專利名稱：雜雙環(huán)取代的苯基噁唑烷酮抗菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌抗菌活性的苯基噁唑烷酮化合物領(lǐng)域、含有該化合物的藥用組合物以及應用這些化合物治療細菌感染的方法。
背景技術(shù)：
近二十年間，已證實噁唑烷酮是一類新的抗菌劑，其對大多數(shù)具有多重抗藥性的革蘭氏陽性菌有活性。特別成問題的致病菌包括對二甲氧基苯青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)、對糖肽中間體具有抗藥性的金黃色葡萄球菌(GISA)、對萬古霉素具有抗藥性的腸球菌(enterocci)(VRE)以及對青霉素和頭孢菌素具有抗藥性的肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)。作為一個類別，噁唑烷酮呈現(xiàn)出獨特的作用機理。研究表明這些化合物選擇性與50S核糖體亞基結(jié)合，并在蛋白質(zhì)合成的起始階段抑制細菌的翻譯。噁唑烷酮的實例為linezolid(見WO95/07271)和eperezolid。 Riedl等在美國專利5,792,765中公開一系列用作抗菌藥物的取代的噁唑烷酮(氰基胍、氰基脒和脒)。
Hutchinson在美國專利5,910,504中公開一系列用作抗菌劑的雜芳族環(huán)取代的苯基噁唑烷酮，包括吲哚基取代的化合物。
WO98/54161(Hester等)公開用作抗菌劑的酰胺、硫代酰胺、脲和硫脲。
WO95/07271(Barbachyn等)公開噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物，如linezolid及其類似物，它們可用作抗菌劑，對一些人體和獸體致病菌有效，包括革蘭氏陽性需氧細菌，如多重抗藥性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，厭氧菌如擬桿菌(Bacteroides spp.)和梭菌(Clostridia spp.)菌種，以及抗酸菌如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)和分枝桿菌(Mycobacterium spp.)。
WO93/09103(Barbachyn等)公開用作抗菌劑的取代的芳基-和雜芳基苯基噁唑烷酮。
發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的苯基噁唑烷酮化合物及其藥學上可接受的鹽和酯 式I其中R選自O(shè)H、N3、OR’、O-芳基、O-雜芳基、OSO2R”、-NRR””或者 其中(i)R’是具有最多可達6個碳原子的直鏈或支鏈?；蛘咂S基；(ii)R”是具有最多可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基；和
(iii)R和R””獨立選自H、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基或叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、芐氧基羰基、具有最多可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被氰基或具有最多可達4個碳原子的烷氧基羰基取代、-CO2-R1、-CO-R1、-CO-SR1、-CS-R1、P(O)(OR2)(OR3)和-SO2-R4，其中R1選自H、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、三氟甲基或苯基、芐基或者具有最多可達5個碳原子的酰基、具有最多可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被具有最多可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、OH、氰基、最多可達3個鹵原子和-NR5R6取代，其中R5和R6相同或不同，并選自H、苯基或具有最多可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2和R3相同或不同，并選自H或具有最多可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和R4選自具有最多可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；R4a是CN、COR4c、COOR4c、CONHR4c、CO-NR4cR4d、SO2R4c、SO2NHR4c、SO2-NR4cR4d或NO2；R4b是H、烷基、OR4c、SR4c、氨基、NHR4c、NR4cR4d、C1-C8-烷基芳基或者一-、二-、三-和全鹵代C1-C8-烷基；R4c和R4d獨立選自H、烷基、芳基或者在任何NR4cR4d基團的情況下，R4c和R4d與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；X為0-4個獨立選自下列組中的成員鹵素、OH、巰基、硝基、鹵代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、CN、胺、C3-6環(huán)烷基、任選被一或更多個選自F、Cl、OH、C1-8烷氧基和C1-8酰氧基的成員取代的C1-8烷基；以及Y是式II或III的基團 式II 式III其中R5、R6、R7和R8各自獨立是H、烷基、CN、硝基、C1-8烷基、鹵代-C1-8烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，或者R5和R6和/或R7和R8一起形成氧代基團；R9和R10各自獨立是H、鹵素、烷基、OH、CN、巰基、硝基、C1-8烷基、鹵代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基或胺；A、B、C和D選自C、S、O和N以便形成任何5-10元芳族或雜芳族環(huán)，該雜芳族環(huán)具有1-4個選自S、O和N的成員；Z選自鹵素、烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、CN、CHO、CO烷基、胺、(二烷基氨基)烷基，該二烷基氨基由具有最多可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基組成，或者構(gòu)成具有0-2個選自S、O和N的原子的2-5個碳原子的環(huán)、或者烷氧基或NHCO-(C1-C8-烷基)；和m是0或1。
