專利名稱：5－取代芳基嘧啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以高度選擇性及/或高度親和力結(jié)合至CRF1受體(促皮質(zhì)素釋放因子1受體)的、新的經(jīng)取代的芳基嘧啶化合物。本發(fā)明也涉及包含該化合物的藥物組合物以及該化合物用于治療疾病的用法，本發(fā)明化合物可用于治療精神障礙及神經(jīng)疾病包括重度憂郁、焦慮相關(guān)病癥、創(chuàng)傷后緊張病癥、核上麻痹及飲食障礙以及治療免疫、心血管或心臟相關(guān)疾病以及心理病理障礙及與緊張有關(guān)的結(jié)腸過敏。此外，本發(fā)明還涉及該化合物用于細(xì)胞及組織作為CRF1受體定位探針。
背景技術(shù)：
促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)為一種41個(gè)氨基酸的肽，其為由腦下垂體前葉分泌的肽衍生而得的阿片促黑激素皮質(zhì)素原[proopiomelanocortin(POMC)]的主要生理調(diào)節(jié)劑。除了CRF于腦下垂體的內(nèi)分泌角色之外，CRF進(jìn)行免疫組織化學(xué)定位證實(shí)該種激素于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下視丘外部分布范圍廣，且產(chǎn)生寬廣的自主、電生理及行為影響符合CRF于腦部扮演的神經(jīng)傳遞物質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的角色。此外，還有證據(jù)表明CRF在整合免疫系統(tǒng)對生理、心理及免疫緊張因子的響應(yīng)上扮演著重要角色。
臨床資料證實(shí)CRF于精神病癥以及神經(jīng)疾病上扮演某種角色，包括憂郁癥、焦慮相關(guān)障礙及飲食障礙。也已經(jīng)推論CRF于阿爾茨海默病、帕金森病、亨丁頓病(Huntington‘s disease)、進(jìn)行式核上麻痹及肌萎縮性脊側(cè)索硬化的病因以及病理生理上扮演某種角色，原因在于這些疾病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)及CRF神經(jīng)元功能失調(diào)有關(guān)。
在情緒障礙或重度憂郁癥，未用藥病人的腦脊髓液(CSF)所含CRF濃度顯著增高。此外，自殺者額葉皮質(zhì)的CRF受體密度顯著下降，與CRF之分泌量過高符合。此外，憂郁癥病人觀察到對CRF(靜脈投藥)的促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)反應(yīng)遲鈍。在大鼠及非人靈長類進(jìn)行臨床前研究也額外證實(shí)CRF分泌過高可能造成人類憂郁癥所見癥狀。也有初步證據(jù)證實(shí)參環(huán)抗郁劑可變更CRF濃度，因而調(diào)節(jié)腦部CRF受體數(shù)目。
CRF也與焦慮相關(guān)病癥的病因有關(guān)。CRF于動(dòng)物產(chǎn)生引發(fā)焦慮作用，于多種行為焦慮研究模式已經(jīng)證實(shí)苯并二氮雜/非苯并二氮雜抗焦慮劑與CRF間的交互作用。使用推定的CRF受體拮抗劑α-螺旋形綿羊CRF(9-41)在多種行為研究計(jì)劃作初步研究，證實(shí)拮抗劑產(chǎn)生“類似抗焦慮”效果，其就量化方面而言類似苯并二氮雜。神經(jīng)化學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)及受體結(jié)合研究全部驗(yàn)證CRF與苯并二氮雜抗抗焦慮劑間的交互作用，進(jìn)一步證實(shí)CRF牽涉這些病癥。氯二氮雜環(huán)氧化物在大鼠的沖突研究，以及聽覺驚嚇試驗(yàn)可緩和CRF的“焦慮產(chǎn)生”作用。苯并二氮雜受體拮抗劑Ro 15-1788單獨(dú)用于操縱基因沖突試驗(yàn)不具有行為活性，但可以劑量關(guān)聯(lián)方式逆轉(zhuǎn)CRF的影響，而苯并二氮雜可逆轉(zhuǎn)促效劑FG 7142提升CRF作用。
CRF也涉及某些免疫學(xué)、心血管及心臟相關(guān)疾病病因，這些疾病例如高血壓、心跳過速及充血性心臟衰竭、中風(fēng)及骨質(zhì)疏松，以及涉及早產(chǎn)、心理性社交退縮、壓力誘發(fā)發(fā)燒、潰瘍、腹瀉、心理病理障礙以及與緊張有關(guān)的手術(shù)后回腸及結(jié)腸過敏。
公知的抗焦慮劑及抗郁劑產(chǎn)生療效的作用機(jī)制及位置尚未完全解明。但已經(jīng)假說抗焦慮劑及抗郁劑可能涉及抑制在這些病癥觀察到的CRF分泌過度。特別令人感興趣的是為初步研究檢驗(yàn)CRF受體拮抗劑肽(α-螺旋形CRF9-41)在多種行為研究模式的影響，證實(shí)CRF拮抗劑可產(chǎn)生量化方面類似苯并二氮雜的“類似抗焦慮”效果。
相關(guān)技術(shù)的說明參考文獻(xiàn)已經(jīng)揭示多種用于治療CRF相關(guān)病癥小分子化合物[參見J.McCarthy等人，目前藥物展望5；289(1999)]。
McCarthy等人(WO 96/39400)披露如下通式的芳基嘧啶衍生物
其中X，R1，R2，R3及R4在該申請已有定義，該化合物作為CRF受體用于治療作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。McCarthy的申請公開了嘧啶環(huán)4位置含有二取代氨基(NR1R2)的芳基嘧啶化合物。因此，本發(fā)明新穎的嘧啶于嘧啶環(huán)位置缺乏對應(yīng)雙取代的NR1R2基也屬于CRF受體拮抗劑是意想不到的。
發(fā)明概要本發(fā)明提供新穎式I化合物(顯示如下)，以及包含式I化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。該芳基嘧啶結(jié)合于細(xì)胞表面受體，優(yōu)選為G偶合蛋白質(zhì)受體，特別CRF受體及最佳為CRF1受體。優(yōu)選的本發(fā)明化合物對CRF1受體有高度親和力。此外，優(yōu)選本發(fā)明化合物也對CRF1受體有高度特異性。
本發(fā)明典型優(yōu)選的化合物包括式I化合物 式I及其藥學(xué)上可接受性鹽，其中Ar為苯基，1-或2-萘基，其各自經(jīng)一-、二-、或三取代或含有約5至約7個(gè)環(huán)成分以及1至約4個(gè)于環(huán)之一-、二-、或三取代雜芳基，雜原子分別選自N，O及S；R1及R3分別選自氫、鹵原子、氰基、硝基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷基、視需要經(jīng)取代的烷硫基、視需要經(jīng)取代的烷基亞磺基、視需要經(jīng)取代的烷基磺基或視需要經(jīng)取代的一或二烷基酰胺，但R1及R3不可同時(shí)為氫；以及
R2為視需要經(jīng)取代的烷基，視需要經(jīng)取代的烯基，視需要經(jīng)取代的炔基，視需要經(jīng)取代的烷氧基，視需要經(jīng)取代的氨基烷基，視需要經(jīng)取代的一或二烷基氨基，視需要經(jīng)取代的烷硫基，視需要經(jīng)取代的烷基亞磺基，視需要經(jīng)取代的烷基磺基，視需要經(jīng)取代的一或二烷基酰胺，視需要經(jīng)取代的碳環(huán)系芳基或含有1至3個(gè)環(huán)以及各個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)環(huán)成員以及1至約3個(gè)雜原子之視需要經(jīng)取代的雜芳基。
本發(fā)明特定具體實(shí)施例包括式I化合物其中R1及R3定義如前文式I，Ar為苯基，它是經(jīng)一、二、或三取代；以及R2選自視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基、視需要經(jīng)取代的一或二烷基氨基、視需要經(jīng)取代的烷硫基、視需要經(jīng)取代的烷基亞磺基、視需要經(jīng)取代的烷基磺基或視需要經(jīng)取代的一及二烷基酰胺，或R2選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻吩基，各自視需要經(jīng)一、二、或三取代。
本發(fā)明特定的實(shí)施例也包括式I化合物，其中R1及R3定義如上式I，Ar為一、二、或三取代苯基；且R2選自視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基以及視需要經(jīng)取代的一或二烷基氨基。
本發(fā)明進(jìn)一步包含使用有效量的本發(fā)明化合物治療患有某些病癥病人的方法。這些病癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別情緒病癥、焦慮病癥、與緊張有關(guān)的病癥、飲食障礙以及藥物濫用?；加羞@些病癥的病人可為人類或其它動(dòng)物(優(yōu)選為哺乳動(dòng)物)例如馴養(yǎng)的伴侶動(dòng)物(寵物)或家畜。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽類或溶劑合物，該組合物可用于治療前述病癥。本發(fā)明進(jìn)一步提供使用有效量本發(fā)明化合物或組合物治療患有前文所述病癥病人的方法。
此外，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物(特別經(jīng)標(biāo)記的本發(fā)明化合物)作為探針定位細(xì)胞及組織受體位置以及作為標(biāo)準(zhǔn)品及試劑用于決定試驗(yàn)化合物的受體結(jié)合特性。
本發(fā)明優(yōu)選的芳基嘧啶在標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)受體結(jié)合檢定分析特別如實(shí)例96載明的檢定分析具有良好活性，該檢定分析定義如后。本發(fā)明特別優(yōu)選的芳基嘧啶在后文實(shí)例96舉例說明之經(jīng)界定的標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)CRF受體結(jié)合檢定分析具有IC50約1微摩爾濃度或以下，優(yōu)選具有IC50約100毫微摩爾濃度或以下，更優(yōu)選IC50約10毫微摩爾濃度或以下或甚至1毫微摩爾濃度或以下。
發(fā)明的詳細(xì)說明除了前文所示及說明的式I化合物外，本發(fā)明也提供式I化合物及醫(yī)藥上可接受的鹽，后文稱作式Ia化合物其中R1及R3分別選自氫、鹵原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、鹵(C1-6)烷基1、-O(鹵(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基)1以及S(O)n(C1-6烷基1)，此處各個(gè)烷基1分別為直鏈、分支鏈或環(huán)狀，含有1或多個(gè)雙鍵或叁鍵且視需要地經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，并且此處各個(gè)C3-7環(huán)烷基1視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，但R1及R3不可皆為氫；R2選自-XRA及Y組成的組群；以及Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻吩基，其各自經(jīng)以Rc一、二、或三取代；RA及RB可相同或相異且分別于各自出現(xiàn)時(shí)選自氫以及直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括含1至8個(gè)碳原子之(環(huán)烷基)烷基，該直鏈、分支或環(huán)狀烷基可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，1至8個(gè)碳原子各自進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、氰基、鹵(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6烯基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6炔基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C3-7環(huán)烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷氧基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-NH(C1-6烷基)各個(gè)C1-6烷基分別經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y；RD于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；Y及Z于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自3至7員碳環(huán)系或雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮；以及n于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自0、1及2。
本發(fā)明之特定具體實(shí)施例包括式Ia化合物之鹽其中Ar為苯基其經(jīng)以Rc一、二、或三取代，以及R1，R2及R3定義如式Ia。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式Ia化合物及鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一、二、或三取代的苯基；R1及R3分別選自組群(1)鹵原子以及組群(2)C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷氧基，此處組群(2)之各個(gè)成員為未經(jīng)取代或經(jīng)以1-3個(gè)分別選自羥基、氨基、氰基及鹵原子之基團(tuán)取代。
本發(fā)明也提供式I化合物及其鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一、二、或三取代的苯基；以及RA及RB可相同或相異，于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自含1至8個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基，該等烷基含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵。
進(jìn)一步提供作為本發(fā)明之具體實(shí)施例為式I化合物及其鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一、二、或三取代的苯基；RA及RB可相同或相異，于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自含1至8個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基，該烷基含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵；以及R1及R3分別選自組群(1)鹵原子以及組群(2)C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷氧基，此處組群(2)之各個(gè)成員為未經(jīng)取代或經(jīng)以1-3個(gè)分別選自羥基、氨基、氰基及鹵原子之基團(tuán)取代。
本發(fā)明之具體實(shí)施例也提供具下式之式Ia化合物及其鹽 其中Ar、R1及R3定義如式Ia，及RX及RY為相同或相異且分別選自氫及C1-6烷基；或NRXRY表示式Ib 式Ib其中z為0或1；以及W為CRARB，NRB或O。
