專利名稱：制備有機(jī)化合物的方法
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種制備具有下式(S1)、(S2)或(S3)的化合物的對(duì)映體選擇性方法 其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
下面是描述本發(fā)明的化合物所用的多種術(shù)語的定義。這些定義適用于在整個(gè)說明書中使用的該術(shù)語，除非在特定情況中單獨(dú)或作為較大基團(tuán)的一部分另外限定。
術(shù)語“未取代或取代的烷基”是指未取代或取代的直鏈或支鏈的含有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的烴基。未取代的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于，被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、硝基、氰基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等。
術(shù)語“低級(jí)烷基”是指上述那些具有1-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有至少兩個(gè)碳原子且進(jìn)一步含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的上述烷基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“鏈炔基”是指具有至少兩個(gè)碳原子且進(jìn)一步含有至少一個(gè)碳碳三鍵的上述烷基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-12個(gè)碳原子的未或取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，其分別可以被一個(gè)或多個(gè)取代基，例如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、烷氧基羰基、磺?；?、雜環(huán)基等取代。
示例性的單環(huán)烴基包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
示例性的雙環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基等。
示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
術(shù)語“烷氧基”是指烷基-O-。
術(shù)語“烷硫基”是指烷基-S-。
術(shù)語“烷基硫羰基”是指烷基-S(O)-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷基”是指(烷基)3Si-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷氧基”是指(烷基)3SiO-。
術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O)2-。
術(shù)語“磺?；笔侵竿榛酋；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳烷基磺酰基、雜芳烷基磺酰基等。
術(shù)語“芳基”是指環(huán)部分中含有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基、例如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基和二苯基基團(tuán)，其各自可以任選地被1-4個(gè)取代基，例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、?；?、巰基、烷硫基、硝基、氰基、磺酰基、雜環(huán)基等取代。
術(shù)語“單環(huán)芳基”是指如芳基下所述的未取代或取代的苯基。
術(shù)語“芳烷基”是指直接經(jīng)烷基連接的芳基、例如芐基。
術(shù)語“芳烷硫基”是指芳烷基-S-。
術(shù)語“芳烷氧基”是指直接經(jīng)烷氧基連接的芳基。
術(shù)語“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O)2-。
術(shù)語“芳硫基”是指芳基-S-。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指未取代或取代的、完全飽和或不飽和的、芳香或非芳香的環(huán)狀基團(tuán)，例如，是4-至7-元單環(huán)、7-至12-元雙環(huán)或10-至15-元三環(huán)環(huán)系，其在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的各環(huán)可以具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選地被氧化。雜環(huán)基可以連接在雜原子或碳原子上。
術(shù)語“雜芳基”是指芳族雜環(huán)，例如，單環(huán)或雙環(huán)芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，它們可以是未取代的或被例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素取代。
術(shù)語“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-S(O)2-。
術(shù)語“雜芳烷基”是指經(jīng)烷基連接的雜芳基。
所以，具有式(S1)、(S2)或(S3)的化合物可以通過首先將具有式(II)的二甲硅烷氧基二烯 其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且R和R′表示低級(jí)烷基、優(yōu)選乙基或甲基，且R和R′可以相同或不同，與具有下式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛縮合來制備
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7具有關(guān)于式(S1)、(S2)或(S3)所定義的含義，該縮合是在具有式(IV)的鈦(IV)催化劑的存在下 其中R8是低級(jí)烷基，并且聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型，在惰性溶劑中進(jìn)行的，從而得到高化學(xué)收率和對(duì)映體純的式(S1)、(S2)或(S3)的化合物。
在上述羥醛縮合中，最初在該反應(yīng)混合物存在的式(II)的甲硅烷氧基二烯與具有式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛的摩爾比為1∶1-6∶1，優(yōu)選1∶1-4∶1，且更優(yōu)選1.5∶1-3∶1。