上式化合物用作治療人和動物細菌感染的抗菌劑。
本發(fā)明還涉及治療受治療者患有的由細菌感染引起或歸因于細菌感染的癥狀的方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及預防受治療者患有由細菌感染引起或歸因于細菌感染的癥狀的方法，該方法包括給予該受治療者預防有效量的式I化合物的藥用組合物。
本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員從以下的說明書中能很明顯地看出本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點。
發(fā)明詳述以下為與以上說明的本發(fā)明的苯基噁唑烷酮化合物相關(guān)的定義。
除特別說明，術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”可以是具有1-8個碳原子的直或支鏈基團。
“酰基”指具有指定碳原子數(shù)、從有機酸中除去羥基而具有式RCO的有機基團，如乙?；?，R是CH3。
“芳基”指未取代的碳環(huán)芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等?！半s芳基”指環(huán)中具有5-10個原子的環(huán)狀芳基；其中1-3個環(huán)原子是獨立的雜原子，如S、O和N，其余的環(huán)原子是碳原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或異喹啉基等。
“取代的芳基”或“取代的雜芳基”指其中的1-3個氫原子獨立被鹵素、OH、CN、巰基、硝基、C1-8烷基、鹵代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、二(C1-C8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、、C1-8烷基-CO-NH-或甲酰胺基置換而取代的芳基或雜芳基。另外，取代的雜芳基可被一氧代基取代，得到如4-氧代-1H-喹啉。取代的雜芳基還可被取代的芳基或第二個取代的雜芳基取代，形成如4-苯基咪唑-1-基或3-吡啶基咪唑-1-基等。
術(shù)語“鹵代”或“鹵素”指氟代、氯代、溴代和碘代。(一-、二-、三-和全-)鹵代烷基是指其上氫原子獨立被鹵素置換而取代的烷基。P指磷。
本發(fā)明化合物在噁唑烷酮的5-位上是不對稱的，因此存在旋光對映體。所以，所有可能的旋光對映體、由旋光對映體中可能存在的其它不對稱中心形成的對映體或非對映體及其外消旋體和外消旋混合物也是本發(fā)明的一部分。這些對映體可通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的方法分離，例如將對映體純的酸的非對映體鹽分級重結(jié)晶分離。另外，可通過在Pirkle柱上層析分離對映體。
詞組“藥學上可接受的鹽”指具有所要求的游離堿的藥理活性的游離堿的鹽，它們既不是生物上的也不是不合乎需要的鹽。這些鹽可源于無機或有機酸。無機酸的實例是鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機酸的實例是乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、水楊酸等。另外，適當?shù)柠}是無機或有機堿的鹽，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、嗎啉、乙胺、三乙胺等的鹽。
本發(fā)明還包括所述化合物的水合物形式，該水合物含有不同數(shù)量的水，如水合物、半水合物和倍半水合物形式。
術(shù)語“受治療者”包括但不限于任何動物或人工改造的動物。在優(yōu)選的實施方案中，受治療者是人。
術(shù)語“抗藥性”指微生物在現(xiàn)有的抗菌劑以其常規(guī)、有效濃度存在下能夠存活的特性。
本發(fā)明化合物對革蘭氏陽性和某些革蘭氏陰性菌具有抗菌活性。它們可用作治療人和動物細菌感染的抗菌劑。特別是，本發(fā)明化合物對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎鏈球菌、糞腸球菌(E.faecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有抗菌活性。更特別地，這些化合物對抗藥性細菌如MRSA和GISA具有活性，并且對獲得性抗藥性機理具有低的敏感性。用于該用途的最優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R是任何下式基團 另外，用于該用途的最優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中Y是任何下式基團 異吲哚酮； (1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)- (1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)- (5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-基)- (5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)- (5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)- (4，6-二氫-3-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)- (3，5-二氫-5-甲基吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)- (4，6-二氫-1-甲基吡咯并[3，4-d]-1，2，3-三唑-5(1H)-基)- 本發(fā)明的具體實例包括下列化合物N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[3-氟代-4-(5-氧(oxido)-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[4-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；和(5R)-3-[4-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟代苯基]-5-(羥基甲基)-2-噁唑烷酮。
