專利名稱：芳基哌嗪衍生物及其作為精神藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基哌嗪衍生物及其制備以及作為精神藥物的用途。
本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物及其鹽和溶劑化物如通式I所示 其中A 為包括1或2個氮原子的稠合雜芳族環(huán)或雜脂族環(huán)，B 為-CO-或-CHOH-或-C(Ar)(OH)-R1和R2彼此獨立地為H、烷基、C1-C6或鹵素Ar 為未取代的或被鹵素、NO2或CN單取代或多取代的苯基或噻吩，和n 為1、2、3或4。
精神病包括精神分裂癥類型的疾病可歸因于邊緣多巴胺系統(tǒng)活動過度(Snyder等，Science 1841243-1253，1974)。已將安定劑(neuroleptic)的抗精神病作用歸于其D2-拮抗特性(關(guān)于受體命名法基礎(chǔ)神經(jīng)化學(xué)(Basic Neurochemistry)，編輯G.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，第5版，Raven出版公司，紐約，美國，12-13章；其它專業(yè)出版物包括Creese等，Science 192481-483，1976；Farde等，Psychopharmacology9928-31，1989；Feeman等，Nature 261717-719，1976；Wiesel等，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.14759-767，1990)。因此，根據(jù)安定劑與D2受體的結(jié)合，形成了關(guān)于精神分裂癥的典型多巴胺假說。由于其錐體束外的副作用，典型D2拮抗劑的使用嚴(yán)格受限，特別是在長期施用的情況下。錐體束外副作用包括，例如，震顫、運動不能、張力障礙和靜坐不能(Cavallaro&Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。僅有少數(shù)抗精神病藥僅表現(xiàn)出明顯低的錐體束外副作用或根本不產(chǎn)生錐體束外副作用，他們被稱為“非典型的安定劑”(kervin，Brit.J.Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型的非典型安定劑氯氮平具有非常低的錐體束外副作用，但是會引起其他嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如有時是致命的粒細(xì)胞缺乏癥(Alvir等，New EngI.J.Med.329162-167，1993)。
由于5-HT1A激動劑能加強傳統(tǒng)多巴胺D2拮抗劑對動物的安定特性(Wadenberg&Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)，并可防止多巴胺D2拮抗劑導(dǎo)致的強直性僵硬癥(Costall等，Neuropharmacology14859-868，1975)，因此5-HT1A-拮抗特性是有益的。已在精神分裂癥患者中證實了丁螺環(huán)酮(一種具有5-HT1A-拮抗和多巴胺D2-拮抗特性的藥品)的效力(Goff等，J.Clin.Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了對5-HT1A受體有明顯親和力的各種多巴胺自身受體激動劑(例如U-86170F，Lahti等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)，PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和羅克吲哚(roxindole)(Bartoszyk等，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)之外，僅開發(fā)少數(shù)對5-HT1A受體也具有親和力的多巴胺D2拮抗劑，例如馬扎哌汀(mazapertine)(Reiz等，J.Mid.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114156B，1995)或齊拉西酮(ziprasidone)(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。這些已知的化合物在親和力或特異性方面均有缺點。馬扎哌汀對α1受體也表現(xiàn)出親和力。S16924還具有5-HT2A/C-拮抗特性，齊拉西酮還可與5-HT1D/2A/2C-受體結(jié)合。
本發(fā)明目的是制備有效的藥物，特別是精神藥物。本發(fā)明的另一目的是制備能與多巴胺D2受體和5-HT1A受體兩者結(jié)合的有效化合物。
通過式I化合物及其可耐受鹽和溶劑化物(如上所示)達到了該目的。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學(xué)特性和良好的可耐受性。它們特別可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。具體地說，它們對5-HTIA型和/或多巴胺D2型受體具有高親和力。
特別優(yōu)選的是，式I化合物同時表現(xiàn)為5-HT1A受體激動劑和D2受體拮抗劑。未觀察到其與另外的5-HT1D/2A/2C受體結(jié)合。
采用已知的5-HT1A(5-羥色胺)結(jié)合實驗和多巴胺結(jié)合實驗，可測定式I化合物的結(jié)合特性。(5-HT1A(5-羥色胺)結(jié)合實驗Matzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特別是1156頁，并參見Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)；多巴胺結(jié)合實驗Bttcher等，J.Med.Chem.35，4020-4026(1992)，并參見J.Neurochem.46，1058-1067(1986))。
式I化合物不同于上述非典型的安定劑。
本發(fā)明化合物能用于治療與5-羥色胺(serotinin)和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)體系有關(guān)的疾病，所述體系中包含高親和力的5-羥色胺受體(5-HT1A受體)和/或多巴胺D2受體。施用通式I化合物的最重要適應(yīng)癥可以是任何類型的精神病，特別是精神分裂癥類型的精神障礙。此外，化合物也可用于減少認(rèn)知功能失調(diào)，即改善學(xué)習(xí)和記憶能力。通式I化合物也適于控制Alzheimer病癥狀。本發(fā)明通式I物質(zhì)還適于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)，例如腦中風(fēng)和大腦局部缺血。該物質(zhì)也適于治療紊亂病癥，例如兒童和青少年的病理學(xué)焦慮狀態(tài)、過度興奮、活動過度和注意力障礙，深層(deep-seated)發(fā)育障礙，伴有智力低下的社會行為障礙，憂郁癥，狹義(OCD)和廣義(OCSD)強迫性障礙，某些性功能障礙，睡眠障礙和進食障礙，以及老年癡呆和Alzheimer類型癡呆的精神病學(xué)癥狀，即最廣義的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
通式I化合物和及其可耐受鹽和溶劑化物可用作藥物的活性成分，例如抗焦慮藥、抗抑郁劑、安定劑和/或抗高血壓藥。Ar 優(yōu)選苯基，任選被一或多個鹵素、-NO2或-CN單-、二-、三-、四-或五取代。Ar還可代表任選被一或多個鹵素、NO2或-CN單-或二取代的硫代苯基。Ar特別為氟苯基、二氟苯基、氰基苯基或甲苯基。特別優(yōu)選地，Ar代表3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基或4氟苯基，特別是4-氟苯基。B 優(yōu)選地代表-CO-或-C(Ar)(OH)-，特別-C(4-氟苯基)(OH)-R1和R2彼此獨立地優(yōu)選為H或C1-C6-烷基，其中1-7氫原子任選被氟代替。R1和/或R2可以是支鏈或非支鏈，優(yōu)選地為甲基，乙基，丙基、異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，以及戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。特別優(yōu)選地，R1和/或R2為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。
