專利名稱：感染和其它疾病的治療的制作方法
背景技術(shù)：
相關(guān)技術(shù)的交叉引用本發(fā)明要求享有在2002年10月25日申請的美國臨時專利申請(SerialNos.60/421038)和在2002年2月6日申請的美國臨時專利申請(SerialNos.60/354250)的權(quán)益。
1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及微生物感染和其它腸胃疾病治療的領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)描述通過傳統(tǒng)方法治療微生物感染、細菌、病毒和真菌感染是困難的。這些感染可能包括腸胃感染(大腸桿菌、幽門螺桿菌、耐萬古霉素腸球菌等)，腹部感染(腹膜炎、胰腺炎、膽囊感染等)，外科感染和骨髓炎(骨感染)。
微生物感染的另外一個例子是炭疽熱。炭疽熱是由一種革蘭氏陽性菌——炭疽桿菌引起的傳染病。它起初是發(fā)生在食草動物身上的疾病。炭疽熱會傳染多種不同的脊椎動物，其中包括人類。炭疽熱的癥狀根據(jù)傳染的途徑變化多端。這種疾病的發(fā)生形式一般包括皮膚形式、腸胃形式和肺部(呼吸)形式。這種疾病的肺部形式主要是由于吸入炭疽孢子引起的。通過使用引起炭疽熱病變、病態(tài)、致病性的病毒因子(內(nèi)毒素)，在許多動物模型身上再現(xiàn)了炭疽熱綜合癥狀。由炭疽桿菌產(chǎn)生的大量炭疽毒素一旦在體內(nèi)產(chǎn)生，使用抗生素通常是沒有效果的。炭疽熱引發(fā)的病變出現(xiàn)敗血癥休克和猝死癥，和其它革蘭氏陽性和革蘭陰性細菌感染一致，比如說多器官功能衰竭、水腫和急性呼吸困難綜合癥。在動物和人類身上，炭疽熱引發(fā)的病變也包括腫瘤壞死因子α(TNFα)、白介素1β(IL-1β)、血小板活化因子(PAF)和其它許多炎癥細胞因子的明顯增加。炭疽熱引發(fā)的敗血癥休克是產(chǎn)生過多的反應(yīng)性氧代謝中間產(chǎn)物(reativeoxygen intermediates)，并且花生四烯酸(aracidonic acid)的代謝物比如說前列腺素E(PGE)和血栓素β的增加2以及肌動蛋白細胞骨架的瓦解。
已報道了許多方法用來延遲、防止和/或者治療炭疽熱。在預(yù)防領(lǐng)域，通過疫苗的效用，人類疫苗是否具有可行性并不清楚。當今可行的最好的治療是用特定的抗生素，比如說環(huán)丙沙星(ciprofloxaxin)、強力霉素(doxycyclin)。如果在感染的特別早期就給以抗生素，抗生素是有效的，一旦細菌有機會繁殖并且產(chǎn)生足以致死量的炭疽熱毒素，抗生素就基本無效了。在炭疽熱的三種形式中，最能致死的是肺部(呼吸)形式的炭疽熱，它的致死率超過了75％(即使使用了正確的抗生素治療)。炭疽熱產(chǎn)生了一種多成分的毒素，這種毒素聚集在受感染的宿主細胞表面。在眾多多亞單位的毒素中，炭疽熱毒素是唯一能在人類中引起sever illness的毒素。當用抗生素治療細菌感染時，一個主要的問題是更多數(shù)量的抗生素抗性株的出現(xiàn)。而且，一旦炭疽桿菌已經(jīng)產(chǎn)生了大量的內(nèi)毒素，抗生素基本是無效的。
數(shù)百萬的美國人遭受著其它腸胃疾病的痛苦，比如說結(jié)腸炎、回腸炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹痛、齒齦炎、局限性腸炎、潰瘍、貯存袋炎(pouchitis)、硬化、膽管炎、瘺管。在這些疾病中，許多疾病的起因并不清楚。然而，它們可能是由于遺傳，或者是由于生活中特定的化學(xué)制品、病原體、免疫功能障礙、或生活中的食物引起的，或者是由于人體的正常老化引起的。腸胃疾病在男性和女性中都會發(fā)生，可能是急性或者是慢性的，使人虛弱和恐懼，可能發(fā)生在腸胃的任何部位，包括，并不限制，口腔、咽喉、食道，胃、大腸和小腸、結(jié)腸和肛門。遭受腸胃疾病的人們生活質(zhì)量可能大大下降，并有可能過早死亡。
