專利名稱：制備苯磺酰基化合物的方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備芳族磺酰氯和異噁唑基苯磺酰胺的方法。該方法尤其涉及伐地考昔(valdecoxib)、帕來考昔(parecoxib)、帕來考昔鈉和和4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰氯的制備方法。
有關(guān)技術(shù)的說明用于治療炎癥的取代的異噁唑化合物描述在美國(guó)專利5,633,272中。制備取代的異噁唑-4-基苯磺酰胺化合物的方法描述在美國(guó)專利5,859,257中。制備COX-2抑制劑前體藥物的方法描述在美國(guó)專利5,932,598中。Ullmann′s Encyclopedia of Industrial chemistry，5thEdition Vol.A3 page 513描述了使用過量氯磺酸制備芳族磺酰氯。Ullmann′s Encyclopedia還描述了從芳族磺酰氯制備芳族磺酰胺。
在氯磺化反應(yīng)中，通過用溶劑稀釋或者加入砜生成抑制性物質(zhì)，利用大為過量的氯磺酸可以最小化次級(jí)反應(yīng)，例如砜的生成和多氯磺化，如美國(guó)專利5,136,043所述。額外氯化劑、例如亞硫酰氯的加入(EP115,328)使該方法復(fù)雜化，因?yàn)閾饺肓烁郊拥牟僮鳎箯U物處理復(fù)雜化，同時(shí)因反應(yīng)劑的不溶性而沒有解決反應(yīng)性問題。氯化溶劑、例如四氯化碳、氯仿或二氯甲烷的使用盡管在部分程度上解決了一些溶解性問題，不過因生成兩相反應(yīng)物而使方法操作復(fù)雜化，因這些溶劑的揮發(fā)性與毒性而產(chǎn)生雇員受污染的問題，而且將這些氯化溶劑引入廢液。日本專利申請(qǐng)?zhí)朖P06-145227描述了在AIBN(基團(tuán)生成劑)的存在下，高密度聚乙烯(HDPE)與磺酰氯在三氟乙酸中反應(yīng)得到氯磺化的聚乙烯，后者用于橡膠的制造。
發(fā)明概述芳族磺酰胺的合成和異噁唑基苯磺酰胺化合物在治療炎癥中的應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)的工作正在致力于滿足對(duì)這些化合物的經(jīng)濟(jì)、實(shí)用和環(huán)境上可接受的制備方法的不斷需要。
本發(fā)明提供新的一般制備芳族磺酰鹵化合物和對(duì)應(yīng)的異噁唑基苯磺酰胺化合物，N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物和N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物的方法。在本發(fā)明的若干實(shí)施方案中可以提到芳族磺酰鹵化合物的制備方法；制備[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物，N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物和N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽化合物的方法。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物的方法 其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物 與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物(伐地考昔)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺(帕來考昔)的方法
其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成[異噁唑-4-基]苯磺酰胺；并使磺酰胺與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺化合物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽(帕來考昔鈉)的方法 其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成[異噁唑-4-基]苯磺酰胺；并使磺酰胺與丙?；瘎┙佑|，生成N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；并使丙酰胺與鈉堿接觸，生成具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽化合物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]磺酰胺的方法，其中該方法包含使1，2-二苯基乙酮與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生物；并使所述肟化合物與強(qiáng)堿和乙?；瘎┙佑|，生成二苯基異噁唑啉衍生化合物；并使二苯基異噁唑啉衍生化合物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺的方法，其中該方法包含使1，2-二苯基乙酮與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生化合物；使所述肟化合物與強(qiáng)堿和乙?；瘎┙佑|，生成二苯基異噁唑啉衍生化合物；使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；使鹵代磺化產(chǎn)化合物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物；并使磺酰胺化合物與丙酰化劑接觸，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物的方法，其中該方法包含使1，2-二苯基乙酮與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生化合物；使所述肟衍生化合物與強(qiáng)堿和乙?；瘎┙佑|，生成二苯基異噁唑啉衍生物；使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺；使磺酰胺與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物；并使丙酰胺化合物與鈉堿接觸，生成具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽化合物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式4結(jié)構(gòu)的苯磺酰鹵化合物的方法
其中X是鹵原子，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；黄渲型榛?、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基各自可選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；Ⅺu素、鹵代烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代烷基和烷氧基鹵代烷基；其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使具有式5結(jié)構(gòu)的取代的苯基化合物 與鹵磺酸接觸，由此生成苯磺酰鹵化合物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備5-苯基異噁唑-4-基苯磺酰鹵的方法，其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使4，5-二苯基異噁唑化合物與鹵磺酸接觸，由此生成具有式6結(jié)構(gòu)的5-苯基異噁唑-4-基苯磺酰鹵化合物
