷氧-酰胺基，C1-10烷氧-羰基氧基，C6-10芳氧-羰基氧基，C7-19芳烷氧-羰基氧基，C3-10環(huán)烷氧-羰基氧基和脲基(可被選自C1-4烷基和苯基的1～3個取代基取代)組成的組(以下稱為取代基A組)和可具有1～4個選自取代基A組的取代基的C6-10芳基組成的組(以下稱為取代基B組)的取代基，前述雜環(huán)基是除碳原子以外還含有1～4個選自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的雜原子的5～8員雜環(huán)基或其稠合環(huán)，它可具有1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，和上述取代基可與脂肪族烴基一起形成可具有選自取代基B組的1～4個取代基的稠合環(huán)基，(ii)C6-14芳基該C6-14芳基可具有1～5個取代基，該取代基選自由鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧-羰基，羧基，硝基，氰基，羥基，C1-4烷?；被珻3-6環(huán)烷基，C6-10芳基，鹵代C1-4烷基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5員芳香雜環(huán)基，氨基甲?；珻1-4烷基-氨基甲?；?，C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基-氨基甲?；?，3-二?；一?C1-4烷基組成的組(以下稱為取代基C組)，(iii)除碳原子以外還含有選自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的1～4個雜原子的5～8員雜環(huán)基或其稠合環(huán)基該雜環(huán)基可具有1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，(iv)式OR1a的基團，式中R1a表示氫原子或表示可具有選自B組取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基，或(v)式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子或表示可具有選自B組取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示(i)可具有選自C1-6烷基，羥基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的亞甲基或(ii)可具有選自C1-6烷基，羥基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的氮原子；環(huán)A表示被1-4個選自以下(1)-(4)取代基取代的5～8員環(huán)(1)可具有選自取代基B組的取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基，(2)可具有選自取代基C組的取代基的C6-14芳基，(3)式OR2(式中，R2表示氫原子，或可具有選自取代基B組的取代基的選自C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基，C3-6鏈烯基和C3-6炔基的脂肪族烴基)所示基團，和(4)鹵原子；Ar表示可具有選自取代基C組取代基的C6-14芳基；下式所示基團 表示下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)；m和n之和不大于4。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是可被低級烷基、苯基或鹵原子取代的5～8員環(huán)，R1是OR1a，其中R1a是可具有取代基的低級烷基，以及Ar是可具有取代基的苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1a是乙基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar是鹵代苯基，低級烷基苯基，或被鹵素和低級烷基取代的苯基。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar是下式所示基團 式中，R3表示鹵原子或低級烷基，環(huán)B可進一步被鹵原子取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中下式所示基團 是下式所示基團
8.權(quán)利要求6的化合物，其中Ar是下式所示基團 式中，R3a和R3b可相同或不同，各自表示鹵原子。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是OR1a所示基團，其中R1a是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，m是1，n是1。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是OR1a’所示基團，其中R1a’表示C1-6烷基，下式所示基團 是下式所示基團 X表示亞甲基或氧原子，Y表示亞甲基或-NH-，Ar可具有選自鹵原子和C1-6烷氧基組成的組的1或2個取代基的苯基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是OR1a’(R1a’表示C1-6烷基)所示基團，下式所示基團 是下式所示基團 X表示亞甲基Y表示亞甲基，或X表示氧原子Y表示-NH-，以及Ar可具有2個鹵原子的苯基。
12.6-[(2-氯-4-氟芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯；(+)6-[(2-氯-4-氟芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯。
13.權(quán)利要求1的化合物的前藥。
14.下式化合物或其鹽的生產(chǎn)方法 其中下式所示基團 表示下式所示基團 或下式所示基團 R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a的基團式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或式(a)的基團 式中R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基；X1表示氮原子，硫原子或氧原子；環(huán)A表示被1-4個取代基取代的5～8員環(huán)，取代基選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2(式中，R2表示氫原子，或可具有取代基的脂肪族烴基)所示基團，和(4)鹵原子；R4表示氫原子或可具有取代基的低級烷基；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，該方法包括使下式(II)化合物 其中Z1表示離去基團和其他符號定義同前，與下式所示化合物或其鹽反應(yīng)， 其中每個符號定義同前。
15.下式化合物或其鹽的生產(chǎn)方法 其中，R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a的基團式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或下式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；環(huán)A表示可被1-4個取代基取代的5～8員環(huán)，取代基選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2的基團，式中R2表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，和(4)鹵原子；Y1表示可具有取代基的亞甲基；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；下式所示基團 是下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，該方法包括使下式化合物或其鹽 其中Z2是離去基，其它符號同前，與下式(V1)化合物反應(yīng)，HS-Y1-Ar (V1)其中各符號的定義同前，然后將所得硫化物氧化。
16.含有下式所示化合物或其鹽或其前藥的藥物組合物 其中R1表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香烴基，可具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a的基團式中R1a表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或式(a)的基團 式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基；X表示亞甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示可具有取代基的亞甲基或可具有取代基的氮原子；環(huán)A表示可被1-4個取代基取代的5～8員環(huán)，取代基選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香烴基，(3)式OR2的基團，式中R2表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，和(4)鹵原子；Ar表示可具有取代基的芳香烴基；下式所示基團 是下式所示基團 或下式所示基團 m表示0-2的整數(shù)；n表示1-3的整數(shù)，m和n之和不大于4，條件是，X是亞甲基時，Y表示可具有取代基的亞甲基。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，是抑制一氧化氮(NO)和/或細胞因子產(chǎn)生的藥劑。
18.權(quán)利要求16的藥物組合物，是心臟病、自身免疫疾病或膿毒性休克的預(yù)防或治療劑。
19.抑制一氧化氮(NO)和/或細胞因子產(chǎn)生的方法，該方法包括給哺乳動物使用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
20.治療心臟病、自身免疫疾病或膿毒性休克的方法，該方法包括給哺乳動物使用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
21.權(quán)利要求1的化合物或其前藥的用途，用于制備一氧化氮(NO)和/或細胞因子產(chǎn)生的抑制劑。
22.權(quán)利要求1的化合物或其前藥的用途，用于制備心臟病、自身免疫疾病或膿毒性休克的預(yù)防或治療劑。
全文摘要
下式(1)所代表的化合物或其鹽,式中R
文檔編號C07C317/44GK1374946SQ00813150
公開日2002年10月16日 申請日期2000年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月6日
發(fā)明者田村典一, 一川隆史, 伊井雅幸 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社