本發(fā)明之優(yōu)選具體實(shí)施例包括式A化合物 式A及其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中RX及RY為相同或相異且分別選自a)氫，b)-C(＝O)烷基A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；c)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該烷基含有1至8個(gè)碳原子及視需要含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，各個(gè)烷基進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列之取代基取代i)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮，R1及R3分別選自氫、鹵原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、鹵(C1-6)烷基1、-O(鹵(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基1)以及S(O)n(C1-6烷基1)，此處各個(gè)烷基1分別為直鏈、分支鏈或環(huán)狀，含有1或多個(gè)雙鍵或叁鍵且視需要地經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此處各個(gè)C3-7環(huán)烷基1視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，但R1及R3不可皆為氫；以及Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基，其各自經(jīng)以Rc一、二、或三取代；RA及RB可相同或相異且分別于各自出現(xiàn)時(shí)選自氫以及直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括含1至8個(gè)碳原子之(環(huán)烷基)烷基，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、硝基、氰基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、氰基、鹵(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6烯基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6炔基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C3-7環(huán)烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷氧基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-NH(C1-6烷基)各個(gè)C1-6烷基分別經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶環(huán)的附接點(diǎn)之鄰位或?qū)ξ恢兄辽僖粋€(gè)位置系經(jīng)取代；RD于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、羥基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；Y及Z于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代；以及n為0，1或2。
本發(fā)明的特定具體實(shí)施例包括式A化合物及其鹽其中RX及RY為相同或相異且分別選自a)-C(＝O)烷基A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；b)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該烷基含有1至8個(gè)碳原子及視需要含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，各個(gè)烷基進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列之取代基取代i)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮，
R1及R3分別選自C1-6烷基1、(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、鹵(C1-6)烷基1、-O(鹵(C1-6)烷基1)及-O(C1-6烷基1)，此處各個(gè)烷基1分別為直鏈、分支鏈或環(huán)狀，含有1或多個(gè)雙鍵或叁鍵且視需要地經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此處各個(gè)C3-7環(huán)烷基1視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，Ar為苯基，其經(jīng)以Rc一、二、或三取代；RA及RB可相同或相異且分別于各自出現(xiàn)時(shí)選自氫以及直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括含1至8個(gè)碳原子之(環(huán)烷基)烷基，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、氰基、鹵(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6烯基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6炔基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C3-7環(huán)烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷氧基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-NH(C1-6烷基)各個(gè)C1-6烷基分別經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶環(huán)的附接點(diǎn)之鄰位或?qū)ξ恢兄辽僖粋€(gè)位置系經(jīng)取代；RD于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、羥基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-NHC(＝O)-及-NRBC(＝O)-；Y及Z于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；以及n為0，1或2。
優(yōu)選式I化合物及其鹽為其中Ar為經(jīng)以Rc一、二、或三取代的苯基，以及R1及R3分別選自下列組群(1)氫，鹵原子，C1-4烷氧基，鹵(C1-4)烷基，鹵(C1-4)烷氧基，以及(2)C1-6烷基及(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基，其中組(2)之各個(gè)成員為未經(jīng)取代或經(jīng)以一至三個(gè)分別選自羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代。
本發(fā)明之此類具體實(shí)施例特別包括下述化合物及其鹽，其中RX及RY可相同或相異且于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自含1至8個(gè)碳原子的直鏈、分支或環(huán)狀烷基，包括(環(huán)烷基)烷基其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵。
其它本發(fā)明的具體實(shí)施例包括式A化合物及其鹽其中Ar為下式苯基 其中L表示鍵結(jié)至式A嘧啶環(huán)之鍵，并且苯基于苯環(huán)之2、4及6位置之一、二、或三個(gè)位置以分別選自下列之取代基取代i)鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其進(jìn)一步以3至7員碳環(huán)系基及雜環(huán)系基取代，該基為飽和、不飽和或芳香族，該3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
本發(fā)明也提供式Ic化合物及其鹽 式Ic
其中RX選自含1至8個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列取代基取代(a)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及(b)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮。其余變量Ar，R1及R3定義如式I、式Ia(優(yōu)選)或式A。本發(fā)明特別包括式Ic化合物及其鹽，其中Ar定義如式Ia以及R1及R3分別選自氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基及鹵(C1-4)烷基。
本發(fā)明之另一具體實(shí)施例包括式B化合物及其鹽 式B其中Ar為經(jīng)以Rc一、二、或三取代的苯基(此處Rc定義如式Ia)；R選自直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括(環(huán)烷基)烷基其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、氰基、-O(C1-4烷基)、氨基、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代；R1選自氫、鹵原子、氰基、C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基及-O(C1-4烷基)；以及RX及RY為相同或相異且分別選自a)氫，b)-(C＝O)烷基A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；c)含1至8個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)其含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列之取代基取代i)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮。
優(yōu)選式B化合物為其中Ar為下式苯基 其中L表示鍵結(jié)至式B嘧啶環(huán)之鍵，以及Ar苯基于苯環(huán)之2、4及6位置之一、二、或三個(gè)位置以分別選自下列之取代基取代(i)鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基及(ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其進(jìn)一步以3至7員碳環(huán)系基及雜環(huán)系基取代，該基為飽和、不飽和或芳香族，該3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
優(yōu)選本發(fā)明之此一具體實(shí)施例之化合物及鹽包括下述化合物，其中RX及RY為相同或相異且分別選自下列組群(a)氫(但RX及RY非皆為氫)，(b)-(C＝O)烷A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；以及(c)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該直鏈、分支或環(huán)狀烷基含1至8個(gè)碳原子且含有零、一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，各該1至8個(gè)碳原子可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
另外優(yōu)選式B化合物為其中Ar為下式苯基
其中L表示鍵結(jié)至式B嘧啶環(huán)之鍵，以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三個(gè)位置經(jīng)取代，該取代基分別選自i)鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一或二(C1-4烷基)氨基，ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其進(jìn)一步以3至7員碳環(huán)系基及雜環(huán)系基取代，該基為飽和、不飽和或芳香族，該3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RX及RY為相同或相異且分別選自下列組成的組群a)氫(但RX及RY并非皆為氫)，b)-(C＝O)烷A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；c)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該直鏈、分支或環(huán)狀烷基含有1至8個(gè)碳原子且含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式C化合物及其鹽 式C其中R，R1，RX及RY帶有式B所示定義以及q為1至4的整數(shù)；G為氫，羥基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7員碳環(huán)系或雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其為無取代或經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮；
J及K分別選自鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基。
又另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供式D化合物及鹽 式D其中R及R1定義如式BQ為氫，C3-7環(huán)烷基，吡咯啶基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基；q為1至4之整數(shù)；G為氫，羥基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7員碳環(huán)系或雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其為無取代或經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮；J及K分別選自鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基；以及RX及RY為相同或相異且分別選自氫(但RX及RY非皆為氫)，以及含1至6個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基，該烷基可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵。
其它本發(fā)明化合物及其鹽具有式E 式E
其中R1，R3及Ar定義如式Ia以及A為NH，N(C1-6烷基)，CH2，CH(C1-6烷基)或O。
本發(fā)明化合物可用于治療多種疾病包括情緒病癥、焦慮病癥、緊張病癥、飲食病癥以及藥物成癮。
情緒病癥包括各型憂郁癥、兩極性病癥、循環(huán)性精神病以及心理沮喪。
焦慮性病癥包括全面性焦慮病癥、恐慌癥、恐懼癥及強(qiáng)迫癥。
與緊張有關(guān)的病癥包括創(chuàng)傷后緊張病癥，出血緊張，緊張誘發(fā)精神病發(fā)作，心理社交畏縮癥，緊張性頭痛，緊張誘發(fā)免疫系統(tǒng)病癥例如緊張誘發(fā)的發(fā)燒以及與緊張有關(guān)的睡眠障礙。
飲食病癥包括神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥及肥胖癥。
CRF受體調(diào)節(jié)劑也可用于治療多種神經(jīng)病癥包括核上麻痹，愛滋病相關(guān)癡呆，多發(fā)性梗塞性癡呆，神經(jīng)退化病癥例如阿爾茨海默病、帕金森病及亨丁頓氏病，頭部外傷，脊索外傷，缺血性神經(jīng)元損傷，肌萎縮性脊側(cè)索硬化，痛覺障礙例如纖維肌痛以及麻風(fēng)病。
此外，式I化合物可用作為CRF受體調(diào)節(jié)劑用于治療多種胃腸、心血管激素、自體免疫及發(fā)炎病。這些疾病包括激躁性腸癥候群、潰瘍、克隆氏癥、結(jié)腸痙攣、腹瀉、心理病理障礙或與緊張有關(guān)的術(shù)后回腸及結(jié)腸過敏、高血壓、心搏過速、充血性心臟衰竭、不育、具有正常功能的甲狀腺病癥候群、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎造成的發(fā)炎病情、疼痛、氣喘、干癬及過敏。
式I化合物也可用作為CRF1受體調(diào)節(jié)劑用于治療CRF濃度異常關(guān)聯(lián)的動(dòng)物疾病。這些疾病包括豬緊張癥候群、牛運(yùn)送熱、馬陣發(fā)性纖維顫動(dòng)、以及雞拘禁誘發(fā)功能失調(diào)、綿羊剪毛緊張或犬的人-動(dòng)物互動(dòng)引發(fā)緊張、心理社交畏縮以及低血糖。
可投予本發(fā)明化合物的典型對象為哺乳類，特別是靈長類尤其是人類。用于動(dòng)物用途，適用于多種個(gè)體例如牲畜如牛、綿羊、山羊、乳牛、豬等；禽類如雞、鴨、鵝、火雞等；以及馴養(yǎng)動(dòng)物特別寵如犬及貓。用于診斷或研究用途，多種哺乳類適合使用包括嚙齒類(如小鼠、大鼠、倉鼠)、兔、靈長類及豬如種豬等。此外用于試管試驗(yàn)用途，例如試管診斷與研究用途、適合使用前述個(gè)體的體液及細(xì)胞標(biāo)本，特別靈長類如人類血液、尿液或組織標(biāo)本，或供動(dòng)物應(yīng)用所述動(dòng)物之血液、尿液或組織標(biāo)本。
本發(fā)明提供的CRF結(jié)合化合物及其經(jīng)過標(biāo)記的衍生物也可用作為測定潛在藥物結(jié)合至CRF受體能力的標(biāo)準(zhǔn)品及試劑。
本發(fā)明提供的CRF拮抗劑化合物之經(jīng)標(biāo)記衍生物也可用作為放射性示蹤劑，用于正子放射斷層攝影術(shù)(PET)成像或用于單光子放射計(jì)算機(jī)斷層攝影(SPECT)。
本發(fā)明還涉及抑制CRF結(jié)合至CRF受體的方法，該方法涉及含本發(fā)明化合物之溶液接觸可表現(xiàn)CRF受體細(xì)胞，其中該化合物系以足夠于試管內(nèi)抑制CRF結(jié)合至CRF受體之濃度存在于溶液。該方法包括于活體抑制CRF結(jié)合至CRF受體，例如對病人給予足夠于試管試驗(yàn)抑制CRF結(jié)合至CRF受體用量之式I化合物。一個(gè)具體實(shí)施例中，這種方法可用于治療CRF濃度過高關(guān)聯(lián)的精神病癥。足夠抑制CRF結(jié)合至CRF受體之化合物數(shù)量方便透過CRF受體結(jié)合檢定分析(參考實(shí)例96)測定，或由CRF受體功能檢定分析之EC50測定，例如CRF受體媒介趨化性的標(biāo)準(zhǔn)檢定分析。用于測定試管試驗(yàn)結(jié)合作用之CRF受體可得自多項(xiàng)來源，例如得自天然表現(xiàn)CRF受體細(xì)胞，例如IMR32細(xì)胞或得自可表達(dá)克隆人類CRF受體細(xì)胞。
