專利名稱：鄰位取代的手性膦和三價(jià)膦酸酯及其在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及衍生于3，3’-取代的聯(lián)芳基膦和三價(jià)膦酸酯(phosphinite)的新型手性配體。更具體地說，本發(fā)明涉及這些手性膦配體的過渡金屬配合物。這些過渡金屬配合物可用作不對(duì)稱反應(yīng)如氫化、氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移、烯丙位烷基化、氫化硅烷化、硼氫化、氫化乙烯化、加氫甲酰化、烯烴易位、氫化羧基化、異構(gòu)化、環(huán)丙烷化(cyclopropanation)、Diels-Alder反應(yīng)、Heck反應(yīng)、異構(gòu)化、醛醇縮合反應(yīng)、Michael加成、環(huán)氧化、動(dòng)力學(xué)拆分和[m+n]環(huán)加成中的催化劑。
2.現(xiàn)有技術(shù)的描述發(fā)現(xiàn)新的手性配體在開發(fā)高度對(duì)映體選擇性過渡金屬催化的反應(yīng)中是至關(guān)重要的。許多手性配體已經(jīng)應(yīng)用于不對(duì)稱催化中，但這些手性配體通常較少用于工業(yè)合成手性分子。
幾種具有聯(lián)芳基骨架的手性配體在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。這些配體總結(jié)如下
在這些配體中，BINAP(1)是最常用的手性配體之一。已經(jīng)表明軸向不對(duì)稱、完全芳族的BINAP對(duì)許多不對(duì)稱反應(yīng)高度有效(Noyori，R.等人，Acc.Chem.Res.，1990，23，345，Ohkuma，T.等人，J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會(huì)志)，1998，120，13529)。近來的結(jié)果表明具有更大夾角的部分氫化BINAP-H8-BINAP(2)由于構(gòu)象撓性限制而對(duì)某些不對(duì)稱反應(yīng)是更好的配體(Zhang X.等人，Synlett 1994，501)。制備了手性BINAPO(3)且由于構(gòu)象撓性而無效(Grubbs，R.等人，Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))，1977，1879)。開發(fā)了其他軸向不對(duì)稱的配體如BIPHEMP(4)和MeO-BIPHEP(5)并將其用于許多不對(duì)稱反應(yīng)(Schmid，R.等人，Pure & Appl.Chem.(純粹和應(yīng)用化學(xué))，1996，68，131；Schmide，R.等人，Helv.Chim.Acta，1988，71，897)。然而，本發(fā)明人沒有發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)3，3’-取代的手性聯(lián)芳基膦—本發(fā)明主題的實(shí)施例公開在現(xiàn)有技術(shù)中(Broger，E.A.等人，WO92/16536和Broger，E.A.等人，WO93/15089)。制備了NAPHOS(6)—現(xiàn)有技術(shù)化合物的另一實(shí)施例(Tamao，K.等人，Tetrahedron Lett.，1977，1389)且發(fā)現(xiàn)其對(duì)不對(duì)稱氫化反應(yīng)并不有效。也制備了具有N連接基團(tuán)的對(duì)應(yīng)配體—BDPAB(7)和H8-BDPAB(8)且對(duì)不對(duì)稱氫化反應(yīng)進(jìn)行了測(cè)試(Zhang，E.等人，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，5808)。
發(fā)明概述本發(fā)明包括一種下式所示的配體或其對(duì)映體
其中各X和X’獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成橋接基團(tuán)A-B-A1；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成橋接基團(tuán)A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；Z1和Z1’一起形成橋接基團(tuán)A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各T獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基(alkoxide)、芳氧基(aryoxide)、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各T’獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T’一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各R、R’和R”獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中兩個(gè)R基團(tuán)、兩個(gè)R’基團(tuán)或兩個(gè)R”基團(tuán)一起形成亞烷基或亞芳基；和其中各Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、S以及在碳和磷之間的鍵；條件是當(dāng)在2’位的基團(tuán)Y為在碳和磷之間的鍵時(shí)，X’為氫。
本發(fā)明進(jìn)一步包括一種通過一種包括使過渡金屬鹽或其配合物與本發(fā)明的配體接觸的方法制備的催化劑。
本發(fā)明還進(jìn)一步包括一種制備不對(duì)稱化合物的方法，包括使能夠通過不對(duì)稱反應(yīng)形成不對(duì)稱產(chǎn)物的底物與一種催化劑接觸，所述催化劑通過一種包括使過渡金屬鹽或其配合物與本發(fā)明的配體接觸的方法制備。
這些金屬配合物可以在不對(duì)稱反應(yīng)如氫化、氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移、烯丙位烷基化、氫化硅烷化、硼氫化、氫化乙烯化、加氫甲?；⑾N易位、氫化羧基化、異構(gòu)化、環(huán)丙烷化、Diels-Alder反應(yīng)、Heck反應(yīng)、異構(gòu)化、醛醇縮合反應(yīng)、Michael加成、環(huán)氧化、動(dòng)力學(xué)拆分和[m+n]環(huán)加成中用作催化劑。這些金屬配合物在β-酮酯到β-羥基酯的Ru催化的不對(duì)稱氫化和烯酰胺到β-氨基酸的Ru-催化的不對(duì)稱氫化中特別有效。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括用于不對(duì)稱催化中的3，3’-取代的手性聯(lián)芳基膦和三價(jià)膦酸酯以及相關(guān)配體。3，3’-取代的基團(tuán)的引入可以限制與膦相鄰的取代基的旋轉(zhuǎn)?？刂七@些基團(tuán)在膦周圍的取向可對(duì)不對(duì)稱反應(yīng)產(chǎn)生有效的手性誘導(dǎo)。這些膦、三價(jià)膦酸酯和帶有鄰位取代基的相關(guān)非C2對(duì)稱配體的金屬配合物可用于許多不對(duì)稱反應(yīng)?？梢灾苽湓S多具有該所需結(jié)構(gòu)的手性配體，其中3，3’位被取代，條件是至少一個(gè)鄰位被H原子以外的基團(tuán)占據(jù)。
在非C2對(duì)稱配體中，鄰位取代的基團(tuán)對(duì)不對(duì)稱催化起著重要作用。本發(fā)明的3，3’取代的手性聯(lián)芳基膦、三價(jià)膦酸酯和相關(guān)配體如下所述。這些配體的重要特征是3和3’位中至少一個(gè)必須被氫以外的基團(tuán)占據(jù)。
這些配體如下式所示 其中各X和X’獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成橋接基團(tuán)A-B-A1；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成橋接基團(tuán)A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；Z1和Z1’一起形成橋接基團(tuán)A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各T獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各T’獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T’一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各R、R’和R”獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中兩個(gè)R基團(tuán)、兩個(gè)R’基團(tuán)或兩個(gè)R”基團(tuán)一起形成亞烷基或亞芳基；和其中各Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、S以及在碳和磷之間的鍵；條件是當(dāng)在2’位的基團(tuán)Y為在碳和磷之間的鍵時(shí)，X’為氫。優(yōu)選亞烷基包括式-(CH2)n-所示的化合物，其中n為1-8的整數(shù)。本發(fā)明還包括上述配體各自的相應(yīng)對(duì)映體。
