專利名稱：9－氨基吖啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新的9-氨基吖啶衍生物 其中Y是零或 其中X是氧或硫，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-C4低級烷基羥基、C1-C4低級烷基氨基、C1-C8烷基或C1-C4低級烷氧基；R′和R″獨(dú)立地是C1-C8烷基或C1-C4低級烷氧基；并且Z是C1-C4低級烷基、C1-C4低級烷氧基或C1-C4低級烷基氨基。
在上述定義中，C1-C4烷基意指直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等。
C1-C4低級烷氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
C1-C4低級烷基氨基意指甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等。
背景技術(shù)：
WO 00/37447描述了式(I)的化合物的9-氨基吖啶衍生物及其制備方法 其中A是氫或(其中X是氧或硫，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-C4低級烷基羥基、C1-C4低級烷基氨基、C1-C8烷基、C1-C4低級烷氧基或C1-C4低級烷氧羰基，并且m和n獨(dú)立地是0、1或2的整數(shù))，R6、R7、R8和R9獨(dú)立地是C1-C8烷基、C1-C4低級烷氧基，并且Y是氫、氨基、-N＝CHR′(其中R′是氫、芐基、C1-C8烷基或C1-C6低級烷基氨基)， (其中R″是氫、芐基、C1-C8烷基或C1-C6低級烷基氨基，并且R是氫、芐基、C1-C8烷基或氨基保護(hù)基)或 (其中X如上定義，R1′、R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-C4低級烷基羥基、C1-C4低級烷基氨基、C1-C8烷基、C1-C4低級烷氧基或C1-C4低級烷氧羰基，并且q和r獨(dú)立地是0、1或2的整數(shù))，或其藥學(xué)可接受的鹽，以及它們的制備方法。
在以上式(I)的化合物中，其中Y是 (R″和R如上定義)，可以有l(wèi)-型異構(gòu)體、d-型異構(gòu)體或外消旋形式。
但是，本發(fā)明的化合物在WO 00/37447中并沒有描述。
具體實例方式本發(fā)明分發(fā)明人已經(jīng)研究了很長時間，發(fā)現(xiàn)具有增強(qiáng)的抗腫瘤活性的新化合物。結(jié)構(gòu)，本發(fā)明分發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以上定義的通式(I)化合物或其酸加成鹽不僅具有顯著的抗腫瘤活性，而且毒性極低。
其中Y是零或 其中X是氧或硫，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-C4低級烷基羥基、C1-C4低級烷基氨基、C1-C8烷基或C1-C4低級烷氧基；R′和R″獨(dú)立地是C1-C8烷基或C1-C4低級烷氧基；并且Z是C1-C4低級烷基、C1-C4低級烷氧基或C1-C4低級烷基氨基。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供通式(I)的化合物或其酸加成鹽，其不僅具有顯著的抗腫瘤活性，而且毒性極低。
本發(fā)明的另一個目的是提供通式(I)的化合物或其酸加成鹽的制備方法。
本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)方法與藥學(xué)可接受的載體混合，給出用于預(yù)防或治療各種腫瘤的藥物制劑。
因此，本發(fā)明的另一個目的是提供含有有效量的通式(I)的化合物或其酸加成鹽作為有效成分的藥物制劑。
可以與通式(I)的化合物反應(yīng)形成其酸加成鹽的酸是藥學(xué)可接受的無機(jī)酸、有機(jī)酸、氨基酸或磺酸；舉例來說，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸；有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸和丙二酸；氨基酸如絲氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、酪氨酸和脯氨酸；磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
在配方含有有效量的通式(I)的化合物作為有效成分的藥物制劑中使用的載體是甜味劑、粘合劑、溶劑、溶解助劑、潤濕劑、乳化劑、等滲劑、吸附劑、降解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填料、香料等；舉例來說可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、甘氨酸、硅石、滑石、硬脂酸、硬脂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鋁鎂、淀粉、明膠、黃蓍膠、甘氨酸、硅石、海藻酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、橙香精(orange essence)、草莓精和香草芳香劑。
通式(I)的化合物的日劑量可以根據(jù)年齡、性別和疾病程度變化，但是優(yōu)選可以每日一次或幾次給予1毫克至5000毫克。
示意圖I根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物可以按照示意圖I、II來制備。
示意圖I 其中R1、R2、R3、R4、R5、R′、R″、X、Y和Z如上定義，并且Y1是氫或基團(tuán) 通式(a)和(b)的化合物在常規(guī)有機(jī)溶劑中于縮合劑和酸存在下反應(yīng)，有效地給出通式(I)的化合物。