本發(fā)明還涉及變更CRF受體活性的方法，該方法包含將表達(dá)這種受體的細(xì)胞暴露于有效量本發(fā)明化合物，其中本發(fā)明化合物于溶液存在濃度足夠于試管試驗(yàn)于表達(dá)高濃度CRF1受體細(xì)胞，響應(yīng)于CRF特別變更信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。這種方法包括于活體內(nèi)變更CRF受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，例如于病人投予定量式I化合物，該量系足夠于試管試驗(yàn)可表現(xiàn)高濃度CRF1的細(xì)胞。響應(yīng)于CRF受體變更信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性?；衔镒銐蝽憫?yīng)于CRF受體變更信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性之?dāng)?shù)量可透過CRF受體媒介信號轉(zhuǎn)導(dǎo)檢定分析決定，例如一種檢定分析其中CRF結(jié)合至細(xì)胞表面CRF受體影響報(bào)告子基因表達(dá)的改變。
本發(fā)明還涉及治療對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)病癥的包裝藥物組合物，這些病癥例如飲食障礙、憂郁癥或壓力。包裝藥物組合物包括一個(gè)容器容納治療有效量的至少一種如前文說明的CRF1受體調(diào)節(jié)劑，以及用于病人治療對CRF1受體調(diào)節(jié)反應(yīng)性病癥的指示。
定義本說明書所述化合物有一個(gè)或多個(gè)非對稱中心或平面。本發(fā)明化合物含有一個(gè)非對稱取代原子，可以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域眾所周知如何制備光學(xué)活性形式，例如經(jīng)由光學(xué)分割外消旋形式(外消旋混合物)，經(jīng)由非對稱合成，或經(jīng)由從光學(xué)活性起始物料合成。外消旋混合物的光學(xué)分割例如可在光學(xué)分割劑存在下結(jié)晶或使用例如手性HPLC柱層析法等公知方法達(dá)成。烯烴、C＝N雙鍵等多種幾何異構(gòu)物也可存在于此處所述化合物，全部這些安定異構(gòu)物預(yù)期皆包含于本發(fā)明之范圍。本發(fā)明化合物之順式及反式幾何異構(gòu)物可呈異構(gòu)物混合物或分開異構(gòu)物形式分離。除非特別指示特定立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則意圖包含一種結(jié)構(gòu)式的全部手性形式(對映異構(gòu)及非對映異構(gòu))、以及外消旋形式以及全部幾何異構(gòu)形。
當(dāng)于化合物之任何組成或式中有任何變量出現(xiàn)多于一次時(shí)，其于各自出現(xiàn)之定義與其它各自出現(xiàn)時(shí)的定義無關(guān)。如此，例如若一個(gè)基團(tuán)顯示以0-2個(gè)R*取代，則該基團(tuán)可視需要地以至多兩個(gè)R*基取代，各自出現(xiàn)時(shí)R*系分別選自R*定義。又唯有取代基及/或變量的組合可獲得穩(wěn)定化合物時(shí)才容許這種組合。
式I化合物包括但非限于式Ia，Ic，A，B，C，D及E化合物。
如前文指示，多種化學(xué)式之各取代基為“視需要經(jīng)取代的”包括式I及其亞式之Ar，R1，R2及R3，這些取代基引述于亞式如式I及亞式如式Ia，Ic，A，B，C，D及E等。“經(jīng)取代的”一詞用于此處表示指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫以選自指示組群的基團(tuán)取代，但不超過指示原子的正常價(jià)數(shù)，以及取代獲得安定化合物。當(dāng)取代基為酮基(換言之＝O)時(shí)，原子上的兩個(gè)氫被置換。酮基取代基不存在于芳香族部分。本發(fā)明意圖含括全部出現(xiàn)于本化合物之原子的同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。舉例言之但非限制性，氫同位素包括氚及氘。碳同位素包括11C，13C及14C。
當(dāng)取代時(shí)，取代基(Ar，R1，R2及R3)可于一個(gè)或多個(gè)可利用位置典型為1至3或4個(gè)位置，由一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)基團(tuán)例如此處揭示的基團(tuán)而被氫以外的基團(tuán)取代?？纱嬖谟凇敖?jīng)取代的”Ar，R1，R2以及R3基之基團(tuán)或其它取代基包括鹵原子如氟、氯、溴及碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；鏑1-6烷?；珲；龋货０被?；含1至約12個(gè)碳原子或1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子之烷基包括環(huán)烷基；具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵以及2至約12個(gè)碳或2，3，4，5或6個(gè)碳原子之烯基或炔基；具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵聯(lián)以及1至約12個(gè)碳原子或1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子之烷氧基；芳氧基如苯氧基；具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵以及1至約12個(gè)碳原子或1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子之烷硫基；具有一個(gè)或多個(gè)亞磺?；I以及1至約12個(gè)碳原子或1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子之烷基亞磺?；?；具有一個(gè)或多個(gè)磺?；I以及1至約12個(gè)碳原子或1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子之烷基磺酰基；具有一個(gè)或多個(gè)氮原子以及1至約12個(gè)碳原子或1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子之氨基烷基；具有6個(gè)或6個(gè)以上碳之碳環(huán)系芳基特別是苯基(例如Ar基為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的聯(lián)苯部分)；具有1至3個(gè)分開或稠合環(huán)以及6至約18個(gè)碳環(huán)原子之芳烷基，以芐基為優(yōu)選基；具有1至3個(gè)分開或稠合環(huán)以及6至約18個(gè)碳環(huán)原子之芳烷氧基，以O(shè)-芐基為優(yōu)選基；或具有1至3個(gè)分開或稠合環(huán)，每環(huán)帶有約3至8個(gè)成員以及一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子之飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)系基，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基及吡咯烷基。這些雜環(huán)基進(jìn)一步例如以羥基、烷基、鹵原子及氨基取代。
用于此處“烷基”意圖包括具有規(guī)定碳原子數(shù)之分支及直鏈飽和脂肪族烴基。烷基例如包括但非限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基及仲戊基。優(yōu)選烷基為C1-C6烷基。特別優(yōu)選的烷基為甲基，乙基，丙基，丁基，3-戊基。C1-4烷基一詞用于此處包括1至4個(gè)碳原子組成的烷基其可含有環(huán)丙基部分。適當(dāng)實(shí)例包括甲基，乙基及環(huán)丙基甲基。
“環(huán)烷基”意圖包括具有規(guī)定碳原子數(shù)之飽和環(huán)基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基典型含3至約8個(gè)環(huán)成員。
如前文定義之“(C3-6環(huán)烷基)C1-4烷基”一詞，附接點(diǎn)系位于烷基。本詞包含但非限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基甲基。
“烯基”意圖包括含一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵之直鏈或分支組態(tài)烴鏈，不飽和碳-碳鍵可出現(xiàn)于沿?zé)N鏈上的任何安定點(diǎn)，例如乙烯基及丙烯基。烯基典型含2至約12個(gè)碳原子，更典型為2至約8個(gè)碳原子。
“炔基”意圖包括含一個(gè)或多個(gè)碳-碳叁鍵之直鏈或分支組態(tài)烴鏈，不飽和碳-碳鍵可出現(xiàn)于沿?zé)N鏈上的任何安定點(diǎn)，例如乙炔基及丙炔基。炔基典型含2至約12個(gè)碳原子，更典型為2至約8個(gè)碳原子。
“鹵烷基“意圖包括具有規(guī)定碳原子數(shù)以一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的分支及直鏈飽和脂族烴基，例如-CvFw此處v＝1至3及w＝1至(2v+1)。鹵烷基例如但非限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。典型鹵烷基含1至約8個(gè)碳原子，更典型1至約6個(gè)碳原子。
“烷氧基”表示前文定義具有指示碳原子數(shù)之烷基經(jīng)由氧橋附接。烷氧基例如包括但非限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，2-丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，正己氧基，2-己氧基，3-己氧基，以及3-甲基戊氧基。烷氧基典型含1至約12個(gè)碳原子及更典型含1至約8個(gè)碳原子。
用于此處“烷硫基”一詞包括含一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵且適合含1至約12個(gè)碳原子，更典型含1至約8個(gè)碳原子又更典型1至約6個(gè)碳原子之基團(tuán)。
用于此處“烷基亞磺酰基”一詞包括具有一個(gè)或多個(gè)亞(SO)鍵基且適合含1至約12個(gè)碳原子，更典型1至約8個(gè)碳原子及又更典型1至約6個(gè)碳原子之基團(tuán)。
用于此處“烷基磺?；币辉~包括具有一個(gè)或多個(gè)磺?；?SO2)鍵基且適合含1至約12個(gè)碳原子，更典型1至約8個(gè)碳原子及又更典型1至約6個(gè)碳原子之基團(tuán)。
用于此處“烷基氨基”一詞包括具有一個(gè)或多個(gè)第一、第二及/或第三氨基且適合含1至約12個(gè)碳原子，更典型為1至約8個(gè)碳原子及又更典型1至約6個(gè)碳原子之基團(tuán)。
“鹵原子”或“鹵素”一詞用于此處表示氟、氯、溴及碘；以及“相反離子”用以表示小型帶負(fù)電荷物種如氯陰離子、溴陰離子、氫氧陰離子、乙酸根、硫酸根等。
用于此處“碳環(huán)基”意圖表示任何安定的3至7員單環(huán)系基或雙環(huán)系基或7至13員雙環(huán)系基或三環(huán)系基，其中任一者可為飽和、部分不飽和或芳香族。這些碳環(huán)例如包括但非限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-氫化茚基、金剛烷基及四氫萘基。
用于此處“雜環(huán)基”意圖表示安定5至7員單環(huán)或雙環(huán)或7至10員雙環(huán)雜環(huán)系基，其為飽和、部分不飽和或不飽和(芳香族)以及其系由碳原子與1至4分別選自N、O及S組成的組群之雜原子組成，以及包括任何雙環(huán)基其中前文定義之任一個(gè)雜環(huán)系環(huán)稠合至一個(gè)苯環(huán)。氮及硫雜原子可視需要經(jīng)氧化。雜環(huán)基一詞或“雜環(huán)烷基”用以表示飽和雜環(huán)基。
雜環(huán)系環(huán)可附接至其位于任何雜原子或碳原子的旁出基結(jié)果獲得安定結(jié)構(gòu)。此處所述雜環(huán)系環(huán)若化合物為安定則可取代于碳原子或氮原子。雜環(huán)氮可視需要經(jīng)第四化。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)的硫及氧原子總數(shù)超過1時(shí)，雜原子非彼此毗鄰。優(yōu)選雜環(huán)原子之硫及氧原子總數(shù)不超過1。用于此處，“芳香族雜環(huán)”一詞意圖表示安定5至7員單環(huán)或雙環(huán)或7至10員雙環(huán)雜環(huán)系芳香環(huán)，其系由碳原子以及1至4個(gè)分別選自N、O及S之雜原子組成。優(yōu)選芳香族雜環(huán)之硫及氧原子總數(shù)不超過1。
雜環(huán)例如包括但非限于吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，卡巴唑基，NH-卡巴唑基，卡巴基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，噌啉基，十氫喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃，呋喃基，呋囋基(furazanyl)，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氫吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡基，異吲唑基，異二氫吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑啉基，噁唑基，唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻因基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，2，3-二氮雜萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，喹寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫苯基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基及呫噸基。
優(yōu)選雜環(huán)系基包括但非限于吖啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基；吡唑基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基及咪唑基。也包括例如含有前述雜環(huán)之稠合環(huán)及螺化合物。
用于此處，“碳環(huán)系芳基”一詞包括含1至3個(gè)分開或稠合環(huán)以及6至約18個(gè)環(huán)原子之基團(tuán)，但不含雜原子作為環(huán)成員。特佳碳環(huán)系芳基包括苯基及萘基包括1-萘基及2-萘基。
“醫(yī)藥上可接受的”一詞用于此處表示于深度醫(yī)療判定之下適合接觸人體或動(dòng)物體組織而不會造成過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有合理相稱的效益/風(fēng)險(xiǎn)比之化合物、物料、組合物及/或劑型。用于此處，“醫(yī)藥上可接受的鹽”一詞表示揭示化合物衍生物，其中親代化合物系經(jīng)由制造其酸鹽或堿鹽予以改性。醫(yī)藥上可接受的鹽例如包括但非限于堿性殘基如胺類之有機(jī)或無機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸類之堿性鹽或有機(jī)鹽等。醫(yī)藥上可接受的鹽類包括由例如無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸形成之親代化合物之公知無毒鹽或季銨鹽。例如公知無毒鹽包括衍生自無機(jī)酸之鹽如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由下列有機(jī)酸制成之鹽例如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴母酸(pamoic acid)，順丁烯二酸、羥順丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC(CH2)n-COOH此處n為0-4等。本發(fā)明的醫(yī)藥上可接受的鹽可藉公知方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常這種鹽類系經(jīng)由化合物之自由態(tài)酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)堿或酸于水或有機(jī)溶劑或二者的混合物反應(yīng)；通常以非水性介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為佳。適當(dāng)鹽類例如參考雷明頓(Remington)醫(yī)藥科學(xué)第17版，莫克(Mack)出版公司，賓州伊斯頓，1418頁(1985年)。