取代的烷基具有一個(gè)或多個(gè)取代基且各取代基可以獨(dú)立是鹵素、酯、酮、羧酸、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基或二烷基氨基。芳基可以任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基可以各自獨(dú)立地是鹵素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸或膦。亞芳基可以任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基可以各自獨(dú)立地是鹵素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸或膦。優(yōu)選亞芳基各自可以是1，2-二價(jià)苯基、2，2’-二價(jià)-1，1’-聯(lián)苯基、2，2’-二價(jià)-1，1’-聯(lián)萘基或二茂鐵，即-Fc-基團(tuán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下式所示的化合物 其中各X和X’獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成橋接基團(tuán)A-B-A1；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成橋接基團(tuán)A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；Z1和Z1’一起形成橋接基團(tuán)A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各YR’、YR”、Y’R’和Y”R”獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基和芳氧基；或其中兩個(gè)基團(tuán)YR’、YR”、Y’R’或Y”R”一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各R、R’和R”獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中兩個(gè)R基團(tuán)、兩個(gè)R’基團(tuán)或兩個(gè)R”基團(tuán)一起形成亞烷基或亞芳基；和其中各Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、S以及在碳和磷之間的鍵；條件是當(dāng)在2’位的基團(tuán)Y為在碳和磷之間的鍵時(shí)，X’為氫。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下式所示的化合物
其中各X獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各X’獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各R和R’獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基和烷芳基；烷氧基和芳氧基；或其中兩個(gè)基團(tuán)R或兩個(gè)基團(tuán)R’一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基。
本發(fā)明的配體可以為對(duì)映體的外消旋混合物。優(yōu)選該配體為對(duì)映體的非外消旋混合物，更優(yōu)選該配體為對(duì)映體之一。優(yōu)選該配體具有的旋光純度至少為85％ee且更優(yōu)選該配體具有的旋光純度至少為95％ee。
本發(fā)明手性配體的選定實(shí)例如下式所示























本發(fā)明還包括由一種包括使過渡金屬鹽或其配合物與本發(fā)明配體接觸的方法制備的催化劑。該催化劑可以就地制備或以分離的化合物制備。
本發(fā)明的催化劑可以是對(duì)映體的外消旋混合物。優(yōu)選該催化劑為對(duì)映體的非外消旋混合物，更優(yōu)選該催化劑為對(duì)映體之一。優(yōu)選該催化劑具有的旋光純度至少為85％ee且更優(yōu)選該催化劑具有的旋光純度至少為95％ee。
適于制備該催化劑的過渡金屬包括Ag、Pt、Pd、Rh、Ru、Ir、Cu、Ni、Mo、Ti、V、Re和Mn。
如上所述，該催化劑可以通過使過渡金屬鹽或其配合物與本發(fā)明配體接觸而制備。
合適的過渡金屬鹽或其配合物包括下列AgX、Ag(OTf)、Ag(OTf)2、AgOAc、PtCl2、H2PtCl4、Pd2(DBA)3、Pd(OAc)2、PdCl2(RCN)2、(Pd(烯丙基)Cl)2、Pd(PR3)4、(Rh(NBD)2)X、(Rh(NBD)Cl)2、(Rh(COD)Cl)2、(Rh(COD)2)X、Rh(acac)(CO)2、Rh(乙烯)2(acac)、(Rh(乙烯)2Cl)2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuHX(L)2(二膦)、RuX2(L2)(二膦)、Ru(芳烴)X2(二膦)、Ru(芳基)X2、Ru(RCOO)2(二膦)、Ru(甲代烯丙基)2(二膦)、Ru(芳基)X2(PPh3)3、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(甲基異丙基苯)、Ru(COD)n、Ru(芳基)X2(二膦)、RuCl2(COD)、(Ru(COD)2)X、RuX2(二膦)、RuCl2(＝CHR)(PR’3)2、Ru(ArH)Cl2、Ru(COD)(甲代烯丙基)2、(Ir(NBD)2Cl)2、(Ir(NBD)2)X、(Ir(COD)2Cl)2、(Ir(COD)2)X、CuX(NCCH3)4、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、Cu(Ar)X、CuX、Ni(acac)2、NiX2、(Ni(烯丙基)X)2、Ni(COD)2、MoO2(acac)2、Ti(OiPr)4、VO(acac)2、MeReO3、MnX2和Mn(acac)2；其中各R和R’獨(dú)立地選自烷基或芳基；Ar為芳基且X為抗衡離子。
在上述過渡金屬鹽和配合物中，L為溶劑且抗衡離子X可以為鹵素、BF4、B(Ar)4、ClO4、SbF6、PF6、CF3SO3、RCOO或其混合物，其中Ar為氟代苯基或3，5-二-三氟甲基-1-苯基。
在另一方面，本發(fā)明包括一種使用上述催化劑制備不對(duì)稱化合物的方法。該方法包括使能夠通過不對(duì)稱反應(yīng)形成不對(duì)稱產(chǎn)物的底物與本發(fā)明催化劑接觸的步驟，該催化劑通過使過渡金屬鹽或其混合物與本發(fā)明配體接觸而制備。
合適的不對(duì)稱反應(yīng)包括不對(duì)稱氫化、氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移、烯丙位烷基化(即烯丙基酯的鈀催化烯丙位烷基化)、氫化硅烷化、硼氫化、氫化乙烯化、加氫甲?；?、烯烴易位、氫化羧基化、異構(gòu)化、環(huán)丙烷化、Diels-Alder反應(yīng)、Heck反應(yīng)、異構(gòu)化、醛醇縮合反應(yīng)、Michael加成、環(huán)氧化、動(dòng)力學(xué)拆分(即外消旋烯丙基酯的鈀催化烯丙位烷基化)和其中m為3-6且n為2的[m+n]環(huán)加成(即甲亞胺內(nèi)鎓鹽與親偶極試劑的銀催化不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成)。
優(yōu)選該不對(duì)稱反應(yīng)為氫化且待氫化底物為烯屬不飽和化合物、亞胺、烯胺、烯酰胺、乙烯基酯或酮，包括諸如β-酮酯的酮。
在β-酮酯和烯酰胺的情況下，優(yōu)選將Ru用作過渡金屬來分別生產(chǎn)不對(duì)稱β-羥基酯和β-氨基酸，尤其當(dāng)配體為下式之一所示的化合物時(shí)(a) 其中各R獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar獨(dú)立地選自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基；(b) (c)
(d) 或其組合。
下面提供對(duì)配體合成及其不對(duì)稱反應(yīng)的詳細(xì)說明。
通用程序所有反應(yīng)和控制在充滿氮?dú)獾氖痔紫渲羞M(jìn)行或使用標(biāo)準(zhǔn)Schlenk技術(shù)進(jìn)行。將THF和甲苯干燥并在氮?dú)庀聫亩郊淄视位c中蒸餾。二氯甲烷從CaH2中蒸餾。甲醇在氮?dú)庀聫腗g中蒸餾。(R，R)-BDNPB在使用前在甲苯中配制成10mg/ml的溶液。使用EM硅膠60(230～400目)進(jìn)行柱層析。在Bruker WP-200、AM-300和AMX-360光譜儀上記錄1H、13C和31PNMR?；瘜W(xué)位移以ppm記錄，其位于作為內(nèi)標(biāo)的具有溶劑共振的四甲基硅烷之后的低磁場中。旋光度在Perkin-Elmer 241旋光儀上得到。MS光譜在KRATOS質(zhì)譜儀MS 9/50上對(duì)LR-EI和HR-EI進(jìn)行記錄。GC分析在Helwett-Packard 6890氣相色譜儀上使用手性毛細(xì)管柱進(jìn)行。HPLC分析在WatersTM600色譜儀上進(jìn)行。
