專(zhuān)利名稱(chēng)：3-芳基-2-羥基丙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備化合物2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其溶劑合物的改良方法，所述化合物如下式I所示 上述化合物旨在用于治療胰島素抵抗綜合征(IRS)，包括2型糖尿病，其涉及胰島素抵抗性在內(nèi)的一系列臨床表現(xiàn)，伴隨高胰島素血癥、潛在的2型糖尿病、動(dòng)脈性高血壓、向心性(內(nèi)臟)肥胖、異常脂蛋白血癥，后者被觀察到脂蛋白水平紊亂，其典型特征是VLDL(極低密度脂蛋白)水平升高、LDL(低密度脂蛋白)顆粒密度小和HDL(高密度脂蛋白)濃度降低和纖維蛋白溶解減少。
最近的流行病學(xué)研究證實(shí)，具有胰島素抵抗性的個(gè)體心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加，尤以心機(jī)梗塞和中風(fēng)為甚。在2型糖尿病中，與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病引起高達(dá)全部死亡病例的80％。
臨床醫(yī)學(xué)意識(shí)到必須提高IRS患者的胰島素敏感性，由此來(lái)糾正被認(rèn)為是導(dǎo)致日益加重的動(dòng)脈粥樣硬化的異常脂蛋白血癥。然而，目前該病尚未被了解透徹。
式I化合物在PCT公布號(hào)WO99/62872號(hào)中公開(kāi)。在本申請(qǐng)的實(shí)施例1和2中，公開(kāi)了兩種備選的制備式I化合物的方法。我們公開(kāi)的是與其中一種已公開(kāi)制備方法有關(guān)的的改良方法。
需要特別指出的是我們發(fā)現(xiàn)的改良方法是合成倒數(shù)第二步酯化中間體，反應(yīng)的最后一步是將該酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化到終產(chǎn)物的酸中。
因此，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法 其中R為H或一種酸保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II的化合物 其中R如前所定義，與一種式III的化合物反應(yīng) 其中X為合適的離去基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式I化合物的方法。
其中R代表H或酸保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在堿的水溶液和一種相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應(yīng)
其中X為合適的離去基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式I化合物的方法。
其中R代表H或酸保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在固體狀態(tài)的堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應(yīng) 其中X為合適的離去基團(tuán)。
該方法可在一種熔化物或存在適合于式II和III的化合物的溶劑下進(jìn)行?？蓛?yōu)選的反應(yīng)溫度范圍是80℃-130℃，最好是90℃-110℃。
術(shù)語(yǔ)“酸保護(hù)基團(tuán)”是指酸通過(guò)形成合適的酸衍生物如酯或酰胺或者通過(guò)本領(lǐng)域已知的保護(hù)羧酸基團(tuán)的其它方法以避免反應(yīng)。合適的保護(hù)方法和酸衍生物(以及形成和最后去保護(hù)的方法)的例子可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))”，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，1999)中發(fā)現(xiàn)。在實(shí)施該方法的過(guò)程中，酯的功能是作為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，故其性質(zhì)并不重要。本發(fā)明的改進(jìn)之處涉及相轉(zhuǎn)移催化作用在該方法中的應(yīng)用。優(yōu)選R為H、芐基或一個(gè)(1-4C)烷基基團(tuán)，如甲基、乙基或丙基。較優(yōu)選R為(1-4C)烷基。最優(yōu)選R為乙基。
前述的每一種方法也可以包括去除保護(hù)基團(tuán)以生成R為H的式I化合物的附加步驟。優(yōu)選R為酯以及保護(hù)基團(tuán)的去除步驟為水解步驟。水解步驟可以是酸或堿催化的(如用氫氧化鋰)。在水解步驟中可任選存在一種有機(jī)溶液如丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃或二噁烷。酯衍生物轉(zhuǎn)化為酸可通過(guò)將酯水解(酸性的、堿性的或酶促的)生成酸的簡(jiǎn)單步驟完成，該水解步驟是專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員已知的，如在下面的實(shí)施例和WO99/62872的實(shí)施例2i)中所描述的。
X合適為鹵代如溴代、氯代、碘代、任選取代的苯磺酰基氧基，尤其(4-甲基苯基)磺酰基氧基或2，4，6-三異丙基苯基磺?；趸蛘呤峭榛交酋；趸缂谆酋；趸?。優(yōu)選X為甲磺?；趸?。
合適的堿包括碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，特別是堿金屬。優(yōu)選的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
相轉(zhuǎn)移催化劑適合為冠醚，聚乙烯乙二醇或季胺鹽，特別是具有鹵化物相反離子的季胺鹽。合適的冠醚包括18冠6，雙環(huán)己烷[18-冠-6]和二苯并[18-冠-6]。合適的聚乙二醇包括PEG400。合適的季胺鹽包括溴化四己基胺，氯化甲基三辛基胺和溴化四辛基胺。