“前驅(qū)藥“意圖包括當(dāng)前驅(qū)藥投予哺乳類個(gè)體時(shí)于活體內(nèi)釋放出式I活性親代藥物之任何共價(jià)鍵結(jié)載體。式I化合物之前驅(qū)藥系經(jīng)由改性存在于化合物之官能基制備，該改性例如系于例行操作或活體試驗(yàn)切割成為親代化合物。前驅(qū)藥包括式I化合物其中羥基、氨基或巰基鍵結(jié)至任何基團(tuán)，該基團(tuán)當(dāng)前驅(qū)藥或式I化合物投予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)割斷而分別形成自由態(tài)羥基、自由態(tài)氨基或自由態(tài)巰基。前驅(qū)藥例如包括但非限于式I化合物之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。
只有取代基及/或變量的組合可獲得安定化合物時(shí)才允許這種組合。安定化合物或安定結(jié)構(gòu)式表示化合物充分強(qiáng)勁而可由反應(yīng)混合物分離至有用的純度程度，以及調(diào)配成有效治療劑?！爸委熡行Я俊钡谋景l(fā)明化合物一詞表示可于宿主有效拮抗異常CRF濃度或治療罹患病癥、焦慮或憂郁癥狀的數(shù)量。
醫(yī)藥制劑通式I化合物可以含有公知無毒醫(yī)藥可接受性載體、佐劑及媒劑的劑量單位調(diào)配劑經(jīng)口、局部、腸外、藉吸入或噴霧或經(jīng)直腸投藥。“腸道外”一詞用于此處包括皮下注射、靜脈、肌肉、鞘內(nèi)注射或輸注技術(shù)。此外，提供一種包含通式I化合物及醫(yī)藥可接受性載體之醫(yī)藥調(diào)配劑。一或多種通式I化合物可組合一或多種無毒醫(yī)藥可接受性載體及/或稀釋劑及/或佐劑，以及若有所需及其它活性成分存在。含通式I化合物之藥物組合物可呈適合口服劑型，例如錠劑、舌下錠、口含錠、水性或油性懸浮液劑、可分散散劑或粒劑、乳液劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。
意圖供經(jīng)口使用的組合物可根據(jù)領(lǐng)域已知之任一種制造藥物組合物的方法制備，這些組合物含有一或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑及保藏劑的化學(xué)劑以提供醫(yī)藥上怡人可口的制劑。含有活性成分混合適合用于制造錠劑之無毒醫(yī)藥可接受性賦形劑。賦形劑例如為惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩散劑例如玉米淀粉或褐藻酸；黏結(jié)劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包衣或可藉公知技術(shù)包衣以延遲其于胃腸道的分解與吸收，由此提供長時(shí)間延遲效果。例如可采用時(shí)間延遲材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用調(diào)配劑也可呈硬明膠膠囊，其中活性成分混合惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土或軟明膠膠囊其中活性成分混合水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水性懸浮液劑含活性物料混合適合用于制造水性懸浮劑之賦形劑。這些賦形劑為懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然磷脂，例如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸之縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產(chǎn)物如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產(chǎn)物例如聚伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯。水性懸浮液也含有一或多種保藏劑如乙基或正丙基對羥苯甲酸酯，一或多種著色劑，一或多種矯味劑以及一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可經(jīng)由將活性成分懸浮液于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油如液體石蠟制備。油性懸浮液含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑如前述以及可添加矯味劑而提供可口口服制劑。這些組合物可經(jīng)由添加抗氧化劑如抗壞血酸保藏。
適合用于可藉加水制備水性懸浮液劑之可分散散劑及粒劑系提供活性成分混合分散或濕潤劑、懸浮劑以及一或多種保藏劑制備。適當(dāng)分散或濕潤劑及懸浮劑例如為前述。也可存在有額外賦形劑例如甜味劑、矯味劑及著色劑。
本發(fā)明之藥物組合物也可呈水包油乳液劑型。油相為植物油如橄欖油或花生油或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適當(dāng)乳化劑可為天然樹膠如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然磷脂例如大豆、卵磷脂、以及衍生自脂肪酸與己糖醇、酐之酯或部分酯例如聚山梨糖醇一油酸酯，以及該部分酯與環(huán)氧乙烷之縮合產(chǎn)物如聚氧伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯。乳液劑也可含甜味劑及矯味劑。
糖漿劑及酏劑可使用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖調(diào)配。這些調(diào)配劑也含有緩和劑、保藏劑以及矯味劑及著色劑。藥物組合物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液劑劑型。這種懸浮液可根據(jù)已知技藝使用前文已述的適當(dāng)分散或濕潤劑及懸浮劑調(diào)配。無菌注射制劑也可為于無毒腸外可接受性稀釋劑或溶劑之無菌注射液或懸浮液，例如于1，3-丁二醇之溶液。可用于可接受性媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液以及等張鹽水溶液。此外，公知采用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。用于此項(xiàng)目的，可使用任何品牌之固定油包括合成一酸-或二酸-甘油酯類。此外使用脂肪酸如油酸制備注射劑。
通式I化合物也可呈供直腸投予藥物之栓劑劑型投藥。這些組合物可經(jīng)由混合藥物與適當(dāng)非刺激性賦形劑制備，該賦形劑于常溫為固體但于直腸溫度為液體，因此于直腸溶化而釋放出藥物。這些材料為可可脂及聚乙二醇類。
通式I化合物可于無菌介質(zhì)腸外投藥。藥物依據(jù)使用媒劑及濃度決定，可懸浮或溶解于媒劑。優(yōu)選佐劑如局部麻醉劑、保藏劑及緩沖劑可溶解于媒劑。
每日每千克體重約0.1毫克至約140毫克之劑量可用于治療前述病情(約為每日每病人0.5毫克至約7克)?；钚猿煞挚山M合載體材料而制造單一劑型之用量將依據(jù)接受處理的宿主以及特定投藥模式?jīng)Q定。劑型通常含有約1毫克至約500毫克活性成分。
投藥頻次將依使用的化合物以及處理的特定疾病改變。但用于治療大部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，以每日4次或以下的投藥計(jì)畫為佳。用于治療緊張或憂郁以每日1或2次投藥為特佳。
但須了解對特定病人之特定劑量將依據(jù)多項(xiàng)因素決定，這些因素包括采用的特定化合物活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、投藥時(shí)間、投藥途徑以及排泄速率、藥物組合以及接受治療特定疾病的嚴(yán)重程度。
優(yōu)選本發(fā)明化合物具有某種藥理性質(zhì)。這些性質(zhì)包括但非限于口服生物利用率、毒性低、血清蛋白結(jié)合能力低以及具有期望的試管內(nèi)及活體內(nèi)半衰期。用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥化合物需要具有穿透血腦屏障的能力，而用于治療周邊病癥的化合物則以腦濃度低為優(yōu)選。
可采用檢定分析來預(yù)測期望的藥理性質(zhì)。用于預(yù)測生物利用率之檢定分析包括跨越人類腸細(xì)胞單層包括Caco-2細(xì)胞單層輸送。對培養(yǎng)的肝細(xì)胞毒性可用來預(yù)測化合物毒性。化合物于人體之血腦屏障穿透性可由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈投予化合物之腦濃度預(yù)測。
血清蛋白結(jié)合能力可由白蛋白檢定分析預(yù)測。這些檢定分析述于Oravcova等人之綜論(層析術(shù)期刊B(1996年)677期，1-27頁)。
化合物半衰期系與化合物投藥頻率成反比。化合物之試管試驗(yàn)半衰期可由微脂粒半衰期檢定分析預(yù)測，如Kuhnz及Gieschen所述(藥物代謝與沉積，(1998年)26期，1120-1127頁)。
如前文討論，優(yōu)選本發(fā)明芳基嘧啶于標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)CRF受體結(jié)合檢定分析特別后文實(shí)例96所述檢定分析具有良好活性。此處述及「標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)受體結(jié)合檢定分析」意圖表示后文定義的計(jì)畫。通常本發(fā)明之優(yōu)選芳基嘧啶化合物于后文實(shí)例96舉例說明之如此定義的標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)CRF受體檢定分析，具有IC50約1微摩爾濃度或以下，又更佳IC50約100毫微摩爾濃度或以下，又更佳IC50約10毫微摩爾或以下或甚至1毫微摩爾濃度或以下。
實(shí)例芳基嘧啶之制備本發(fā)明化合物可以有機(jī)合成領(lǐng)域人員眾所周知的多種方法制備。本發(fā)明化合物可使用下述方法合成，連同合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知合成方法或?qū)I(yè)人員了解的變化方法合成。優(yōu)選方法包括但非限于后述方法。后文引述之各參考文獻(xiàn)并述于此以供參考。優(yōu)選本發(fā)明化合物之制備方法包括但非限于反應(yīng)圖I至反應(yīng)圖IV所示。專業(yè)人員了解可變更使用的起始物料及采用其它步驟來制造本發(fā)明涵蓋的化合物。此處引述之參考文獻(xiàn)皆以引用方式并入此處。后文縮寫用于此處AcOH 乙酸DMF N，N-二甲基甲酰胺
Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇NaH 氫化鈉NaHMDS二(三甲基硅烷基)酰胺鈉THF 四氫呋喃EX# 實(shí)例編號反應(yīng)圖I(方法A) 根據(jù)概略方法A，其中R1及R3定義如式I以及Hal表示鹵原子，適合為氯或溴。式IV化合物可根據(jù)已知參考文獻(xiàn)程序制備(參考有機(jī)化學(xué)期刊1983，48，1060)。IV之硝基之還原可藉領(lǐng)域已知多種方法達(dá)成，包括使用氫及過渡金屬催化劑氫化，或使用亞硫酸氫鈉于水溶液獲得V。氨基嘧啶V可使用類醛及還原劑如三乙酰氧硼氫化鈉于惰性溶劑藉還原胺化轉(zhuǎn)成VI。鹵嘧啶VI可經(jīng)由與金屬芳基作用劑(Ar-[M])之過渡金屬催化偶合反應(yīng)而轉(zhuǎn)成芳基嘧啶II。更常用之反應(yīng)劑/催化劑對包括芳基二羥硼酸/鈀(0)(鈴木反應(yīng)；N.Miyaura及A.Suzuki，化學(xué)綜論1995，95，2457)，芳基三烷基錫烷/鈀(0)(Stille反應(yīng)；T.N.Mitchell，合成1992，803)，芳基鋅/鈀(0)以及芳基Grignard/鎳(II)。鈀(0)表示金屬/配體對之多種組合組成的催化系統(tǒng)包括但非限于四(三苯基膦)鈀(0)，乙酸鈀(II)/三(鄰甲苯基)膦，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)/第三丁基膦以及二氯[1，1’-貳(二苯基膦)鐵茂]鈀(0)。鎳(II)表示含鎳催化劑如[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯鎳(II)以及[1，3-二(二苯基膦基)丙烷]二氯鎳(II)。
反應(yīng)圖II(方法B)
經(jīng)由變更反應(yīng)圖I之反應(yīng)順序但使用方法A之相同方法，也可制備式II化合物，摘述如反應(yīng)圖II反應(yīng)圖III(方法C) 另一種引進(jìn)取代基RA及RB而獲得式II化合物之方法摘述于反應(yīng)圖III，可用本領(lǐng)域已知多種方法合成。包括胺VIII與酰氯或酐于堿(例如但非限于三乙基胺或吡啶)于惰性溶劑(如二氯甲烷或甲苯)反應(yīng)。然后N-H基藉強(qiáng)堿例如但非限于堿金屬氫化物、堿金屬酰胺或堿金屬烷氧化物于惰性溶劑例如但非限于THF、DMF或二甲亞砜脫去保護(hù)。
烷化可使用烷基鹵適合為烷基溴或碘于0℃至100℃之溫度進(jìn)行。酰胺IX使用還原劑例如但非限于鋁氫化鋰、硼烷或氫化二異丁基鋁于惰性溶劑例如但非限于THF、醚或甲苯還原獲得式II化合物。
反應(yīng)圖IV(方法D) 又另一種制備式II化合物之方法說明于反應(yīng)圖IV。使用堿例如但非限于堿金屬氫化物、堿金屬酰胺、堿金屬烷氧化物或堿金屬碳酸鹽于惰性溶劑例如但非限于THF、DMF、甲基亞砜或乙腈添加或未添加堿金屬碘化物處理胺VIII，接著使用烷基鹵適合為烷基溴或碘或磺酸鹽于0℃至100℃溫度烷化獲得式II化合物。
實(shí)例本發(fā)明化合物之制備將藉下列實(shí)例進(jìn)一步舉例說明，這些實(shí)例不可視為將本發(fā)明的精神或范圍限制于特定程序或其中所述化合物。
商用制劑可直接使用無需進(jìn)一步純化。室溫或周圍溫度表示20至25℃。真空濃度表示使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。TLC表示薄層層析法。質(zhì)子核磁共振(1H NMR)光譜數(shù)據(jù)系于300至400百萬MHz獲得。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是用CI或APCI方法獲得。
實(shí)例1[2-(2，4-二甲氧苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺[式IAr＝2，4-二甲氧苯基；R1＝OCH3；R2＝N(CH2CH2CH3)2；R3＝CH3]A.于2-氯-4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶(1.01克，5.00毫摩爾)于THF(20毫升)及水(20毫升)之溶液內(nèi)加入亞硫酸氫鈉(8.6克，50.0毫摩爾)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)，以飽和水性碳酸氫鈉稀釋及以乙酸乙酯萃取。合并萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮獲得2-氯-4-甲氧嘧啶-5-基胺(600毫克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.38(s，3H)，4.02(s，3H)。
B.于2-氯-4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶(400毫克，2.3毫摩爾)于1，2-二氯乙烷(60毫升)之溶液內(nèi)加入丙醛(700毫克，12毫摩爾)及冰醋酸(660毫克)。10分鐘后一次加入三乙酰氧硼氫化鈉(2.5克，12毫摩爾)。3小時(shí)后藉旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除揮發(fā)分。殘余物分溶于乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉，分離各層及水層又以乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮獲得(2-氯-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基)二丙基胺(566毫克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(t，6H)，1.3(m，4H)，2.4(s，3H)，2.82(t，4H)，4.0(S，3H)；MS(Cl)258。
C.2-氯-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基)二丙基胺(380毫克，1.47毫摩爾)及四(三苯基膦)鈀(0)(33毫克；2摩爾％)于乙二醇二甲醚(8毫升)之經(jīng)攪拌之溶液于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后循序加入2，4-二甲氧苯二羥硼酸(1.76毫摩爾)及碳酸鈉水溶液(1.0M，4毫升)?；旌衔镆詳嚢杓訜嶂?5℃歷1.5小時(shí)，然后以0.1N氫氧化鈉稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取兩次。合并萃取物經(jīng)脫水(硫酸鈉)，過濾，濃縮及于硅膠層析(1∶1己烷-醚)獲得標(biāo)題化合物(0.50克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(t，6H)，1.4(m，4H)，2.58(s，3H)，2.9(t，4H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，4.0(s，3H)，6.58(m，2H)，7.8(d，1H)；MS(CI)360.