該反應(yīng)可以優(yōu)選地在如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶等的常規(guī)有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)可以優(yōu)選地在如有機(jī)酸或無機(jī)酸的常規(guī)酸中，在如二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、HOBT或WSCD的縮合劑存在下進(jìn)行。
通式(a)或(b)的化合物是在J.Med.Chem.，1995，38，3226或PCT/KR99/00787中公知的化合物，或者可以通過類似的方法來制備并使用。
該反應(yīng)在介于3℃和溶劑沸點(diǎn)之間的溫度，優(yōu)選25℃至50℃下進(jìn)行5至24小時，優(yōu)選10至24小時的時間。
酸可以使用1～1.5當(dāng)量，優(yōu)選1～1.1當(dāng)量。
示意圖II 其中R1、R2、R3、R4、R5、R′、R″、X、Y和Z如上定義，并且Y1是羥基或基團(tuán) 通式(c)和(d)的化合物在常規(guī)有機(jī)溶劑中于縮合劑和酸存在下反應(yīng)，有效地給出通式(I)的化合物。
該反應(yīng)可以優(yōu)選地在如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶等的常規(guī)有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)可以優(yōu)選地在如有機(jī)酸或無機(jī)酸的常規(guī)酸中，在如二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、HOBT或WSCD的縮合劑存在下進(jìn)行。
通式(c)或(d)的化合物是在J.Med.Chem.，1995，38，3226或PCT/KR99/00787中公知的化合物，或者可以通過類似的方法來制備并使用。
該反應(yīng)在介于3℃和溶劑沸點(diǎn)之間的溫度，優(yōu)選25℃至50℃下進(jìn)行5至24小時，優(yōu)選10至24小時的時間。
酸可以使用1～1.5當(dāng)量，優(yōu)選1～1.1當(dāng)量。
實施例根據(jù)本發(fā)明的上述方法制備通式(I)的化合物。

實施例1-17通式(I)的化合物，其中


實施例18-29通式(I)的化合物，其中Y＝0(零)

實施例14-苯基哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲?；鶀-6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺在吡啶(30毫升)中溶解2-乙基-6-甲氧基-5-[(4-苯基哌嗪-1-羰基)氨基]煙酸(0.5克，1.24毫摩爾)，并且向其中加入DCC(0.26克，1.24毫摩爾)、DMAP(0.15克，1.24毫摩爾)和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺。在室溫下攪拌所得混合物24小時后。所得產(chǎn)物用柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
收率68.2％m.p.218～220℃1H NMR(DMSO-d6)1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.61(4H，m)，3.96(3H，s)，4.45(2H，s)，4.53(1H，m)，6.50(1H，m)，6.85(1H，t)，7.01(4H，d)，7.28(4H，m)，7.62(4H，m)，8.00(3H，d)，8.51(1H，d)，9.97(1H，s)
實施例24-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲?；鶀-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率52.3％m.p.205～207℃1H NMR(DMSO-d6)1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.59(4H，m)，3.75(6H，s)，3.96(3H，s)，4.45(2H，s)，4.53(1H，m)，5.18(1H，m)，6.03(1H，s)，6.14(2H，s)，6.48(1H，s)，7.01(2H，m)，7.30(3H，m)，7.56(3H，m)，7.96(2H，d)，8.18(1H，m)，8.50(1H，d)，9.95(1H，s)實施例34-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲?；鶀-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率49.1％m.p.231～233℃1H NMR(DMSO-d6)1.13(3H，t)，1.38(3H，d)，2.12(1H，s)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.59(4H，m)，3.75(6H，s)，3.96(3H，s)，4.46(2H，s)，4.53(1H，m)，5.19(1H，m)，6.03(1H，s)，6.15(2H，s)，6.50(1H，s)，7.04(2H，m)，7.32(2H，s)，7.60(4H，m)，7.96(1H，s)，8.00(1H，s)，8.25(1H，m)，8.51(1H，d)，9.97(1H，s)