合適的式III化合物對(duì)式II化合物的摩爾比在0.5-10范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.8-4范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.0-3范圍內(nèi)，且最優(yōu)選在1.2-1.6范圍內(nèi)。
合適的相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)式II化合物的重量比范圍為0.05-10，優(yōu)選范圍為0.1-5，且更優(yōu)選范圍為0.15-3。
合適的堿對(duì)式II化合物的摩爾比在0.5-10范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.8-4范圍內(nèi)，更優(yōu)選范圍為1.0-3范圍內(nèi)且最優(yōu)選在1.2-1.6范圍內(nèi)。
如要使用溶劑，要求是有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑可以是質(zhì)子溶劑或質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選為質(zhì)子惰性溶劑如2-丁酮、異丁基甲基酮、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。由于該方法是要在50℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，該方法可任選在為了獲得所需反應(yīng)溫度的壓力下進(jìn)行，而溶劑的沸點(diǎn)應(yīng)低于所需的反應(yīng)溫度。
本發(fā)明的方法具有以下優(yōu)點(diǎn)反應(yīng)時(shí)間較先有技術(shù)已知的反應(yīng)要快，因而進(jìn)行該方法的成本更低。另外該方法較以前公開(kāi)的制備式I化合物的方法獲得的產(chǎn)率更高并且產(chǎn)品更純。再者，該方法具有前后一致的可再現(xiàn)性和易操作性。
在使用該方法中獲得的溶解物更純，反應(yīng)的容積效率更高，即用同樣的反應(yīng)容器產(chǎn)出更多。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備某一式I化合物的方法。
其中R代表H，該方法包括在一種固體狀態(tài)的堿和一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R代表酸保護(hù)基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中X為合適的離去基團(tuán)，，得到其中R代表酸保護(hù)基團(tuán)的式I化合物，然后去除該酸保護(hù)基團(tuán)，得到R是H的式I化合物。
在一個(gè)優(yōu)選方面，該方法通過(guò)采用R代表H或酸保護(hù)基團(tuán)的式II化合物的S-對(duì)映異構(gòu)體，接著當(dāng)R為酸保護(hù)基團(tuán)時(shí)進(jìn)行水解，提供R是H的式I化合物的S-對(duì)映異構(gòu)體。
通過(guò)再結(jié)晶可使R是H的式I化合物純化。合適的再結(jié)晶溶劑包括以下的一種或多種乙醇、水、乙酸異丙基酯、異丙醇、異辛烷和甲苯。
本發(fā)明由下列非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。
縮寫(xiě)EtOAc＝乙酸乙酯HPLC＝高壓液相色譜iPrOAc＝乙酸異丙基酯PEG＝聚乙二醇MEK＝甲乙酮或者丁-2-酮MIBK＝甲基異丁酮或者3-甲基丁-2-酮EtOH＝乙醇起始原料的制備2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯的制備見(jiàn)WO99/62872中的描述。
實(shí)施例1(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(298.5g，1.01mol)，(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(96.7g，406mmol)和PEG-400(32.5g，81mmol)一起在110℃熔化，然后在劇烈攪拌下加入Na2CO3(56.8g，536mmol)。反應(yīng)在此溫度持續(xù)5.5小時(shí)(HPLC控制轉(zhuǎn)化率＞95％)。然后將該混合物冷卻至45℃，加入丙酮(500ml)，攪拌該混合物至全部有機(jī)物溶解為止。然后將無(wú)機(jī)鹽濾出。所得的鹽用丙酮(2×300ml)洗滌兩次，得到的標(biāo)題化合物的丙酮溶液直接用于下一步驟。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸在上述含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯的丙酮溶液中加入水(200ml)，在劇烈攪拌下加入濃縮的NaOH(aq)(34ml，568mol)，然后將溶液加熱到+30℃并在劇烈攪拌下持續(xù)反應(yīng)6小時(shí)(HPLC控制轉(zhuǎn)化率＞99％)。反應(yīng)用EtOAc(140ml)猝滅。此時(shí)pH為11，有機(jī)溶劑在真空下約50℃開(kāi)始蒸發(fā)。當(dāng)所有揮發(fā)性溶劑去除(750ml溶液留在反應(yīng)器中)時(shí)，加水(100ml)并繼續(xù)蒸餾至520ml溶液留在反應(yīng)器中。剩下的溶液冷卻至20℃再加水(280ml)。所得溶液用EtOAc(2×600ml，1×400ml)萃取3次。