根據(jù)腸胃病變的位置和性質(zhì)，已經(jīng)報道了許多用于治療腸胃疾病的治療方法。這些治療包括手術(shù)治療、規(guī)定飲食和使用各種各樣的藥物和生物藥品。這些藥品包括抗生素、抗病毒的、抗炎癥的藥品、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥物、單克隆抗體、抗酸劑、抗分泌藥物、抗痙攣的藥物，以及其它許多藥物。
大量的藥物、營養(yǎng)品或者療效性護膚品(cosmeceutical)的制劑被建議用來治療微生物感染和腸胃疾病所引起的損傷。
在這個領(lǐng)域，還需要改進用于治療微生物感染和腸胃疾病引起的損傷的方法和藥物。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，感染和腸胃疾病的治療方法包括給予一個需要該治療的患者一個有效量的包含氨基酸序列LKKTET或者其保守變異體的組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，肌動蛋白螯合肽，比如說胸腺素β4和包含氨基酸序列LKKTET或者其保守變異體的其它肌動蛋白螯合肽或者肽片段，促進了微生物感染和腸胃疾病的治療。沒有局限于任何特殊的理論，這些多肽通過能夠誘導(dǎo)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(一種非模板指導(dǎo)的DNA聚合酶)，降低一種或多種炎性細胞因子或化學(xué)因子的水平，并作為內(nèi)皮細胞趨化因子和/或者血管形成因子，而具有促進修復(fù)，治愈和預(yù)防的能力，從而治療微生物和腸胃感染引起的損傷。
胸腺素β4最初是作為一種在體內(nèi)內(nèi)皮細胞遷移和分化時上調(diào)的蛋白被鑒定的。胸腺素β4是最初從胸腺分離的，包含43個氨基酸，4900道爾頓，在各種組織中廣泛存在的多肽。這個蛋白起著許多作用，其中包括在內(nèi)皮細胞分化和遷移、T細胞分化、肌動蛋白螯合和血管形成中的作用。
按照一個實施方案，本發(fā)明是治療與微生物感染相關(guān)的損傷的方法，包括給予一個需要該治療的患者有效量的一組合物，該組合物含有一抑制微生物感染的多肽，該多肽包含LKKTET氨基酸序列或具有微生物感染抑制活性的其保守變異體，優(yōu)選的是胸腺素β4，同工型胸腺素β4，氧化的胸腺素β4，胸腺素β4硫氧化物，或者是胸腺素β4的一種拮抗物。
按照本發(fā)明，可以使用的組合物包括胸腺素β4，胸腺素β4同工型，氧化的胸腺素β4，胸腺素β4硫氧化物，具有肌動蛋白結(jié)合區(qū)的多肽或任何其他肌動蛋白螯合或結(jié)合蛋白，或者是包含氨基酸序列LKKTET或其保守變體，或者是基本由此組成的具有微生物感染抑制活性的肽片段。國際申請(SerialNo.PCT/US99/17282)，其在此通過引用結(jié)合，公開了根據(jù)本發(fā)明可利用的Tβ4的同工型以及LKKTET氨基酸序列和具有微生物抑制活性的其保守變異體，它們可以用于本發(fā)明。國際申請(Serial No.PCT/GB99/OO833(WO 99/49883))，其在此通過引用結(jié)合，公開了按照本發(fā)明可用的氧化的胸腺素β4。盡管本發(fā)明在下文主要說明是關(guān)于胸腺素β4和胸腺素β4同工型，應(yīng)當理解的是，下面的說明也適用于氨基酸序列LKKTET，包含LKKTET和具有微生物感染抑制活性的其保守變異體，或是主要由此構(gòu)成的肽和片段，以及氧化的胸腺素β4。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種醫(yī)治患者由微生物感染引起的損傷的方法，該方法是通過用有效量的抑制微生物感染的組合物接觸需治療的區(qū)域，該組合物含有胸腺素β4或胸腺素β4同工型。這種接觸可以是局部給藥，全身給藥，或者是腸內(nèi)給藥。局部給藥的實施例，比如說，用單獨包含胸腺素β4或者加上至少一種加強胸腺素β4穿透性或者延緩或減慢胸腺素β4釋放到需治療的區(qū)域的藥劑的洗液、藥膏、凝膠、乳脂、軟膏、噴霧、懸浮液、分散劑、水凝膠、油膏、油接觸皮膚。全身給藥包括，比如說，靜脈的、腹膜內(nèi)的、肌肉注射或者皮下注射，或者吸入，經(jīng)皮的給藥或者口服等一含胸腺素β4或胸腺素β4同工型的組合物。腸內(nèi)給藥可以包括口服和直腸給藥。患者可以是哺乳動物，優(yōu)選的是人類。