也特別優(yōu)選其中R1和R2同時為H的式I化合物，并且其中R1代表烷基和R2代表H的式I化合物。
優(yōu)選地，其中基團 具有代表以下結(jié)構(gòu) 特別優(yōu)選含義為 鹵素為F、CI、Br或I，其中優(yōu)選F和Cl，特別優(yōu)選F，n 優(yōu)選為1、2或3，其中特別優(yōu)選n等于3。
取代基R1、R2、A、B和Ar彼此獨立地代表其各自上述定義。更優(yōu)選地，取代基的優(yōu)選含義越多，通式I化合物具有更廣泛的定義。選自以下化合物1a-1h及其鹽和溶劑化物的化合物是特別優(yōu)選的 如果通式I化合物具有光學(xué)活性，則在任何可能的組合物中的式I化合物包括任何分離的光學(xué)對映體和任選相應(yīng)的外消旋混合物。
采用酸可將通式I化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的鹽(即酸加成鹽)。適用于該反應(yīng)的酸應(yīng)提供可耐受(即生物相容性和適當(dāng)生物利用度)的鹽。因此，可由于制備相應(yīng)酸加成鹽的無機酸包括硫酸或氫鹵酸例如鹽酸，溴酸或磷酸例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，脂族、脂環(huán)族、芳基脂肪族、芳香或雜環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸衍生物，例如甲酸，醋酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-苯基丙酸，枸櫞酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘單磺酸和萘二磺酸以及硫酸十二烷基酯。
如有需要，可通過用強堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀對其鹽進行處理，使通式I化合物釋出相應(yīng)的游離堿，條件是分子上沒有其它酸性基團。在上述情況中，也可用強堿處理帶有游離酸性基團的通式I化合物而形成鹽。適宜的堿為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物，或者伯、仲或叔胺形式的有機堿。
通式I化合物的溶劑化物可理解為化學(xué)“惰性”溶劑分子與式I化合物因相互吸引而形成的加合物。例如，溶劑化物是一-和二水合物或與醇例如甲醇或乙醇形成的加成化合物。
已知藥物可經(jīng)合成轉(zhuǎn)化成衍生物(例如，轉(zhuǎn)化成烷基或?；苌?，轉(zhuǎn)化成糖或寡肽衍生物等)，可在人體代謝中經(jīng)胞外或胞內(nèi)酶代謝再轉(zhuǎn)化成通式I的活性化合物。本發(fā)明即涉及通式I化合物的“前藥衍生物”。
本發(fā)明的更進一步主題是利用通式I化合物或其可耐受鹽或溶劑化物制備藥物，所述藥物適用于治療人或動物病癥，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如病理學(xué)的緊張狀態(tài)、抑郁癥和/或精神??；用來減少高血壓治療(例如用甲基多巴治療)過程中的副作用；治療內(nèi)分泌和/或婦科疾病，例如，治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)期后(post-menstrual)綜合征和青春期不期望的泌乳；并以與特異性麥角生物堿相似的方式用于預(yù)防和治療大腦功能障礙(例如偏頭痛)，特別是對老年人；和用于控制和預(yù)防腦梗塞(腦中風(fēng))，例如腦中風(fēng)和大腦局部缺血。此外，含有通式I化合物的藥物制劑和藥物適用于改善認(rèn)知功能能力和用于治療Alzheimer病癥狀。具體地說，該藥物適于治療精神分裂癥類型的精神障礙，并可用于控制精神病性焦慮狀態(tài)。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“治療”包括對人或動物疾病的預(yù)防和治療。
通常，可采用類似于已知的、市售藥物制劑(例如，溴隱亭和二氫麥角科爾寧制劑)的方式施用通式I物質(zhì)，優(yōu)選劑量為0.2-500mg、特別為0.2-15mg/劑量單位。每日劑量單位為0.001-10mg/kg體重。低劑量(0.2-1mg/劑量單位，0.001-0.005mg/kg體重)是特別適于治療偏頭痛的藥物制劑。其他適應(yīng)癥優(yōu)選采用10-50mg/劑量單位的劑量。然而，所施用的劑量取決于許多因素，例如相應(yīng)成分的效力、患者年齡和體重以及全身狀況。
本發(fā)明還涉及如權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物用作藥物活性化合物。
本發(fā)明還涉及如權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物用作D2受體拮抗劑和5HT1A激動劑。
本發(fā)明還涉及如權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物用于控制疾病。
本發(fā)明另一目的是制備藥物制劑的方法，該方法包括采用適宜載體將通式I化合物或其可耐受鹽或溶劑化物之一制成適宜的劑型。通式I化合物可與至少一種載體或賦形劑一起制成適宜劑型，如果適宜，也可與其它活性成分適當(dāng)?shù)亟M合。
適宜的載體是適于腸內(nèi)(例如口服)或非腸道或局部給藥的有機或無機物質(zhì)，它們不應(yīng)與本發(fā)明通式I物質(zhì)起反應(yīng)。這類載體的示例包括水、植物油、苯甲醇、醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物例如乳糖和淀粉，硬脂酸鎂，滑石和粗礦脂。片劑、包衣片、膠囊劑、糖漿劑、糖汁(juices)、滴劑或栓劑特別適于腸內(nèi)給藥。溶液劑優(yōu)選為油性或水性溶液，例如混懸劑、乳劑或者植入劑適于非腸道給藥。軟膏劑、乳膏或粉劑可供外用。通式I化合物也可凍干，所得凍干物經(jīng)重構(gòu)得到可注射制劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一種通式I化合物或至少一種其可耐受鹽或溶劑化物的藥物，如果適當(dāng)，還包含例如載體、賦形劑等成分。這些制劑可用作治療人或動物疾病的藥物。
可對上述藥物進行滅菌，也可與賦形劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、滲透活性物質(zhì)、緩沖劑、著色劑或芳香劑一起配制，得到其它藥物制劑。
本發(fā)明的另一主題是用于制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于(a)式II化合物 其中R1、R2和A的定義如上，與式III化合物反應(yīng) 其中Ar、B和n的定義如上，并且L為離去基團，特別為Cl、甲苯磺酸酯或Br，并且如果B代表-CO-，則基團B任選被氫化、烷基化或芳化，并且如果適當(dāng)，式I的堿性或酸性化合物經(jīng)酸或堿處理可轉(zhuǎn)化成其一種鹽或溶劑化物。進行烷基化和芳基化時優(yōu)選采用Grignard試劑或有機鋰試劑，優(yōu)選采用絡(luò)合氫化物進行氫化。
也可采用已知方法制備式I化合物和起始物，例如文獻(例如，標(biāo)準(zhǔn)操作例如Houben-Weyl法，有機化學(xué)方法[Methoden derorganischen Chemie]，Georg-Thieme-Verlag，斯圖加特)描述的方法，即在已知且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件進行。也可采用已知方法的改良形式，在此不一一贅述。
如有需要，也可就地形成起始物，這樣就不必再從反應(yīng)混合物中分離出來，而立即進一步反應(yīng)得到式I化合物。
優(yōu)選地，按以下反應(yīng)路線制備式I芳基哌嗪衍生物反應(yīng)路線1 其中A、R1和R2的定義如上。
通過以下實施例對本發(fā)明加以描述。