本發(fā)明適用性的進(jìn)一方面將因下列詳細(xì)描述而顯而易見。不過，應(yīng)當(dāng)理解的是下列詳細(xì)描述和實(shí)施例盡管指出了優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方案，不過僅供例示，從這種詳細(xì)描述在發(fā)明精神與范圍內(nèi)進(jìn)行各種改變和修飾都將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員描述顯而易見。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示可以制備具有式1結(jié)構(gòu)的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的方法。
圖2顯示可以從具有式1結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式1a和1b結(jié)構(gòu)的化合物的方法。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述下列詳細(xì)描述供幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。既便如此，這種詳細(xì)描述不應(yīng)被解釋為不適當(dāng)?shù)叵拗票景l(fā)明，因?yàn)楸绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在本文所討論的實(shí)施方案中進(jìn)行修飾和變化，而不背離本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的精神或范圍。
本文引用的每份參考文獻(xiàn)的內(nèi)容、包括在這些原始參考文獻(xiàn)內(nèi)引用的參考文獻(xiàn)的內(nèi)容都完整結(jié)合在此作為參考。
a.定義為了幫助讀者理解本發(fā)明的詳細(xì)說明，提供下列定義。
“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”除非另有注釋，在本發(fā)明中各自是直鏈或支鏈烴基，就烷基而言具有一至約二十個(gè)碳，或者就鏈烯基和炔基而言具有二至約二十個(gè)碳，并因此例如分別表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，和乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基和它們的異構(gòu)體。
“環(huán)烷基”是單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有三至十個(gè)碳原子，其中任意環(huán)可以含有一個(gè)或兩上雙鍵或叁鍵。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)烯基和環(huán)庚基。
“芳基”表示完全不飽和的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)，包括但不限于取代或未取代的苯基、萘基或蒽基。
“雜環(huán)基”表示飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被N、S、P或O代替。這例如包括下列結(jié)構(gòu) 或 其中Z、Z1、Z2或Z3是C、S、P、O或N，其條件是Z、Z1、Z2或Z3之一不是碳，但是當(dāng)通過雙鍵附著于另一Z原子或者附著于另一O或S原子時(shí)不是O或S。此外，僅當(dāng)各自是C時(shí)，可選的取代基被理解為附著于Z、Z1、Z2或Z3。有關(guān)分子的附著點(diǎn)可以是雜原子或者環(huán)內(nèi)別處。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示包含與氧原子鍵合的烷基基團(tuán)的基團(tuán)，例如甲氧基基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧基基團(tuán)是具有一至十個(gè)碳原子的“低級(jí)烷氧基”基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”表示包含與氮原子鍵合的烷基基團(tuán)的基團(tuán)，例如N-甲基氨基基團(tuán)。更優(yōu)選的基團(tuán)是具有一至十個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基氨基”基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-丁基氨基和N-甲基-N-乙基氨基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”表示包含與硫原子鍵合的烷基基團(tuán)的基團(tuán)，例如甲硫基基團(tuán)。更優(yōu)選的烷硫基基團(tuán)是具有一至十個(gè)碳原子的“低級(jí)烷硫基”基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
術(shù)語(yǔ)“?；北硎景c羧基鍵合的烷基或芳基基團(tuán)的基團(tuán)，例如羧甲基基團(tuán)。更優(yōu)選的酰基基團(tuán)是具有一至十個(gè)碳原子的“羧基低級(jí)烷基”基團(tuán)和羧基苯基基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括羧甲基、羧乙基和羧丙基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴或碘基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氯甲基和三氯甲基。
當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，例如“鹵代烷基芳基”、“烷氧基芳基”或“烷氧基鹵代烷基”，上列各術(shù)語(yǔ)具有如上所示含義。
本文所用的Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr或Pri各自表示異丙基，Bu表示丁基，t-Bu或But各自表示叔丁基。
弱酸是這樣一種強(qiáng)度的酸，以生成足夠的質(zhì)子化羥胺，與二苯基乙酮化合物反應(yīng)生成二苯基乙酮肟衍生物。
強(qiáng)堿是這樣一種堿，一旦接觸肟衍生化合物即生成足夠的二陰離子物質(zhì)，以進(jìn)一步與乙?；瘎┓磻?yīng)。
去質(zhì)子化堿是這樣一種堿，它與羥胺鹽反應(yīng)生成足夠的羥胺，以進(jìn)一步與二苯基乙酮化合物反應(yīng)生成二苯基乙酮肟衍生物。
丙?；瘎┍硎具@樣一種試劑，一旦接觸具有式1結(jié)構(gòu)的苯磺酰胺化合物即生成磺?；０坊衔铩１；瘎┛梢园ɑ钚怎?，例如丙?；狒⒈；旌纤狒?、丙?；虼?、丙酰基碳酸酯等。丙?；瘎┻€包括丙酰鹵，優(yōu)選丙酰氯；活性酰胺，例如N-丙酰基咪唑、N-烷基-N-烷氧基丙酰胺等。更多的活性丙?；瘎┟枋鲈贛.Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis 14-61(second revisededition，Springer Verlag 1993)中。
?；瘎┦沁@樣一種試劑，一旦在強(qiáng)堿的存在下接觸1，2-二苯基乙酮衍生物肟即生成具有式2和/或3結(jié)構(gòu)的異噁唑基化合物或異噁唑化合物。?；瘎┛梢园ㄒ宜狒瑑?yōu)選二乙酸酐。?；瘎┻€可以包括酰鹵，優(yōu)選乙酰氯。?；瘎┻€可以包括C1至約C6烷基乙酸酯，選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，更優(yōu)選乙酸乙酯。
鈉堿是這樣一種堿，一旦與具有式1a-結(jié)構(gòu)的苯丙酰胺化合物接觸即生成磺酰基丙酰胺鈉鹽化合物。鈉堿可以包括氫氧化鈉，醇鈉，例如乙醇鈉或甲醇鈉。鈉堿還可以是氫化鈉或碳酸鈉。
保護(hù)基團(tuán)是這樣一種化學(xué)部分，它能夠保護(hù)分子的化學(xué)官能度，同時(shí)該分子在分子的不同位置經(jīng)歷化學(xué)反應(yīng)。優(yōu)選地，在化學(xué)反應(yīng)之后可以除去保護(hù)基團(tuán)，以暴露原來的化學(xué)官能度。例如，羥基保護(hù)基團(tuán)可以保護(hù)羥基。被保護(hù)的羥甲基包含這樣一種羥甲基，其中該羥基被保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。有用的保護(hù)基團(tuán)可以在化學(xué)性質(zhì)上有很多變化。大量羥基保護(hù)基團(tuán)描述在Theodora W.Greene and Peter G.M.WutsProtective Groups in Organic Chemistry 86-97(Third Edition，JohnWiley&Sons，1999)中。被保護(hù)的羥甲基的實(shí)例有失活的芐氧基甲基等。