表I實(shí)例2-6b可遵照實(shí)例1所述程序制備。

實(shí)例7[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺[式IAr＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝OCH3；R2＝N(CH2CH2CH3)2；R3＝CH3]A.2-氯-4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶(305毫克，1.5毫摩爾)于及肆(三苯基膦)鈀(0)(33毫克；2摩爾％)于乙醇二甲醚(8毫升)之溶液于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后循序加入2，4-二甲基-6-甲氧苯二羥硼酸(1.76毫摩爾)及碳酸鈉水溶液(1.0M，4毫升)。混合物以攪拌加熱至75℃歷經(jīng)1.5小時(shí)時(shí)間，然后以0.1N氫氧化鈉稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取兩次。合并萃取物經(jīng)脫水(硫酸鈉)，過濾，濃縮及于硅膠層析(4∶1己烷-醚)獲得3-甲氧-2-(4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-1，5-二甲基苯(0.36克)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.08(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58(s，3H)，3.7(s，3H)，4.05(s，3H)，6.65(s，1H)，6.72)；MS(CI)304.
B.于3-甲氧-2-(4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-1，5-二甲基苯(1.51克，5.00毫摩爾)于THF(20毫升)及水(20毫升)之溶液內(nèi)加入亞硫酸氫鈉(8.6克，50.0毫摩爾)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?4小時(shí)，以飽和水性碳酸氫鈉稀釋及以乙酸乙酯萃取。合并萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮獲得4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(1.05毫克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，3.60(br s，2H)，3.68(s，3H)，4.00(s，3H)，6.60(s，1H)，6.64(s，1H).
C.于4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(50毫克，0.2毫摩爾)于1，2-二氯乙烷(5毫升)之溶液內(nèi)加入丙醛(70毫克，1.2毫摩爾)及冰醋酸(60毫克)。10分鐘后一次加入三乙酰氧硼氫化鈉(250毫克，1.2毫摩爾)。溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)及藉旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除揮發(fā)分。殘余物分溶于乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉，分離各層，水層又以乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾，濃縮及于硅膠層析(4∶1己烷-醚)獲得標(biāo)題化合物(56毫克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(t，6H)，1.4(m，4H)，2.02(s，3H)，2.34(s，3H)，2.56(s，3H)，2.92(t，4H)，3.84(s，3H)，3.94(s，3H)，6.62(s，1H)，6.65(s，1H)；MS(CI)358.
表II實(shí)例8-20b可遵照實(shí)例7所述方法制備。

實(shí)例21(環(huán)丙基甲基)[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]丙基胺[式IAr＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝OCH3；R2＝N(CH2CH2CH3)(CH2)；R3＝CH3]A.于4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(900毫克，3.3毫摩爾)于乙酸乙酯(15毫升)之經(jīng)攪拌之溶液內(nèi)加入三乙基胺(430毫克，4.25毫摩爾)然后加入環(huán)丙烷羰基氯(416毫克，4.0毫摩爾)。溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)然后加入飽和水性碳酸氫鈉。分離各層，水層進(jìn)一步以乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮獲得環(huán)丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(1.02克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(br，2H)，1.1(m，2H)，1.2(m，1H)，2.05(s，3H)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，3.65(s，3H)，3.98(s，3H)，6.60(s，1H)，6.64(s，1H)；MS(CI)342.
B.環(huán)丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(115毫克，0.33毫摩爾)及1-碘丙烷(85毫克，0.5毫摩爾)于DMF(2毫升)之經(jīng)攪拌溶液內(nèi)加入60％氫化鈉(40毫克，1.0毫摩爾)。混合物以攪拌加熱至55℃歷2小時(shí)時(shí)間，冷卻至室溫及分溶于乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉。分離各層，水層進(jìn)一步以乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮獲得環(huán)丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-N-丙基羧酰胺。分析為純質(zhì)試樣系經(jīng)由制備性TLC制備1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.65(m，2H)，0.90(t，3H)，1.05(m，3H)，1.2(m，1H)，1.58(m，2H)，2.08(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.6(m，2H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，6.65(s，1H)，6.72(s，1H)；MS(CI)384.
C.于環(huán)丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-N-丙基羧酰胺(90毫克，0.2毫摩爾)于甲苯之經(jīng)攪拌溶液內(nèi)于室溫加入氫化二異丁基鋁1M于己烷類溶液(0.6毫升，0.6毫摩爾)。1小時(shí)后溶液以1M鹽酸酸化，以2M氫氧化鈉溶液中和及萃取入乙酸乙酯。合并萃取物以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾濃縮及于硅膠層析(4∶1己烷-醚)獲得2-{5-[(環(huán)丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基酚(61毫克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.02(d，2H)，0.38(d，2H)，0.78(m，1H)，0.85(t，3H)，1.28(m，2H)，2.28(s，3H)，2.58(s，3H)，2.78(s，3H)，2.82(d，2H)，2.95(t，2H)，4.02(s，3H)，6.60(s，1H)，6.72(s，1H)；MS(CI)356.
D.于2-{5-[(環(huán)丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基酚(35毫克，0.1毫摩爾)于DMF(1毫升)內(nèi)加入碳酸銫(163毫克，0.5毫摩爾)及甲基碘(0.1毫摩爾)?；旌衔镆詳嚢杓訜嶂?5℃歷2小時(shí)，冷卻至室溫及分溶于乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉。分離各層，水層進(jìn)一步以乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮。殘余物藉制備性TLC純化獲得標(biāo)題化合物(22毫克)；MS(CI)370。
表III實(shí)例22-25可遵照實(shí)例21所述方法制備 實(shí)例26[2-(二甲基氨基)乙基](環(huán)丙基甲基)-(6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基)胺[式IAr＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝CH3；R2＝N(CH2CH2N(CH3)2)(CH2)；R3＝CH3]A.于環(huán)丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(115毫克，0.33毫摩爾)及2-(二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽(72毫克，0.5毫摩爾)于DMF(2毫升)之經(jīng)攪拌之溶液內(nèi)加入60％氫化鈉(40毫克，1.0毫摩爾)?；旌衔镆詳嚢杓訜嶂?5℃歷2小時(shí)，冷卻至室溫及分溶于乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉。分離各層，水層又以乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮獲得N-[2-(二甲基氨基)乙基]環(huán)丙基-N-[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(121毫克)MS(CI)413.
B.于N-[2-(二甲基氨基)乙基]環(huán)丙基-N-[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(82毫克，0.2毫摩爾)于甲苯之經(jīng)攪拌溶液內(nèi)于室溫加入氫化二異丁基鋁于己烷類之1M溶液(0.4毫升，0.4毫摩爾)。1小時(shí)后溶液以1M鹽酸酸化，以2M氫氧化鈉溶液中和及萃取入乙酸乙酯。合并萃取液以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾，濃縮及藉制備性TLC純化獲得標(biāo)題化合物(61毫克)MS(CI)399。
表IV之實(shí)例27-30可遵照實(shí)例26所述方法制備 實(shí)例31(乙基丙基)[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]胺[式IAr＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝CH3；R2＝N(CH2CH2CH3)；R3＝OCH3]4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(100毫克，0.37毫摩爾)碘化鉀(166毫克，1.0毫摩爾)，碳酸鉀(138毫克，1.0毫摩爾)及2-溴戊烷(151毫克，1.0毫摩爾)于無水乙(5毫升)之懸浮液于加壓管內(nèi)于100℃加熱48小時(shí)。冷卻后混合物分溶于乙醚(50毫升)及鹽水(30毫升)。有機(jī)相以鹽水(30毫升)洗滌，脫水(硫酸鎂)及于減壓下去除溶劑。快速層析法(25％乙酸乙酯于己烷類)獲得6.9毫克(乙基丙基)[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.49(m，4H)，2.04(s，3H)，2.32(s，3H)，2.46(s，3H)，3.27(m，1H)，3.71(s，3H)，3.95(s，3H)，6.62(s，1H)，6.67(s，1H)；MS(CI)344.