式(II)的二甲硅烷氧基二烯可以通過如下方法制備，將具有式(VI)的乙酰乙酸酯 其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；與甲硅烷化試劑，例如三(低級(jí)烷基)甲硅烷基氯或三(低級(jí)烷基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯，在堿，例如三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，優(yōu)選三乙胺的存在下，在有機(jī)溶劑，例如戊烷、己烷、庚烷、四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷，優(yōu)選己烷中，于約-25℃至約30℃的溫度下反應(yīng)得到式(VII)的甲硅烷基烯醇醚
其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且R是低級(jí)烷基。
式(VII)的甲硅烷基烯醇醚隨后可以用堿處理，例如用二異丙基氨基鋰或鋰、鈉或鉀的二(三甲基甲硅烷基)氨基化物，優(yōu)選二異丙基氨基鋰處理，此后加入甲硅烷化試劑，例如三(低級(jí)烷基)甲硅烷基氯或三(低級(jí)烷基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯，在惰性溶劑中，例如乙醚或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃中，在約-40℃至約-100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，形成式(II)的二甲硅烷氧基二烯。
二異丙基氨基鋰可以就地由二異丙基胺和正丁基鋰在本領(lǐng)域已知的或本文實(shí)施例中例舉的條件下制備。
在上述羥醛縮合中，式(IV)的鈦(IV)催化劑與式(II)的醛的摩爾比初始為0.01∶1-0.15∶1，優(yōu)選0.04∶1-0.1∶1。
式(IV)的鈦(IV)催化劑可以就地通過Ti(OR8)4，其中R8為低級(jí)烷基、優(yōu)選異丙基，與式(VIII)的(S)-2，2′-聯(lián)萘酚反應(yīng)來制得 式(VIII)的(S)-2，2′-聯(lián)萘酚可以商購得到，例如，以BINOL的商標(biāo)購自Karlshamns，并且鈦(IV)四醇化物，優(yōu)選四異丙醇鈦(IV)，可以任選地就地由四氯化鈦和醇化鈉或醇化鋰生成，優(yōu)選異丙醇鈉或異丙醇鋰。
上述羥醛縮合可以在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，例如四氫呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷，優(yōu)選四氫呋喃。也可以使用溶劑的組合。反應(yīng)溫度可以在約0℃-約70℃，優(yōu)選約10℃-約60℃，并且更優(yōu)選約15℃-約55℃之間。該反應(yīng)進(jìn)行的時(shí)間為約1小時(shí)-約72小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)-約24小時(shí)。
具有式(S1)、(S2)或(S3)的化合物可以任選地通過物理或化學(xué)方式提純以提高對(duì)映體純度。提純方式的實(shí)例包括但不限于，結(jié)晶和手性制備色譜，例如高壓液相色譜(HPLC)。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種通過還原式(S1)、(S2)或(S3)的化合物制備順式-3(R)，5(S)-二羥基酯的立體選擇性方法。順式-3(R)，5(S)-二羥基酯具有如下所示的式(V1)、(V2)或(V3) 其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且
R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
式(S1)、(S2)或(S3)的化合物的立體選擇性還原反應(yīng)是在二(低級(jí)烷基)甲氧基硼烷，例如二乙基甲氧基硼烷或二丁基-甲氧基硼烷，優(yōu)選二乙基甲氧基硼烷的存在下，在極性溶劑，例如四氫呋喃或低級(jí)醇，例如甲醇或乙醇或溶劑的混合物，優(yōu)選四氫呋喃和甲醇的混合物中進(jìn)行的。上述還原步驟中使用的還原劑可以選自氫化物試劑，例如硼氫化鈉和硼氫化鋰。優(yōu)選該還原劑為硼氫化鈉。該反應(yīng)可以在約-20℃-約-100℃，優(yōu)選約-50℃-約-80℃的溫度下進(jìn)行。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供具有下式(W1)、(W2)或(W3)的鈣鹽的制備方法
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
式(W1)、(W2)或(W3)的鈣鹽可以通過如下方法制備首先在含水堿的存在下水解式(V1)、(V2)或(V3)的化合物形成具有下式(X1)、(X2)或(X3)的相應(yīng)堿金屬鹽
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；且M是鈉、鋰或鉀，優(yōu)選鈉。
上述水解步驟可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如低級(jí)醇，優(yōu)選乙醇，并且該水解反應(yīng)中使用的堿優(yōu)選選自氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液和氫氧化鈉水溶液。更優(yōu)選該堿是氫氧化鈉。該水解可以在約-10℃-約30℃，優(yōu)選約0℃-約25℃的溫度下進(jìn)行。
隨后通過使式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽的水溶液與適當(dāng)鈣源的水溶液在常溫下，優(yōu)選在室溫下反應(yīng)，具有式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽可以轉(zhuǎn)化為式(W1)、(W2)或(W3)的相應(yīng)鈣鹽。適當(dāng)?shù)拟}源包括但不限于，氯化鈣、氧化鈣和氫氧化鈣。
或者，式(W1)、(W2)或(W3)的鈣鹽可以通過如下方法制得首先在酸和非質(zhì)子水可混溶溶劑的存在下環(huán)化式(V1)、(V2)或(V3)的化合物形成具有下式(Y1)、(Y2)或(Y3)的相應(yīng)內(nèi)酯
及其酸加成鹽；其中R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
上述環(huán)化反應(yīng)可以在酸，例如三氟乙酸或強(qiáng)無機(jī)酸，優(yōu)選濃鹽酸的存在下，在非質(zhì)子水可混溶溶劑例如四氫呋喃或乙腈，優(yōu)選乙腈中，在0-25℃的溫度下進(jìn)行。式(Y1)、(Y2)或(Y3)的內(nèi)酯及其酸加成鹽，優(yōu)選其鹽酸鹽，可以含有少量未反應(yīng)的式(V1)、(V2)或(V3)的起始原料；和具有下式(Z1)、(Z2)或(Z3)的相應(yīng)酸