b.方法細(xì)節(jié)按照本發(fā)明，現(xiàn)在提供制備苯磺?；苌锏姆椒ǎ貏e是具有式6結(jié)構(gòu)的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰氯、具有式1結(jié)構(gòu)的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(伐地考昔)、具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(5-甲基-4-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺(帕來考昔)和具有式1b-結(jié)構(gòu)的N-[[4-(5-甲基-4-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽(帕來考昔鈉)。圖1提供利用本發(fā)明制備伐地考昔的方法圖示。圖2提供利用本發(fā)明從伐地考昔制備帕來考昔和帕來考昔鈉的方法圖示。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物的方法，包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物，并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物。用于本發(fā)明多種實(shí)施方案的鹵磺酸例如可以是任意適宜的鹵磺酸。優(yōu)選地，鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸，更優(yōu)選氯磺酸。用于本發(fā)明多種實(shí)施方案的氨源例如可以選自氫氧化銨和無(wú)水氨。更優(yōu)選的氨源包含氫氧化銨。在另一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨源包含無(wú)水氨。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺化合物的方法，包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物，并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物，使[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物。用于本發(fā)明多種實(shí)施方案的丙?；瘎├缈梢赃x自丙酸的酸酐、丙酰鹵、丙酰基硫代酯、丙?；妓狨ズ蚇-丙?；溥?。優(yōu)選地，丙酰化劑是丙酸的酸酐，更優(yōu)選丙酸酐，進(jìn)而更優(yōu)選丙酰鹵，進(jìn)而更優(yōu)選丙酰氯。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物的方法，包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物，并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物，使[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺化合物，進(jìn)一步使式1a化合物與鈉堿接觸，生成具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物。用于本發(fā)明多種實(shí)施方案的鈉堿例如選自氫氧化鈉、醇鈉、氫化鈉和碳酸鈉。優(yōu)選地，鈉堿是甲醇鈉，更優(yōu)選地，鈉堿是氫氧化鈉。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物的方法，包含使1，2-二苯基乙酮與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生化合物，使肟衍生化合物與強(qiáng)堿和乙酰化劑接觸，生成二苯基異噁唑啉衍生物，使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物，并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物。用于本發(fā)明多種實(shí)施方案的羥胺源例如可以是包含羥胺的水溶液。優(yōu)選地，羥胺源是包含羥胺和弱酸的水溶液，其中該弱酸是羧酸，并優(yōu)選烷基羧酸，進(jìn)而更優(yōu)選地，該烷基羧酸選自甲酸、乙酸和丙酸，更優(yōu)選地是乙酸。最優(yōu)選地，羥胺源是羥胺與乙酸的水溶液。
羥胺源還可以包含羥胺鹽和去質(zhì)子化堿。羥胺鹽選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺和乙酸羥胺。羥胺鹽優(yōu)選地是鹽酸羥胺。去質(zhì)子化堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和乙酸鈉。去質(zhì)子化堿優(yōu)選地是乙酸鈉。另一種更優(yōu)選的羥胺源包含鹽酸羥胺和乙酸鈉。
可用于本發(fā)明多種實(shí)施方案中與肟衍生物接觸的強(qiáng)堿例如可以優(yōu)選地選自二烷基氨基化鋰、芳基鋰、芳基烷基鋰和烷基鋰。強(qiáng)堿可以是二烷基氨基化鋰，并優(yōu)選二異丙氨基化鋰。更優(yōu)選地，強(qiáng)堿是C1至約C10烷基鋰，更優(yōu)選地選自丁基鋰、己基鋰、庚基鋰、辛基鋰，進(jìn)而更優(yōu)選丁基鋰或己基鋰。
用于本發(fā)明多種實(shí)施方案中乙酰化劑例如可以選自烷基乙酸酯、乙酸酐、N-烷基-N-烷氧基乙酰胺和乙酰鹵。乙?；瘎┛梢允且环N乙酸酐，并優(yōu)選是乙酸酐，也可以是乙酰鹵，并優(yōu)選乙酰氯，更優(yōu)選C1至約C6烷基乙酸酯，選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，更優(yōu)選乙酸乙酯。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺的方法，包含使1，2-二苯基乙酮化合物與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生化合物，使肟衍生化合物與強(qiáng)堿和乙?；瘎┙佑|，生成二苯基異噁唑啉衍生物，使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物，使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物，使[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙酰化劑接觸，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺化合物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物的方法，包含使1，2-二苯基乙酮化合物與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生化合物，使肟衍生化合物與強(qiáng)堿和乙酰化劑接觸，生成二苯基異噁唑啉衍生化合物，并使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物，并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物，使[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙酰化劑接觸，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物，并進(jìn)一步使式1a化合物與鈉堿接觸，生成具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽化合物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備具有式4結(jié)構(gòu)的苯磺酰鹵化合物的方法 其中X是鹵原子，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；?