然后用25％的H2SO4調(diào)整至pH2-2.5，將該溶液加熱至50℃，在真空中將余留的EtOAc進(jìn)行蒸餾。當(dāng)水開(kāi)始蒸餾時(shí)蒸發(fā)工作終止。所得的酸性水溶液然后用甲苯(605ml)在50℃時(shí)萃取。甲苯相用水(380ml)在50℃時(shí)洗滌。然后甲苯溶液冷卻至20℃超過(guò)約1小時(shí)。在20℃時(shí)，將(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀-乙氧基)苯基]丙酸作為晶種加入該溶液中，形成的漿狀物冷卻至8℃放置結(jié)晶過(guò)夜。產(chǎn)物過(guò)濾并用8℃的甲苯(160ml)洗滌。
實(shí)施例22-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯將2-(4-羥苯基)乙醇(20.0g，143.7mmol)溶解于2-丁酮(MEK，200ml)和三乙胺(44.3ml，316.2mmol)中。待獲得澄清的溶液后，將此混合物冷卻至3℃。在15分鐘時(shí)間內(nèi)、溫度保持低于17℃，然后加入甲磺酰氯(23.4ml，301.8mmol)。在所有的甲磺酰氯加完后25分鐘時(shí)檢測(cè)轉(zhuǎn)化率。將漿狀物冷卻至6℃，濾出形成的鹽并且用+8℃的2-丁酮(MEK，50ml)洗滌。所得的2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯的MEK-溶液隨后用于下一步驟。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯將(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(10.0g，41.5mmol)溶解于含2-(4-甲磺酰基氧基苯基)乙基甲磺酸酯(約105ml，60.2mmol)的MEK溶液。當(dāng)均相溶液形成時(shí)，在劇烈攪拌下加入PEG-400(4.0g，為(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯40％的重量)和K2CO3(8.67g，62.2mmol)。在劇烈攪拌下使混合物于79℃回流反應(yīng)約6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至26℃，加入MEK(10ml)。加水(50ml)，分離不同相。有機(jī)層用水(20ml)再洗滌一次。有機(jī)相用于下一步驟。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸在(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯(7.55g，17.2mmol)的2-丁酮溶液(總體積約50ml)中加入丙酮(25ml)、水(5ml)和NaOH(3M，7.5ml)。再加入丙酮(10ml)并將混合物加熱到30℃。約3.5小時(shí)后混合物冷卻到25℃，加入EtOAc(20ml)。混合物在真空中蒸發(fā)，去除揮發(fā)性溶劑。在蒸發(fā)過(guò)程中再加入部分水(40ml)。加EtOAc(40ml)并提取混合物。分離各相，水層用EtOAc(15ml)再洗滌一遍。然后加甲苯(30ml)，用H2SO4(濃)將混合物調(diào)至pH2.1。分離各層，水層用甲苯(8ml)再萃取一次。合并的有機(jī)層用水(8ml)洗滌一次。然后將甲苯溶液蒸發(fā)至20ml體積，待冷卻后向溶液中加入晶種并結(jié)晶。加入甲苯(6ml)以增加漿狀物的流動(dòng)性。過(guò)濾所得產(chǎn)物，用冷甲苯(10ml)洗滌一次。然后使結(jié)晶物在真空中干燥。
實(shí)施例3在22℃，將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(1.64g，5.41mmol)溶解于2-丁酮(10.0ml)。加入(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)、18-冠(醚)-6(0.06g，0.21mmol)和K2CO3(0.81g，5.82mmol)。該混合物在回流中沸騰約4小時(shí)。轉(zhuǎn)化率達(dá)到93％。
實(shí)施例4將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(3.09g，10.5mmol)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(1.00g，4.20mmol)和二苯并-18-冠(醚)-6(0.15g，0.42mmol)混合在一起。將混合物加熱至90℃，加入K2CO3(1.25g，5.46mmol)。此反應(yīng)可在110℃進(jìn)行4小時(shí)。轉(zhuǎn)化率達(dá)到91％。
實(shí)施例5將2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(296.5g/1.6mol eq)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(150g/1.00mol eq)、PEG-400(50.36g/0.2mol eq/0.30rel vol)、Na2CO3(88.74g/1.33mol eq)和水(300.0g/26.5mol eq/2.0rel vol)的混合物在劇烈攪拌下回流沸騰約3-7小時(shí)。冷卻混合物至Ti＝85-95℃，分離各相。在Ti＜55℃，向有機(jī)相中加入丙酮(316.0g/8.64mol eq/2.7rel vol，Tb＝56.2℃)。然后持續(xù)降溫至Ti＝25℃。
將含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯的丙酮溶液在反應(yīng)器中保持Ti＝25℃。將LiOHxH2O粉末(34.3g/1.3mol eq)溶解于水(600.0g/4.0rel vol)后在劇烈攪拌下于25±5℃，30分鐘內(nèi)持續(xù)不斷地加入其中。反應(yīng)持續(xù)1-3小時(shí)。在Ti＝25±5℃加入EtOAc(40.5g/0.73mol eq/0.3rel vol)猝滅反應(yīng)。溫度Ti≤35℃時(shí)，溶液中的丙酮、EtOH和EtOAc都被真空蒸發(fā)掉。所得溶液在Ti＝35℃時(shí)用乙酸異丙酯(5.0rel vol/750.0ml)洗滌一次.在結(jié)晶前水層被蒸發(fā)至體積600ml/4.0rel vol，同時(shí)也去除殘余的EtOAc。