可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的合成方法，用易于得到的原料如異吲哚(Gawley等，J.Org Chem.，1988，535381)、6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶和6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(Petersen等，美國專利5,371,090)，制備本發(fā)明的式I化合物。流程I-V列出代表性方法 流程I根據(jù)流程I，在適當?shù)膲A和溶劑，如二異丙胺和乙酸乙酯中，將通式IV的雙環(huán)雜環(huán)用取代的硝基苯衍生物(L是適當?shù)碾x去基團，如三氟甲磺酰氧基的鹵素)處理，生成取代的硝基苯基化合物V。
然后通過適當?shù)姆磻?，將硝基苯衍生物V還原成苯胺，例如用SnCl2處理或者在適當?shù)拇呋瘎?如披鈀碳)存在下催化氫化。然后再將該苯胺用氯甲酸芐酯或甲酯和碳酸氫鈉處理，形成對應的氨基甲酸芐酯或甲酯衍生物VI。
然后用鋰堿(如正丁基鋰)處理，將該Cbz苯胺VI脫質(zhì)子化，再與(R)-丁酸縮水甘油酯反應，生成噁唑烷酮VII。然后按流程I所示，通過制備甲磺酸酯、轉(zhuǎn)化為疊氮化物VIII，再通過適當?shù)姆椒ㄈ鐨浠椒?，還原為胺IX，可將該羥甲基轉(zhuǎn)化為酰胺。另外，用苯鄰二甲酰亞胺鉀置換甲磺酸酯(流程II)或適當?shù)碾x去基團(如甲苯磺酸酯或氯)，然后通過肼解除去鄰苯二甲?；Ｗo基，可得到胺IX。用本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過酰化反應，如在堿(如吡啶)存在下用乙酸酐處理，可將胺IX轉(zhuǎn)化為酰胺X。另外，通過用氯甲酸甲酯和吡啶處理，可將胺IX轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯XI，或者在有機堿(如吡啶)存在下，在惰性溶劑中，與磺酰氯反應形成磺酰胺XII。
流程II 為形成其中R＝O-雜芳基的噁唑烷酮(XIII)，可將噁唑烷酮甲醇VII轉(zhuǎn)化為對應的甲磺酸酯或其它適當?shù)碾x去基團，然后在堿存在下，或者與HO-Het作為預先形成的醇鹽，在適當?shù)娜軇┤鏒MF或乙腈中(流程III)，與HO-Het(適當?shù)暮u基的雜環(huán))反應。另外，通過在適當?shù)娜軇?如THF)中，在適當溫度下，優(yōu)選室溫下，用三苯膦和偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)處理，應用Mitsunobu條件使VII與HO-雜環(huán)偶合。反應條件和主要文獻可見Gravestock等的WO99/64416。
另外，通過將VII用適當?shù)?、非親核性的堿(如NaH)處理，由適當活性的氮雜-雜環(huán)(LG-Het)置換離去基團(LG)，如氯和溴(流程III)。
流程IV 可根據(jù)流程IV中說明制備結(jié)構(gòu)XIV的化合物。在溫度0-110℃范圍內(nèi)，在有或無催化劑(如AgNO3)存在下，在適當?shù)娜軇?如甲苯或甲醇)中，通過與活化的亞胺，其中Q是離去基團如甲硫基或甲氧基，進行反應，可將胺IX轉(zhuǎn)化為各種官能化的脒。
流程V 根據(jù)流程V，首先使吡咯烷酮XV(根據(jù)WO96/13502制備)與甲氧基-雙(二甲胺)或者其它活化的二甲基甲酰胺試劑反應，然后在適當?shù)娜軇?如DMF和苯)中，或者與取代的脒加熱形成吡咯并嘧啶噁唑烷酮，如XVI，或者與取代的肼加熱形成吡咯并吡唑噁唑烷酮，如XVII。根據(jù)Brighty等的US5037834A，還可使用這些體系形成吡咯烷酮XV的烯胺、烷氧基亞甲基或烷氧基羰基衍生物。
流程VI 按流程VI中說明，在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷)中，應用適當?shù)难趸瘎?如二氧化錳、過乙酸、DDQ或空氣)，通過氧化各種化合物XVIII，可制備結(jié)構(gòu)XIX的化合物。
流程VII 按流程VII中說明，在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷)中，在酸如乙酸存在下，通過使1，2-芳基二甲醛(其中XXI，U＝H)與苯胺(根據(jù)WO96/23788制備)反應，可制備結(jié)構(gòu)XXII的氧代衍生物。通過苯胺XX與選擇的帶有適當離去基團的1，2-芳基二羰基試劑(XXI，其中U＝Cl、Br等)反應，制備二氧代衍生物(結(jié)構(gòu)XXII，其中X＝Y(jié)＝O)。定義所有溫度為攝氏溫度鹽水指飽和氯化鈉水溶液DMF指N，N-二甲基甲酰胺THF指四氫呋喃Cbz指芐酯基n-BuLi指正丁基鋰MS指質(zhì)譜，表示為m/e或質(zhì)量/單位電荷[M+H]指母體陽離子加氫原子醚指乙醚rt指室溫Mp指熔點CH2Cl2指二氯甲烷NaOH指氫氧化鈉MeOH指甲醇