；其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基各自可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；?、鹵素、鹵代烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代烷基、保護(hù)的羥甲基、芳烷氧基甲基和烷氧基鹵代烷基；其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使具有式5結(jié)構(gòu)的取代的苯基化合物 與鹵磺酸接觸，由此生成苯磺酰鹵化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案提供這樣一種方法，其中R3是雜環(huán)基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；?、鹵素、鹵代烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代烷基、烷氧基羰基、被保護(hù)的羥甲基、芳基烷氧基甲基和烷氧基鹵代烷基；R1、R2、R4和R5是氫。進(jìn)一步優(yōu)選這樣的方法，其中R3選自異噁唑基和吡唑基，其中R3可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；Ⅺu素、鹵代烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代烷基、烷氧基羰基、被保護(hù)的羥甲基、芳基烷氧基甲基和烷氧基鹵代烷基；R1、R2、R4和R5是氫。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備5-苯基異噁唑-4-基苯磺酰鹵的方法，其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使4，5-二苯基異噁唑與鹵磺酸接觸，由此生成具有式6結(jié)構(gòu)的5-苯基異噁唑-4-基苯磺酰鹵化合物 在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備5-苯基異噁唑-4-基苯磺酰鹵的方法，其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的化合物與鹵磺酸接觸，由此生成具有式6結(jié)構(gòu)的5-苯基異噁唑-4-基苯磺酰鹵化合物。
正如本文所提供的，三氟乙酸是用于芳族化合物的鹵代磺化作用的溶劑，得到對(duì)應(yīng)的芳基磺酰鹵。三氟乙酸的使用提供很多固體底物的增溶作用。三氟乙酸的沸點(diǎn)高于二氯甲烷，使鹵代磺化反應(yīng)能夠在更高的溫度下進(jìn)行，這可以具有反應(yīng)時(shí)間更短的益處。另外，三氟乙酸可以用于預(yù)先溶解固體芳族底物，使從過濾裝置轉(zhuǎn)移底物至鹵代磺化反應(yīng)器更加容易和安全。三氟乙酸的使用還消除了氯代烴向空氣中的釋放和廢液的排放。
化合物2、3和5反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)4和6的芳族磺酰氯的鹵代磺化反應(yīng)是在三氟乙酸的存在下進(jìn)行的。
所用三氟乙酸的比例和反應(yīng)時(shí)間可以各不相同，如下表所示。
1來自用乙腈、水和氫氧化銨混合物淬滅的處理樣本的終點(diǎn)mol％值優(yōu)選地使用足量的三氟乙酸，以確保流體反應(yīng)量。就2和3向6的轉(zhuǎn)化而言，三氟乙酸的量可以從約1.5至約4重量當(dāng)量，相對(duì)于2和3而言。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，三氟乙酸的重量當(dāng)量等于2和3的重量。
鹵代磺化反應(yīng)可以在一定溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選地在-20℃至100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，更優(yōu)選約30℃至70℃，進(jìn)而更優(yōu)選約55℃至65℃。氯磺化反應(yīng)可以在大氣壓或一定壓力下進(jìn)行，優(yōu)選地在大氣壓下、在三氟乙酸的沸點(diǎn)以下進(jìn)行。氯磺化作用可以在更高的溫度下、在足夠的壓力下進(jìn)行，這依賴于反應(yīng)器系統(tǒng)，以防止由揮發(fā)引起的損失。
c.詳細(xì)的制備方法用在本發(fā)明制備方法中的原料是已知的或者可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法或類似于本領(lǐng)域所述方法的方式加以制備。下列實(shí)施例打算闡述本發(fā)明的很多實(shí)施方案，并不意味著限制其范圍。
一般而言，本發(fā)明的方法可以如下進(jìn)行。例如借助成比例地增加成分用量，可以進(jìn)行更大規(guī)模的制備。
實(shí)施例14-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰胺(伐地考昔，1)的制備
步驟11，2-二苯基乙酮肟7的制備在70℃下，向脫氧苯偶姻(2.3kg，11.7mol)、乙酸(669ml，11.7mol)與乙醇3A(8.05L，190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度(proof))的溶液經(jīng)由加液漏斗加入50重量百分比的羥胺(800mL，13.3mol)。加液漏斗用水(460mL)沖洗，反應(yīng)混合物在70℃下保持1小時(shí)。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全與否。向反應(yīng)器加入水(2.87L)，溫度降低至50℃。從反應(yīng)器中取出等分試樣(250mL)，冷卻，使結(jié)晶。將該混合物重新引入到反應(yīng)器內(nèi)，以接種引發(fā)結(jié)晶。接種不是必要的，但是如果使用的話，有助于增加肟產(chǎn)物的容積密度，由此提高所得肟的操作性質(zhì)。攪拌1小時(shí)后，歷經(jīng)2.5小時(shí)加入水(8.78L)，將混合物冷卻至20℃。將混合物加壓過濾；濾餅用2∶1水/乙醇3A(10.8L)和水(4.5L)洗滌。將濾餅用N2吹干過夜，得到白色固體(2.34kg，95％收率，96∶4 E/Z肟異構(gòu)體)。高分辨率MS(ES)m/z(M+H)+計(jì)算值212.1075；實(shí)測(cè)值212.1085。
步驟1(替代工藝)1，2-二苯基乙酮肟7的制備在70℃下，向脫氧苯偶姻(75.0g，0.382mol)、乙酸鈉(34.5g，0.420mol)與乙醇3A(267mL，190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度)的溶液經(jīng)由注射泵加入35重量百分比的鹽酸羥胺(72.0mL，0.420mol)。反應(yīng)混合物在70℃下保持1小時(shí)，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全與否。向反應(yīng)器加入水(75.0mL)，溫度降低至50℃。從反應(yīng)器中取出等分試樣(0.5mL)，冷卻，使結(jié)晶。將該混合物重新引入到反應(yīng)器內(nèi)，以接種引發(fā)結(jié)晶。接種不是必要的，但是如果使用的話，有助于增加肟產(chǎn)物的容積密度，由此提高所得肟的操作性質(zhì)。攪拌1小時(shí)后，歷經(jīng)1小時(shí)加入水(274mL)，將混合物冷卻至20℃。將混合物過濾；濾餅用2∶1水/乙醇3A(188mL)和水(100mL)洗滌。將濾餅在50℃真空烘箱內(nèi)干燥16小時(shí)，得到白色固體(76.39g，95％收率，97∶3 E/Z肟異構(gòu)體)。