借助于電子噴霧電離質(zhì)譜測定了分子量(M+H+)。由HPLC/MS(HPLC與電子噴霧電離質(zhì)譜儀聯(lián)用)測得質(zhì)譜數(shù)據(jù)。如同此方法中的慣例，該方法中的數(shù)值不是未修飾(unmodified)化合物的分子量，而是質(zhì)子化的化合物的分子量(即[M+H+])。方法參見以下文獻的描述M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459；C.K.Meng等，Zeitschrift für Physik D10，1988，361-368；J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。實施例14-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮三氯化物二水合物 6g 1-(喹啉-8-基)哌嗪1和2.8g 4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮2于120°(浴溫)加熱1小時。冷卻混合物，處理用水并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)碳酸鉀干燥之后，蒸餾出乙酸乙酯，并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到3。
為了形成酸加成鹽，將700mg3溶于20ml乙酸乙酯中，并用乙醇性鹽酸酸化。經(jīng)抽吸濾出結(jié)晶的鹽酸鹽，然后用乙酸乙酯洗滌(mp.119-120°，[M+H]+378)。實施例24-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-醇富馬酸鹽 將1.3g 4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮3溶于25ml甲醇中，攪拌和冷卻下分批加入264mg氫硼化鈉?；旌衔镉谑覝叵略贁嚢?小時，然后于真空中蒸餾出甲醇。殘渣用水處理，用32％的NaOH堿化，然后用二氯甲烷萃取。經(jīng)碳酸鉀干燥之后，蒸餾出二氯甲烷并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到4。將殘渣加熱溶于含337mg富馬酸的20ml乙醇中，所得溶液于真空中蒸發(fā)。殘渣用乙酸乙酯處理，經(jīng)抽吸濾出結(jié)晶的富馬酸鹽，用乙酸乙酯洗滌(mp.145-146°，[M+H]+380)。實施例31，1-雙-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基)-1-丁醇富馬酸鹽 于室溫下，向在30ml無水四氫呋喃中的鎂屑(423mg)與1-溴-4-氟苯(3.05g)的Grignard溶液中，滴加在20ml無水四氫呋喃中的2.2g1-(4-氟苯基)-4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丁-1-酮3?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，然后在冷卻下滴加10％氯化銨溶液(25ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)碳酸鉀干燥之后，蒸餾出乙酸乙酯，并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到5。將殘渣加熱溶于含290mg富馬酸的30ml乙醇中。冷卻溶液，經(jīng)抽吸濾出結(jié)晶的富馬酸鹽，用乙醇和乙酸乙酯洗滌(mp.219-220°，M+473)。實施例41-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丁-1-酮半富馬酸鹽 向在60ml乙腈中的4g 1-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪6、2.43g碳酸鉀和20mg碘化鉀中，加入3.53g 4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮2，混合物于80°在加熱塊上攪拌87小時。然后真空中蒸餾出乙腈，殘渣用水處理并用二氯甲烷萃取。經(jīng)碳酸鉀干燥之后，蒸餾出二氯甲烷，并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到7。
為了形成酸加成鹽，將1.2g7加熱溶于含有348mg富馬酸的15ml乙醇中。經(jīng)抽吸濾出冷卻下結(jié)晶的富馬酸鹽，并用乙醇洗滌(mp.195-196°，[M+H]+392)。實施例54-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-醇倍半富馬酸鹽 類似于實施例2，采用1.3g(0.0033mol)4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮7，249mg(0.0066mol) 氫硼化鈉，和25ml甲醇，得到化合物8。
為了形成酸加成鹽，將830mg8加熱溶于含有244mg富馬酸的10ml乙醇中，溶液于真空中蒸發(fā)。殘渣用乙酸乙酯處理，所得晶體經(jīng)抽吸濾出，用乙酸乙酯洗滌(mp.164-165°，[M+H]+394)。實施例61，1-雙(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)-1-丁醇半富馬酸鹽乙醇酸酯(ethanoate) 類似于實施例3，采用539mg 鎂屑，3.9g(0.022mol) 1-溴-4-氟苯，2.9g(0.007mol) 1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮7，和50ml無水四氫呋喃得到化合物9。
為了形成酸加成鹽，將2.3g9加熱溶于含有545mg富馬酸的20ml乙醇中。經(jīng)抽吸濾出冷卻之后形成的富馬酸鹽結(jié)晶，結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌(mp.129-130°，[M+H]+488)。實施例74-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮二鹽酸化物 類似于實施例4，采用4g(0.02mol)1-(吲哚-4-基)哌嗪104g(0.02mol)4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮2，2.8g(0.02mol) 碳酸鉀40mg 碘化鉀，和75ml 乙腈，得到化合物11。
為了形成酸加成鹽，將800mg堿加溫溶于10ml乙醇中，并用乙醇/HCl酸化。冷卻之后形成的鹽酸鹽結(jié)晶經(jīng)抽吸濾出，并用乙醇和醚洗滌(mp.233-234°，[M+H]+366)。實施例84-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1-丁醇二鹽酸化物 類似于實施例2，采用1.2g(0.0033mol) 4-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮11250mg(0.0066mol)氫硼化鈉，和30ml甲醇與20ml二氯甲烷的混合物，得到化合物12。
為了形成酸加成鹽，將1.1g12加溫溶于乙醇中，并用乙醇性HCl酸化。冷卻之后形成的鹽酸鹽結(jié)晶經(jīng)抽吸濾出，并用乙醇和醚洗滌(mp.227-228°，[M+H]+368)。
采用適當(dāng)?shù)那绑w，可類似地制備以下化合物及其酸加成鹽。實施例9-76 R1R2B Ar(9) HH-CO- p-C6H4CN(10)HH-CO- o-C6H4F(11)HH-CO- m-C6H4F(12)HH-CO- p-C6H4Cl(13)HH-CO- m-C6H4Cl(14)HH-CO- C6H5(15)HH-CO- 2-C4H3S(16)HH-CH(OH)- p-C6H4CN(17)HH-CH(OH)- o-C6H4F(18)HH-CH(OH)- m-C6H4F(19)HH-CH(OH)- p-C6H4Cl(20)HH-CH(OH)- m-C6H4Cl(21)HH-CH(OH)- C6H5(22)HH-CH(OH)- 2-C4H3S(23)HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CN(24)HH-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(25)HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(26)HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(27)HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(28)HH-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(29)HH-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(30)HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(31)HH-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(32)HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(33)HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(34)HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1R2B