EtOAc指乙酸乙酯ppt指沉淀這些化合物對敏感和抗藥性細菌病原體，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、白色化膿葡萄球菌(S.pyogenes)、腸球菌(Enterococcus spp.)、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌具有抗菌活性。這些化合物對抗藥性革蘭氏陽性球菌，如對二甲氧基苯青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌和對萬古霉素具有抗藥性的腸球菌特別有效。這些化合物可用于治療社區(qū)(community)獲得性肺炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、醫(yī)院獲得性肺部感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及其它細菌感染。
最低抑菌濃度(MIC)一直是本領(lǐng)域廣泛應用的體外抗菌活性的指標。根據(jù)國際實驗室標準委員會(NCCLS)制訂的實驗方法，通過微量稀釋培養(yǎng)液法測定這些化合物的體外抗菌活性。該方法見NCCLS文件M7-A4，17卷2期，“需氧生長細菌的稀釋抗菌敏感性實驗方法-第四版”，將該方法結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
在該方法中，將Mueller-Hinton培養(yǎng)液調(diào)節(jié)的2倍系列稀釋的陽離子藥物加入到微量稀釋托盤的各孔中。通過調(diào)節(jié)活性生長肉湯培養(yǎng)物的濁度，使加入到所述孔中之后的測定菌的終濃度大約為5×104CFU/孔，制備測定菌。
在微量稀釋托盤中接種以后，將托盤在35℃下孵育16-20小時，然后讀數(shù)。MIC是完全抑制測定菌生長的試驗化合物的最低濃度。將含有試驗化合物的各孔中生長的量與各個托盤中使用的生長對照孔(無試驗化合物)中生長的量進行比較。表1所示為依據(jù)測定菌不同，本發(fā)明某些化合物對各種致病菌的抑菌活性，其范圍為1至≥128μg/mL。金黃色葡萄球菌OC2878是MRSA，屎腸球菌OC3312是對萬古霉素具有抗藥性的腸球菌。
表1.某些式I化合物的MIC值
本發(fā)明還為患有由細菌感染引起或歸因于細菌感染的癥狀的受治療者提供治療細菌感染或者增強或加強其它抗菌劑活性的方法，該方法包括單獨給予該動物本發(fā)明的化合物或者與另一種抗菌劑混合的本發(fā)明藥物形式。術(shù)語“治療”包括給予(同時、分別或順次給予)需要抑制細菌生長的受治療者藥學上有效量的含有一種或更多種本文所公開的化合物的組合物。實施本發(fā)明治療所用的化合物的藥學有效量隨給藥方式、受治療者的年齡、體重和總體健康狀況而變化，最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定。
可將本發(fā)明化合物通過任何適合于所治療癥狀的途徑給予受治療者(如人)，適當?shù)耐緩桨诜⒅蹦c、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、經(jīng)皮、鞘內(nèi)和硬膜外)。優(yōu)選的途徑隨如受治療者的癥狀以及制備和給藥的難易而定。
當利用這些化合物的以上用途時，可將該化合物與一種或更多種藥學上可接受的載體，如溶劑、稀釋劑等結(jié)合，以片劑、膠囊劑、分散性粉末、顆粒劑或含有如約0.5-5％懸浮劑的混懸劑、含有如約10-50％糖的糖漿劑以及含有如約20-50％乙醇的酏劑等形式口服給藥，或者以無菌注射液或者在等滲介質(zhì)中含有約0.5-5％懸浮劑的混懸液形式非腸道給藥。這些藥用制劑可含有與載體結(jié)合的如約0.5％-90％的活性組分，更常在5-60％重量之間。
局部應用的組合物可采用含有治療有效濃度的本發(fā)明化合物并混有皮膚病學上可接受的載體的液體、乳油或凝膠形式。
在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常用的藥用介質(zhì)。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油，這些載體適于活性組分的性質(zhì)以及所要求給藥的特定劑型。制備藥用組合物中常用的輔助劑一般可包括，如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從容易制備和給藥的觀點來看，優(yōu)選的藥用組合物是固體組合物，尤其是片劑和硬質(zhì)填充或液體填充膠囊。優(yōu)選化合物的口服給藥。還可將這些活性化合物非腸道或腹膜內(nèi)給藥?？稍谶m當混有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中，制備這些活性化合物作為游離堿或藥學上可接受的鹽的溶液劑或混懸劑。也可在甘油、液體聚乙二醇及其油類混合物中制備分散劑。在一般儲存和使用條件下，這些制劑可含有防止微生物生長的防腐劑。
適于注射使用的藥用形式包括無菌水溶液或分散液以及臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在各種情況下，這些劑型必須無菌，并且必須是易于注射的流體。它在制造和儲存條件下，必須穩(wěn)定，必須能防止微生物(如細菌和真菌)的污染作用。該載體可以是溶劑或者分散介質(zhì)，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)及其適當?shù)幕旌衔锖椭参镉汀?br> 所用活性組分的有效劑量可依據(jù)使用的特定化合物、給藥方式以及所治療的癥狀的嚴重程度變化。但是，一般而言，當以每kg動物體重約0.1-400mg的日劑量給予本發(fā)明的化合物，優(yōu)選以一日2-4次的分劑量給予或者以緩釋形式給予時，可達到滿意的效果。對于大多數(shù)的哺乳動物而言，總?cè)談┝繛榧s0.07-7.0g，優(yōu)選約100-1000mg。適于內(nèi)用的劑型含有約100-500mg的活性化合物并與藥學上可接受的固體或液體載體形成緊密混合物?？烧{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的治療效果。例如，可每日以數(shù)個分劑量給予，或者根據(jù)治療狀況，按比例降低該劑量。