步驟24，5-二氫-5-甲基-3，4-苯基-5-異噁唑醇，2的制備向裝有磁攪拌器、熱電偶和正壓氮入口的500mL夾套式反應(yīng)器加入1，2-二苯基乙酮肟(31.4g)。加入四氫呋喃(THF)(160mL)，同時(shí)攪拌以溶解固體。利用-15℃的夾套溫度冷卻反應(yīng)。向反應(yīng)容器加入正己基鋰的己烷溶液(131mL，2.3M)，同時(shí)保持溫度低于10℃。加入完全后，將混合物攪拌30分鐘，使用夾套溫度為-15℃。加入乙酸乙酯(120mL)，保持溫度低于10℃。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)由導(dǎo)管轉(zhuǎn)移至冷卻至5℃的氯化鈉(14.0g)和水(160mL)的混合物中。反應(yīng)容器用40mLTHF沖洗，將該混合物轉(zhuǎn)移至淬滅燒瓶。將淬滅混合物溫?zé)嶂?0℃，分離各層。有機(jī)層用碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液(9.6g NaHCO3/160mL水)洗滌。向有機(jī)層加入甲苯(120mL)，蒸餾混合物，直至罐溫達(dá)到90.2℃。加入庚烷(439mL)，將混合物按0.5℃/min冷卻至5℃，在此期間有晶體生成。將混合物通過聚丙烯篩過濾，固體濾餅用100mL 50∶50(體積/體積)庚烷∶甲苯洗滌。將固體在帶有氮流的50℃真空烘箱內(nèi)干燥過夜。得到產(chǎn)物，為白色固體(19.75g，52％收率)。C16H16NO2的高分辨率質(zhì)譜計(jì)算值254.1193(M+H)+；實(shí)測(cè)值254.1181。
步驟2(替代工藝)4，5-二氫-5-甲基-3，4-二苯基-5-異噁唑醇，2的制備向裝有磁攪拌器、熱電偶和正壓氮入口的500mL夾套式反應(yīng)器加入1，2-二苯基乙酮肟(31.4g)。加入四氫呋喃(THF)(209mL)，同時(shí)攪拌以溶解固體。冷卻反應(yīng)，直至得到-15℃的批溫度。向反應(yīng)容器加入正己基鋰的己烷溶液(131mL，2.3M)，同時(shí)保持溫度低于10℃。加入完全后，將混合物冷卻至-15℃的批溫度。盡可能迅速地加入乙酸乙酯(80mL)。調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物至0℃，然后轉(zhuǎn)移至冷卻至＜5℃的氯化鈉(14.0g)和水(160mL)的混合物中。在淬滅方法中混合物保持低于15℃。反應(yīng)容器用40mL乙酸乙酯沖洗，并將該混合物轉(zhuǎn)移至淬滅燒瓶。將淬滅混合物溫?zé)嶂?0℃，分離各層。有機(jī)層用碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液(9.6g NaHCO3/160mL水)洗滌。向有機(jī)層加入甲苯(120mL)，蒸餾混合物，直至除去67％罐內(nèi)容物(溫度～90-93℃)。加入庚烷(439mL)，將混合物按0.5℃/min冷卻至5℃，在此期間有晶體生成。將混合物過濾，固體濾餅用100mL 50∶50(體積/體積)庚烷∶甲苯洗滌。將固體在帶有氮流的50℃真空烘箱內(nèi)干燥過夜。得到產(chǎn)物，為白色固體(典型制造收率59％)。C16H16NO2的高分辨率質(zhì)譜計(jì)算值254.1193(M+H)+；實(shí)測(cè)值254.1181。
步驟34-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰胺(伐地考昔，1)的制備向已經(jīng)冷卻至5℃的500mL反應(yīng)器加入4，5-二氫-5-甲基-3，4-二苯基-5-異噁唑醇(50.0g，0.197mol)。向反應(yīng)器加入三氟乙酸(38.3mL，0.496mol)，同時(shí)攪拌，將35℃溶液冷卻至～5℃。緩慢加入氯磺酸(232g，1.99mol)，在加入期間控制氯化氫(HCl)的放出，并且維持＜25℃。然后將反應(yīng)溶液加熱至60℃，在60℃下保持2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃后，緩慢加入到攪拌著的2至25℃的甲苯(172mL)與水(150mL)混合物中。反應(yīng)器用甲苯(18.4mL)與水(50mL)的混合物沖洗，然后加入到淬滅混合物中。將甲苯層用水(50mL)萃取，并冷卻至0.2℃。緩慢加入濃氫氧化銨(62mL，1.60mol)，同時(shí)冷卻，以在加入期間維持～10至15℃。將混合物緩慢溫?zé)嶂?5℃，在該溫度下保持～40分鐘。加入異丙醇(240mL)，將反應(yīng)混合物重新加熱至35℃，在35℃下保持90分鐘。將結(jié)晶性混合物緩慢冷卻至20℃，過濾粗產(chǎn)物，用異丙醇(100mL)和水(100mL)洗滌。將濕濾餅轉(zhuǎn)移至500mL結(jié)晶器內(nèi)，在～58℃下溶于甲醇(350mL)。向甲醇溶液加入水(92mL)，將溶液加熱至～70℃。將該溶液緩慢冷卻至50℃，保持60分鐘，然后冷卻至5℃。在5℃下1小時(shí)后，過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，將濾餅用75％甲醇-水(100mL)洗滌，在～70℃真空下干燥。利用示差掃描量熱法(DSC)測(cè)定熔點(diǎn)為171至174℃(按10℃/分鐘測(cè)定)。
實(shí)施例2
N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺(帕來考昔，1a)的制備向500mL反應(yīng)器加入4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰胺(10.0g，0.032mol)和丙酸酐(40mL，0.31mol)。攪拌該漿液，加熱至50℃。一次性加入硫酸(40μL，0.8mmol)。加入完成后所有固體溶解，在10分鐘內(nèi)將混合物溫?zé)嶂?5.5℃。然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃，保持大約10分鐘。中斷加熱，使混合物冷卻至50℃，保持約60分鐘；在約65℃下固體開始從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來。將混合物緩慢冷卻至0℃，在0℃下保持約60分鐘。真空過濾收集固體。將濕濾餅用兩份45mL甲基叔丁基醚洗滌，在環(huán)境溫度下吸干約15分鐘。將固體在帶有氮流的60℃真空烘箱內(nèi)進(jìn)一步干燥18小時(shí)，得到固體產(chǎn)物(8.72g，75％收率)。高熔點(diǎn)帕來考昔的DSC最大吸熱量為168.95。低熔點(diǎn)帕來考昔的DSC最大吸熱量為147.44。
實(shí)施例3N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽(帕來考昔鈉，1b)的制備向500mL反應(yīng)器加入N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺(10.0g，0.026mol)和160mL無(wú)水乙醇。將該漿液加熱至45℃，保持30分鐘，在45℃下向反應(yīng)容器加入大約5重量百分比的氫氧化鈉的乙醇溶液(22.4g，0.028mol)。加入完成后，向溶液接種N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，引發(fā)結(jié)晶。將反應(yīng)混合物的溫度升至50℃，保持30分鐘。將混合物緩慢冷卻至0℃，保持約60分鐘。真空過濾收集固體。將濕濾餅用兩份20mL無(wú)水乙醇洗滌兩次，在真空下吸干，用氮凈化。將固體在帶有氮流的120℃真空烘箱內(nèi)進(jìn)一步干燥過夜，得到固體產(chǎn)物(9.11g，85％收率)。I型帕來考昔鈉的DSC最大吸熱量為274.28℃。
實(shí)施例45-甲基-3，4-二苯基異噁唑3的制備向250mL燒瓶加入4，5-二氫-5-甲基-3，4-二苯基-5-異噁唑醇(15.0g，0.059mol)。加入三氟乙酸(10.5mL)，同時(shí)攪拌，觀察到放熱至44℃。將溶液在44與57℃之間加熱60分鐘，冷卻至室溫，真空蒸餾以除去三氟乙酸。將殘余物溶于100mL甲苯，并真空蒸餾。該方法重復(fù)第二次，得到半結(jié)晶性濃縮物。將濃縮物溶于250mL熱庚烷，傾析至500mL燒瓶?jī)?nèi)，冷卻至室溫，并保持18小時(shí)。打碎結(jié)晶濾餅，過濾收集晶體。將濾餅干燥，得到10.19g(73wt％收率)所需產(chǎn)物。在未密封的鍋內(nèi)按10℃/min測(cè)定DSC熔點(diǎn)為95.55-96.24℃。