Ar(35)HH -C(C6H5)(OH)- C6H5(36)HH -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(37)HCH3-CO- p-C6H4F(38)HCH3-CO- o-C6H4F(39)HCH3-CO- m-C6H4F(40)HCH3-CO- p-C6H4F(41)HCH3-CO- m-C6H4F(42)HCH3-CO- C6H5(43)HCH3-CO- 2-C4H3S(44)HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(45)HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(46)HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(47)HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(48)HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(49)HCH3-CH(OH)- C6H5(50)HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(51)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(52)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(53)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(54)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(55)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(56)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(57)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(58)HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(59)HCH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(60)HCH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(61)HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(62)HCH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(63)HCH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(64)HCH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(65)CH3H -CO- p-C6H4CN(66)CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(67)CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CN(68)CH3H -CH(OH)-p-C6H4CN(69)HF -CO- p-C6H4F
R1R2BAr(70)H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(71)H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(72)H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(73)F CH3-CO- p-C6H4F(74)F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(75)F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(76)ClCH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例77-144 R1R2BAr(77)HCl-CO- p-C6H4F(78)HCl-CO- o-C6H4F(79)HCl-CO- m-C6H4F(80)HCl-CO- p-C6H4Cl(81)HCl-CO- m-C6H4Cl(82)HCl-CO- C6H5(83)HCl-CO- 2-C4H3S(84)HCl-CH(OH)- p-C6H4F(85)HCl-CH(OH)- o-C6H4F(86)HCl-CH(OH)- m-C6H4F(87)HCl-CH(OH)- p-C6H4Cl(88)HCl-CH(OH)- m-C6H4Cl(89)HCl-CH(OH)- C6H5(90)HCl-CH(OH)- 2-C4H3S(91)HCl-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
R1R2BAr(92) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(93) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(94) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(95) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(96) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(97) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(98) HCl -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(99) HF -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(100) HF -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(101) HF -C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(102) HF -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(103) HF -C(C6H5)(OH)- C6H5(104) HF -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(105) HCH3-CO- p-C6H4F(106) HCH3-CO- o-C6H4F(107) HCH3-CO- m-C6H4F(108) HCH3-CO- p-C6H4Cl(109) HCH3-CO- m-C6H4Cl(110) HCH3-CO- C6H5(111) HCH3-CO- 2-C4H3S(112) HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(113) HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(114) HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(115) HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(116) HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(117) HCH3-CH(OH)- C6H5(118) HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(119) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(120) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(121) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(122) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(123) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(124) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(125) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(126) HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