及其酸加成鹽，優(yōu)選其鹽酸鹽；其中R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
式(Y1)、(Y2)或(Y3)的內(nèi)酯、其雜質(zhì)、及其酸加成鹽隨后可以按照類似于上述式(V1)、(V2)或(V3)的化合物或其改進(jìn)方法轉(zhuǎn)化為式(W1)、(W2)或(W3)的相應(yīng)鈣鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該鈣鹽為匹伐他汀鈣。
上述方法在惰性氣氛下進(jìn)行，優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。在制備本發(fā)明化合物的過程中，尤其是在鈦(IV)催化劑的存在下將二甲硅烷氧基二烯與式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛縮合的步驟中使用分子篩也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在使用分子篩之前可以任選地向分子篩中加入水。在一個(gè)實(shí)施方式中，分子篩的含水量優(yōu)選約為1重量％-約15重量％，更優(yōu)選約2.6重量％-約10重量％，基于鈦(IV)催化劑的總重量計(jì)。
制備本發(fā)明化合物所用的反應(yīng)器的類型包括分批、連續(xù)和半連續(xù)反應(yīng)器。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括在外部再循環(huán)反應(yīng)器中制備所述的化合物，這些反應(yīng)器能夠(i)就地處理或后處理固體分子篩，(ii)在反應(yīng)結(jié)束時(shí)過濾除去分子篩和(iii)便于分子篩可以在多次循環(huán)操作中再利用。
在以上述方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，存在的官能團(tuán)，例如氨基、巰基、羧基和羥基，可以任選地用制備有機(jī)化學(xué)中常見的常規(guī)保護(hù)基加以保護(hù)。保護(hù)的氨基、巰基、羧基和羥基是那些可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離氨基、巰基、羧基和羥基而不會(huì)破壞分子結(jié)構(gòu)或發(fā)生其他不希望的副反應(yīng)的基團(tuán)。
引入保護(hù)基的目的在于保護(hù)官能團(tuán)在進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的條件下不與反應(yīng)組分發(fā)生不利反應(yīng)。具體反應(yīng)的保護(hù)基的要求和選擇是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且依賴于被保護(hù)官能團(tuán)的性質(zhì)(羥基、氨基等)，取代基是其組成部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。符合這些條件的已知保護(hù)基及其引入和脫除，記載于例如，McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London，NY(1973)；和Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，NY(1991)中。
本發(fā)明的化合物可以以高對(duì)映體純度制備，并且因此不需要拆分。在此使用的高對(duì)映體純或?qū)τ丑w選擇性是指至少70％光學(xué)純度，優(yōu)選至少80％光學(xué)純度，首選至少97％光學(xué)純度。
本發(fā)明的化合物尤其適用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述的化合物抑制酶3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，該酶被鑒定為是膽固醇生物合成途徑中的限速酶。
下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明且不構(gòu)成對(duì)其的限定。溫度以攝氏度計(jì)。如果沒有另外說明，所有蒸發(fā)是在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約15-100mmHg(＝20-133mbar)之間。終產(chǎn)物、中間體和起始原料的結(jié)構(gòu)是通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法確定，例如，微量分析、熔點(diǎn)(mp)和光譜學(xué)定性，例如，MS、IR和NMR。所用的縮寫是該領(lǐng)域中常用的那些。
實(shí)施例13-三甲基甲硅烷氧基-丁-2-烯酸乙酯的制備 將31.9mL(0.25mol)乙酰乙酸乙酯的己烷(350mL)溶液在室溫下攪拌。加入三乙胺(42mL，0.30mol)，隨后用水浴(約18℃)保持內(nèi)溫低于25℃下滴加三甲基甲硅烷基氯(35mL，0.276mol)。將稠的白色漿液在室溫下攪拌過夜。此后加入200mL己烷且將該混合物在冰浴中攪拌1小時(shí)。過濾該混合物，固體用50mL冷己烷洗滌。將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)得到46g的3-三甲基甲硅烷氧基-丁-2-烯酸乙酯，其為無色、略渾濁的油。該原料無需進(jìn)一步純化就可用于下面步驟。
實(shí)施例21-乙氧基-1，3-二-三甲基甲硅烷氧基-丁-1，3-二烯的制備 在氮?dú)夥障?，?00mL無水四氫呋喃和38mL二異丙基胺(0.271mol)冷卻至-5℃。加入121mL的2.5M正丁基鋰(在己烷中)同時(shí)保持內(nèi)溫為-3±3℃。該混合物隨后用干冰丙酮浴冷卻至-78℃。加入45.2g(0.22mol)的實(shí)施例1的化合物，3-三甲基甲硅烷氧基-丁-2-烯酸乙酯，保持內(nèi)溫低于-70℃。攪拌25分鐘后，加入44mL的三甲基甲硅烷基氯(0.347mol)同時(shí)保持內(nèi)溫低于-70℃。使該混合物升至室溫。蒸發(fā)溶劑之后，殘余物在250mL己烷中攪拌，用冰浴冷卻且攪拌1小時(shí)，隨后過濾除去固體。蒸發(fā)濾液得到64.7g的1-乙氧基-1，3-二-三甲基-甲硅烷氧基-丁-1，3-二烯，其為黃色油，它無需進(jìn)一步純化就可用于下面步驟。保護(hù)該原料不與水氣接觸且儲(chǔ)存在冷凍室內(nèi)(-35℃)。