實(shí)施例54-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰氯6的制備向200mL夾套式燒瓶加入4，5-二氫-5-甲基-3，4-二苯基-5-異噁唑醇(13.0g，0.0513mol)，用0.2℃夾套流體冷卻燒瓶。向固體加入三氟乙酸(9.1mL，0.118mol)，得到38.6℃的溶液。將該溶液冷卻至2.1℃，緩慢加入氯磺酸(34.7mL，0.522mol)，同時(shí)維持溫度低于14℃。將溶液加熱至60℃，保持2.5小時(shí)，冷卻至20℃，轉(zhuǎn)移至125mL加液漏斗。向200mL夾套式反應(yīng)器加入甲苯(52mL)和水(52mL)，冷卻至4℃。然后將反應(yīng)溶液緩慢加入到200mL夾套式反應(yīng)器內(nèi)，同時(shí)維持溫度低于20℃。將多相混合物溫?zé)嶂?0℃，轉(zhuǎn)移至250mL分液漏斗。加入甲苯(50mL)和水(10mL)，搖動(dòng)混合物。混合物沉降，導(dǎo)致兩個(gè)渾濁的相。將甲苯相用15mL水洗滌兩次，轉(zhuǎn)移至250mL燒瓶，用20mL甲苯?jīng)_洗，真空蒸餾得到17.4g油。用玻璃棒引發(fā)結(jié)晶和冷卻后，向結(jié)晶物加入庚烷(20mL)，前者打碎成粉末。過濾收集乳白色粉末。使用每份50mL的庚烷幫助轉(zhuǎn)移固體至濾器。在真空烘箱(35℃)內(nèi)干燥濾餅，得到13.6g(79.4wt％)磺酰氯，為對(duì)位與間位異構(gòu)體的85∶15混合物。C16H13NO3Cl的HRMS計(jì)算值(M+1)334.0305；實(shí)測(cè)值(M+1)334.0309。
實(shí)施例64-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰氯6的制備向100mL夾套式燒瓶加入5-甲基-3，4-二苯基異噁唑(5.0g，0.0213mol)，用0.2℃夾套流體冷卻。在3℃下向固體加入三氟乙酸(3.5mL，0.045mol)，得到溶液。緩慢加入氯磺酸(13.3mL，0.201mol)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度低于20℃。將溶液加熱至60℃，保持2.2小時(shí)。然后將溶液冷卻至6℃，轉(zhuǎn)移至60mL加液漏斗。向100mL夾套式反應(yīng)器加入甲苯(20mL)和水(20mL)，冷卻至6℃。然后將反應(yīng)溶液緩慢加入到100mL夾套式反應(yīng)器內(nèi)，同時(shí)維持溫度低于16℃。將多相混合物轉(zhuǎn)移至125mL分液漏斗。加入甲苯(20mL)和水(5mL)，搖動(dòng)混合物?；旌衔锍两?，導(dǎo)致兩個(gè)渾濁的相。將甲苯相用5mL水洗滌兩次，轉(zhuǎn)移至125mL燒瓶，用17mL甲苯?jīng)_洗，真空蒸餾得到半結(jié)晶性濃縮物。將濃縮物溶于100mL甲苯，真空蒸餾得到油。用玻璃棒引發(fā)結(jié)晶后，加入庚烷(11mL)，并打碎結(jié)晶成乳白色粉末。過濾收集固體。使用每份25mL的庚烷幫助轉(zhuǎn)移固體至濾器。干燥濾餅，得到7.07g(100wt％)磺酰氯，為對(duì)位與間位異構(gòu)體的85∶15混合物。C16H13NO3Cl的HRMS計(jì)算值(M+1)334.0305；實(shí)測(cè)值(M+1)334.0299。
實(shí)施例54-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑)苯磺酸的制備向1升燒瓶加入4-(5-甲基-3-苯基異噁唑)苯磺酰氯(39.6g，0.11mol)、水(99.5mL，5.5mol)和四氫呋喃(558mL)，加熱回流過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，在壓力下除去溶劑。將殘余的黃色油進(jìn)一步在高真空下干燥。用甲苯(500mL)覆蓋所得固體，加熱回流。約30分鐘后，固體熔化和匯集在燒瓶的底部。將混合物在回流溫度下攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌過夜。過濾收集固體，簡(jiǎn)單風(fēng)干，研磨成粉末。將粉末懸浮在甲苯(500mL)中，加熱至回流溫度，并在冷卻至室溫期間重新固化。過濾收集固體，干燥，得到23.8g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為174-176℃。
權(quán)利要求
1.制備具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物的方法 包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物 與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；并使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該鹵磺酸是氯磺酸。
4.權(quán)利要求1的方法，其中該氨源選自氫氧化銨和無(wú)水氨。
5.權(quán)利要求1的方法，其中該氨源是氫氧化銨。
6.權(quán)利要求1的方法，其中該氨源是無(wú)水氨。
7.制備具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物的方法 包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物 與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物 并使[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸。
9.權(quán)利要求7的方法，其中該鹵磺酸是氯磺酸。
10.權(quán)利要求7的方法，其中該氨源選自氫氧化銨和無(wú)水氨。
11.權(quán)利要求7的方法，其中該氨源是氫氧化銨。
12.權(quán)利要求7的方法，其中該氨源是無(wú)水氨。
13.權(quán)利要求7的方法，其中該丙?；瘎┻x自丙酸的酸酐、丙酰鹵、丙?；虼?、丙?；妓狨ズ蚇-丙?；溥颉?br> 14.權(quán)利要求13的方法，其中該丙?；瘎┦潜｛u。
15.權(quán)利要求14的方法，其中該丙?；瘎┦潜Ｂ?。
16.權(quán)利要求13的方法，其中該丙?；瘎┦潜岬乃狒?。
17.權(quán)利要求13的方法，其中該丙酸的酸酐是丙酸酐。
18.制備具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽化合物的方法 包含在三氟乙酸的存在下，使選自式2和式3的前體化合物 與鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物 并使具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺化合物 并進(jìn)一步使式1a化合物與鈉堿接觸，生成具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中該鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸。
20.權(quán)利要求18的方法，其中該鹵磺酸是氯磺酸。
21.權(quán)利要求18的方法，其中該氨源選自氫氧化銨和無(wú)水氨。
22.權(quán)利要求18的方法，其中該氨源是氫氧化銨。
23.權(quán)利要求18的方法，其中該氨源是無(wú)水氨。
24.權(quán)利要求18的方法，其中該丙酰化劑選自丙酸的酸酐、丙酰鹵、丙?；虼?、丙酰基碳酸酯和N-丙?；溥?。
25.權(quán)利要求24的方法，其中該丙?；瘎┦潜｛u。
26.權(quán)利要求25的方法，其中該丙?；瘎┦潜Ｂ?。
27.權(quán)利要求24的方法，其中該丙?；瘎┦潜岬乃狒?。