R1R2BAr(127) H CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(128) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(129) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(130) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(131) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(132) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(133) CH3Cl -CO- p-C6H4F(134) CH3Cl -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(135) CH3Cl -C(C6H4F)(OH)-p-C6H4F(136) CH3Cl -CH(OH)- p-C6H4F(137) H F -CO- p-C6H4F(138) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(139) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(140) H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(141) F CH3-CO- p-C6H4F(142) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(143) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(144) ClCH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例145-212 R1R2BAr(145) CH3H-CO- p-C6H4F(146) CH3H-CO- o-C6H4F(147) CH3H-CO- m-C6H4F(148) CH3H-CO- p-C6H4Cl(149) CH3H-CO- m-C6H4Cl(150) CH3H-CO- C6H5(151) CH3H-CO- 2-C4H3S(152) CH3H-CH(OH)- p-C6H4F(153) CH3H-CH(OH)- o-C6H4F(154) CH3H-CH(OH)- m-C6H4F(155) CH3H-CH(OH)- p-C6H4Cl(156) CH3H-CH(OH)- m-C6H4Cl(157) CH3H-CH(OH)- C6H5(158) CH3H-CH(OH)- 2-C4H3S(159) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(160) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(161) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(162) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(163) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(164) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(165) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(166) CH3H-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(167) CH3H-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(168) CH3H-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(169) CH3H-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(170) CH3H-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1R2BAr(171) CH3H -C(C6H5)(OH)- C6H5(172) CH3H -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(173) CH3CH3-CO- p-C6H4F(174) CH3CH3-CO- o-C6H4F(175) CH3CH3-CO- m-C6H4F(176) CH3CH3-CO- p-C6H4Cl(177) CH3CH3-CO- m-C6H4Cl(178) CH3CH3-CO- C6H5(179) CH3CH3-CO- 2-C4H3S(180) CH3CH3-CH(OH)- p-C6H4F(181) CH3CH3-CH(OH)- o-C5H4F(182) CH3CH3-CH(OH)- m-C6H4F(183) CH3CH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(184) CH3CH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(185) CH3CH3-CH(OH)- C6H5(186) CH3CH3-CH(OH)- 2-C4H3S(187) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(188) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(189) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(190) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(191) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(192) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(193) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(194) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(195) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(196) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(197) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(198) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(199) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(200) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(201) CH3H -CO- p-C6H4F(202) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(203) CH3H -C(C6H4)(OH)- p-C6H4F(204) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(205) Cl F -CO- p-C6H4F