實(shí)施例3(E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯的制備 方法1向干燥的500mL燒瓶中在氮?dú)夥障录尤?5.4g的(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-丙烯醛，該化合物按照“基于喹啉的HMG-CoA還原酶抑制劑的合成和生物學(xué)評(píng)估”，Bioorganic Med.Chem.，第9卷，2727-2743頁(2001)所述的方法制備，0.080mol、0.91g(S)-BINOL(4mol％)和5g的分子篩(4?；罨勰?。加入200mL的無水四氫呋喃且將該混合物攪拌40分鐘。隨后滴加0.95mL(4mol％)的異丙醇鈦(IV)。該混合物立刻變?yōu)樯罴t色。室溫下攪拌30分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加39.2g(約44mL，0.143mol)的實(shí)施例2的化合物，1-乙氧基-1，3-二-三甲基甲硅烷氧基-丁-1，3-二烯。該燒瓶放置在18℃水浴中以保持內(nèi)溫低于25℃。將該混合物在室溫下攪拌并且通過TLC(33％乙酸乙酯/己烷，Rf醛＝0.65)監(jiān)測(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-丙烯醛的消失。反應(yīng)時(shí)間在1小時(shí)-72小時(shí)之間變化，這取決于催化劑的用量。反應(yīng)完全后，加入50mL的水并且將該混合物用冰浴冷卻，此后加入10mL的1∶1(v∶v)三氟乙酸/水。使該混合物在約30分鐘內(nèi)升至室溫。此時(shí)通過TLC(甲硅烷氧基羥醛加合物Rf＝0.75消失，去甲硅烷化產(chǎn)物Rf＝0.22出現(xiàn))判斷去甲硅烷化達(dá)到完全。將該混合物加入到快速攪拌的燒瓶中，該燒瓶含有400mL乙酸乙酯和100mL飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌5分鐘后，過濾該混合物除去分子篩。分離有機(jī)層且用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且過濾。蒸發(fā)除去溶劑后，將約150mL己烷在45分鐘內(nèi)加入到所得油中引發(fā)沉淀。該混合物在冰浴中繼續(xù)攪拌45分鐘。沉淀的固體通過真空過濾收集，用冷己烷洗滌且在真空、35℃下干燥得到33.8g(94％)(E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯，為97.4％光學(xué)純度(HPLCChiralpak AD；洗脫劑，己烷/i-PrOH-94/6；流速1mL/分鐘；UV@254nm)。
方法2在氮?dú)庀孪蚋稍锏?000mL燒瓶加入1.44g的(S)-BINOL、14.8g的分子篩4粉末(預(yù)先儲(chǔ)存在110℃的普通對(duì)流烘箱內(nèi)至少24小時(shí))和210mL無水四氫呋喃。該混合物在20±2℃下攪拌約15分鐘，隨后滴加1.49mL的異丙醇鈦(IV)并且將該深紅色混合物升至50±1℃且攪拌30分鐘，此后冷卻至20±2℃。加入32.0g的(2E)-3-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-2-丙烯醛固體且將該混合物攪拌10分鐘。分五份加入64.6g(約71mL)的實(shí)施例2的化合物，1-乙氧基-1，3-二-三甲基甲硅烷氧基-丁-1，3-二烯，每份用約5分鐘的時(shí)間加入(輕度放熱)且在加入下一份之前等待30分鐘。內(nèi)溫保持在20±2℃。通過TLC監(jiān)測醛的消失(2∶1(v/v)己烷/EtOAc，Rf醛＝0.65)。當(dāng)該反應(yīng)完全時(shí)，該混合物用冰浴冷卻且加入40mL的20％(v/v)三氟乙酸水溶液。該混合物升至室溫。30分鐘后，TLC表明去甲硅烷化完全(甲硅烷氧基羥醛加合物Rf＝0.75消失，出現(xiàn)去甲硅烷化產(chǎn)物Rf＝0.22)。該混合物用冰浴冷卻且加入80g的25％(v/v)磷酸水溶液(放熱)同時(shí)維持內(nèi)溫低于25℃。將該混合物攪拌3小時(shí)，隨后分離各層。水層用210mL的叔丁基甲基醚萃取且合并有機(jī)層并用4×150mL的10％氯化鈉水溶液洗滌。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑且將所得油溶于150mL正丁醇并在減壓下蒸發(fā)。用另外的150mL正丁醇重復(fù)該過程得到(E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯，為99.3％光學(xué)純度(HPLCChiralpakAD；洗脫劑，己烷/i-PrOH-94/6；流速1mL/分鐘；UV@254nm)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
可以在其他溫度下制備分子篩4粉末且將適量的水加入到(S)-BINOL和分子篩(MS)的THF溶液內(nèi)以便調(diào)整含水量至所需范圍。這些因素以及MS與(S)-BINOL的比例對(duì)光學(xué)純度的影響如下表所示MS(S)-Binol比 光學(xué)純度MS制備(w/w) (％)儲(chǔ)存在110℃烘箱中＞24小時(shí)2.6 89.4商購的活化的MS 4.2 95.8儲(chǔ)存在140℃烘箱中＞24小時(shí)4.2 97.6儲(chǔ)存在110℃烘箱中＞24小時(shí)4.2 98.4儲(chǔ)存在65℃烘箱中＞24小時(shí) 4.2 98.4儲(chǔ)存在110℃烘箱中＞24小時(shí)4.8 98.7儲(chǔ)存在110℃烘箱中＞24小時(shí)10 99.0-99.6在125℃干燥N2下干燥至6.1％(w/w)含 10 96.4水量的MS在125℃干燥N2下干燥至8.9％(w/w)含 10 98.5水量的MS具有6.1％(w/w)H2O含量并且加入6.1％ 10 98.9H2O的MS方法3在氬氣下向干燥的350mL燒瓶內(nèi)加入0.92g(S)-BINOL(5mol％)，9.24g相對(duì)干燥的分子篩(4?；罨勰?；含水量1.0％)和130mL的含有462μL水的四氫呋喃水溶液。該混合物在20-25℃下攪拌1小時(shí)，隨后滴加0.96mL的異丙醇鈦(IV)(5mol％)且使深紅色混合物升至50±1℃且攪拌30分鐘，隨即再次冷卻至20±2℃。加入20g的(2E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-2-丙烯醛(0.063mol)固體并將該混合物攪拌10分鐘。此后分7份加入56.56g(約62mL，0.206mol)的實(shí)施例2的化合物，1-乙氧基-1，3-二-三甲基甲硅烷氧基-丁-1，3-二烯，每份在約5分鐘(輕度放熱)內(nèi)加入且在加入下一份之前等待30分鐘。內(nèi)溫保持在20±2℃。通過TLC監(jiān)測醛的消失(2∶1(v/v)己烷/EtOAc，Rf醛＝0.65)。當(dāng)該反應(yīng)完全時(shí)，該混合物用冰浴冷卻且在10分鐘內(nèi)加入150g的25％磷酸水溶液(放熱)同時(shí)保持內(nèi)溫低于25℃。將該混合物在20-25℃下攪拌1小時(shí)。