以上提到的藥用組合物和藥品可通過任何本領(lǐng)域熟知的方法制備，如將活性組分與稀釋劑混合以便形成藥用組合物(如顆粒)，然后將組合物制成藥品(如片劑)。
下列實施例詳細說明本發(fā)明的代表性化合物的化學合成方法。這些方法只用于說明，其表達的化學反應和條件并不對本發(fā)明構(gòu)成限制。并未試圖使這些反應中獲得的收率最佳化，對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講，對反應時間、溫度、溶劑和/或試劑進行改變以增加收率是顯而易見的。
步驟1 于室溫下，向3，4-二氟代硝基苯(3.02mL，27.3mmol)的乙酸乙酯溶液中，順次加入二異丙基乙胺(5.03mL，28.9mmol)和異二氫吲哚(3.50g，29.4mmol)，攪拌過夜。在濾器上收集形成的黃色沉淀，用水和乙醚洗滌，在真空干燥箱(30℃)中干燥，得到產(chǎn)物，為亮黃色固體(6.69g，95％收率)。Mp＝200-202℃。MS(M+1)＝327m/z。
步驟2 向以上硝基化合物(2.62g，10.2mmol)的乙醇(100mL)溶液中，加入SnCl2(9.84g，50.9mmol)，回流16小時。冷卻至室溫后，將反應混合液加入到10％NaOH水溶液(300mL)中，用CH2Cl2(6×50mL)提取。將合并的有機洗液用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到2.63g橄欖綠色固體(苯胺)，不經(jīng)進一步純化即可使用。向該苯胺的丙酮(150mL)和水(20mL)溶液中，順次加入NaHCO3(1.84g，21.9mmol)和氯甲酸芐基酯(1.68mL，11.8mmol)。攪拌過夜后，將該混合液倒入冰水(100mL)中，在濾器上收集得到的棕褐色沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到Cbz苯胺，為棕褐色固體(3.50g，95％收率)。Mp＝146-148℃。MS(M+1)＝363m/z。
步驟3于-78℃下，向以上Cbz苯胺(0.74g，2.04mmol)的THF(10mL)溶液中，滴加n-BuLi(2.5M，0.82mL，2.05mmol)。攪拌40分鐘后，滴加(R)-丁酸縮水甘油酯(0.31mL，2.10mmols)的THF(0.5mL)溶液，將得到的混合液溫熱至室溫過夜。形成白色沉淀，在濾器上收集，用水和乙醚洗滌。經(jīng)硅膠層析，用25％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，得到產(chǎn)物，為白色固體(0.58g，87％收率)。MS(M+1)＝329m/z。實施例2(5R)-3-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮 于0℃下，向?qū)嵤├?的噁唑烷酮甲醇(0.58g，1.78mmol)的DMF(10mL)和乙腈(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.74mL，5.31mmol)，10分鐘后，加入甲磺酰氯(0.28mL，3.62mmol)。經(jīng)1小時使反應混合液溫熱至RT后，還存在原料，于是再重復進行冷卻并加入三乙胺(0.37mL，2.65mmol)和甲磺酰氯(0.14mL，1.81mmol)。將混合液倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(6×20mL)提取，用鹽水(4×10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物，為棕色油狀物(0.95g)。MS(M+1)＝407m/z。
6，7-二氫-6-(2-氟-4-硝基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶向6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶二鹽酸鹽(根據(jù)Petersen等(Bayer)EP0520277A2所述)(42.8g，222mmol)的DMF(1.2L)溶液中，加入2，4-二氟代硝基苯(25mL，224mmol)。將混合液加熱至60℃，用2小時用滴液漏斗滴加DIPEA(195mL，1.12mol)。加熱過夜后，將反應混合液冷卻至室溫，倒入水(3L)中，過濾，在真空干燥箱(50℃)中干燥得到黃綠色固體(53.8g，94％收率)。MS(M+1)＝260m/z。
步驟2 6，7-二氫-6-(2-氟-4-氨基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶向以上硝基化合物(53.8g，208mmol)的THF(175mL)和甲醇(600mL)的溶液中，加入甲酸銨(59.0g，907mmol)。向反應液中通入氮氣約30分鐘，然后加入10％Pd/C(2.20g，21mmol)。在氮氣氛下，于室溫攪拌過夜后，將反應混合液通過Celite墊過濾，用甲醇(400mL)充分洗滌，濃縮至約200mL。加入水(300mL)，將混合液用乙酸乙酯(5×200mL)提取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。MS(M+1)＝230m/z。
步驟3 6，7-二氫-6-(2-氟-4-(氨基羧基芐基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶將以上苯胺(約208mmol)的丙酮(1L)和水(160mL)的溶液冷卻至0℃，加入NaHCO3(37.4g，445mmol)，接著滴加氯甲酸芐基酯(34.2mL，228mmol)。將反應混合液溫熱至室溫，攪拌過夜，形成沉淀。將反應物倒入冰水(2L)中，過濾收集得到的沉淀。將該固體用水洗滌，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到Cbz衍生物(73.0g，97％收率)，為赭色粉末。MS(M+1)＝364m/z。