表V實(shí)例32-34可遵照實(shí)例31所述方法制備實(shí)例35[2-(2-{5-[(環(huán)丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基苯氧)乙基]二甲基胺[式IAr＝2-(2-二甲基氨基乙氧)-3，5-二甲基苯基；R1＝OCH3；R2＝N(CH2CH2CH3)(CH2)；R3＝CH3]A.于2-{5-[環(huán)丙基甲基]丙基氨基}-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基酚(1.0克，2.8毫摩爾)于DMF(50毫升)之經(jīng)攪拌溶液內(nèi)加入碳酸銫(3.26克，10.0毫摩爾)及2-碘-1-(1，1，2，2-四甲基-1-硅烷丙氧)乙烷(1.43克，5.0毫摩爾)?；旌衔镆詳嚢杓訜嶂?0℃歷2小時(shí)，冷卻至室溫且以甲醇(40毫升)及2M鹽酸(60毫升)處理?；旌衔飻嚢韪粢?，以4M氫氧化鈉堿化，萃取入乙酸乙酯，以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮獲得粗制2-(2-{5-[(環(huán)丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基苯氧)乙-1-醇(910毫克)。
B.于粗制2-(2-{5-[(環(huán)丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基苯氧)乙-1-醇(40毫克，0.1毫摩爾)于二氯甲烷(1毫升)加入三乙基胺(22毫克，0.2毫摩爾)及甲烷磺酰氯(22毫克，0.4毫摩爾)。1小時(shí)后，蒸發(fā)去除揮發(fā)分，殘余物再度溶解于乙腈(1毫升)，加入碳酸鉀(27毫克，0.2毫摩爾)接著加入1M二甲基胺于THF(0.2毫升，0.2毫摩爾)?；旌衔镆詳嚢杓訜嶂?0℃歷2小時(shí)，冷卻至室溫，分溶于乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉。分離各層，水層進(jìn)一步以乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮。殘余物藉制備性TLC純化獲得標(biāo)題化合物(36毫克)MS(CI)427。
表VI的實(shí)例36-52可遵照實(shí)例35所述方法制備
實(shí)例53第三丁基-N-[4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺可遵照實(shí)例21步驟A所述方法始于4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺制備。
實(shí)例54第三丁基-N-[正丙基]-N-4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺可遵照實(shí)例21步驟B所述方法始于第三丁基-N-[4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺制備。
其它實(shí)例下列化合物可使用反應(yīng)圖I-IV所示方法且進(jìn)一步于先前各實(shí)例舉例說明之制法制備。
實(shí)例96CRF受體結(jié)合活性的檢定分析如前文討論，后述檢定分析于此處定義為標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)CRF受體結(jié)合檢定分析。
本發(fā)明化合物之醫(yī)藥用途系藉下列CRF1受體活性檢定分析指示。CRF受體結(jié)合系使用Grigoriadis及De Souza(神經(jīng)科學(xué)方法，第5期，1991年)所述檢定分析之修改版本進(jìn)行。IMR-32人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(此乃天然表現(xiàn)CRF1受體之細(xì)胞系)于含F(xiàn)BS之DMEM生長至融合。
為了制備含受體膜，細(xì)胞于洗滌緩沖液(50mM Tris HCl，10mMMgCl2，2mM EGTA，pH7.4)均化及于48,000xg于4℃離心10分鐘。丸粒再度懸浮于洗滌緩沖液，又進(jìn)行均化及離心步驟兩次。
含CRF受體的膜丸粒再度懸浮于含10mM氯化鎂及2mM EDTA之50mM Tris緩沖液pH7.7，及于48000g離心10分鐘。膜再度洗滌及于結(jié)合緩沖液(前述Tris緩沖液含0.1％ BSA，15mM枯草桿菌素及0.01毫克/毫升aprotinin)調(diào)整至終濃度1500毫克/毫升。用于結(jié)合檢定分析，100毫升膜制劑添加至含100毫升125I-CRF(SA 2200Ci/毫摩爾，終濃度100pM)及50毫升試驗(yàn)化合物之96孔微管平板。于室溫結(jié)合2小時(shí)。然后平板于布蘭多(Brandel)96孔細(xì)胞收獲機(jī)收獲，過濾膜于瓦雷克(Wallac)1205貝他平板液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)發(fā)射的珈瑪射線。以1毫摩爾濃度冷CRF定義非特異性結(jié)合。IC50值系使用非線性曲線匹配程序RS/1(BBN軟件產(chǎn)品公司，麻省劍橋)計(jì)算。式I化合物之結(jié)合親和力表示為IC50值，通常系于約0.5毫微摩爾濃度至約10微摩爾濃度之范圍。優(yōu)選式I化合物具有IC50值小于或等于1.5微摩爾濃度，更佳式I化合物具有IC50值小于500毫微摩爾濃度，又更佳式I化合物具有IC50值小于100毫微摩爾濃度，最佳式I化合物具有IC50值小于10毫微摩爾濃度。實(shí)例1-54所示化合物于本檢定分析試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有IC50值小于或等于4微摩爾濃度。
實(shí)例97本發(fā)明之放射性標(biāo)記探針化合物之制備本發(fā)明化合物系經(jīng)由使用包含至少一個(gè)放射性同位素原子的前驅(qū)物進(jìn)行合成而被制備成放射性標(biāo)記探針。放射性同位素優(yōu)選選自碳(優(yōu)選14C)、氫(優(yōu)選3H)、硫(優(yōu)選35S)或碘(優(yōu)選125I)中之至少一者。這種放射性標(biāo)記探針可方便經(jīng)由放射性同位素供貨商于依客戶需求合成放射性標(biāo)記探針化合物規(guī)定之方式合成。這些供貨商包括安莫山(Amersham)公司，伊利諾州阿靈頓高地；劍橋同位素實(shí)驗(yàn)室公司，麻省安多佛；SRI共際公司，加州蒙羅公園市；偉哲(Wizard)實(shí)驗(yàn)室，加州西沙加免度；肯辛(ChemSyn)實(shí)驗(yàn)室，肯薩斯州雷西那；美國放射性標(biāo)記化學(xué)品公司，蒙大拿州圣路易；以及摩拉維克(Moravek)生化公司，加州布里耶。
氚標(biāo)記探針化合物也可透過鉑催化于氚化乙酸交換、酸催化于氚化三氟乙酸交換、或非同質(zhì)催化與氚氣體交換而以催化方式制備。這種制備也可藉前段列舉之供貨商之放射性標(biāo)記方法使用本發(fā)明化合物作為基質(zhì)方便地進(jìn)行。此外，某些前驅(qū)物可接受與氚氣進(jìn)行氚-鹵素交換、氚氣還原不飽和鍵、或使用硼氚化鈉進(jìn)行還原，視何者適當(dāng)而定。
實(shí)例98受體自動(dòng)放射性攝影受體自動(dòng)放射性攝影(受體映像)系如Kuhar于目前藥理方案第8.1.1至8.1.9節(jié)(1998年)約翰威利父子公司，紐約所述使用如先前各實(shí)例所述制備本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物于試管試驗(yàn)進(jìn)行。
實(shí)例99本發(fā)明優(yōu)選化合物的其它方面最佳本發(fā)明化合物適合用于醫(yī)藥用途用于人體的治療。如此優(yōu)選化合物沒有毒性。不會具有單一或多劑急性毒性或長期毒性、突變發(fā)生(例如于細(xì)菌反錄突變檢定分析如埃姆斯(Ames)試驗(yàn)測定)、致畸胎性、致癌性等以及當(dāng)以治療有效劑量投藥時(shí)罕見引發(fā)不良反應(yīng)(副作用)。
優(yōu)選以某些劑量(例如可于活體內(nèi)獲得治療有效濃度之劑量或優(yōu)選為10，50，100，150或200毫克/千克劑量，優(yōu)選150毫克/千克劑量經(jīng)腸道投藥外或優(yōu)選經(jīng)口投藥)投予這些優(yōu)選本發(fā)明化合物不會導(dǎo)致心臟QT間隔延長(換言之藉心電圖測定，例如用于天竺鼠、迷你豬或犬)。每日投藥經(jīng)歷5日或優(yōu)選10日，這種優(yōu)選化合物之這種劑量也不會引發(fā)肝腫大，結(jié)果于實(shí)驗(yàn)室嚙齒類(例如小鼠或大鼠)造成肝對體重比增加超過匹配對照組大于100％，優(yōu)選不大于75％及更佳不大于50％。另一方面，這種優(yōu)選化合物之這種劑量也優(yōu)選不會引發(fā)肝腫大，結(jié)果于犬或其它非嚙齒類動(dòng)物導(dǎo)致肝對體重比比匹配未經(jīng)處理對照組增加超過50％，優(yōu)選不超過25％及更佳不超過10％。
在另一方面，這種劑量的優(yōu)選化合物也不會促成活體內(nèi)由肝細(xì)胞釋放肝酵素(例如ALT，LDH或AST)。優(yōu)選這種劑量于實(shí)驗(yàn)室嚙齒類升高酶比較匹配的未經(jīng)處理對照組不超過100％，優(yōu)選不超過75％及更佳不超過50％。同理，相當(dāng)于最低活體內(nèi)治療濃度之兩倍，優(yōu)選五倍及最佳十倍濃度(于培養(yǎng)基或其它于試管內(nèi)接觸且與細(xì)胞共同培育之溶液)，于試管試驗(yàn)不會造成任何肝酵素由肝細(xì)胞釋放。
由于副作用經(jīng)常系由于未期望的受體活化或拮抗所致，優(yōu)選本發(fā)明化合物可以高度選擇性發(fā)揮受體調(diào)節(jié)效果。如此表示本發(fā)明化合物不會以高度親和力結(jié)合某些其它受體(換言之CRF受體以外的受體)，反而系以親和常數(shù)大于100毫微摩爾濃度，優(yōu)選大于1微摩爾濃度，更佳大于10微摩爾濃度及最佳大于100微摩爾濃度結(jié)合、活化或抑制這些其它受體活性。這些受體優(yōu)選選自下列組群包括離子通道受體含鈉離子通道受體，神經(jīng)傳遞物質(zhì)受體例如α-及β-腎上腺素能受體、蕈毒堿受體(特別m1，m2及m3)受體)，多巴胺受體及代謝作用谷氨酸受體；以及也包括組織胺受體及細(xì)胞素受體例如白細(xì)胞介素受體特別IL-8受體。優(yōu)選化合物不會以高度親和力結(jié)合的其它受體組群也包括GABAA受體、生物活性肽受體(包括NPY及VIP受體)、神經(jīng)激肽受體、緩激肽受體(例如BK1受體及BK2受體)、以及激素受體(包括促甲狀腺素分泌激素受體以及黑素細(xì)胞濃縮激素受體)。
實(shí)例99a不存在有鈉離子通道活性優(yōu)選本發(fā)明化合物不具有鈉離子通道遮斷劑活性。鈉通道活性可于標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)鈉通道結(jié)合檢定分析例如Brown等人(神經(jīng)科學(xué)期刊(1986)26517995-18004)所述檢定分析測量。優(yōu)選本發(fā)明化合物于4微摩爾濃度具有鈉通道特異性配體結(jié)合抑制效果低于15％及更佳低于10％。使用的鈉離子通道特異性配體可為加標(biāo)記的樹蛙毒素(batrachotoxinin)、特窗毒素(tetrodotoxin)或蛤蚌毒素(saxitoxin)。這種檢定分析包括前述Brown檢定分析，系以西瑞普(CEREP)公司，華盛頓州雷蒙州商業(yè)服務(wù)進(jìn)行。
另外，鈉離子通道活性可于活體內(nèi)于抗癲癇活性檢定分析測量?；衔镏拱d癇活性可藉化合物于超過最大電極模式抑制后肢伸展的能力測量。雄Han Wistar大鼠(150-200毫克)試驗(yàn)前2小時(shí)腹內(nèi)注射1至20毫克試驗(yàn)化合物于0.25％甲基纖維素懸浮液。在恰于試驗(yàn)之前目測觀察是否存在有運(yùn)動(dòng)失調(diào)。使用耳電極施加200毫安電流持續(xù)時(shí)間200毫秒，記錄是否存在有后肢伸展。優(yōu)選本發(fā)明化合物使用統(tǒng)計(jì)意義的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)檢定分析例如學(xué)生T試驗(yàn)測量具有顯著抗癲癇活性p＜0.1顯著程度或更佳p＜0.05顯著程度。
實(shí)例99b最理想的試管試驗(yàn)半衰期化合物半衰期值(t1/2值)系透過如下標(biāo)準(zhǔn)肝臟微粒體半衰期檢定分析測定。肝臟微粒體系由匯集的肝臟標(biāo)本取得及制備，P-450酶含量約0.5毫摩爾/毫克蛋白質(zhì)。反應(yīng)系于5毫升孔之深孔平板進(jìn)行如后磷酸鹽緩沖液19mL 0.1M NaH2PO4，81mL 0.1 Na2HPO4，pH7.4 withH3PO4。
輔因子混合物16.2毫克NADP，45.4毫克葡萄糖-6-磷酸于4毫升100mM氯化鎂。
葡萄糖-6-磷酸去氫酶214.3微升葡萄糖-6-磷酸去氫酶，1285.7微升蒸餾水起始反應(yīng)混合物3毫升輔因子混合物，1.2毫升葡萄糖-6-磷酸去氫酶，準(zhǔn)備6個(gè)完全相同的標(biāo)本孔，各含25微升微粒體，5微升試驗(yàn)化合物(得自100微摩爾濃度備料)，及399微升0.1M磷酸鹽緩沖液pH7.4。使用第七孔作為陽性對照，該孔含有25微升微粒體，399微升0.1M磷酸鹽緩沖液pH7.4及5微升(得自100微摩爾濃度備料)化合物例如安定(DIAZEPAM)，氯氮平(CLOZEPINE)其具有已知代謝性質(zhì)。反應(yīng)于39℃前培育10分鐘。71微升起始反應(yīng)混合物添加至6個(gè)反應(yīng)孔中的5個(gè)以及添加至陽性對照孔，71微升100m氯化鎂M添加至第六個(gè)反應(yīng)孔，其系用作陰性對照。于各個(gè)時(shí)間點(diǎn)(0，1，3，5及10分鐘)，將75微升反應(yīng)吸取入含75微升冰冷乙腈的96孔深孔平板反應(yīng)孔。將標(biāo)本渦旋及于6000rpm離心10分鐘(Sorval T 6000D轉(zhuǎn)子)。得自各反應(yīng)孔之75微升上清液移置96孔平板，平板每孔含150微升內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。其余試驗(yàn)化合物透過LCMS定量，化合物濃度相對于時(shí)間作圖，使用市售統(tǒng)計(jì)軟件外推獲得試驗(yàn)化合物之t1/2值。
優(yōu)選本發(fā)明化合物具有試管試驗(yàn)t1/2值大于10分鐘而少于4小時(shí)。最佳本發(fā)明化合物具有于人類肝臟微粒體之試管試驗(yàn)t1/2值為30分鐘至1小時(shí)。
實(shí)例99cMDCK毒性試驗(yàn)化合物毒性可經(jīng)由測量化合物對MDCK細(xì)胞制造ATP的影響評估。
MDCK產(chǎn)品編號CCL-34系購自ATCC，維吉尼亞州麻那沙，且藉供貨商制造信息窗體所述方法維持于無菌條件下。使用派克生物科學(xué)公司(荷蘭古尼晶)ATP-LITE-M發(fā)光ATP檢測套件組，產(chǎn)品編號6016941監(jiān)視MDCK細(xì)胞的ATP產(chǎn)量。
檢定分析前，滴量1微升試驗(yàn)化合物或?qū)φ諛?biāo)本至派克(康乃狄克州馬利登)透明底96孔平板。試驗(yàn)化合物及對照標(biāo)本于DMSO稀釋獲得檢定分析之終濃度分別為10微摩爾濃度、100微摩爾濃度或200微摩爾濃度。對照標(biāo)本為具有已知毒性的藥物化合物。
融合MDCK細(xì)胞經(jīng)過胰蛋白酶分解、收獲及使用溫?zé)酇TCC鷹氏最低必需培養(yǎng)基(型錄編號30-2003)稀釋至0.1×106細(xì)胞/毫升濃度。不含細(xì)胞的溫?zé)狷検螹EM(100微升)滴量入96孔平板的五孔。各孔用于測定標(biāo)準(zhǔn)曲線。于鷹氏MEM之細(xì)胞(100微升或10,000細(xì)胞)滴量入96孔平板的其余各孔。全部標(biāo)本于卡波金(carbogen)(95％氧，5％二氧化碳)下于37℃培育2小時(shí)伴以恒常振搖。培育后添加50微升哺乳類細(xì)胞溶解溶液至96孔平板的各孔，孔覆蓋派克頂封貼紙，平板于微力價(jià)振搖機(jī)上于約700rpm振搖2分鐘。
培育期間讓派克ATP Lite-M試劑平衡至室溫。一旦平衡，凍干基質(zhì)于5.5毫升基質(zhì)緩沖液(得自套件組)重新調(diào)成溶液。凍干ATP標(biāo)準(zhǔn)溶液于去離子水重新調(diào)制獲得10mM備分。標(biāo)準(zhǔn)品(10微升經(jīng)稀釋)，每份10微升終濃度為200nM，100nM，50nM，25nM或12.5nM添加至五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線孔之各孔，孔內(nèi)未含細(xì)胞。
基質(zhì)溶液(50微升)添加至全部各孔?？滓耘煽隧敺赓N紙覆蓋，且于微力價(jià)振搖機(jī)于約700rpm振搖2分鐘。白色派克貼紙貼至各板底部，將板裹在箔內(nèi)置于暗處10分鐘而讓標(biāo)本適應(yīng)暗處。然后使用發(fā)光計(jì)數(shù)器例如派克頂計(jì)數(shù)微平板閃爍及發(fā)光計(jì)數(shù)器或梯肯(Tecan)螢光光譜plus(Spectrafluor plus)于22℃定量發(fā)光。
各濃度的發(fā)光值比較由該濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線算出之值。當(dāng)使用10微摩爾濃度試驗(yàn)化合物時(shí)，優(yōu)選試驗(yàn)化合物具有發(fā)光值系占標(biāo)準(zhǔn)之80％或以上或優(yōu)選占標(biāo)準(zhǔn)之90％或以上。當(dāng)使用100微摩爾濃度試驗(yàn)化合物時(shí)，優(yōu)選試驗(yàn)化合物具有發(fā)光值為標(biāo)準(zhǔn)之50％或以上或更佳標(biāo)準(zhǔn)之80％或以上。
本申請所述文章及參考文獻(xiàn)包括專利申請的揭示以引用方式并入本說明書。