通過TLC判斷去甲硅烷化是否完全(甲硅烷氧基羥醛加合物Rf＝0.75消失，去甲硅烷化產(chǎn)物Rf＝0.22出現(xiàn))。分離各層。有機(jī)層用87g的25％磷酸水溶液萃取。合并的水層用2×130mL的叔丁基甲基醚萃取且合并有機(jī)層并用4×76mL的10％氯化鈉水溶液洗滌。減壓下蒸發(fā)溶劑，將所得油溶解在100mL的正丁醇中并再次將該溶液在減壓下蒸發(fā)。用另外100mL正丁醇重復(fù)進(jìn)行該過程得到49.4g的油狀殘余物。將247g庚烷加入到該油中且將該混合物升至45℃±1℃并攪拌1小時(shí)。冷卻至0-5℃后，將該混合物繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)。沉淀的固體通過真空過濾收集，用2×30mL庚烷洗滌且在真空、60℃下干燥得到26.3g(89％)(E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯，其具有99.7％光學(xué)純度(HPLCChiralpak AD-H；洗脫劑正己烷/乙醇90/10；流速1.0mL/分鐘；T＝30℃；UV在244nm下檢測)和95.7％化學(xué)純度(HPLCYMC-Pack ODS-AQ；洗脫劑0.01M醋酸銨水溶液/乙腈45/55；流速0.7mL/分鐘；T＝60℃；UV在245nm下檢測)。
實(shí)施例4(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸乙酯的制備
向干燥的在干冰丙酮浴中的1L燒瓶內(nèi)在氮?dú)夥障录尤?.16g的硼氫化鈉(0.11mol)和300mL四氫呋喃。當(dāng)內(nèi)溫低于-70℃后將該混合物攪拌約30分鐘。在約10分鐘內(nèi)滴加10.8mL的二乙基-甲氧基硼烷(0.082mol)。將該混合物攪拌15分鐘，隨后在約30分鐘內(nèi)滴加30g的實(shí)施例3的化合物(E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯(方法1，0.067mol)在60mL四氫呋喃和100mL甲醇中的溶液且保持內(nèi)溫低于-70℃。30分鐘后，使該混合物升至室溫且加入到含有200mL飽和碳酸氫鈉水溶液和400mL乙酸乙酯的快速攪拌的燒瓶內(nèi)?；旌椭螅蛛x各層。濃縮有機(jī)溶液，并且將殘余物溶解在400mL乙酸乙酯中，向其中緩慢加入70mL的30％(w∶w)過氧化氫水溶液，利用冷卻浴保持內(nèi)溫低于25℃。室溫下攪拌1小時(shí)之后，停止攪拌且分離各層。有機(jī)層用150mL飽和亞硫酸鈉洗滌，隨后用其中加入了15mL飽和碳酸氫鈉水溶液的150mL鹽水洗滌。由有機(jī)層蒸發(fā)溶劑之后，所得油與甲苯一起蒸餾隨后與庚烷一起蒸餾得到粗油，其為97.2％光學(xué)純度(HPLCChiralpak AD；洗脫劑，己烷/i-PrOH-94/6；流速1mL/分鐘；UV@254nm)。在45℃下將油溶解在330mL90∶10(v/v)環(huán)己烷/甲基叔丁基醚中。冷卻至室溫且攪拌過夜導(dǎo)致少量固體的形成。通過過濾固體，母液中產(chǎn)物的光學(xué)純度提高為99.3％。蒸發(fā)母液得到稠油，其通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到20.8g的(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸乙酯，其為白色固體，99.3％光學(xué)純度。
實(shí)施例5(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣鹽，匹伐他汀鈣的制備，方法1
在氮?dú)夥障?，?50mL燒瓶中加入5.75g(0.0128mol)實(shí)施例4的化合物，(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸乙酯和40mL乙醇。將該混合物攪拌直至生成澄清黃色溶液。隨后使該溶液冷卻至0-3℃的內(nèi)溫范圍內(nèi)，并且滴加2.6mL 5N氫氧化鈉水溶液(0.0128mol)。該反應(yīng)在此溫度下保持45分鐘。TLC(乙酸乙酯/己烷＝3∶7)顯示起始原料消失且該反應(yīng)完全。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于低于45℃的溫度下除去溶劑，向該殘余物加入75mL水和50mL甲基叔丁基醚，且將該混合物攪拌10分鐘，分離各層且將水層用50mL甲基叔丁基醚洗滌2次。為了完全除去有機(jī)溶劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮該水溶液至20mL(水?。?5℃)，向殘余物加入50mL水，并且該溶液再蒸餾至20mL的體積，并且再加入50mL水，隨后在相同條件下重新蒸餾至20mL。將200mL水加入到殘余物中形成淺黃色澄清鈉鹽溶液。將1.035g氯化鈣二水合物(0.007mol)在20mL水中的溶液加入到該鈉鹽溶液中同時(shí)劇烈攪拌。該溶液立刻變?yōu)榘咨珴{液。進(jìn)一步繼續(xù)攪拌3小時(shí)。通過過濾收集固體，用50mL水洗滌3次且在35℃下在真空烘箱內(nèi)干燥得到匹伐他汀鈣，其為99.4％光學(xué)純度(HPLCChiralpak AD；洗脫劑，己烷/i-PrOH-94/6；流速1mL/分鐘；UV@254nm)。
實(shí)施例6(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣鹽，匹伐他汀鈣的制備，方法2。
A.6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-E-乙烯基]-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽向?qū)嵤├?的化合物，(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸乙酯(45.4g，0.101mol)在400mL MeCN中的溶液內(nèi)加入11.2mL濃HCl酸和400mL MeCN的混合物，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為20±2℃。進(jìn)一步在20±2℃下攪拌3小時(shí)后，形成沉淀且在1小時(shí)內(nèi)冷卻該反應(yīng)至0±2℃。進(jìn)一步在0±2℃攪拌該混合物2小時(shí)，并且通過真空過濾收集固體，用100mL MeCN洗滌，并且在真空下干燥得到37.7g(85％)的6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-E-乙烯基]-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽。