實施例44-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲?；鶀-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率48.7％m.p.202～204℃1H NMR(DMSO-d6)1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.78(2H，q)，3.30(4H，m)，3.59(4H，m)，3.96(3H，s)，4.45(2H，s)，4.53(1H，m)，5.20(1H，s)，6.54(2H，m)，6.69(2H，d)，7.09(2H，m)，7.33(2H，s)，7.61(4H，m)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)，8.25(1H，s)，8.51(1H，d)，9.99(1H，s)實施例54-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率47.8％m.p.184～186℃1H NMR(DMSO-d6)1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.79(2H，q)，3.32(4H，m)，3.59(4H，m)，3.96(3H，s)，4.46(2H，s)，4.54(1H，m)，5.18(1H，s)，6.45(1H，s)，6.92(1H，s)，7.02(3H，s)，7.34(3H，m)，7.50(3H，m)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)，8.22(1H，m)，8.50(1H，m)，9.96(1H，s)實施例64-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率53.4％m.p.208～210℃1H NMR(DMSO-d6)1.16(3H，t)，1.48(3H，d)，2.80(2H，q)，3.09(4H，s)，3.48(4H，m)，3.96(3H，s)，4.34(2H，s)，4.81(1H，m)，6.41(1H，m)，6.53(3H，m)，6.86(1H，m)，6.98(2H，m)，7.15(1H，m)，7.17(2H，m)，7.38(3H，m)，7.86(3H，m)，8.35(1H，m)，9.49(1H，s)實施例74-(3-羥基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲?；鶀-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3-羥基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率41.9％m.p.207～209℃1H NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t)，1.49(3H，d)，2.81(2H，q)，3.18(4H，m)，3.60(4H，m)，4.02(3H，s)，4.52(2H，s)，4.75(1H，m)，6.41(3H，m)，6.67(1H，s)，7.06(2H，m)，7.16(2H，m)，7.24(1H，s)，7.35(1H，s)，7.47(1H，d)，7.58(2H，m)，7.86(2H，m)，8.08(2H，d)，8.36(1H，s)，9.55(1H，s)，實施例84-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲?；鶀-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率44.3％m.p.205～207℃1H NMR(DMSO-d6)1.23(3H，t)，1.50(3H，d)，2.81(2H，q)，3.76(3H，s)，3.83(6H，s)，4.05(3H，s)，4.54(2H，s)，4.73(1H，m)，6.75(2H，m)，7.20(2H，m)，7.37(1H，s)，7.41(1H，s)，7.50(1H，d)，7.66(2H，m)，7.88(2H，m)，8.09(1H，s)，8.14(2H，m)，8.48(1H，s)，9.01(1H，s)，9.77(1H，s)實施例94-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲?；鶀-2-甲氧基-6-丙基吡啶-3-基)酰胺使用2-丙基-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率41.2％m.p.220～222℃1H NMR(DMSO-d6)0.88(3H，t)，1.38(3H，d)，1.68(2H，m)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.59(4H，m)，3.75(6H，s)，3.95(3H，s)，4.45(2H，s)，4.54(1H，m)，5.19(1H，s)，6.04(1H，s)，6.15(2H，s)，6.50(1H，s)，7.04(2H，m)，7.31(2H，s)，7.59(4H，m)，7.98(3H，d)，8.25(1H，m)，8.50(1H，d)，9.56(1H，s)實施例104-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲?；鶀-2-甲氧基-6-丙基吡啶-3-基)酰胺使用2-丙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率42.3％m.p.195～197℃1H NMR(DMSO-d6)0.88(3H，t)，1.38(3H，d)，1.67(2H，m)，2.25(6H，s)，2.76(2H，m)，3.15(4H，m)，3.36(6H，s)，3.59(4H，m)，3.95(3H，s)，4.45(2H，s)，4.54(1H，m)，5.19(1H，m)，6.49(2H，s)，6.62(2H，s)，7.05(2H，m)，7.31(2H，s)，7.58(3H，m)，7.96(3H，d)，8.23(1H，m)，8.50(1H，d)，9.96(1H，s)實施例11N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠乙基}-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]氨基}-6-甲氧基-2-甲基煙酰胺使用5-{[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率58.2％m.p.181～183℃1H NMR(DMSO-d6)1.40(3H，d)，2.54(3H，s)，3.28(4H，m)，3.75(6H，s)，3.90(3H，s)，4.07(4H，m)，4.45(2H，s)，4.55(1H，m)，5.18(1H，m)，6.03(1H，s)，6.15(2H，s)，6.49(1H，m)，7.03(2H，m)，7.31(3H，m)，7.60(2H，m)，7.67(2H，m)，8.25(2H，m)，8.52(1H，d)，9.08(1H，s)，9.99(1H，s)實施例12N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠乙基}-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]氨基}-2-乙基-6-甲氧基煙酰胺使用5-{[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率43.9％m.p.177～179℃1H NMR(DMSO-d6)1.20(3H，t)，1.43(3H，d)，2.82(2H，m)，3.19(2H，m)，3.29(2H，m)，3.79(6H，s)，3.93(3H，s)，4.12(4H，m)，4.38(1H，m)，4.45(1H，m)，4.60(1H，m)，6.25(1H，s)，6.58(3H，d)，7.08(3H，m)，7.45(2H，m)，7.84(6H，m)，8.34(1H，m)，8.72(1H，s)，9.77(1H，s)實施例13N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]乙基}-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]氨基}-6-甲氧基-2-丙基煙酰胺使用5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-丙基-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率46.5％m.p.168～170℃1H NMR(DMSO-d6)0.90(3H，t)，1.38(3H，d)，1.69(2H，m)，2.83(2H，m)，3.28(4H，m)，3.75(6H，s)，3.91(3H，s)，4.13(4H，m)，4.46(2H，s)，4.55(1H，m)，6.03(1H，s)，6.15(2H，s)，6.53(1H，s)，7.08(3H，m)，7.31(2H，s)，7.60(3H，m)，7.66(2H，m)，7.76～8.35(2H，m)，8.53(1H，d)，9.07(1H，s)，9.99(1H，s)實施例14N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠乙基}-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-硫羰基]氨基}-2-乙基-6-甲氧基煙酰胺使用5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基煙酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-2-氨基丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率47.7％m.p.198～200℃1H NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t)，1.41(3H，d)，2.30(6H，s)，2.82(2H，q)，3.17(2H，m)，3.27(2H，m)，3.90(3H，s)，4.07(4H，m)，4.32(2H，s)，4.45(1H，m)，4.60(1H，m)，6.25(1H，s)，6.58(3H，d)，7.08(3H，m)，7.45(2H，m)，7.84(6H，m)，8.34(1H，m)，8.72(1H，s)，9.77(1H，s)實施例154-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(6-乙基-5-{1-[3-羥甲基-5-(2-甲基吖啶-9-基-氨基)-苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲?；鶀-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和2-氨基-N-[3-羥甲基-5-(2-甲基吖啶-9-基-氨基)-苯基]-丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率51.3％m.p.164～166℃1H NMR(DMSO-d6)1.18(3H，t)，1.52(3H，d)，2.05(1H，s)，2.17(2H，m)，2.22(1H，s)，2.28(6H，s)，2.82(2H，m)，3.10(4H，m)，3.63(4H，m)，4.00(3H，s)，4.42(2H，s)，4.85(1H，m)，6.51(3H，m)，6.56(1H，s)，7.00(3H，m)，7.43(2H，m)，7.78(4H，m)，8.48(1H，m)，9.53(1H，s)實施例164-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲?；鶀-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和2-氨基-N-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率53.9％m.p.176～178℃1H NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t)，1.52(3H，d)，2.28(6H，s)，2.39(3H，s)，2.74(3H，s)，2.83(2H，q)，3.05(4H，m)，3.48(4H，m)，3.99(3H，s)，4.30(2H，s)，4.89(1H，m)，6.41(1H，m)，6.49(2H，s)，6.56(1H，s)，6.85(1H，m)，7.05(4H，m)，7.54(1H，m)，7.73(1H，m)，7.92(2H，m)，8.42(1H，s)，9.31(1H，s)實施例174-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(4-甲氧基吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和2-氨基-N-[3-(4-甲氧基吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基]-丙酰胺進(jìn)行與實施例1相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率50.8％m.p.178～179℃1H NMR(DMSO-d6)1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.27(6H，s)，2.82(2H，q)，3.12(4H，m)，3.53(4H，m)，3.98(3H，s)，4.14(1H，m)，4.42(2H，s)，4.81(1H，m)，6.52(4H，m)，6.89(4H，m)，7.18(2H，m)，7.41(3H，m)，7.93(1H，m)，8.37(1H，s)，9.31(1H，s)實施例184-苯基-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺在DMF(100毫升)中溶解2-乙基-6-甲氧基-5-[(4-苯基哌嗪-1-羰基)氨基]煙酸(6.48克，15.7毫摩爾)，并且向其中加入WSCD(3克，15.7毫摩爾)、HOBT(2.12克，15.7毫摩爾)和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇。在室溫下攪拌所得混合物24小時，并且減壓除去所用溶劑。然后，所得產(chǎn)物用柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
收率73.2％m.p.187～189℃1H NMR(DMSO-d6)1.24(3H，t)，2.82(2H，q)，3.02(4H，m)，3.62(4H，m)，3.99(3H，s)，4.49(2H，s)，5.28(1H，t)，6.85(2H，m)，7.02(2H，m)，7.27(4H，m)，7.45(1H，m)，7.55(2H，m)，7.77(4H，m)，8.03(2H，s)，8.09(2H，m)，10.39(1H，s)實施例194-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率69.5％m.p.178～180℃1H NMR(DMSO-d6)1.89(3H，t)，2.28(6H，s)，2.70(2H，q)，3.31(4H，m)，3.71(4H，m)，3.99(3H，s)，4.51(2H，s)，5.28(1H，t)，6.69(1H，s)，6.89(1H，s)，7.08(1H，s)，7.53(2H，m)，7.71(1H，s)，7.87(1H，s)，8.04(3H，m)，8.18(3H，m)，8.37(2H，m)，10.46(1H，s)，11.55(1H，s)，12.28(1H，s)，14.88(1H，s)實施例204-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率70.2％m.p.170～172℃1H NMR(DMSO-d6)1.25(3H，t)，2.84(2H，q)，3.24(4H，m)，3.66(4H，m)，3.76(6H，s)，4.04(3H，s)，4.58(2H，s)，5.28(1H，t)，6.02(1H，s)，6.08(1H，s)，6.90(1H，s)，7.26(2H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，m)，7.58(1H，s)，7.62(2H，m)，7.75(2H，m)，7.88(1H，d)，8.03(2H，m)，8.23(2H，m)，8.37(1H，s)，10.06(1H，s)實施例214-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率68.8％m.p.184～186℃1H NMR(DMSO-d6)1.24(3H，t)，2.79(2H，q)，3.31(4H，m)，3.59(4H，m)，3.98(3H，s)，4.47(2H，s)，5.19(1H，t)，6.53(2H，m)，6.70(2H，d)，7.07(1H，m)，7.38(3H，m)，7.51(3H，m)，8.05(3H，m)，10.23(1H，s)，10.93(1H，s)實施例224-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率71.2％m.p.210～212℃1H