步驟4(化合物2)通氮氣下，將以上Cbz衍生物(40.8g，112mmol)的THF(1mL)的溶液冷卻至-78℃。用15分鐘，通過注射器，向該混合液中滴加n-BuLi(2.5M，45.8mL，114.5mmol)。將反應物溫熱至室溫，攪拌45分鐘，然后再冷卻至-78℃。此時，加入(R)-丁酸縮水甘油酯(17.2mL，117mmols)，將反應混合液溫熱至室溫過夜，期間形成沉淀。收集沉淀，用乙醚(5×100mL)分數(shù)次洗滌，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到40.6g醇鋰的乙醚溶劑化物，為棕褐色蓬松粉末。然后將該物質(zhì)用水(4×200mL)分數(shù)次洗滌，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到噁唑烷酮醇(34.1g，92％收率)，為棕褐色顆粒狀固體。Mp＝208-212℃，分解。MS(M+1)＝330m/z。
向混懸于甲苯(8mL)中的胺(實施例8中制備)(200mg，0.61mmol)中，加入N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(89mg，0.61mmol)。回流下攪拌過夜后，傾出甲苯，將油狀殘留物用甲醇處理，過濾，空氣干燥得到棕色結(jié)晶固體(62mg，20％收率)。Mp＝204-207℃。MS(M+1)＝427m/z。
于室溫、通氮氣下，向氫化鈉(0.036g，0.91mmol，60％油溶液)的DMF(4mL)的混懸液中，分次加入4-羥基-1，2，5-噻二唑(0.088g，0.87mmol)(按美國專利3,391,150[7/2/68]制備)。攪拌30分鐘后，立即加入實施例31的甲磺酸酯(0.310g，0.76mmol)的DMF(10mL)溶液。在60℃下攪拌6小時后，將反應混合液冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。將合并的有機相用水洗滌數(shù)次，然后用鹽水洗滌1次，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠層析，用2％MeOH/EtOAc為洗脫劑。層析分離出兩種產(chǎn)物0.035g化合物31；0.0093g化合物32?？偸章?4％?；衔?1MS(M+1)＝414.0化合物32MS(M+1)＝412.1
向粗品胺(根據(jù)實施例36制備)(0.144g，0.437mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，順次加入吡啶(0.14mL，1.7mmol)和環(huán)丙基碳酰氯(0.08mL，0.88mmol)。室溫下攪拌5小時后，將溶液倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(3×10mL)提取。將合并的提取液用水(10mL)和1M NaOH水溶液(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，層析，用1％-5％-10％MeOH/EtOAc梯度洗脫。所要求的產(chǎn)物用5％MeOH/EtOAc洗脫，濃縮得到產(chǎn)物，為白色粉末(0.012g，7％收率)。MS＝397.2(M+1)。
將以上實施例39的乙酰胺(0.040g，0.088mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，用3日分三次加入MnO2(0.36g，3.5mmol)。攪拌3日后，將反應混合液通過硅藻土過濾，濃縮，硅膠層析，用7％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑。層析分離兩種產(chǎn)物0.001g化合物39，為淺黃色固體(4％收率)和0.002g化合物40，為黃色固體(4％收率)。化合物39MS(M+1)＝448m/z。化合物40MS(M+1)＝464m/z。
向β-酮-烯胺(根據(jù)實施例39制備)中，加入苯(5mL)、DMF(1mL)和2-脒基吡啶鹽酸鹽(0.61g，3.9mmol)。在95℃下加熱過夜后，將反應混合液冷卻至室溫，加入水(8mL)。形成沉淀，過濾收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅膠層析，用5％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑，得到產(chǎn)物，為黃色粉末(0.054g，40％收率)。Mp＝216-220℃。MS(M+1)＝449m/z。
向原料苯胺(N-[[(5S)-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)(0.20g，0.75mmol)(根據(jù)國際專利WO96/23788制備)的乙腈(5mL)溶液中，加入2，3-吡啶二甲醛(0.10g，6.6mmol)和冰醋酸(0.050mL，0.87mmol)。攪拌5小時后，將反應混合液濃縮，硅膠層析，用2.5％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑，得到兩種產(chǎn)物0.035g化合物52(12％)，為黃色固體；0.011g化合物53(4％)，為黃色固體?；衔?8Mp＝230-232℃。MS(M+1)＝385m/z?；衔?9Mp＝207-209℃。MS(M+1)＝385m/z。