配體合成已經(jīng)合成了幾種手性配體并將其用于不對(duì)稱氫化反應(yīng)。方案1說明這些配體的合成?？梢詫⒃?，對(duì)映體純BINOL轉(zhuǎn)化為許多手性膦和三價(jià)膦酸酯(11a-L20、11b-L18、11c-L31、11d和15-L38)。根據(jù)已知文獻(xiàn)方法由(S)-BINOL制備3，3’-二取代的BINOL(Cox，P.J.等人，Tetrahedron Lett.，1992，33，2253；Simonsen，K.B.等人，J.Org.Chem.，1998，63，7536)。

方案1.配體合成手性雙三價(jià)膦酸酯配體(11a-L20、11b-L18、11c-L31、11d)通過氯代二芳基膦與相應(yīng)手性二醇(10a-10c)的反應(yīng)以高產(chǎn)率得到。手性雙膦15由3，3’-二苯基-2，3’-二羥基-1，1’-聯(lián)萘(11b)以幾個(gè)步驟得到。化合物12-14根據(jù)報(bào)道的程序合成(Xiao，D.等人，Org.Lett.，1999，1，1679)。代表性實(shí)例可以通過許多方法合成。幾種適用于合成手性3，3’-二取代雙芳基膦的這類方法如下所述配體合成實(shí)例
實(shí)施例13，3’-二取代的手性BINOL(10b)的合成(R)-2，2’-雙甲氧基甲氧基-1，1’-聯(lián)萘 在氮?dú)庀掠?℃的溫度下向NaH(5.52g，230mmol)的THF(200ml)溶液中加入(R)-BINOL(28.6g，100mmol)在THF(50ml)中的溶液，30分鐘后滴加在30ml THF中的氯甲基甲基醚(17.09ml，225mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镆灰?。小心加?ml水以破壞過量NaH并過濾以除去無機(jī)鹽。將該溶液通過硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到純產(chǎn)物(97％產(chǎn)率)。
(R)-3，3’-二碘-2，2’-雙甲氧基甲氧基-1，1’-聯(lián)萘 在室溫下于氮?dú)庵邢?R)-2，2’-雙甲氧基甲氧基-1，1’-聯(lián)萘(37.4g，100mmol)在乙醚(400ml)中的溶液中加入正丁基鋰(100ml，2.5M己烷溶液，250mmol)，將混合物攪拌3小時(shí)，然后冷卻到0℃，加入200ml THF并在10分鐘后滴加碘(300mol，76.2g)在THF(60ml)中的溶液。在4小時(shí)內(nèi)將混合物溫?zé)岬绞覝?。加?00ml飽和Na2SO3水溶液破壞過量的碘，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用100ml飽和Na2SO3溶液、3×100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱(用己烷/乙酸乙酯＝7/1洗脫)提純，得到黃色固體產(chǎn)物(80％產(chǎn)率，含有5-7％單碘取代的產(chǎn)物)。
(R)-3，3’-二苯基-2，2’-雙甲氧基甲氧基-1，1’-聯(lián)萘 向(R)-3，3’-二碘-2，2’-雙甲氧基甲氧基-1，1’-取萘(90mmol，56.3g)和苯基硼酸(25.2g，225mmol)在800ml THF中的溶液中加入Pd(PPh3)4(2.3g，2mmol)和脫氣的1M K2CO3水溶液(400ml，400mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱20小時(shí)。用乙酸乙酯萃取混合物并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑得到黃色固體(47g)。將殘余物不經(jīng)其他提純用于下一步中。
(R)-3，3’-二苯基-1，1’-聯(lián)萘酚 向(R)-3，3’-二苯基-2，2’-雙甲氧基甲氧基-1，1’-聯(lián)萘(47g)在200ml DCM和500ml EtOH的混合物溶劑中的溶液中加入濃HCl(90ml)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜?6小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)性組分，殘余物通過在硅膠上的柱層析(DCM/己烷＝4/6)提純，得到產(chǎn)物(25.2g，57.6mmol，兩步產(chǎn)率為64％)。
實(shí)施例2合成3，3’-二取代的手性BINOL(10b)的另一途徑(S)-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘向(S)-2，2’-二羥基-1，1’-聯(lián)萘(100g，349.7mmol)在1000ml 95％EtOH中的溶液中加入硫酸二甲酯(93.1ml，981.7mmol，2.8當(dāng)量)并隨后滴加NaOH(175g)在300ml H2O中的溶液。加入之后將所得體系加熱到回流3小時(shí)，然后冷卻。過濾反應(yīng)混合物，收集沉淀并用10％NaOH水溶液洗滌(3×150ml)，用甲苯重結(jié)晶(回流至溶入700ml甲苯，然后在0℃下靜置一夜)，得到84.1g白色結(jié)晶產(chǎn)物(S)-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘(產(chǎn)率＝76.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.985(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.875(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.468(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.300～7.326(t，2H，Ar-H)，7.199～7.218(t，2H，Ar-H)，7.118(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，3.773(s，6H，-OCH3)。
(S)-3，3’-雙(二羥基硼烷)-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘在N2下將300ml無水叔丁基甲基醚和TMEDA(14.4ml，95.5mmol，3當(dāng)量)加入500ml Schlenk燒瓶中。向該溶液中加入正丁基鋰的2.5M己烷溶液(39.5ml，98.7mmol，3.1當(dāng)量)，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，在N2氣流下一次加入固體(S)-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘(10g，31.8mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)體系3小時(shí)。將所得棕色淤漿冷卻到-78℃，并在15分鐘內(nèi)滴加B(OEt)3(33.9ml，197.5mmol，6.2當(dāng)量)。將反應(yīng)體系溫?zé)岬绞覝夭嚢枰灰?。反?yīng)液用150ml 1M HCl水溶液終止并再攪拌2小時(shí)。分離各相，有機(jī)相用1M HCl水溶液(3×100ml)和飽和NaCl水溶液(3×100ml)洗滌并用Na2SO4干燥。除去溶劑并將所得白色固體用70ml甲苯重結(jié)晶兩次(回流至溶入700ml甲苯，然后在0℃下靜置一夜，且重結(jié)晶一次不能完全除去副產(chǎn)物)，得到9.33g(產(chǎn)率＝73.3％)產(chǎn)物(S)-3，3’-雙(二羥基硼烷)-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.556(s，2H，Ar-H)，8.041(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.454(t，2H，Ar-H)，7.335(t，2H，Ar-H)，7.112(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，3.773(s，6H，-OCH3)。1H-NMR顯示甲苯非常難以完全除去，但其對(duì)次級(jí)反應(yīng)沒有任何影響。
(S)-3，3’-二苯基-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘在50ml Schlenk燒瓶中加入(S)-3，3’-雙(二羥基硼烷)-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘(1.206g，3mmol)，Ba(OH)2.8H2O(2.739g，8.7mmol，2.9當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(183mg，0.15mmol，5％mol)，抽空反應(yīng)體系并用N2充滿3次，加入1，4-二噁烷(18ml)、H2O(8ml)和溴代苯(1.89ml，18mmol，6當(dāng)量)。在N2下回流加熱反應(yīng)體系24小時(shí)并冷卻到室溫。除去1，4-二噁烷并將所得混合物再溶于100ml CH2Cl2中，用1M HCl水溶液(3×50ml)和飽和NaCl水溶液(2×50ml)洗滌并用Na2SO4干燥。除去溶劑，得到1.513g橙色糖漿狀粗產(chǎn)物(S)-3，3’-二苯基-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘。
該中間體不經(jīng)分離而直接用于最后一步中。