28.權(quán)利要求24的方法，其中該丙酸的酸酐是丙酸酐。
29.權(quán)利要求18的方法，其中該鈉堿選自氫氧化鈉、醇鈉、氫化鈉和碳酸鈉。
30.權(quán)利要求29的方法，其中該鈉堿是氫氧化鈉。
31.制備具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物的方法 包含使1，2-二苯基乙酮化合物與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生物；使肟衍生化合物與強(qiáng)堿和乙?；瘎┙佑|，生成二苯基異噁唑啉衍生物；使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中該羥胺源是包含羥胺的水溶液。
33.權(quán)利要求31的方法，其中該羥胺源是包含羥胺和弱酸的水溶液。
34.權(quán)利要求33的方法，其中該弱酸是羧酸。
35.權(quán)利要求33的方法，其中該羧酸是烷基羧酸。
36.權(quán)利要求33的方法，其中該烷基羧酸選自甲酸、乙酸和丙酸。
37.權(quán)利要求33的方法，其中該烷基羧酸是乙酸。
38.權(quán)利要求31的方法，其中該羥胺源是包含羥胺和弱酸共軛堿的水溶液。
39.權(quán)利要求38的方法，其中該弱酸共軛堿是乙酸鈉。
40.權(quán)利要求31的方法，其中該羥胺源包含羥胺鹽和去質(zhì)子化堿。
41.權(quán)利要求40的方法，其中該羥胺鹽選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺和乙酸羥胺。
42.權(quán)利要求41的方法，其中該羥胺鹽是鹽酸羥胺。
43.權(quán)利要求40的方法，其中該去質(zhì)子化堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和乙酸鈉。
44.權(quán)利要求40的方法，其中該去質(zhì)子化堿是乙酸鈉。
45.權(quán)利要求40的方法，其中該羥胺源包含羥胺和乙酸。
46.權(quán)利要求31的方法，其中該強(qiáng)堿選自二烷基氨基化鋰、芳基鋰、芳基烷基鋰和烷基鋰。
47.權(quán)利要求31的方法，其中該強(qiáng)堿是二烷基氨基化鋰。
48.權(quán)利要求47的方法，其中該強(qiáng)堿是二異丙氨基化鋰。
49.權(quán)利要求46的方法，其中該強(qiáng)堿是C1至約C10烷基鋰。
50.權(quán)利要求31的方法，其中該強(qiáng)堿是丁基鋰。
51.權(quán)利要求31的方法，其中該強(qiáng)堿是己基鋰。
52.權(quán)利要求31的方法，其中該強(qiáng)堿是庚基鋰。
53.權(quán)利要求31的方法，其中該強(qiáng)堿是辛基鋰。
54.權(quán)利要求31的方法，其中該乙?；瘎┻x自烷基乙酸酯、乙酸酐、N-烷基-N-烷氧基乙酰胺和乙酰鹵。
55.權(quán)利要求54的方法，其中該乙?；瘎┦荂1至約C6烷基乙酸酯。
56.權(quán)利要求31的方法，其中該乙?；瘎┻x自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
57.權(quán)利要求56的方法，其中該烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
58.權(quán)利要求31的方法，其中該乙?；瘎┦且阴｛u。
59.權(quán)利要求58的方法，其中該乙酰鹵是乙酰氯。
60.權(quán)利要求31的方法，其中該乙?；瘎┦且宜狒?br> 61.權(quán)利要求31的方法，其中該鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸。
62.權(quán)利要求31的方法，其中該鹵磺酸是氯磺酸。
63.權(quán)利要求31的方法，其中該氨源選自氫氧化銨和無(wú)水氨。
64.權(quán)利要求31的方法，其中該氨源是氫氧化銨。
65.權(quán)利要求31的方法，其中該氨源是無(wú)水氨。
66.制備具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物的方法 包含使1，2-二苯基乙酮化合物與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生物；使肟與強(qiáng)堿和乙?；瘎┙佑|，生成二苯基異噁唑啉衍生物；使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物 并使式1[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物。
67.權(quán)利要求66的方法，其中該羥胺源是包含羥胺的水溶液。
68.權(quán)利要求66的方法，其中該羥胺源是包含羥胺和弱酸的水溶液。
69.權(quán)利要求68的方法，其中該弱酸是羧酸。
70.權(quán)利要求68的方法，其中該羧酸是烷基羧酸。
71.權(quán)利要求68的方法，其中該烷基羧酸選自甲酸、乙酸和丙酸。
72.權(quán)利要求68的方法，其中該烷基羧酸是乙酸。
73.權(quán)利要求66的方法，其中該羥胺源是包含羥胺和弱酸共軛堿的水溶液。
74.權(quán)利要求73的方法，其中該羧酸共軛堿是乙酸鈉。
75.權(quán)利要求66的方法，其中該羥胺源包含羥胺鹽和去質(zhì)子化堿。
76.權(quán)利要求75的方法，其中該羥胺鹽選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺和乙酸羥胺。
77.權(quán)利要求76的方法，其中該羥胺鹽是鹽酸羥胺。
78.權(quán)利要求75的方法，其中該去質(zhì)子化堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和乙酸鈉。
79.權(quán)利要求75的方法，其中該去質(zhì)子化堿是乙酸鈉。
80.權(quán)利要求75的方法，其中該羥胺源包含羥胺和乙酸。
81.權(quán)利要求66的方法，其中該強(qiáng)堿選自二烷基氨基化鋰、芳基鋰、芳基烷基鋰和烷基鋰。
82.權(quán)利要求66的方法，其中該強(qiáng)堿是二烷基氨基化鋰。
83.權(quán)利要求82的方法，其中該強(qiáng)堿是二異丙氨基化鋰。
84.權(quán)利要求81的方法，其中該強(qiáng)堿是C1至約C10烷基鋰。
85.權(quán)利要求66的方法，其中該強(qiáng)堿是丁基鋰。
86.權(quán)利要求66的方法，其中該強(qiáng)堿是己基鋰。
87.權(quán)利要求66的方法，其中該強(qiáng)堿是庚基鋰。
88.權(quán)利要求66的方法，其中該強(qiáng)堿是辛基鋰。
89.權(quán)利要求66的方法，其中該乙?；瘎┻x自烷基乙酸酯、乙酸酐、N-烷基-N-烷氧基乙酰胺和乙酰鹵。
90.權(quán)利要求89的方法，其中該乙?；瘎┦荂1至約C6烷基乙酸酯。
91.權(quán)利要求66的方法，其中該乙?；瘎┻x自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
92.權(quán)利要求91的方法，其中該烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
93.權(quán)利要求66的方法，其中該乙?；瘎┦且阴｛u。
94.權(quán)利要求93的方法，其中該乙酰鹵是乙酰氯。
95.權(quán)利要求66的方法，其中該乙?；瘎┦且宜狒?。
96.權(quán)利要求66的方法，其中該鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸。
97.權(quán)利要求66的方法，其中該鹵磺酸是氯磺酸。
98.權(quán)利要求66的方法，其中該氨源選自氫氧化銨和無(wú)水氨。
99.權(quán)利要求66的方法，其中該氨源是氫氧化銨。
100.權(quán)利要求66的方法，其中該氨源是無(wú)水氨。
101.權(quán)利要求66的方法，其中該丙?；瘎┻x自丙酸的酸酐、丙酰鹵、丙?；虼?、丙酰基碳酸酯和N-丙?；溥颉?br> 102.權(quán)利要求101的方法，其中該丙?；瘎┦潜｛u。