參考以上特定實施方案，已詳盡介紹了本發(fā)明。以上實施方案和實施例用于說明本發(fā)明的范圍和精神。對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講，這些實施方案和實施例使其它實施方案和實施例顯而易見。所述其它的實施方案和實施例屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。需清楚在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，可進行改變和修改；因此本發(fā)明應僅受附帶的權(quán)利要求書的限定。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯 式I其中R選自O(shè)H、O-芳基、O-雜芳基、N3、OR’、OSO2R”、-NRR””或者 其中(i)R’是具有最多可達6個碳原子的直鏈或支鏈?；蛘咂S基；(ii)R”是具有最多可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基；和(iii)R和R””獨立選自H、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基或叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、芐氧基羰基、具有最多可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被氰基或具有最多可達4個碳原子的烷氧基羰基取代、-CO2-R1、-CO-R1、-CO-SR1、-CS-R1、P(O)(OR2)(OR3)和-SO2-R4，其中R1選自H、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、三氟甲基或苯基、芐基或者具有最多可達5個碳原子的?；⒕哂凶疃嗫蛇_6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被具有最多可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、OH、氰基、最多可達3個鹵原子和-NR5R6取代，其中R5和R6相同或不同，并選自H、苯基或具有最多可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2和R3相同或不同，并選自H或具有最多可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和R4選自具有最多可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；和R4a是CN、COR4c、COOR4c、CONHR4c、CO-NR4cR4d、SO2R4c、SO2NHR4c、SO2-NR4cR4d或NO2；R4b是H、烷基、OR4c、SR4c、氨基、NHR4c、NR4cR4d、(C1-C8)烷基芳基或者一-、二-、三-和全鹵代(C1-C8)-烷基；R4c和R4d獨立選自H、烷基、芳基或者在任何NR4cR4d基團的情況下，R4c和R4d與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；X為0-4個獨立選自下列組中的成員鹵素、OH、巰基、硝基、鹵代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8-烷基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、CN、胺、C3-6環(huán)烷基、任選被一個或更多個選自F、Cl、OH、C1-8烷氧基和C1-8酰氧基的成員取代的C1-8烷基；以及Y是式II或III的基團 式II 式III其中R5、R6、R7和R8各自獨立是H、烷基、CN、硝基、C1-8烷基、鹵代-C1-8烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或者R5和R6和/或R7和R8一起形成氧代基團；R9和R10各自獨立是H、鹵素、烷基、OH、CN、巰基、硝基、C1-8烷基、鹵代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、取代的芳基、烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基或胺；A、B、C和D選自C、S、O和N以便形成任何5-10元芳族或雜芳族環(huán)，該雜芳族環(huán)具有1-4個選自S、O和N的成員；Z選自鹵素、烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、CN、CHO、CO烷基、胺、(二烷基氨基)烷基，其中二烷基氨基選自二甲胺、二乙胺、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基、或者烷氧基或NHCO-(C1-C8-烷基)；和m是0或1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自 異吲哚酮； (1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)- (6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)- (5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-基)- (6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)- (5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)- (4-6-二氫-3-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)- (3，5-二氫-5-甲基吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-；和 (4，6-二氫-1-甲基吡咯并[3，4-d]-1，2，3-三唑-5(1H)-基)-
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-NHCOCH3或者選自
4.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
5.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
6.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
7.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