NMR(DMSO-d6)1.25(3H，t)，2.83(2H，q)，3.30(4H，m)，3.66(4H，m)，4.03(3H，s)，4.53(2H，s)，5.41(1H，t)，6.63(1H，s)，6.79(3H，m)，7.11(2H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，7.55(4H，m)，7.71(1H，s)，8.09(2H，m)，8.32(1H，s)，9.74(1H，s)實施例234-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率72.1％m.p.186～188℃1H NMR(DMSO-d6)1.25(3H，t)，2.84(2H，q)，3.28(4H，m)，3.67(4H，m)，4.04(3H，s)，4.55(2H，s)，5.39(1H，t)，6.63(2H，m)，6.69(2H，m)，7.22(4H，m)，7.33(1H，m)，7.44(1H，m)，7.63(4H，m)，8.17(2H，m)，8.37(1H，s)，9.66(1H，s)實施例244-(3-羥基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3-羥基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率70.6％m.p.196～198℃1H NMR(DMSO-d6)1.25(3H，t)，2.80(2H，q)，3.14(4H，m)，3.59(4H，m)，3.98(3H，s)，4.47(2H，s)，5.21(1H，t)，6.28(1H，d)，6.37(1H，s)，6.45(1H，d)，6.61(1H，m)，7.04(1H，t)，7.22(2H，m)，7.44(2H，m)，7.58(1H，m)，7.71(2H，m)，7.75(1H，m)，8.06(3H，m)，9.20(1H，s)，10.27(1H，s)實施例254-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基氨基甲?；鵠-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺使用2-乙基-5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率66.8％m.p.190～192℃1H NMR(DMSO-d6)1.26(3H，t)，2.85(2H，q)，3.14(4H，m)，3.59(4H，m)，3.78(3H，s)，3.84(6H，s)，4.11(3H，s)，4.57(2H，s)，5.34(1H，t)，6.71(1H，s)，6.77(2H，s)，7.21(2H，s)，7.35(1H，m)，7.65(4h，m)，7.88(3H，m)，8.04(1H，s)，8.14(2H，m)，8.56(1H，s)，8.92(1H，s)，9.07(1H，s)實施例26N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基)-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基煙酰胺使用5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率69.8％m.p.176～178℃1H NMR(DMSO-d6)1.27(3H，t)，2.90(2H，q)，3.32(4H，m)，3.99(3H，s)，4.10(4H，m)，4.53(2H，s)，5.35(1H，s)，6.03(1H，s)，6.05(2H，d)，6.61(1H，s)，7.19(3H，m)，7.39(1H，m)，7.55(2H，m)，7.72(2H，m)，8.11(4H，m)，9.16(1H，s)實施例27N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基)-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基煙酰胺使用5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率71.2％m.p.170～172℃1H NMR(DMSO-d6)1.28(3H，t)，2.27(6H，s)，2.90(2H，q)，3.28(4H，m)，3.99(3H，s)，4.11(4H，m)，4.55(2H，s)，5.39(1H，t)，6.54(3H，m)，6.70(1H，s)，7.15(2H，m)，7.32(1H，m)，7.47(1H，m)，7.60(2H，m)，7.76(2H，m)，8.02(1H，s)，8.13(2H，m)，8.42(1H，s)，9.70(1H，s)實施例28N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基)-5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基煙酰胺使用5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9- 氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率70.8％m.p.176～178℃
1H NMR(DMSO-d6)1.26(3H，t)，2.87(2H，q)，3.36(4H，m)，3.94(3H，s)，4.09(4H，m)，4.46(2H，s)，5.21(1H，t)，6.61(2H，m)，6.82(2H，m)，7.26(4H，m)，7.46(1H，s)，7.66(3H，m)，7.71(1H，s)，8.05(2H，m)，9.10(1H，s)，10.27(1H，s)實施例29N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羥甲基苯基)-5-{4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-硫羰基}-氨基]-2-乙基-6-甲氧基煙酰胺使用5-{[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基煙酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇進(jìn)行與實施例17相同的反應(yīng)程序，得到標(biāo)題化合物。