B.(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣鹽，匹伐他汀鈣在氮?dú)夥障?，?0.0g(0.0227mol)6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-E-乙烯基]-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽懸浮在250mL水中，并且加入9.1mL(0.0455mol)的5N氫氧化鈉水溶液。攪拌該混合物直至溶解完全(約2小時(shí))，隨后經(jīng)硅藻土過濾。濾液用100mL甲基叔丁基醚洗滌3次且丟棄有機(jī)洗滌液。為了完全除去甲基叔丁基醚，減壓下濃縮水溶液至約40mL(水?。?5℃)且再調(diào)節(jié)至400mL。將1.84g氯化鈣二水合物(0.0125mol)在20mL水中的溶液加入到鈉鹽溶液中且劇烈攪拌。該溶液立刻變?yōu)榘咨珴{液。繼續(xù)攪拌至少2小時(shí)。通過過濾收集該固體，用100mL水洗滌且將固體懸浮在75mL水和320mL異丙醇中。該混合物在回流下加熱直至得到均相溶液。使該溶液冷卻至室溫且攪拌18小時(shí)。所得漿液冷卻至1-3℃且在此溫度下保持3小時(shí)。通過真空過濾收集固體，用20mL水洗滌3次且在55℃下在真空烘箱中干燥得到6.5g(65％)的匹伐他汀鈣，其為99.9％光學(xué)純度(HPLCChiralcel OD；洗脫劑，己烷/EtOH/TFA-900/100/0.5；流速1mL/分鐘；UV@254nm)。
實(shí)施例7(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣鹽，匹伐他汀鈣的制備，方法3 A.6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-E-乙烯基]-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽在20L反應(yīng)器中于氮?dú)夥障率垢稍锏乃臍溥秽?2.6L)冷卻至-68℃并且加入硼氫化鈉(106.3g，2.78mol)。當(dāng)內(nèi)溫達(dá)到-75℃時(shí)，在20分鐘內(nèi)加入二乙基甲氧基硼烷(430g，2.14mol，50％在四氫呋喃中的溶液)，隨后加入140mL四氫呋喃。將白色混懸液攪拌30分鐘，隨后在3小時(shí)內(nèi)滴加實(shí)施例3，方法3制備的化合物(498.5g，1.07mol)在900mL四氫呋喃和900mL甲醇中的溶液且保持內(nèi)溫低于-70℃。在此溫度下將該混合物攪拌1小時(shí)且隨后升至0℃。加入5％碳酸鈉溶液(5.3L)，隨后加入2L乙酸異丙酯。20℃下劇烈攪拌10分鐘后，停止攪拌并分離各層。水相再用800mL乙酸異丙酯萃取。在30-40℃下由合并的有機(jī)層蒸發(fā)除去溶劑后，將所得油溶解在2L乙酸異丙酯中。在20分鐘內(nèi)加入30％過氧化氫(263mL，2.5mol)，保持內(nèi)溫在20℃并將該混合物攪拌2小時(shí)。加入鹽水(1L)后，分離各層并將水層再用250mL乙酸異丙酯萃取。向合并的有機(jī)層中加入亞硫酸鈉水溶液(2L，8％溶液)且攪拌30分鐘直至過氧化物試驗(yàn)為陰性。分離各層后，有機(jī)層用1L水洗滌且在30-40℃和真空下蒸發(fā)至干。殘余的油溶解在3.2L乙腈中，蒸發(fā)至干，再溶解在2L乙腈中并經(jīng)硅藻土過濾。該溶液在20分鐘內(nèi)加入到37％鹽酸(142g，1.44mol)在3L乙腈中的溶液內(nèi)。接種后將該混合物在20℃下攪拌3小時(shí)且在0-5℃下過夜。過濾出固體，用840mL冷乙腈洗滌并在35℃下在真空烘箱中干燥得到389g(82％)的6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-E-乙烯基]-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽，其為淺橙色粉末。
B.(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣鹽，匹伐他汀鈣在氮?dú)夥障拢瑢?88g(0.873mol)6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-E-乙烯基]-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽懸浮在9.6L水中，并且加入349mL(1.746mol)的5N氫氧化鈉水溶液。將該混合物攪拌2小時(shí)，隨后經(jīng)硅藻土過濾并用2L水洗滌。濾液用3.8L乙酸乙酯洗滌3次(＝11.4L)并丟棄有機(jī)洗滌液。為了完全除去乙酸乙酯，減壓下于35-40℃濃縮該水溶液至約11L。將70.61g氯化鈣二水合物(0.480mol)在786mL水中的溶液加入到該鈉鹽溶液中同時(shí)劇烈攪拌。該溶液立刻變?yōu)榘咨珴{液，進(jìn)一步繼續(xù)攪拌至少2小時(shí)。過濾收集該固體，用2L水洗滌且在40℃/20mbar下干燥24小時(shí)得到匹伐他汀鈣(358.5g，93％，純度99面積％HPLC)；非對(duì)映體純度98.9％(HPLCYMC-Pack Pro C18；洗脫劑0.01M氯化鈉水溶液，乙酸，pH3.4/甲醇；流速0.6mL/分鐘；T＝40℃；UV在245nm檢測)；光學(xué)純度99.7％(HPLCChiralcel OD；洗脫劑，己烷/EtOH/TFA-900/100/0.5；流速1mL/分鐘；UV@254nm)。該產(chǎn)物可以按照實(shí)施例6B進(jìn)行重結(jié)晶達(dá)到非對(duì)映體純度為99.8％和光學(xué)純度為＞99.9％。
實(shí)施例8評(píng)估具有不同R1基團(tuán)的7種二甲硅烷氧基二烯試劑在按照實(shí)施例3的方法1進(jìn)行的羥醛縮合中形成下述5(S)-羥基-3-酮基酯的對(duì)映體選擇性 結(jié)果概述在下表中，并且顯示當(dāng)R1為直鏈烷基，例如甲基、乙基或正丙基時(shí)，與支鏈烷基如異丙基或異丁基相比，具有更高的對(duì)映體純度R1收率1(％) 光學(xué)純度2(％) mp(℃)Me62 98 47-51Et91397381-84n-Pr 91 98 油i-Pr 74383382-83MeO(CH2)2- 90 90 油i-Bu 71 80 油芐基 47 88 油1分離的收率。
2HPLC測定。
3兩次實(shí)驗(yàn)的平均值。
實(shí)施例9 利用外部循環(huán)反應(yīng)器制備5(S)-羥基-3-酮基酯(S1’)。該反應(yīng)器帶有0.5L安裝有再處理曲葉輪和測定批次溫度的溫度傳感器的夾套容器；循環(huán)泵；裝有固體的1”-OD管；分別安裝在該管入口和出口處的兩個(gè)三向閥；形成外部再循環(huán)回路的連接管道；和一個(gè)用于向再循環(huán)回路中加入液體的進(jìn)料泵。
1”O(jiān)D管填有5.06g的直徑為1.6mm的4分子篩小球(Aldrich，目錄號(hào)334304，批號(hào)07701LS)。4分子篩用金屬網(wǎng)篩限制在1”管的中部。該管的頂部和底部安裝有3mm Pyrex玻璃珠。在氮?dú)饬?100cm3/分鐘)下加熱分子篩至115℃且在該溫度下保持12.5小時(shí)。利用纏繞在該管四周的電熱圈完成加熱。固體床的溫度用置于1/8”管內(nèi)的可動(dòng)式RTD測定，該管位于1”管的同軸內(nèi)部。打開兩個(gè)三向閥門允許由容器流到該管內(nèi)，以及由管流出回到該容器中。