(S)-3，3’-二苯基-2，2’-二羥基-1，1’-聯(lián)萘(10b)將粗產(chǎn)物二苯基-2，2’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)萘(1.513g，約3mmol)溶于80ml無水CH2Cl2中并冷卻到-78℃，在10分鐘內(nèi)加入BBr3(1.5ml)并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)體系18小時(shí)。將所得淺棕色溶液冷卻到0℃并小心加入200ml H2O。分離各相并將有機(jī)相用H2O(5×80ml)和飽和NaCl水溶液(2×50ml)洗滌，用Na2SO4干燥。除去溶劑并將所得固體用10ml MeOH重結(jié)晶，得到白灰色粉末狀(S)-10b(偶連和解保護(hù)步驟的總產(chǎn)率為61.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.029(s，2H，Ar-H)，7.929(d，J＝7.9Hz，2H，Ar-H)，7.741(dd，4H，J＝7.9 1.4Hz Ar-H)，7.499(t，4H，Ar-H)，7.376～7.434(m，4H，Ar-H)，7.325(td，2H，J＝7.9 1.3Hz，Ar-H)，7.250(t，2H，Ar-H)，5.364(br，2H，-OH)。
實(shí)施例33，3’-二取代的手性三價(jià)膦酸酯、(R)-3，3’-二苯基-2，2’-雙-二苯基膦氧基-1，1’-聯(lián)萘(11b)的合成向(R)-3，3’-二苯基-1，1’-聯(lián)萘酚(876mg，2mmol)在20ml THF中的-78℃溶液中滴加正丁基鋰(2.8ml，4.5mmol)，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘，然后冷卻到-78℃，經(jīng)由注射器加入Ph2PCl(0.9ml，5mmol)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢枰灰?。減壓除去THF，殘余物通過堿性Al2O3提純(EtOAc/己烷/Et3N＝90/8/2)，得到純凈產(chǎn)物(1.41g，87％產(chǎn)率)。
1H-NMR(CD2Cl2，360MHz)6.80-7.20(m，24H)，7.35-7.48(m，12H)，7.50-7.65(m，4H)。31P-NMR(CD2Cl2，360MHz)112.78。13C-NMR(CD2Cl2，360MHz)124-150(m)。[α]D20＝114.7(c，0.38，CHCl3)。MS203(100)，387(65)，438(48)，807(50)。HRMS C56H41O2P2807.2566，計(jì)算值807.2582。
實(shí)施例4
烯酰胺的催化不對(duì)稱氫化的通用程序在手套箱中通過在19.2ml CH2Cl2中混合Rh(COD)2PF6(3.7mg，0.008mmol)和手性膦配體(0.8ml配體的10mg/ml甲苯溶液，0.012mmol)就地制備Rh-膦配合物。將該混合物攪拌30分鐘。然后將2.5ml該溶液轉(zhuǎn)移到10ml含有烯酰胺底物(0.1mmol)的管形瓶中。
在室溫下于20psi氫氣壓力下進(jìn)行氫化24小時(shí)。小心釋放出氫氣并使反應(yīng)混合物通過硅膠柱，用EtOAc洗脫。對(duì)映體過量通過GC或HPLC使用手性GC或HPLC柱測(cè)量，不經(jīng)進(jìn)一步提純。產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型通過比較旋光度的符號(hào)與記錄數(shù)據(jù)而確定。
實(shí)施例5烯酰胺的不對(duì)稱氫化結(jié)果為了檢測(cè)新型手性配體的有效性，進(jìn)行典型脫氫氨基酸衍生物和烯酰胺的氫化。結(jié)果總結(jié)于表1中。3，3’-二取代雙三價(jià)膦酸酯配體(11a-d)比BINAPO(3)對(duì)不對(duì)稱氫化更有效。
以類似方式，3，3’-二取代雙膦15與NAPHOS(6)相比對(duì)Rh催化的不對(duì)稱氫化是更好的配體。
我們總結(jié)出3，3’-取代基團(tuán)的引入可以限制與膦相鄰的苯基的旋轉(zhuǎn)且因此在過渡金屬周圍形成良好限定的手性罩。構(gòu)象剛性對(duì)在許多不對(duì)稱反應(yīng)中達(dá)到高對(duì)映體選擇性是至關(guān)重要的。
表1.Rh(I)-催化的不對(duì)稱氫化配體底物 項(xiàng)目1 73％ee 28％ee項(xiàng)目2 95％ee 67％ee項(xiàng)目3 99％ee 94％ee
項(xiàng)目4 11c95％ee89％ee項(xiàng)目511d93％ee90％ee項(xiàng)目6 54％ee-項(xiàng)目7 99％ee82％ee該反應(yīng)在室溫和3atm H2下在3ml THF中以完全轉(zhuǎn)化(S/C＝100)進(jìn)行12小時(shí)。Ar＝3，5-Me2C6H4實(shí)施例6β-酮酯的不對(duì)稱氫化可以使用Ru-3，3’-取代的BINAPO(11d)化合物作為催化劑而以高ee還原許多β-酮酯。具體而言，R基團(tuán)是芳基、雜芳基、取代芳基、烷基和取代烷基。這些反應(yīng)可以在低壓和低溫下進(jìn)行，這優(yōu)于使用Ru-BINAP配合物進(jìn)行的反應(yīng)(90atm，90℃)。
不對(duì)稱氫化
實(shí)施例7β-氨基酸的不對(duì)稱合成合成原料3-乙酰胺基-3-芳基-2-丙烯酸酯和3-乙酰胺基-3-雜芳基-2-丙烯酸酯典型的程序原料3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯可以根據(jù)已知文獻(xiàn)程序以良好產(chǎn)率方便地由便宜的乙酰苯以三步合成。文獻(xiàn)是Zhu，G.；Zhen，Z.；Zhang，X.，J.Org.Chem.，1999，64，6907-6910；Krapcho，A.P.；Diamanti，J.Org.Synth.，1973，5，198-201。1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(Z異構(gòu)體)2.17(s，3H)，3.77(s，3H)，5.29(s，1H)，7.37-7.45(m，5H)；(E異構(gòu)體)2.38(s，3H)，3.77(s，3H)，6.65(s，1H)，7.37-7.45(m，5H)。
制備烯酰胺的有效新方法 R′，R″＝烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基R＝烷基、芳基另外，3-乙酰胺基-3-芳基-2-丙烯酸酯和3-乙酰胺基-3-雜芳基-2-丙烯酸酯可以通過使乙酰胺與對(duì)應(yīng)的β-酮酯反應(yīng)而由新途徑制備。相關(guān)實(shí)施例由Tschaen等人在J.Org.Chem.，1995，60，4324中說明。典型的程序涉及將相應(yīng)的β-酮酯、乙酰胺或其他酰胺如烯酰胺、Amberlyst15或其他酸催化劑加入甲苯中。將該混合物回流加熱幾小時(shí)以使用Dean-Stark阱除去水。在蒸發(fā)溶劑之后得到終產(chǎn)物。
3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯的不對(duì)稱合成向干燥的Schlenk管中加入[Ru(甲基異丙基苯)Cl2]2(1.53mg，F(xiàn)W＝612，0.0025mmol)和手性配體3，3’-二苯基二甲苯基BINAPO(11d，4.82mg，F(xiàn)W＝918，0.0053mmol)，然后抽真空并充滿氬氣。在氬氣流下引入DMF(必須通過凍融循環(huán)脫氣)(1ml)。將該溶液在100℃和氬氣下攪拌10分鐘，得到透明的紅棕色溶液。冷卻反應(yīng)混合物并在1mmHg和50℃下濃縮，同時(shí)劇烈攪拌，然后在0.1mmHg下濃縮1小時(shí)，得到紅棕色固體，將該固體用作氫化催化劑。
在手套箱中向上述催化劑在EtOH/DCM(4ml，3/1)中的溶液中加入底物3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(109mg，0.5mmol)。在50℃和78psi氫氣下進(jìn)行氫化15小時(shí)(未優(yōu)化)。然后將高壓容器冷卻到室溫并小心釋放氫氣。除去溶劑并將殘余物溶于乙醚中。將乙醚溶液用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將該乙醚溶液通入短硅膠柱中并濃縮至干，得到純凈產(chǎn)物3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙酸甲酯(已知化合物，見Zhu，G.；Zhen，Z.；Zhang，X.；J.Org.Chem.，1999，64，6907-6910(Ru/Duphos和BICP，65％ee)；Lubell，W.D.；Kitamura，M.；Noyori，R.，TetrahedronAsymmetry，1991，2，543(Ru/BINAP，ee差)。1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ1.92(s，3H)，2.76-2.83(m，2H)，3.53(s，3H)，5.34(m，1H)，6.65(br，1H)，7.18-7.27(m，5H)。手性GC條件Chiral Select-1000柱(尺寸15m×0.25mm(i.d.))。載氣He(1ml/min)，180℃，等溫；(S)t1＝11.68分鐘；(R)t2＝12.04分鐘。
不對(duì)稱氫化 產(chǎn)物配體 E/Z混合物 Ar＝3，5-Me2C6H3 99％ee 11dAr＝Ph、Py、芳基、雜芳基、取代芳基 98％ee實(shí)施例8不對(duì)稱烯丙位烷基化使用3，3’-二取代的BINAPO作為配體，可以進(jìn)行Pd催化的不對(duì)稱烯丙位烷基化且一些結(jié)果如下所示Pd催化的不對(duì)稱烯丙位取代