收率69.8％m.p.174～176℃1H NMR(DMSO-d6)1.26(3H，t)，2.86(2H，q)，3.42(4H，m)，3.93(3H，s)，4.07(4H，m)，4.47(2H，s)，5.2(1H，t)，6.54(1H，s)，6.91(1H，s)，6.99(2H，m)，7.11(2H，m)，7.43(2H，s)，7.58(3H，m)，7.72(2H，m)，8.03(2H，m)，9.09(1H，s)，10.24(1H，s)測試根據(jù)本發(fā)明在實施例中制備的化合物對腫瘤的藥理活性。體外測試化合物對5種人腫瘤細(xì)胞系和2種白血病腫瘤細(xì)胞系的抗腫瘤活性。
測試方法和結(jié)果如下實驗1對人腫瘤細(xì)胞系的體外抗腫瘤作用A.腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)549(人非小肺細(xì)胞)SKOV-3(人卵巢)HCT-15(人結(jié)腸)XF-498(人CNS)SKMEL-2(人黑素瘤)
B.方法SRB測定法a.在37℃下，使用含有10％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基在5％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)人實體腫瘤細(xì)胞系，A549(非小肺細(xì)胞)、SKMEL-2(黑素瘤)、HCT-15(結(jié)腸)、SKOV-3(卵巢)和XF-498(CNS)，并且每周連續(xù)轉(zhuǎn)移培養(yǎng)一次或兩次。將細(xì)胞培養(yǎng)物溶解在0.25％胰蛋白酶(trysin)和3毫摩爾CDTA PBS(-)的溶液中，從而分離粘在培養(yǎng)基中的細(xì)胞。
b.向96孔板的每個孔中加入5 103～2 104個細(xì)胞，并且在37℃下在5％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。
c.在少量DMSO中溶解每種樣品藥物，并且用所用的培養(yǎng)基稀釋至實驗規(guī)定的濃度，并且調(diào)節(jié)DMSO的最終濃度在0.5％以下。
d.通過抽吸除去上面b中培養(yǎng)了24小時的每個孔中的培養(yǎng)基。向每個孔中加入在c中準(zhǔn)備的藥物樣品各200微升，并且培養(yǎng)48小時。在加入藥物的時間點(diǎn)收集Tz(時間零點(diǎn))板。
e.根據(jù)SPR測定法，在Tz板和培養(yǎng)結(jié)束板中進(jìn)行用TCA固定細(xì)胞、用0.4％SRB溶液染色、用1％乙酸洗滌，并且用10毫摩爾Tris溶液洗脫染料，然后在520納米處測量OD值。
C.結(jié)果計算a.通過在加入藥物的時間點(diǎn)測量SRB蛋白值來確定時間零點(diǎn)(Tz)值。
b.用未用藥物處理的孔的OD值確定對照值(C)。
c.用藥物處理孔的OD值確定藥物處理試驗值(T)。
d.用生長刺激、從Tz、C和T值計算的凈生長抑制和凈殺死來估計藥物作用。
e.如果T≥Tz，通過100×(T-Tz)/(C-Tz)來計算細(xì)胞響應(yīng)函數(shù)；并且如果T＜Tz，通過100(T-Tz)/Tz來計算。結(jié)果表示在下面的表1中。
*參考文獻(xiàn)1)P.Skehan，R.Strong，D Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesh，S.Kenney和M.R.BoydProc.Am.Assoc.Cancer Res.，30，612(1989).
2)L.V.Rubinstein，R.H.Shoemaker，K.D.Paull，R.M.Simon，S.Tosini，P.Skehan，D.Scudiero，A.Monks和M.R.BoydJ.Natl.CancerInst.，82，1113(1990).
3)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney和M.R.Boyd.J.Natl.Cancer Inst.，82，1107(1990).
D.結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有與抗人實體腫瘤細(xì)胞系的對照，順鉑相等或更優(yōu)越的抗腫瘤活性。
表1 ED50(微克/毫升)

實驗2對動物白血病細(xì)胞的體外抗腫瘤作用A.材料腫瘤細(xì)胞系P388(小鼠淋巴腫瘤細(xì)胞)B.方法染料排除測定法1)將在含有10％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)的P 388細(xì)胞的濃度調(diào)節(jié)為每毫升1106個細(xì)胞/ml。
2)向細(xì)胞培養(yǎng)基中加入濃度以對數(shù)劑量比例稀釋的每份樣品藥物，并且在37℃下在5％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時，然后使用臺盼藍(lán)通過染料排除測試測量活細(xì)胞數(shù)目。
3)確定每個與對照相比表現(xiàn)出50％細(xì)胞生長抑制(IC50)的樣品化合物的濃度，并列于下面的表2中。
*參考文獻(xiàn)1)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney和M.R.Boyd.Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，30，612(1989).