向容器中吹入氮?dú)?，并且加?.4788g的(S)-Binol、10.70g的醛和222.03g的四氫呋喃，并且密封。攪拌器設(shè)定在250rpm，并且排空容器頂部的空氣。通過打開再循環(huán)泵(再循環(huán)流速＝825cm3/分鐘)啟動(dòng)再循環(huán)回路且使攪拌速率減小至225rpm。批次溫度控制在19℃。
30分鐘后，利用加料泵在6分鐘內(nèi)加入45.44g的溶液(在88.95g THF中含有1.00g的異丙醇鈦(IV))。加料后約20分鐘，在6分鐘內(nèi)加入4.31g的二甲硅烷氧基二烯。1小時(shí)后，加入第2份的二甲硅烷氧基二烯(8.9g，在2分鐘內(nèi))。1小時(shí)后，加入第3份二甲硅烷氧基二烯(8.8g，2分鐘內(nèi))。2天后，TLC分析表明上述醛全部消失。排空該容器和再循環(huán)回路并且該反應(yīng)混合物在一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中通過緩慢加入25mL 20％(v/v)三氟乙酸水溶液進(jìn)行處理且保持內(nèi)溫低于10℃(冰浴冷卻)。隨后使該混合物升至室溫且攪拌30分鐘。TLC顯示初始三甲基甲硅烷基加合物向(S1’)的轉(zhuǎn)化達(dá)到完全。加入300mL t-BuOMe和200mL飽和NaHCO3并且充分?jǐn)嚢柙摶旌衔?。過濾該混合物除去少量的不溶物之后，分離各層且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)有機(jī)層得到油，將其與n-BuOH一起蒸餾(2×160mL，45℃浴溫，約20mbar)除去乙酰乙酸乙酯(由過量二甲硅烷氧基二烯在處理過程中水解生成)。基于粗產(chǎn)物的NMR分析，(S1’)的收率達(dá)到81.6％，并且不希望的對(duì)映體的量低于檢測限。
實(shí)施例10將實(shí)施例9中使用的容器再循環(huán)回路沖洗3次，每次使用至少250mL四氫呋喃，并且隨后在室溫下通入氮?dú)饬鬟M(jìn)行干燥。向干燥的容器加入0.48g的(S)-binol、10.67g的醛和222g的四氫呋喃。向回路和容器中吹入氮?dú)馀趴湛諝?。啟?dòng)攪拌器，再循環(huán)流以與實(shí)施例9相同的速率開始，并且批次溫度控制在19℃。
20分鐘后，于4分鐘內(nèi)加入44.96g的異丙醇鈦(IV)溶液(通過加入1g的異丙醇鈦(IV)到89.10g的THF中來制成)。30分鐘后，在10分鐘內(nèi)加入4.4g的二甲硅烷氧基二烯。1小時(shí)后加入第2份的二甲硅烷氧基二烯(8.6g，在2分鐘內(nèi))。1小時(shí)后加入第3份二甲硅烷氧基二烯(8.8g，在2分鐘內(nèi))。2天后，停止該反應(yīng)且將反應(yīng)混合物按照實(shí)施例9處理?；诖之a(chǎn)物的NMR分析，(S1’)的收率為90％，并且不希望的對(duì)映體的量低于檢測限。
雖然本發(fā)明具體參考某些其實(shí)施方式進(jìn)行了說明，但應(yīng)理解，所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員在以下權(quán)利要求的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)可以進(jìn)行變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種制備具有下式(S1)、(S2)或(S3)的化合物的方法 該方法包括將具有式(II)的二甲硅烷氧基二烯 與具有下式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛 在式(IV)的鈦(IV)催化劑的存在下 在惰性溶劑中縮合得到具有式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯，其中R1獨(dú)立地代表未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；R8為低級(jí)烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型；R和R′獨(dú)立地是低級(jí)烷基；且M是鈉、鋰或鉀。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)的二甲硅烷氧基二烯與式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛最初在反應(yīng)混合物中的摩爾比范圍為1∶1-6∶1。
3.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)的二甲硅烷氧基二烯的是通過如下方法制備的(a)將式(VI)的乙酰乙酸酯 與甲硅烷化試劑在堿和有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)形成式(VII)的甲硅烷基烯醇醚 和(b)將具有式(VII)的甲硅烷基烯醇醚用堿和甲硅烷化試劑在惰性溶劑中處理生成式(II)的二甲硅烷氧基二烯，其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且R是低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中步驟(a)的有機(jī)溶劑為己烷，并且步驟(b)中的惰性溶劑為乙醚或四氫呋喃。
5.權(quán)利要求3的方法，其中步驟(a)中的堿為三乙胺。
6.權(quán)利要求3的方法，其中步驟(b)中的堿選自二異丙基氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉和二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
7.權(quán)利要求3的方法，其中的甲硅烷化試劑為三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯。
8.權(quán)利要求1的方法，其中通過四異丙醇鈦(IV)與式(VIII)的(S)-2，2′-聯(lián)萘酚反應(yīng)就地制備式(IV)的鈦(IV)催化劑
9.權(quán)利要求8的方法，其中式(IV)的鈦(IV)催化劑與式(II)的醛最初在反應(yīng)混合物中的摩爾比為0.01∶1-0.15∶1。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R1為低級(jí)烷基、R2為鹵素；且R3、R4、R5、R6和R7為氫。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1為乙基；且R2為氟。