25℃充分?jǐn)嚢柘?，加入乙?629.4g/600ml/4.0rel vol)，溶液將變得澄明。以(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸(0.75g)作為晶種加入該溶液。使溶液冷卻至20℃。在維持20℃溫度下，將水(600g/600ml/4rel vol)和硫酸(27.6g/15.0ml/0.1rel vol)的混合物加到漿狀物中，加水后，檢測(cè)pH并用H2SO4或LiOHxH2O調(diào)pH至2-2.5。使此漿狀物冷卻至-4℃并將該漿狀物于-4℃放置19個(gè)小時(shí)。過(guò)濾漿狀物，并用水(2×450ml/2×3.0rel vol)洗滌。在40℃真空干燥(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法 其中R為H或一種酸保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II的化合物 其中R如前所定義，與一種式III的化合物反應(yīng) 其中X為合適的離去基團(tuán)。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，它用于制備式I化合物 其中R代表H或酸保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在堿的水溶液和一種相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應(yīng) 其中X為合適的離去基團(tuán)。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，它用于制備式I化合物 其中R代表H或酸保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在固體狀態(tài)的堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使一種式II化合物 其中R如前所定義，與式III的化合物反應(yīng) 其中X為合適的離去基團(tuán)。
4.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，它包括一種附加步驟，其中保護(hù)基團(tuán)被去除，生成R為H的式I化合物。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中酸保護(hù)基團(tuán)被水解去除。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求3-5中任何一項(xiàng)的方法，其中該方法作為熔化物進(jìn)行。
7.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中R為(1-4C)烷基。
8.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中X為鹵代基、任選取代的苯磺?；趸蛲榛酋；趸?。
9.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中堿選自碳酸鹽、碳酸氫鹽或堿金屬的氫氧化物。
10.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚，聚乙二醇或季胺鹽，特別是具有鹵化物相反離子的季胺鹽。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)的方法，其中該方法是在適合于式II和III的化合物的溶劑存在下進(jìn)行的。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中溶劑選自2-丁酮、異丁基甲基酮、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。
13.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中式I化合物為S-對(duì)映異構(gòu)體。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求3的方法，它用于制備式I化合物； 其中R代表H，該方法包括在一種固體狀態(tài)的堿和一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在50℃-150℃范圍的溫度下，使式II化合物 其中R代表酸保護(hù)基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中X為合適的離去基團(tuán)，得到其中R為酸保護(hù)基團(tuán)的式I化合物，然后去除該保護(hù)基團(tuán)，得到R是H的式I化合物。
全文摘要
一種制備式(I)的化合物的方法，其中R為H或一種酸保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在范圍50℃－150℃的溫度下、在堿和一種相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使一種式(II)的化合物，其中R如前所定義，與式(III)化合物反應(yīng)，其中X為一種合適的離去基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1535262SQ02814965
公開(kāi)日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2002年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月1日
發(fā)明者R·埃爾, P·伊奧恩尼迪斯, W·麥克金托斯, R 埃爾, 私鶩興, 露髂岬纖 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司