R1R2BAr(206) ClF -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(207) F F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(208) F Cl -CH(OH)- p-C6H4F(209) F CH3-CO- p-C6H4F(210) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(211) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(212) ClCH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例213-280 R1R2BAr(213) HH-CO- p-C6H4F(214) HH-CO- o-C6H4F(215) HH-CO- m-C6H4F(216) HH-CO- p-C6H4Cl(217) HH-CO- m-C6H4Cl(218) HH-CO- C6H5(219) HH-CO- 2-C4H3S(220) HH-CH(OH)- p-C6H4F(221) HH-CH(OH)- o-C6H4F(222) HH-CH(OH)- m-C6H4F(223) HH-CH(OH)- p-C6H4Cl(224) HH-CH(OH)- m-C6H4Cl(225) HH-CH(OH)- C6H5(226) HH-CH(OH)- 2-C4H3S(227) HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(228) HH-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(229) HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
R1R2BAr(230) HH -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(231) HH -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(232) HH -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(233) HH -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(234) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(235) HH -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(236) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(237) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(238) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(239) HH -C(C6H5)(OH)- C6H5(240) HH -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(241) HCH3-CO- p-C6H4F(242) HCH3-CO- o-C6H4F(243) HCH3-CO- m-C6H4F(244) HCH3-CO- p-C6H4Cl(245) HCH3-CO- m-C6H4Cl(246) HCH3-CO- C6H5(247) HCH3-CO- 2-C4H3S(248) HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(249) HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(250) HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(251) HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(252) HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(253) HCH3-CH(OH)- C6H5(254) HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(255) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(256) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(257) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(258) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(259) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(260) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(261) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(262) HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(263) HCH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(264) HCH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
R1R2BAr(265) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(266) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(267) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(268) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(269) CH3H -CO- p-C6H4F(270) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(271) CH3H -C(C6H4)(OH)- p-C6H4CN(272) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(273) H F -CO- p-C6H4F(274) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(275) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(276) H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(277) F CH3-CO- p-C6H4F(278) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(279) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(280) Cl CH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例281-348 R1R2B Ar(281) HH-CO-p-C6H4CN(282) HH-CO-o-C6H4F(283) HH-CO-m-C6H4F(284) HH-CO-p-C6H4Cl(285) HH-CO-m-C6H4Cl(286) HH-CO-C6H5(287) HH-CO-2-C4H3S(288) HH-CH(OH)-p-C6H4CN