本發(fā)明及其制造及使用方式及方法已經(jīng)以完整、清晰、具體且明確的術(shù)語說明，讓本領(lǐng)域人員可以制造及使用本發(fā)明化合物。但須了解在不脫離如權(quán)利要求范圍陳述的本發(fā)明的精神或范圍的情況下可以對前述本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施例進(jìn)行修改。為了特別陳明及明確請求有關(guān)本發(fā)明的主題，以后文權(quán)利要求范圍說明作為本說明書的結(jié)束語。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中Ar為苯基，1-或2-萘基，其各自經(jīng)一-、二-、或三取代或含有約5至約7個(gè)環(huán)成員以及1至約4個(gè)在環(huán)上的一-、二-、或三取代雜芳基，雜原子分別選自N，O及S；R1及R3分別選自氫、鹵原子、氰基、硝基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷基、視需要經(jīng)取代的烷硫基、視需要經(jīng)取代的烷基亞磺?；?、視需要經(jīng)取代的烷基磺?；蛞曅枰?jīng)取代的一-或二烷基羧酰胺，但規(guī)定R1及R3不可皆為氫；以及R2為視需要經(jīng)取代的烷基，視需要經(jīng)取代的烯基，視需要經(jīng)取代的炔基，視需要經(jīng)取代的烷氧基，視需要經(jīng)取代的氨基烷基，視需要經(jīng)取代的一或二烷基氨基，視需要經(jīng)取代的烷硫基，視需要經(jīng)取代的烷基亞磺?；?，視需要經(jīng)取代的烷基磺?；?，視需要經(jīng)取代的一或二烷基羧酰胺，視需要經(jīng)取代的碳環(huán)系芳基或含有1至3個(gè)環(huán)以及各個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)環(huán)成員以及1至約3個(gè)雜原子之視需要經(jīng)取代的雜芳基。
2.一種下式化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中Ar為苯基，其為經(jīng)一-、二-、或三取代；R1及R3分別選自氫、鹵原子、氰基、硝基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷基、視需要經(jīng)取代的烷硫基、視需要經(jīng)取代的烷基亞磺?；?、視需要經(jīng)取代的烷基磺酰基或視需要經(jīng)取代的一-或二烷基羧酰胺，但規(guī)定R1及R3不可皆為氫；以及R2選自視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基、視需要經(jīng)取代的一或二烷基氨基、視需要經(jīng)取代的烷硫基、視需要經(jīng)取代的烷基亞磺?；?、視需要經(jīng)取代的烷基磺?；蛞曅枰?jīng)取代的一及二烷基羧酰胺，或R2選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及噻吩基，各自視需要經(jīng)一-、二-、或三取代。
3.一種下式化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1及R3分別選自氫、鹵原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、鹵(C1-6)烷基1、-O(鹵(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基)1以及S(O)n(C1-6烷基1)，此處各個(gè)烷基1分別為直鏈、分支鏈或環(huán)狀，含有1或多個(gè)雙鍵或叁鍵且視需要地經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此處各個(gè)C3-7環(huán)烷基1視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，但R1及R3不可皆為氫；R2選自-XRA及Y組成的組群；以及Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及噻吩基，其各自經(jīng)以Rc一-、二-、或三取代；RA及RB可相同或相異且分別于各自出現(xiàn)時(shí)選自氫以及直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括含1至8個(gè)碳原子之(環(huán)烷基)烷基，該直鏈、分支或環(huán)狀烷基可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，1至8個(gè)碳原子各自進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、氰基、鹵(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6烯基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6炔基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C3-7環(huán)烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷氧基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-NH(C1-6烷基)各個(gè)C1-6烷基分別經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y；RD在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；Y及Z在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自3至7員碳環(huán)系或雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自雜原子N、O及S，附接點(diǎn)為碳或氮；以及n在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自0、1及2。
4.如權(quán)利要求1所述化合物或鹽，其中Ar為一-、二-、或三取代的苯基；以及R2選自視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基、以及視需要經(jīng)取代的一或二烷基氨基。
5.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一-、二-、或三-取代的苯基。
6.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；以及R1及R3分別選自下列組成的組群鹵素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷氧基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以1-3個(gè)分別選自羥基、氨基、氰基及鹵原子之基團(tuán)取代。
7.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；以及RA及RB可相同或相異且在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自含1至8各碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基，該烷基含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵。
8.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相異且在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自含1至8各碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基，該烷基含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵；以及R1及R3分別選自下列組成的組群鹵素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷基，(C3-7環(huán)烷基)C1-3烷氧基，其各自未經(jīng)取代或經(jīng)以1-3個(gè)分別選自羥基、氨基、氰基及鹵原子之基團(tuán)取代。
9.一種式A化合物 式A或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中RX及RY為相同或相異且分別選自a)氫，b)-C(＝O)烷基A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；c)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該烷基含有1至8個(gè)碳原子及視需要含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，各個(gè)烷基進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列之取代基取代i)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自雜原子N、O及S，附接點(diǎn)為碳或氮，R1及R3分別選自氫、鹵原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、鹵(C1-6)烷基1、-O(鹵(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基1)以及S(O)n(C1-6烷基1)，此處各個(gè)烷基1分別為直鏈、分支鏈或環(huán)狀，含有1或多個(gè)雙鍵或叁鍵且視需要地經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此處各個(gè)C3-7環(huán)烷基1視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，但R1及R3不可皆為氫；以及Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基組成的組群，其各自經(jīng)以Rc一-、二-、或三取代；RA及RB可相同或相異且分別在各自出現(xiàn)時(shí)選自氫以及直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括含1至8個(gè)碳原子之(環(huán)烷基)烷基，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、硝基、氰基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc于各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、氰基、鹵(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6烯基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6炔基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C3-7環(huán)烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷氧基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-NH(C1-6烷基)各個(gè)C1-6烷基分別經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶環(huán)的附接點(diǎn)之鄰位或?qū)ξ恢兄辽僖粋€(gè)位置系經(jīng)取代；RD在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、羥基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；Y及Z在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代；以及n為0，1或2。
10.如權(quán)利要求9所述化合物或鹽，其中RX及RY為相同或相異且分別選自a)-C(＝O)烷基A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；b)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該烷基含有1至8個(gè)碳原子及視需要含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，各個(gè)烷基進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列之取代基取代i)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮，R1及R3分別選自C1-6烷基1、(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7環(huán)烷基1)C1-4烷基1、鹵(C1-6)烷基1、-O(鹵(C1-6)烷基1)及-O(C1-6烷基1)，此處各個(gè)烷基1分別為直鏈、分支鏈或環(huán)狀，含有1或多個(gè)雙鍵或叁鍵且視需要地經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此處各個(gè)C3-7環(huán)烷基1視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，Ar為苯基，其經(jīng)以Rc一-、二-、或三取代；RA及RB可相同或相異且分別在各自出現(xiàn)時(shí)選自氫以及直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括含1至8個(gè)碳原子之(環(huán)烷基)烷基，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、氰基、鹵(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6烯基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C2-6炔基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C3-7環(huán)烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的C1-6烷氧基、經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-NH(C1-6烷基)各個(gè)C1-6烷基分別經(jīng)以0-2個(gè)RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶環(huán)的附接點(diǎn)之鄰位或?qū)ξ恢兄辽僖粋€(gè)位置系經(jīng)取代；RD在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自鹵原子、羥基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y組成的組群；X在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-NHC(＝O)-及-NRBC(＝O)-；Y及Z在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；以及n為0，1或2。
11.如權(quán)利要求9所述化合物或鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一-、二-、或三取代的苯基，以及R1及R3分別選自下列組成的組群氫，鹵原子，C1-4烷氧基，鹵(C1-4)烷基，鹵(C1-4)烷氧基，C1-6烷基，該C1-6烷基為未經(jīng)取代或經(jīng)以一至三個(gè)分別選自羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基，該(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基為無取代或經(jīng)以一至三個(gè)分別選自羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代。
12.如權(quán)利要求9所述化合物或鹽，其中Ar為下式苯基 其中L表示鍵結(jié)至式A嘧啶環(huán)的鍵以及苯基于苯環(huán)之2、4及6位置之一、二、或三個(gè)位置以分別選自下列之取代基取代i)鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其進(jìn)一步以3至7員碳環(huán)系基及雜環(huán)系基取代，該基為飽和、不飽和或芳香族，該3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
13.如權(quán)利要求9所述化合物或鹽，其中Ar為經(jīng)以Rc一-、二-、或三取代的苯基，RX及RY可相同或相異且在各自出現(xiàn)時(shí)分別選自直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括含有1至8個(gè)碳原子之(環(huán)烷基)烷基，其含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵；以及R1及R3分別選自下列組成的組群氫，鹵原子，C1-4烷氧基，鹵(C1-4)烷基，鹵(C1-4)烷氧基，C1-6烷基，該C1-6烷基為未經(jīng)取代或經(jīng)以一至三個(gè)分別選自羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基，該(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基為未經(jīng)取代或經(jīng)以一至三個(gè)分別選自羥基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代。
14.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，具有下式 RX及RY為相同或相異且分別選自下列組成的組群氫及C1-C6烷基；或NRXRY表示 其中z為0或1；以及W選自CRARB，NRB及O。
15.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，具有下式 其中RX選自含1至8個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列取代基取代(a)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及(b)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮。