配體 ee配體 ee 69％ee73％ee11a 84％ee 77％ee 95％ee Ee值由手性HPLC(OJ柱H/IPA＝95/5)測(cè)定。
實(shí)施例9使用氮親核試劑的不對(duì)稱烯丙位烷基化使用3，3’-二取代的BINAPO作為配體，可以使用氮親核試劑進(jìn)行Pd催化的不對(duì)稱烯丙位烷基化且一些結(jié)果如下所示Pd催化的不對(duì)稱烯丙位取代 41％ee63％ee
94％ee 76％ee 90％eeEe值由手性HPLC(OJ柱H/IPA＝85/15)測(cè)定。
實(shí)施例10合成3，3’-二取代的聯(lián)芳基膦(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基膦)
合成4-溴-2，6-二甲氧基苯酚17向裝有磁力攪拌器、溫度計(jì)和氮?dú)鈱?dǎo)入口的2升燒瓶中加入77g(0.5mol)連苯三酚1，3-二甲基醚、5.8ml MeOH和750ml CH2Cl2。向該溶液中加入126mg(5mmol)NaH(95％)。在用干冰丙酮浴冷卻到-45℃的同時(shí)攪拌該溶液?？焖偌尤?4g(0.53mol)粉末N-溴代琥珀酰亞胺。然后將反應(yīng)混合物在-35℃下攪拌1小時(shí)，在接下來的30 分鐘內(nèi)加熱到室溫并最后回流30分鐘。減壓除去CH2Cl2并且殘余物固化。用1升乙醚分散褐色固體并充分?jǐn)嚢?。將其過濾并用乙醚充分洗滌殘余物。減壓蒸發(fā)乙醚，得到褐色固體。將固體置于含有3升石油醚(bp90-110℃)的5升燒瓶中并在攪拌下加熱到80℃。從棕色油潷析熱溶液并將該熱黃色溶液在室溫下冷卻3小時(shí)。濾出白色針狀物并干燥，得到74g(63％)化合物17。
參考文獻(xiàn)J.Org.Chem.，第50卷，1985，1099。
合成3，4，5-三甲氧基溴代苯18將74g(0.32mol)4-溴-2，6-二甲氧基苯酚17和32g(0.8mol)NaOH在850ml H2O中的混合物冷卻到10℃并加入45ml(0.48mmol)硫酸二甲酯。將該混合物回流3小時(shí)，然后加入等量的硫酸二甲酯(總共0.96mol)。再將該混合物回流3小時(shí)。在冷卻一夜時(shí)，灰色產(chǎn)物固化，濾出并溶于1.2升乙醚中。過濾該乙醚溶液以除去不溶性雜質(zhì)并依次用5％NaOH溶液(200ml)、水(2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌。乙醚相用Na2SO4干燥，得到灰白色固體，將其在己烷(300ml)中重結(jié)晶，得到62.3g(79％)化合物18。
合成(3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基膦19在-78℃下于45分鐘內(nèi)向3，4，5-三甲氧基溴代苯18(62.3g，0.25mol)在無水THF(200ml)中的溶液中滴加丁基鋰溶液(169ml，1.6M己烷溶液，0.27mol)。所得米色懸浮液再在-78℃下攪拌1小時(shí)。然后滴加PPh2Cl(61g，0.277mol，49.7ml)。加料在2小時(shí)內(nèi)完成。將所得黃色溶液在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?℃并通過加入NH4Cl溶液(200ml)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，用鹽水(250ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。固體由甲醇重結(jié)晶，得到69.5g(80％)化合物19。
參考文獻(xiàn)Helvetica Chimica Acta第74卷，1991，370-389合成(3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦20在0℃下向化合物19(69.5g，0.2mmol)在MeOH(500ml)中的懸浮液中滴加30％H2O2(24.5g，0.215mol)。所得透明溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將其用飽和Na2SO3溶液(75ml)和1N HCl溶液(50ml)處理。減壓濃縮該混合物以除去MeOH。將固體殘余物溶于CH2Cl2(300ml)中，用水(2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。向所得白色固體中加入300ml己烷并將所得懸浮液在室溫下劇烈攪拌。過濾白色固體粉末，得到67.2g(0.182mol，91％)純凈化合物20。
參考文獻(xiàn)Helvetica Chimica Acta第74卷，1991，370-389合成(2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦21在-78℃下向(i-Pr)2NH(31.88ml，23.02g，0.227mol)在無水THF(200ml)中的溶液中滴加正丁基鋰溶液(125ml，1.6M己烷溶液，0.2mol)。加料在15分鐘內(nèi)完成。在0℃下攪拌10分鐘后，將LDA溶液再冷卻到-78℃。然后在20分鐘內(nèi)經(jīng)由套管將其加入含有化合物20(67.2g，0.182mol)在無水THF(200ml)中的溶液的燒瓶中。在加料過程中，混合物變成紅棕色，最后形成米色懸浮液。在-78℃下將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘后，滴加I2(50.6g，0.2mol)在THF(200ml)中的溶液。加料在3小時(shí)內(nèi)完成。在加料結(jié)束時(shí)形成紅棕色粘稠糊。然后除去冷卻浴并將混合物溫?zé)嶂?℃，形成透明的紅色溶液。通過加入Na2S2O3溶液(12g，在100ml H2O中)將混合物淬滅。濃縮溶液以除去THF。將殘余物溶于300ml CH2Cl2中，用水(2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將棕色糊在EtOAc(100ml)中重結(jié)晶，得到55g(62％)化合物21。
參考文獻(xiàn)Helvetica Chimica Acta第74卷，1991，370-389
合成(2-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦22向2升Schlenk燒瓶中加入(2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦21(30g，61mmol)、苯基硼酸(11.1g，91mmol)和脫氣THF(800ml)。然后加入脫氣的飽和K2CO3溶液(400ml)。將整個(gè)混合物用氮?dú)庠倜摎?0分鐘。然后在該溶液中一次加入Pd(PPh3)4(1.22mmol，1.4g)。將混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?4小時(shí)。就地31PNMR分析顯示反應(yīng)完全。減壓濃縮反應(yīng)混合物，除去THF，然后加入400ml CH2Cl2。CH2Cl2層用水(00ml)和鹽水(200ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。固體殘余物從EtOAc(100ml)中重結(jié)晶，得到灰白色固體22(23g)。將母液通過硅膠柱，得到另外4g產(chǎn)物22?？偖a(chǎn)率為98％。
合成(2-碘-6-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦23在-90℃下向(2-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦22(26.5g，59.7mmol)在無水THF(500ml)中的溶液中滴加叔丁基鋰(47.7ml，1.5M戊烷溶液，71.6mmol)。加料在2小時(shí)內(nèi)完成。將該溶液溫?zé)嶂?78℃并再攪拌3小時(shí)。然后在該溫度下滴加I2在THF(100ml)中的溶液。加料在2小時(shí)內(nèi)完成。將所得深色溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢枰灰?。加入Na2S2O3(12g，在100ml H2O中)的溶液。減壓濃縮所得黃色溶液。向該殘余物中加入500mlCH2Cl2。將該CH2Cl2層用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘余物從EtOAc(100ml)中重結(jié)晶，得到純凈的棕色固體23(24g)。將母液通過硅膠柱，得到另外5g產(chǎn)物?？偖a(chǎn)率為85％。
合成(RS)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基氧化膦)24在155℃下攪拌(2-碘-6-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦23(7.4g，12.6mmol)、Cu粉(252mmol，16g，通過I2處理而活化)和DMF(200ml)的混合物1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于70℃下將冷混合物蒸發(fā)至干。用CH2Cl2(200ml)處理殘余物幾分鐘。通過過濾除去固體并用CH2Cl2(200ml)洗滌。合并的濾液用飽和NH4Cl溶液(2×100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物從EtOAc(100ml)中結(jié)晶，得到5g(90％)白色產(chǎn)物24。