R1R2BAr(289) HH -CH(OH)- o-C6H4F(290) HH -CH(OH)- m-C6H4F(291) HH -CH(OH)- p-C6H4Cl(292) HH -CH(OH)- m-C6H4Cl(293) HH -CH(OH)- C6H5(294) HH -CH(OH)- 2-C4H3S(295) HH -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(296) HH -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(297) HH -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(298) HH -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(299) HH -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(300) HH -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(301) HH -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(302) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(3C3) HH -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(304) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(305) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(306) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(307) HH -C(C6H5)(OH)- C6H5(308) HH -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(309) HCH3-CO- p-C6H4F(310) HCH3-CO- o-C6H4F(311) HCH3-CO- m-C6H4F(312) HCH3-CO- p-C6H4Cl(313) HCH3-CO- m-C6H4Cl(314) HCH3-CO- C6H5(315) HCH3-CO- 2-C4H3S(316) HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(317) HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(318) HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(319) HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(320) HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(321) HCH3-CH(OH)- C6H5(322) HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(323) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
R1R2BAr(324) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(325) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(326) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(327) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(328) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(329) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(330) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(331) H CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(332) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(333) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(334) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(335) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(336) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(337) CH3H -CO- p-C6H4F(338) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(339) CH3H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(340) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(341) H F -CO- p-C6H4F(342) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(343) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(344) H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(345) F CH3-CO- p-C6H4F(346) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(347) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(348) Cl CH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例349-416 R1R2BAr(349) HH-CO- p-C6H4F(350) HH-CO- o-C6H4F(351) HH-CO- m-C6H4F(352) HH-CO- p-C6H4Cl(353) HH-CO- m-C6H4Cl(354) HH-CO- C6H5(355) HH-CO- 2-C4H3S(356) HH-CH(OH)- p-C6H4F(357) HH-CH(OH)- o-C6H4F(358) HH-CH(OH)- m-C6H4F(359) HH-CH(OH)- p-C6H4Cl(360) HH-CH(OH)- m-C6H4Cl(361) HH-CH(OH)- C6H5(362) HH-CH(OH)- 2-C4H3S(363) HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(364) HH-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(365) HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(366) HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(367) HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(368) HH-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(369) HH-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(370) HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(371) HH-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(372) HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(373) HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(374) HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1R2BAr(375) H