103.權(quán)利要求102的方法，其中該丙?；瘎┦潜Ｂ取?br> 104.權(quán)利要求101的方法，其中該丙?；瘎┦潜岬乃狒?br> 105.權(quán)利要求104的方法，其中該丙酸的酸酐是丙酸酐。
106.制備具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物的方法 包含使1，2-二苯基乙酮化合物與羥胺源接觸，生成二苯基乙酮肟衍生物；使該肟化合物與強(qiáng)堿和乙?；瘎┙佑|，生成二苯基異噁唑啉衍生物；使二苯基異噁唑啉衍生物與三氟乙酸和鹵磺酸接觸，生成鹵代磺化產(chǎn)物；使鹵代磺化產(chǎn)物與氨源接觸，生成具有式1結(jié)構(gòu)的[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物 使[異噁唑-4-基]苯磺酰胺化合物與丙?；瘎┙佑|，生成具有式1a結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物 并使N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺化合物與鈉堿接觸，生成具有式1b結(jié)構(gòu)的N-[[4-(3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽化合物。
107.權(quán)利要求106的方法，其中該羥胺源是包含羥胺的水溶液。
108.權(quán)利要求106的方法，其中該羥胺源是包含羥胺和弱酸的水溶液。
109.權(quán)利要求108的方法，其中該弱酸是羧酸。
110.權(quán)利要求108的方法，其中該羧酸是烷基羧酸。
111.權(quán)利要求108的方法，其中該烷基羧酸選自甲酸、乙酸和丙酸。
112.權(quán)利要求108的方法，其中該烷基羧酸是乙酸。
113.權(quán)利要求106的方法，其中該羥胺源是包含羥胺和弱酸共軛堿的水溶液。
114.權(quán)利要求113的方法，其中該羧酸共軛堿是乙酸鈉。
115.權(quán)利要求106的方法，其中該羥胺源包含羥胺鹽和去質(zhì)子化堿。
116.權(quán)利要求106的方法，其中該羥胺鹽選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺和乙酸羥胺。
117.權(quán)利要求116的方法，其中該羥胺鹽是鹽酸羥胺。
118.權(quán)利要求115的方法，其中該去質(zhì)子化堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和乙酸鈉。
119.權(quán)利要求115的方法，其中該去質(zhì)子化堿是乙酸鈉。
120.權(quán)利要求115的方法，其中該羥胺源包含羥胺和乙酸。
121.權(quán)利要求106的方法，其中該強(qiáng)堿選自二烷基氨基化鋰、芳基鋰、芳基烷基鋰和烷基鋰。
122.權(quán)利要求106的方法，其中該強(qiáng)堿是二烷基氨基化鋰。
123.權(quán)利要求122的方法，其中該強(qiáng)堿是二異丙氨基化鋰。
124.權(quán)利要求121的方法，其中該強(qiáng)堿是C1至約C10烷基鋰。
125.權(quán)利要求106的方法，其中該強(qiáng)堿是丁基鋰。
126.權(quán)利要求106的方法，其中該強(qiáng)堿是己基鋰。
127.權(quán)利要求106的方法，其中該強(qiáng)堿是庚基鋰。
128.權(quán)利要求106的方法，其中該強(qiáng)堿是辛基鋰。
129.權(quán)利要求106的方法，其中該乙?；瘎┻x自烷基乙酸酯、乙酸酐、N-烷基-N-烷氧基乙酰胺和乙酰鹵。
130.權(quán)利要求240的方法，其中該乙酰化劑是C1至約C6烷基乙酸酯。
131.權(quán)利要求106的方法，其中該乙?；瘎┻x自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
132.權(quán)利要求131的方法，其中該烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
133.權(quán)利要求106的方法，其中該乙?；瘎┦且阴｛u。
134.權(quán)利要求133的方法，其中該乙酰鹵是乙酰氯。
135.權(quán)利要求106的方法，其中該乙?；瘎┦且宜狒?。
136.權(quán)利要求106的方法，其中該鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸。
137.權(quán)利要求106的方法，其中該鹵磺酸是氯磺酸。
138.權(quán)利要求106的方法，其中該氨源選自氫氧化銨和無(wú)水氨。
139.權(quán)利要求106的方法，其中該氨源是氫氧化銨。
140.權(quán)利要求106的方法，其中該氨源是無(wú)水氨。
141.權(quán)利要求106的方法，其中該丙?；瘎┻x自丙酸的酸酐、丙酰鹵、丙?；虼?、丙?；妓狨ズ蚇-丙?；溥颉?br> 142.權(quán)利要求141的方法，其中該丙?；瘎┦潜｛u。
143.權(quán)利要求142的方法，其中該丙酰化劑是丙酰氯。
144.權(quán)利要求141的方法，其中該丙?；瘎┦潜岬乃狒?。
145.權(quán)利要求144的方法，其中該丙酸的酸酐是丙酸酐。
146.權(quán)利要求106的方法，其中該鈉堿選自氫氧化鈉、醇鈉、氫化鈉和碳酸鈉。
147.權(quán)利要求146的方法，其中該鈉堿是氫氧化鈉。
148.制備具有式4結(jié)構(gòu)的苯磺酰鹵化合物的方法 其中X是鹵原子，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；?；其中烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基各自可選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷芳基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、?；?、鹵素、鹵代烷基芳基、鹵代烷基和烷氧基鹵代烷基；其中該方法包含在三氟乙酸的存在下，使具有式5結(jié)構(gòu)的取代的苯基化合物 與鹵磺酸接觸，由此生成具有式4結(jié)構(gòu)的苯磺酰鹵化合物。
149.權(quán)利要求148的方法，其中該鹵磺酸選自溴磺酸和氯磺酸。
150.權(quán)利要求148的方法，其中該鹵磺酸是氯磺酸。
151.權(quán)利要求148的方法，其中R3是雜環(huán)基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、酰基、鹵素、鹵代烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代烷基、被保護(hù)的羥甲基、芳基烷氧基甲基和烷氧基鹵代烷基；并且R1、R2、R4和R5是氫。
152.權(quán)利要求151的方法，其中R3選自異噁唑基和吡唑基，其中R3可選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷芳基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、酰基、鹵素、鹵代烷基芳基、烷氧基芳基、鹵代烷基、被保護(hù)的羥甲基、芳基烷氧基甲基和烷氧基鹵代烷基；R1、R2、R4和R5是氫。
153.權(quán)利要求152的方法，其中該苯磺酰鹵化合物是具有式6結(jié)構(gòu)的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰氯化合物
全文摘要
本文提供芳族磺酰鹵的制備方法，該方法使取代的苯基化合物與鹵磺酸和三氟乙酸接觸。本文進(jìn)一步提供4－[5－甲基－3－苯基異噁唑－4－基]苯磺酰胺的制備方法，它可用于治療環(huán)加氧酶－2相關(guān)性疾病。
文檔編號(hào)C07D261/08GK1578774SQ02821583
公開日2005年2月9日 申請(qǐng)日期2002年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月2日
發(fā)明者L·J·勒滕迪爾, S·A·昆達(dá), D·J·伽拉赫爾, L·M·肖尼, K·麥克勞格林 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司