拆分(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基氧化膦)25
向(RS)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基氧化膦)24(2.3g，2.5mmol)和(-)-DTTA(-0.966g，2.5mmol)的混合物中加入40mli-PrOH。將所得淤漿加熱至回流，得到清澈溶液。然后將其緩慢冷卻至室溫并攪拌一夜。通過過濾以白色粉未得到(-)-25和(-)-DTTA的鹽(ee95％)。將該鹽再次從25ml i-PrOH中重結(jié)晶并得到1.1g固體。將該固體溶于50ml CH2Cl2中，用3N NaOH(2×50ml)和水(3×50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將固體(97.7％，0.86g)從丙酮中重結(jié)晶，得到對(duì)映體純凈的產(chǎn)物25(0.69g，60％，ee＞99.5％)。
合成(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基膦)26在0℃下向(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基氧化膦)25(700mg，0.79mmol，由(-)-DTTA拆分)、三丁胺(6.5ml，27.3mmol)和二甲苯(100ml)的溶液中滴加HSiCl3(1.72ml，17mmol)。將反應(yīng)液在回流下攪拌2天。在該過程中出現(xiàn)一些沉淀。冷卻后在冰水浴中用30％脫氣NaOH溶液(20ml)淬滅反應(yīng)混合物。將所得溶液在60℃下保持1小時(shí)。將有機(jī)相通過套管轉(zhuǎn)移到另一Schlenk燒瓶中。水相用CH2Cl2(30ml*2)再洗滌。合并的有機(jī)相用水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。將所得黃色殘余物溶于CH2Cl2(10ml)中并通過堿性Al2O3柱，得到純凈的白色固體26(400mg，59％)。
實(shí)施例11合成2，2’-(二苯基膦基(phophanyl))-3，6，3’，6’-四甲氧基聯(lián)苯
(2，5-二甲氧基苯基)二苯基氧化膦在-78℃下，將正丁基鋰的2.5M己烷溶液(48ml，0.12mol)緩慢加入1-溴-2，5-二甲氧基苯(27，25g，0.115mol)在THF(250ml)中的溶液中，該溶液變成深黃色(固體懸浮液)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌約30分鐘，然后加入二苯基氯代膦(21.5ml，0.12mol)。在加料過程中，將溫度控制為低于-50℃(緩慢加料)。將所得黃色溶液溫?zé)嶂潦覝?需時(shí)約2小時(shí))。加入飽和NH4Cl溶液(200ml)，反應(yīng)混合物形成兩層。有機(jī)層用鹽水(2×100ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得到白色固體。
將MeOH(200ml)加入所得白色固體中，形成懸浮液。在0℃下將33％H2O2(14ml，0.13mol)緩慢加入上述MeOH懸浮液中。加入過程持續(xù)約20分鐘且在加入全部H2O2后固體立即消失。將混合物在0℃小攪拌1小時(shí)，然后加入飽和NaHSO3溶液(15ml)并攪拌30分鐘(KI-淀粉試紙?jiān)诖擞糜诖_定所有過氧化物被還原)。真空除去溶劑，得到白色固體。將所得固體溶于CH2Cl2(200ml)中并用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。也在真空下除去溶劑，得到白色固體。粗產(chǎn)物用熱己烷處理(2×100ml)(以除去痕量雜質(zhì))，得到純凈產(chǎn)物(28，37.3g，95.8％)。
(3，6-二甲氧基-2-碘苯基)二苯基氧化膦在100℃下將LDA(6mmol)的1.5M戊烷溶液緩慢加入在THF(60ml)中的氧化膦(28，1.69g，5mmol)中。將所得深黃色溶液(固體懸浮液)溫?zé)嶂?78℃(需時(shí)約30分鐘)，然后在該溫度下攪拌3.5小時(shí)，其間沉淀出白色固體。在-78℃下將固體I2(1.78g，7mmol)與N2呈逆流加入THF中的該陰離子中。將反應(yīng)液溫?zé)嶂?℃并用Na2S2O3水溶液(10ml)淬滅。在真空下除去溶劑并將殘余物用CH2Cl2(50ml)萃取，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑并將棕色油狀殘余物用EtOAc(10ml)處理(以洗除大多數(shù)有色雜質(zhì)，產(chǎn)物在EtOAc中形成白色固體)。然后真空過濾得到白色固體(29，1.0g，43％)。
2，2’-(二苯基膦?；?phosphinoyl))-3，3’，6，6’-四甲氧基聯(lián)苯將銅粉(320mg，5mmol)加入碘化物(29，116mg，0.25mmol)在DMF(10ml)中的溶液中并將反應(yīng)混合物加熱至回流8小時(shí)。在回流過程中，沿?zé)勘谛纬砂咨腆w。在真空下處理混合物，以除去大多數(shù)溶劑(在其冷卻前)。將殘余物用CH2Cl2(20ml)萃取并用水(2×10ml)、鹽水(10ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑并將所得固體用EtOAc(2ml)洗滌，得到白色固體(30，70mg，83％)。
拆分2，2’-(二苯基膦酰基)-3，3’，6，6’-四甲氧基聯(lián)苯將(-)-DTTA(0.579g，1.5mmol)加入氧化二膦(30，0.674g，1mmol)在EtOH(29ml)中的溶液中(此時(shí)DTTA不能溶于EtOH溶液中)。將反應(yīng)混合物加熱至回流，直到所有固體懸浮液完全溶解(需時(shí)約20分鐘)。將所得溶液攪拌一夜，直到形成結(jié)晶。在真空下過濾混合物并用冷EtOH(5ml)洗滌。將所得固體(0.405g，75.1％)經(jīng)約5分鐘加入CH2Cl2(20ml)和NaOH(20ml，10％水溶液)中，整個(gè)不溶性固體消失。有機(jī)層用水(2×10ml)、鹽水(10ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得到白色固體(31，99.3％ee)。2，2’-二苯基膦基-3，6，3’，6’-四甲氧基聯(lián)苯在N2氣氛下將HSiCl3(542mg，0.4ml)和NBu3(1.48g，1.9ml)加入氧化二膦(31，70mg，0.1mmol)在二甲苯(5ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持3小時(shí)。將混合物冷卻到室溫。然后在0℃下將脫氣的NaOH水溶液(10％，5ml)加入反應(yīng)混合物中并攪拌1小時(shí)。有機(jī)層用脫氣的水(2×10ml)、NH4Cl水溶液(10ml)、鹽水(10ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得到淺黃色固體。經(jīng)過短柱(硅膠，用CH2Cl2∶己烷＝1∶1洗脫)后，真空蒸發(fā)溶劑，得到白色固體(仍然不呈純白色，稍呈淺黃色)(32，50mg，75％)。
實(shí)施例12通過Rh與(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基膦)(26)的配合物促進(jìn)的烯酰胺不對(duì)稱氫化
Rh與(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)雙(二苯基膦)(26)的配合物是用于氫化烯酰胺的良好催化劑。引入3，3’-取代的基團(tuán)對(duì)烯酰胺不對(duì)稱氫化的對(duì)映體選擇性具有一定作用。環(huán)狀烯酰胺可以以良好對(duì)映體選擇性被氫化。
Rh催化的不對(duì)稱氫化 催化劑1mol％[Rh(COD)2]PF6+1.1mol％配體3 atom H2本發(fā)明已經(jīng)具體參照優(yōu)選實(shí)施方案得到描述。應(yīng)該理解的是前述描述和實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明。在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的前提下本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以作出各種替換和改變。因此，本發(fā)明意欲包括所有落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的這些替換、改變和改變。
權(quán)利要求
1.一種下式所示的配體或其對(duì)映體 其中各X和X’獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成橋接基團(tuán)A-B-A1；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成橋接基團(tuán)A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；Z1和Z1’一起形成橋接基團(tuán)A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各T獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各T’獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T’一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各R、R’和R”獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中兩個(gè)R基團(tuán)、兩個(gè)R’基團(tuán)或兩個(gè)R”基團(tuán)一起形成亞烷基、亞芳基或取代亞芳基；和其中各Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、S以及在碳和磷之間的鍵；條件是當(dāng)在2’位的基團(tuán)Y為在碳和磷之間的鍵時(shí)，X’為氫。