H -C(C6H5)(OH)- C6H5(376) H H -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(377) H CH3-CO- p-C6H4F(378) H CH3-CO- o-C6H4F(379) H CH3-CO- m-C6H4F(380) H CH3-CO- p-C6H4Cl(381) H CH3-CO- m-C6H4Cl(382) H CH3-CO- C6H5(383) H CH3-CO- 2-C4H3S(384) H CH3-CH(OH)- p-C6H4F(385) H CH3-CH(OH)- o-C6H4F(386) H CH3-CH(OH)- m-C6H4F(387) H CH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(388) H CH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(389) H CH3-CH(OH)- C6H5(390) H CH3-CH(OH)- 2-C4H3S(391) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(392) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(393) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(394) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(395) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(396) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(397) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(398) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(399) H CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(400) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(40 1) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(402) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(403) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(404) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(405) CH3H -CO- p-C6H4F(406) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(407) CH3H -C(C6H5F)(OH)-p-C6H4F(408) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(409) H F -CO- p-C6H4F
R1R2BAr(410) HF -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(411) HF -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(412) HCl -CH(OH)- p-C6H4F(413) FCH3-CO- p-C6H4F(414) FCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(415) FCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(416) Cl CH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例A注射用安瓿采用在3升雙蒸水中的2N鹽酸，將100g通式I化合物和5g磷酸氫二鈉的溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾后裝入注射用安瓿中，并凍干。所有操作應(yīng)在無菌條件下進行。每一注射用安瓿含有5mg通式I活性成分。實施例B20g通式I化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂加溫混合，并將混合物傾入空心模(hollow)中。每個栓劑含有20mg活性成分。實施例C采用940ml雙蒸水，配制包含1g通式I化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯扎氯銨的溶液。溶液調(diào)至pH6.8，并用雙蒸水補至1升，然后進行輻射滅菌。該溶液可以滴眼劑形式用途。實施例D軟膏劑于無菌條件下，將500mg通式I化合物與99.5g粗礦脂混合制得。實施例E片劑按常規(guī)方式，將100g通式I化合物、1kg乳糖、600g微晶纖維素、600g玉米淀粉、100g聚乙烯吡咯烷酮、80g滑石和10g硬脂酸鎂混合并壓片，得到每片含有100mg活性成分的片劑。實施例F包衣片按實施例7制備片劑，然后用蔗糖、玉米淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑按已知方式包衣。實施例G膠囊劑采用已知方式，將通式I化合物填充到硬明膠膠囊中，制成含5mg活性成分的膠囊。實施例H吸入噴霧劑將14g通式I化合物溶于10升等滲鹽水溶液。將溶液裝入配有泵裝置的市售噴霧容器中。溶液可噴入口腔或鼻中。每噴(約0.1ml)的劑量相當(dāng)于0.14mg通式I化合物。
權(quán)利要求
1.如式I的芳基哌嗪化合物及其鹽和溶劑化物， 其中A 為包括1或2個氮原子的稠合雜芳族環(huán)或雜脂族環(huán)，B 為-CO-或-CHOH-或-C(Ar)(OH)-R1和R2彼此獨立地為H、烷基、C1-C6或鹵素Ar 為未取代的或被鹵素、NO2或CN單取代或多取代的苯基或噻吩，和n 為1、2、3或4。
2.如前述權(quán)利要求的式I化合物，其特征在于其中基團 具有以下含義之一
3.選自下列化合物1a-1h的化合物及其鹽和溶劑化物
4.用作藥物活性化合物的如權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
5.用作D2受體拮抗劑和/或5HT1A拮抗劑的如權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
6.如權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物用于控制疾病。
7.藥物制劑，其特征在于含有至少一種如權(quán)利要求1的式I化合物和/或一種其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
8.如權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途。
9.如權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、特別是精神分裂癥類型的精神障礙以及用于控制精神病性焦慮狀態(tài)的藥物中的用途。
10.制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于使式II化合物 其中R1、R2和A的定義如上，與式III化合物反應(yīng) 其中Ar、B和n的定義如上，并且L為離去基團，并且如果B代表-CO-，則基團B任選被氫化、烷基化或芳化，和如果適當(dāng)，經(jīng)酸或堿處理，式I的堿性或酸性化合物轉(zhuǎn)化成其一種鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的芳基哌嗪衍生物，其中R
文檔編號C07D215/40GK1452614SQ01815154
公開日2003年10月29日 申請日期2001年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月5日
發(fā)明者R·格特施里克, D·多什, G·巴托茨克, J·哈廷, C·塞菲爾德, C·范阿姆斯特丹 申請人:默克專利股份有限公司