2)L.V.Rubinstein，R.H.Shoemaker，K.D.Paull，R.M.Simon，S.Tosini，P.Skehan，D.Scudiero，A.Monks和M.R.Boyd.J.Natl.CancerInst.，82，1113(1990)3)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney和M.R.Boyd.J.Natl.Cancer Inst.，82，1107(1990)C.結(jié)果作為本發(fā)明的化合物對P388小鼠癌細(xì)胞的抗腫瘤活性測量的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)所測試的化合物具有等于或高于對照藥物絲裂霉素C的抗腫瘤活性。
表2

實驗3對小鼠白血病P388細(xì)胞的體內(nèi)抗腫瘤作用A.實驗材料使用BDF1小鼠B.實驗方法1)將在DBA/2小鼠內(nèi)連續(xù)轉(zhuǎn)移培養(yǎng)的白血病P388細(xì)胞以1×106個細(xì)胞/0.1毫升的劑量移植入一組小鼠中，該組包括8只6周齡BDF1小鼠。
2)將樣品藥物溶解在PBS中，或者懸浮在0.5％吐溫80中，然后分別在第1、5和9天以各自規(guī)定的濃度注射入小鼠的腹腔中。
3)每天觀察，測量所測試的小鼠的存活時間?？鼓[瘤活性如下確定使用每個測試組的平均存活時間計算與對照組相比，藥物處理組的平均存活天數(shù)的增加率(T/C％)。
結(jié)果示于下面的表3中。
表3

實驗4.急性毒性試驗(LD50)a).方法Litchfield-Wilcoxon方法在室溫，23 1℃和60 5％的濕度下，用固體飼料和水自由飼養(yǎng)6周齡ICR小鼠(雄性30 2.0克)。向小鼠的腹腔中注射入樣品藥物。每組包括6只小鼠。觀察14天，記錄外觀和壽命或它們的死亡。此外，通過解剖從死亡的小鼠觀察可見的損傷。通過Litchfield-wilcoxon方法計算LD50值。
b)結(jié)果如下表所示，與順鉑相比，本發(fā)明的化合物明顯安全，因此可以大大克服已知化合物的許多問題，如劑量的限制、不利的毒性副作用等。
表4

工業(yè)應(yīng)用性如上所述，相對于已知的抗癌藥，本發(fā)明的化合物安全得多，并且還具有優(yōu)越得多的抗腫瘤活性，因此預(yù)期該化合物用作新的抗癌藥。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中Y是零或 其中X是氧或硫，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-C4低級烷基羥基、C1-C4低級烷基氨基、C1-C8烷基或C1-C4低級烷氧基；R′和R″獨(dú)立地是C1-C8烷基或C1-C4低級烷氧基；并且Z是C1-C4低級烷基、C1-C4低級烷氧基或C1-C4低級烷基氨基。
2.以下通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的制備方法，所述方法包括使以下通式(a)的化合物與以下通式(b)的化合物反應(yīng)，得到以下通式(I)的化合物，并且如果需要，將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R′、R″、X、Y和Z如上定義，并且Y1是氫或基團(tuán)
3.以下通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的制備方法，所述方法包括使以下通式(c)的化合物與以下通式(d)的化合物反應(yīng)，得到以下通式(I)的化合物，并且如果需要，將通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R′、R″、X、Y和Z如上定義，并且Y2是-OH或基團(tuán)
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病的含有二苯并環(huán)辛烷木酚素衍生物的藥物制劑。
文檔編號C07D401/12GK1622939SQ02828490
公開日2005年6月1日 申請日期2002年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月7日
發(fā)明者曹義煥, 鄭淳侃, 李淳煥, 權(quán)鎬晰, 姜東旭 申請人:三進(jìn)制藥株式會社