2.權(quán)利要求1的配體，其中所述取代的烷基具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、酯、酮、羧酸、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基和二烷基氨基。
3.權(quán)利要求1的配體，其中所述亞烷基選自式-(CH2)n-所示的化合物，其中n為1-8的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1的配體，其中所述芳基各自任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
5.權(quán)利要求1的配體，其中所述亞芳基各自任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
6.權(quán)利要求1的配體，其中所述亞芳基各自獨(dú)立地選自1，2-二價(jià)苯基、2，2’-二價(jià)-1，1’-聯(lián)苯基、2，2’-二價(jià)-1，1’-聯(lián)萘基和二茂鐵。
7.權(quán)利要求1的配體，其中所述配體為對(duì)映體的外消旋混合物。
8.權(quán)利要求1的配體，其中所述配體為對(duì)映體的非外消旋混合物。
9.權(quán)利要求1的配體，其中所述配體為對(duì)映體之一。
10.權(quán)利要求1的配體，具有的旋光純度至少為85％ee。
11.權(quán)利要求1的配體，具有的旋光純度至少為95％ee。
12.權(quán)利要求1的配體，其中所述配體選自下式所示的化合物 其中各X和X’獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成橋接基團(tuán)A-B-A1；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成橋接基團(tuán)A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；Z1和Z1’一起形成橋接基團(tuán)A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各YR’、YR”、Y’R’和Y”R”獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基和芳氧基；或其中兩個(gè)基團(tuán)YR’、YR”、Y’R’或Y”R”一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各R、R’和R”獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中兩個(gè)R基團(tuán)、兩個(gè)R’基團(tuán)或兩個(gè)R”基團(tuán)一起形成亞烷基或亞芳基；和其中各Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、S以及在碳和磷之間的鍵；條件是當(dāng)在2’位的基團(tuán)Y為在碳和磷之間的鍵時(shí)，X’為氫。
13.權(quán)利要求1的配體，其中所述配體選自下式所示的化合物 其中各X獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各X’獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各R和R’獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基和烷芳基；烷氧基和芳氧基；或其中兩個(gè)基團(tuán)R或兩個(gè)基團(tuán)R’一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基。
14.權(quán)利要求1的配體，其中所述配體選自下式所示的化合物
15.權(quán)利要求1的配體，由下式所示 或 其中各R獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar獨(dú)立地選自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基。
16.權(quán)利要求1的配體，由下式所示
17.權(quán)利要求1的配體，由下式所示
18.一種通過包括使過渡金屬鹽或其配合物與選自下式所示化合物或其對(duì)映體的配體接觸的方法制備的催化劑 其中各X和X’獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成橋接基團(tuán)A-B-A1；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成橋接基團(tuán)A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；Z1和Z1’一起形成橋接基團(tuán)A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各T獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各T’獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T’一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各R、R’和R”獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中兩個(gè)R基團(tuán)、兩個(gè)R’基團(tuán)或兩個(gè)R”基團(tuán)一起形成亞烷基或亞芳基；和其中各Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、S以及在碳和磷之間的鍵；條件是當(dāng)在2’位的基團(tuán)Y為在碳和磷之間的鍵時(shí)，X’為氫。
19.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述取代的烷基具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、酯、酮、羧酸、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基和二烷基氨基。
20.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述亞烷基選自式-(CH2)n-所示的化合物，其中n為1-8的整數(shù)。
21.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述芳基各自任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
22.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述亞芳基各自任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羥基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
23.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述亞芳基各自獨(dú)立地選自1，2-二價(jià)苯基、2，2’-二價(jià)-1，1’-聯(lián)苯基、2，2’-二價(jià)-1，1’-聯(lián)萘基和二茂鐵。
24.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述配體為對(duì)映體的外消旋混合物。
25.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述配體為對(duì)映體的非外消旋混合物。
26.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述配體為對(duì)映體之一。
27.權(quán)利要求18的催化劑，具有的旋光純度至少為85％ee。
28.權(quán)利要求18的催化劑，具有的旋光純度至少為95％ee。
29.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述過渡金屬選自Ag、Pt、Pd、Rh、Ru、Ir、Cu、Ni、Mo、Ti、V、Re和Mn。
30.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述過渡金屬選自Pt、Pd、Rh和Ru。