8.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
9.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
10.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
11.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
12.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
13.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
14.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
15.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
16.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
17.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
18.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
19.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
20.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
21.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
22.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
23.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
24.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
25.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
26.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
27.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
28.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
29.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
30.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
31.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
32.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
33.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
34.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
35.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
36.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
37.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
38.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式
39.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
40.一種治療受治療者患有的由細菌感染引起或歸因于細菌感染的癥狀的方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
41.一種預防受治療者患有由細菌感染引起或歸因于細菌感染的癥狀的方法，該方法包括給予該受治療者預防有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物。
42.權(quán)利要求40或41的方法，其中該癥狀選自社區(qū)獲得性肺炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及醫(yī)院獲得性肺部感染。
43.權(quán)利要求40或41的方法，其中該細菌選自金黃色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、白色化膿葡萄球菌(S.pyogenes)、腸球菌(Enterococcus spp.)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)。
44.權(quán)利要求40或41的方法，其中該細菌是革蘭氏陽性球菌。
45.權(quán)利要求44的方法，其中該革蘭氏陽性球菌具有抗藥性。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)雙環(huán)雜環(huán)取代的苯基噁唑烷酮化合物,其中Y是式(II)或(III)的基團，其中取代基具有說明書中指出的意義。這些化合物可用作抗菌劑。
文檔編號C07D498/04GK1414964SQ00817876
公開日2003年4月30日 申請日期2000年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月12日
發(fā)明者S·帕格特, D·拉斯塔 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司