16.如權(quán)利要求15所述化合物或鹽，其中R1及R3分別選自氫、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基及鹵(C1-4)烷基。
17.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，具有式B 式BAr為經(jīng)以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；R選自直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括(環(huán)烷基)烷基其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其視需要經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自氧基、羥基、鹵原子、氰基、-O(C1-4烷基)、氨基、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代；R1選自氫、鹵原子、氰基、C1-4烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基及-O(C1-4烷基)；以及RX及RY為相同或相異且分別選自a)氫，b)-(C＝O)烷基A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；c)含1至8個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)其含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，其各自進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自下列之取代基取代i)羥基，鹵原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基，其為飽和、不飽和或芳香族，其經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮。
18.如權(quán)利要求17所述化合物或鹽，其中Ar為下式苯基 其中L表示鍵結(jié)至式B嘧啶環(huán)之鍵以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三個(gè)位置經(jīng)取代，該取代基分別選自i)鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其進(jìn)一步以3至7員碳環(huán)系基及雜環(huán)系基取代，該基為飽和、不飽和或芳香族，該3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
19.如權(quán)利要求17所述化合物或鹽，其中Ar為下式苯基 其中L表示鍵結(jié)至式B嘧啶環(huán)之鍵以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三個(gè)位置經(jīng)取代，該取代基分別選自i)鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其進(jìn)一步以3至7員碳環(huán)系基及雜環(huán)系基取代，該基為飽和、不飽和或芳香族，該3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RX及RY為相同或相異且分別選自下列組群a)氫(但RX及RY非皆為氫)，b)-(C＝O)烷A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；以及c)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該直鏈、分支或環(huán)狀烷基含1至8個(gè)碳原子且含有零、一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵，各該1至8個(gè)碳原子可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自羥基、鹵原子、氨基、氰基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
20.如權(quán)利要求17所述化合物或鹽，其中Ar為下式苯基 其中L表示鍵結(jié)至式B嘧啶環(huán)之鍵以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三個(gè)位置經(jīng)取代，該取代基分別選自i)鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其進(jìn)一步以3至7員碳環(huán)系基及雜環(huán)系基取代，該基為飽和、不飽和或芳香族，該3至7員碳環(huán)系及雜環(huán)系基可進(jìn)一步以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RX及RY為相同或相異且分別選自下列組成的組群a)氫(但RX及RY非皆為氫)，b)-(C＝O)烷A，其中烷基A為含1至8個(gè)碳原子之直鏈或分支烷基；c)直鏈、分支或環(huán)狀烷基包括環(huán)烷基(烷基)，該直鏈、分支或環(huán)狀烷基含有1至8個(gè)碳原子且含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵。
21.如權(quán)利要求17所述化合物或鹽，具有下式 其中q為1至4之整數(shù)；G為氫，羥基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7員碳環(huán)系或雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其為無取代或經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮；J及K分別選自鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基。
22.如權(quán)利要求17所述化合物或鹽，具有下式 其中Q為氫，C3-7環(huán)烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基；q為1至4之整數(shù)；G為氫，羥基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7員碳環(huán)系或雜環(huán)系基其為飽和、不飽和或芳香族，其為無取代或經(jīng)以一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵原子、鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中該3至7員雜環(huán)系基含有一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O及S之雜原子，附接點(diǎn)為碳或氮；J及K分別選自鹵原子，氰基，鹵(C1-4烷基)，鹵(C1-4烷氧基)，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基；以及RX及RY為相同或相異且分別選自氫(但RX及RY非皆為氫)，以及含1至6個(gè)碳原子之直鏈、分支或環(huán)狀烷基，該烷基可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵。
23.如權(quán)利要求3所述化合物或鹽，具有如下通式 其中A為NH，N(C1-6-烷基)，O，CH2或CH(C1-6-烷基)。
24.如權(quán)利要求1所述化合物或鹽，其中于標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)CRF受體結(jié)合檢定分析，該化合物具有IC50值小于或等于1微摩爾濃度。
25.如權(quán)利要求1所述化合物或鹽，其中于標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)CRF受體結(jié)合檢定分析，該化合物具有IC50值小于或等于100毫微摩爾濃度。
26.如權(quán)利要求1所述化合物或鹽，其中于標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)CRF受體結(jié)合檢定分析，該化合物具有IC50值小于或等于10毫微摩爾濃度。
27.一種治療焦慮癥、與緊張有關(guān)病癥、或飲食失調(diào)之方法，包含對需要這種治療的病人投予治療有效量的如權(quán)利要求1所述化合物或鹽。
28.一種治療憂郁癥或兩極性病癥之方法，包含對需要這種治療的病人投予治療有效量的如權(quán)利要求1所述化合物或鹽。
29.一種治療神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或肥胖之方法，包含對需要這種治療的病人投予治療有效量的如權(quán)利要求1所述化合物或鹽。
30.如權(quán)利要求1所述化合物或鹽，其中于標(biāo)準(zhǔn)試管試驗(yàn)鈉通道功能檢定分析，化合物未顯示任何于p＜0.05顯著程度的統(tǒng)計(jì)上有意義活性。
31.一種在組織切片標(biāo)本定位CRF受體的方法，包含將組織標(biāo)本在允許化合物接觸組織內(nèi)部CRF的條件下與加上可檢測標(biāo)記的如權(quán)利要求1所述化合物或鹽接觸；洗滌組織標(biāo)本而去除未結(jié)合化合物；以及檢測剩余的結(jié)合化合物，其中檢測得其余結(jié)合化合物指示組織標(biāo)本存在有CRF受體。
32.一種抑制CRF結(jié)合至CRF1受體的方法，該方法包含含CRF及如權(quán)利要求1所述化合物或鹽的溶液接觸可表達(dá)CRF受體細(xì)胞，其中該化合物的存在濃度足以在試管內(nèi)抑制CRF結(jié)合至IMR32細(xì)胞。
33.如權(quán)利要求32所述方法，其中表達(dá)CRF受體的細(xì)胞為在動(dòng)物活體內(nèi)接觸的神經(jīng)元細(xì)胞，該溶液為體液。
34.如權(quán)利要求33所述方法，其中該動(dòng)物為人類，細(xì)胞為腦細(xì)胞以及體液為腦脊髓液。
35.一種藥物組合物，包含一種醫(yī)藥上可接受載體以及一種如權(quán)利要求1所述化合物或鹽。
36.一種包裝藥物組合物，包含一種如權(quán)利要求35所述藥物組合物在容器中以及使用該組合物治療患有焦慮癥、與緊張有關(guān)病癥、或飲食失調(diào)病人的指南。
37.一種包裝藥物組合物，包含一種如權(quán)利要求35所述藥物組合物在容器中以及使用該組合物治療患有憂郁癥或兩極性病癥病人的指南。
38.一種包裝藥物組合物，包含一種如權(quán)利要求35所述藥物組合物在容器中以及使用該組合物治療患有神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或肥胖病人的指南。
39.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2，4-二甲氧苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
40.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-氯苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
41.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
42.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧4-氯苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
43.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧-4-異丙基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
44.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2，4-二甲氧苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
45.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
46.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-乙基嘧啶-5-基]二丙基胺。
47.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2，4，6-三甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
48.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2，4，6-三甲基苯基)-4-甲氧-6-乙基嘧啶-5-基]二丙基胺。
49.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-乙氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
50.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙氧)-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
51.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-異丙氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
52.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-氟甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
53.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-二氟甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
54.如權(quán)利要求1所述化合物，其為1-[5-(二丙基氨基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-乙-1-醇。
55.如權(quán)利要求1所述化合物，其為1-[5-(二丙基氨基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-內(nèi)-2-醇。
56.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[4-(2-環(huán)丙基-2-氟-乙基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-嘧啶-5-基]二丙基胺。
57.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[4-(2-環(huán)丙基-2-羥-乙基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-嘧啶-5-基]二丙基胺。
58.如權(quán)利要求1所述化合物，其為1-[5-二丙基氨基-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-環(huán)丁醇。
59.如權(quán)利要求1所述化合物，其為(環(huán)丙基甲基)[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]丙基胺。
60.如權(quán)利要求1所述化合物，其為環(huán)丙基甲基-[2-(2-乙氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]丙基胺。
61.如權(quán)利要求1所述化合物，其為環(huán)丙基甲基-[2-(2-乙氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
62.如權(quán)利要求1所述化合物，其為環(huán)丙基甲基-[2-(2-異丙氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
63.如權(quán)利要求1所述化合物，其為環(huán)丙基甲基-[2-(2-乙氧甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
64.如權(quán)利要求1所述化合物，其為[2-(二甲基氨基)乙基](環(huán)丙基甲基)[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]胺。
65.如權(quán)利要求1所述化合物，其為(環(huán)丙基甲基)[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺。
66.如權(quán)利要求1所述化合物，其為(環(huán)丙基甲基)[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-(2-嗎啉-1-基-乙基)-胺。
67.如權(quán)利要求1所述化合物，其為環(huán)丙基甲基-[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-(2-嗎啉-1-基-乙基)-胺。
68.如權(quán)利要求1所述化合物，其為環(huán)丙基甲基-[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作為促皮質(zhì)素釋放因子受體CRF受體選擇性調(diào)節(jié)劑的芳基嘧啶化合物。該化合物可用于治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)的疾病，特別壓力、焦慮、憂郁、心血管病及飲食障礙。也提供該疾病的治療方法及包裝藥物組合物。本發(fā)明化合物也可用作為CRF受體的定位探針以及用于CRF受體結(jié)合檢定分析標(biāo)準(zhǔn)。也提供該化合物用于受體定位研究的用法。
文檔編號C07D239/42GK1636000SQ01801262
公開日2005年7月6日 申請日期2001年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月16日
發(fā)明者T·尹, S·德隆貝特, K·霍杰茨, D·多勒 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司