31.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述過渡金屬鹽或其配合物選自AgX、Ag(OTf)、Ag(OTf)2、AgOAc、PtCl2、H2PtCl4、Pd2(DBA)3、Pd(OAc)2、PdCl2(RCN)2、(Pd(烯丙基)Cl)2、Pd(PR3)4、(Rh(NBD)2)X、(Rh(NBD)Cl)2、(Rh(COD)Cl)2、(Rh(COD)2)X、Rh(acac)(CO)2、Rh(乙烯)2(acac)、(Rh(乙烯)2Cl)2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuHX(L)2(二膦)、RuX2(L2)(二膦)、Ru(芳烴)X2(二膦)、Ru(芳基)X2、Ru(RCOO)2(二膦)、Ru(甲代烯丙基)2(二膦)、Ru(芳基)X2(PPh3)3、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(甲基異丙基苯)、Ru(COD)n、Ru(芳基)X2(二膦)、RuCl2(COD)、(Ru(COD)2)X、RuX2(二膦)、RuCl2(＝CHR)(PR’3)2、Ru(ArH)Cl2、Ru(COD)(甲代烯丙基)2、(Ir(NBD)2Cl)2、(Ir(NBD)2)X、(Ir(COD)2Cl)2、(Ir(COD)2)X、CuX(NCCH3)4、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、Cu(Ar)X、CuX、Ni(acac)2、NiX2、(Ni(烯丙基)X)2、Ni(COD)2、MoO2(acac)2、Ti(OiPr)4、VO(acac)2、MeReO3、MnX2和Mn(acac)2；其中各R和R’獨(dú)立地選自烷基或芳基；Ar為芳基且X為抗衡離子。
32.權(quán)利要求31的催化劑，其中L為溶劑分子且其中所述抗衡離子X選自鹵素、BF4、B(Ar)4、ClO4、SbF6、PF6、CF3SO3、RCOO及其混合物，其中Ar為氟代苯基或3，5-二-三氟甲基-1-苯基。
33.權(quán)利要求18的催化劑，就地制備或以分離的化合物制備。
34.權(quán)利要求18的催化劑，其中所述過渡金屬鹽或其配合物選自[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2、Ni(烯丙基)X、Pd2(dba)3、[Pd(烯丙基)Cl]2、Ru(RCOO)2(二膦)、RuX2(二膦)、Ru(甲基烯丙基)2(二膦)和Ru(芳基)X2(二膦)，其中X選自BF4、ClO4、SbF6、CF3SO3、Cl和Br；以及其中所述配體選自下式所示化合物 其中各R獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar獨(dú)立地選自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基； 及其組合。
35.一種制備不對(duì)稱化合物的方法，包括使能夠通過不對(duì)稱反應(yīng)形成不對(duì)稱產(chǎn)物的底物和催化劑接觸，所述催化劑通過包括使過渡金屬鹽或其配合物與選自下式所示化合物或其對(duì)映體的配體接觸的方法制備 其中各X和X’獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成橋接基團(tuán)A-B-A1；其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、鹵化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成橋接基團(tuán)A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；Z1和Z1’一起形成橋接基團(tuán)A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂環(huán)族或芳族基團(tuán)；其中各A、A’、A1和A1’獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、NR、S、CO和鍵；其中各B和B1獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)狀亞烷基，6-12個(gè)碳原子的亞芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和鍵；其中各T獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各T’獨(dú)立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y’R”；或其中兩個(gè)基團(tuán)T’一起形成亞烷基、亞芳基、亞烷基二氨基、亞芳基二氨基、亞烷基二氧基或亞芳基二氧基；其中各R、R’和R”獨(dú)立地選自1-22個(gè)碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中兩個(gè)R基團(tuán)、兩個(gè)R’基團(tuán)或兩個(gè)R”基團(tuán)一起形成亞烷基或亞芳基；和其中各Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自O(shè)、CH2、NH、S以及在碳和磷之間的鍵；條件是當(dāng)在2’位的基團(tuán)Y為在碳和磷之間的鍵時(shí)，X’為氫。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)選自氫化、氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移、烯丙位烷基化、氫化硅烷化、硼氫化、氫化乙烯化、加氫甲酰化、烯烴易位、氫化羧基化、異構(gòu)化、環(huán)丙烷化、Diels-Alder反應(yīng)、Heck反應(yīng)、異構(gòu)化、醛醇縮合反應(yīng)、Michael加成、環(huán)氧化、動(dòng)力學(xué)拆分和[m+n]環(huán)加成，其中m＝3-6且n＝2。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述過渡金屬選自Ag、Pt、Pd、Rh、Ru、Ir、Cu、Ni、Mo、Ti、V、Re和Mn。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)為氫化且所述底物選自亞胺、酮、烯屬不飽和化合物、烯胺、烯酰胺和乙烯基酯。
39.權(quán)利要求36的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)為甲亞胺內(nèi)鎓鹽與親偶極試劑的銀催化的不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成。
40.權(quán)利要求36的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)為鈀催化的烯丙位烷基化且所述底物為烯丙基酯。
41.權(quán)利要求36的方法，其中所述不對(duì)稱鈀催化的烯丙位烷基化反應(yīng)為動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)且所述底物為外消旋烯丙基酯。
42.權(quán)利要求36的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)為氫化，所述底物為β-酮酯，所述過渡金屬為Ru且所述不對(duì)稱化合物為β-羥基酯。
43.權(quán)利要求36的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)為氫化，所述底物為烯酰胺，所述過渡金屬為Ru且所述不對(duì)稱化合物為β-氨基酸。
44.權(quán)利要求36的方法，其中所述配體選自下式所示的化合物 其中各R獨(dú)立地選自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar獨(dú)立地選自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基； 及其組合。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)為氫化，所述底物為β-酮酯，所述過渡金屬為Ru且所述不對(duì)稱化合物為β-羥基酯。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所述不對(duì)稱反應(yīng)為氫化，所述底物為烯酰胺，所述過渡金屬為Ru且所述不對(duì)稱化合物為β-氨基酸。
全文摘要
公開了可用于不對(duì)稱催化中的3，3’－取代的手性聯(lián)芳基膦和三價(jià)膦酸酯配體以及基于這類手性配體的金屬配合物。這些金屬配合物可以在不對(duì)稱反應(yīng)如氫化、氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移、烯丙位烷基化、氫化硅烷化、硼氫化、氫化乙烯化、加氫甲酰化、烯烴易位、氫化羧基化、異構(gòu)化、環(huán)丙烷化、Diels－Alder反應(yīng)、Heck反應(yīng)、異構(gòu)化、醛醇縮合反應(yīng)、Michael加成、環(huán)氧化、動(dòng)力學(xué)拆分和[m+n]環(huán)加成中用作催化劑。這些金屬配合物在β－酮酯到β－羥基酯的Ru催化的不對(duì)稱氫化和烯酰胺到β－氨基酸的Ru－催化的不對(duì)稱氫化中特別有效。
文檔編號(hào)C07C67/317GK1610688SQ01819067
公開日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2001年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月17日
發(fā)明者張緒穆 申請(qǐng)人:賓夕法尼亞州研究基金會(huì)