12.一種制備具有下式(V1)、(V2)或(V3)的順式-3(R)，5(S)-二羥基酯的方法 該方法包括將式(S1)、(S2)或(S3)的化合物在二(低級(jí)烷基)甲氧基硼烷、還原劑和極性溶劑的存在下還原，其中下(S1)、(S2)或(S3)的化合物如下所示 其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的二(低級(jí)烷基)甲氧基硼烷為二乙基甲氧基硼烷或二丁基-甲氧基硼烷。
14.權(quán)利要求12的方法，其中的極性溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇和其混合物。
15.權(quán)利要求12的方法，其中的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鋰。
16.一種制備具有下式(W1)、(W2)或(W3)的鈣鹽的方法 該方法包括(a)將式(II)的二甲硅烷氧基二烯 與具有下式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛 在式(IV)的鈦(IV)催化劑存在下 在惰性溶劑中縮合生成具有下式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯 (b)將具有式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯在二(低級(jí)烷基)甲氧基硼烷的存在下還原為3(R)，5(S)-二羥基酯，其中3(R)，5(S)-二羥基酯具有下式(V1)、(V2)或(V3) (c)將具有式(V1)、(V2)或(V3)的3(R)，5(S)-二羥基酯在含水堿的存在下水解生成具有下式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽 (d)將式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽在鈣源存在下轉(zhuǎn)化為式(W1)、(W2)或(W3)的鈣鹽，其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；R8是低級(jí)烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型，R和R′獨(dú)立地是低級(jí)烷基；且M為鈉、鋰或鉀。
17.權(quán)利要求16的方法，其中步驟(d)中的鈣源為氯化鈣。
18.一種制備具有下式(W1)、(W2)或(W3)的鈣鹽的方法 該方法包括(a)將式(II)的二甲硅烷氧基二烯 與具有下式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛 在具有式(IV)的鈦(IV)催化劑存在下 在惰性溶劑中縮合生成具有下式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯 (b)將具有式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯在二(低級(jí)烷基)甲氧基硼烷的存在下還原為具有下式(V1)、(V2)或(V3)的3(R)，5(S)-二羥基酯 (c)在酸和非質(zhì)子水可混溶溶劑的存在下環(huán)化具有式(V1)、(V2)或(V3)的3(R)，5(S)-二羥基酯生成具有下式(Y1)、(Y2)或(Y3)的內(nèi)酯 及其酸加成鹽；(d)在含水堿的存在下水解具有式(Y1)、(Y2)或(Y3)的內(nèi)酯或其酸加成鹽，生成具有下式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽 和(e)在鈣源的存在下將式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽轉(zhuǎn)化為式(W1)、(W2)或(W3)的鈣鹽，其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；R8為低級(jí)烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型，R和R′獨(dú)立地是低級(jí)烷基；且M為鈉、鋰或鉀。
19.權(quán)利要求18的方法，其中步驟(c)的酸為濃鹽酸，非質(zhì)子水可混溶溶劑為乙腈，并且其酸加成鹽為鹽酸鹽。
20.一種制備具有下式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽的方法 該方法包括(a)將式(II)的二甲硅烷氧基二烯 與具有下式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛 在具有式(IV)的鈦(IV)催化劑存在下 在惰性溶劑中縮合生成具有下式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯 (b)將具有式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯在二(低級(jí)烷基)甲氧基硼烷的存在下還原為3(R)，5(S)-二羥基酯，其中的3(R)，5(S)-二羥基酯具有如下式(V1)、(V2)或(V3) (c)將具有式(V1)、(V2)或(V3)的3(R)，5(S)-二羥基酯在含水堿的存在下水解生成具有式(X1)、(X2)或(X3)的堿金屬鹽；其中R1獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；R8是低級(jí)烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型，R和R′獨(dú)立地是低級(jí)烷基；且M為鈉、鋰或鉀。
21.權(quán)利要求20的方法，其中步驟(c)中的含水堿為氫氧化鈉且M表示鈉。
22.權(quán)利要求20的方法，其在步驟(a)中還含有分子篩。
23.權(quán)利要求22的方法，其中在步驟(a)中使用分子篩之前向分子篩加入水。
24.權(quán)利要求23的方法，其中分子篩的含水量為約1重量％-約15重量％，基于鈦(IV)催化劑的總重量計(jì)。
25.權(quán)利要求24的方法，其中分子篩的含水量為約2.6重量％-約10重量％。
26.權(quán)利要求22的方法，其中分子篩位于處于進(jìn)行步驟(a)的反應(yīng)容器外部的固定床中，并且步驟(a)中的反應(yīng)混合物通過該固定床。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備堿金屬鹽的方法，包括(a)將二甲硅烷氧基二烯與醛在鈦(IV)催化劑的存在下在惰性溶劑中縮合生成5(S)－羥基－3－酮基酯；(b)將5(S)－羥基－3－酮基酯在二(低級(jí)烷基)甲氧基硼烷的存在下還原為3(R)，5(S)－二羥基酯；和(c)將3(R)，5(S)－二羥基酯在含水堿的存在下水解生成堿金屬鹽。
文檔編號(hào)C07D215/14GK1625550SQ03802877
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月28日
發(fā)明者G-P·陳, P·K·卡帕, E·M·勒澤爾, U·博伊特勒, W·佐格, M·J·吉爾吉斯 申請人:諾瓦提斯公司