胸腺素β4，或其同功物、同工型或者衍生物可以以任何有效量給藥。比如說，胸腺素β4可以以范圍在0.1-50微克的劑量給藥，優(yōu)選的是大約1-25微克。按照本發(fā)明的組合物可以每天給藥，每隔一天給藥等，每天給藥可以一次給藥，或者多次給藥，比如說每天給藥2次、3次、4次或者更多的次數(shù)。
已經(jīng)鑒定了胸腺素β4同工型，與已知的胸腺素β4氨基酸序列有大約70％、或大約75％，或大約80％或是更多的同源性。這些同工型包括，比如說，胸腺素β4ala，胸腺素β9，胸腺素β10，胸腺素β11，胸腺素β12，胸腺素β13，胸腺素β14和胸腺素β15。和胸腺素β4相似的是，已發(fā)現(xiàn)同工型胸腺素β10能夠螯和肌動蛋白。胸腺素β4，胸腺素β10和胸腺素β15，和這些其它的同工型都包含氨基酸序列LKKTET，這個序列似乎參與介導(dǎo)肌動蛋白的螯合或結(jié)合。盡管沒有局限于任何特殊的理論，胸腺素β4同工型的活性可能部分歸功于其調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合作用的能力。比如說，胸腺素β4能夠調(diào)節(jié)皮膚中的肌動蛋白的聚合作用(比如說，β-胸腺素通過螯合游離的G-肌動蛋白解聚F-肌動蛋白)。胸腺素β4調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合作用的能力可能因此全部或部分歸功于其通過LKKTET序列結(jié)合或螯合肌動蛋白的能力。因而，和胸腺素β4一樣，其它具有結(jié)合或螯合肌動蛋白或調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合作用的蛋白，包括包含氨基酸序列LKKTET的胸腺素β4同工型，單獨或者和胸腺素β4聯(lián)合作用，似乎都可減少微生物感染，如此所述。
因而，能夠特別預(yù)料到，已知的胸腺素β4同工型，比如說，胸腺素β4ala，胸腺素β9，胸腺素β10，胸腺素β11，胸腺素β12，胸腺素β13，胸腺素β14和胸腺素β15，以及尚未被鑒定的胸腺素β4同工型都會在本發(fā)明的方法中有用。這類胸腺素β4同工型在本發(fā)明中的方法中應(yīng)用到，包括在患者中使用的方法。本發(fā)明進一步提供了包含胸腺素β4、以及胸腺素β4同工型胸腺素β4ala，胸腺素β9，胸腺素β10，胸腺素β11，胸腺素β12，胸腺素β13，胸腺素β14和胸腺素β15、以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
而且，其它具有肌動蛋白螯合或結(jié)合能力的蛋白，或那些能夠動員肌動蛋白或調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合作用的蛋白，就像在適當?shù)尿?、結(jié)合、動員或者聚合實驗中所證實的，或者通過諸如LKKTET的介導(dǎo)肌動蛋白結(jié)合的氨基酸序列的存在而被發(fā)現(xiàn)的蛋白，都可同樣地用于本發(fā)明的方法。這些蛋白包括，比如說，(肌動蛋白)凝溶膠蛋白、維生素D結(jié)合蛋白(DBP)，(肌動蛋白)抑制蛋白、cofilin、adsevertin、前肌球蛋白(propomyosin)、fincilin、蠶食蛋白、脫氧核糖核酸酶I，Vilin，(肌動蛋白)片段化蛋白，肌割蛋白(肌動蛋白)、(肌動蛋白)加帽蛋白、β-輔肌動蛋白和acumentin。由于這類方法包括在那些患者中實施的方法，本發(fā)明進一步提供了含有上述(肌動蛋白)凝溶膠蛋白、維生素D結(jié)合蛋白(DBP)，(肌動蛋白)抑制蛋白、cofilin、adsevertin、前肌球蛋白(propomyosin)、fincilin、蠶食蛋白、脫氧核糖核酸酶I，Vilin，(肌動蛋白)片段化蛋白，肌割蛋白(肌動蛋白)、(肌動蛋白)加帽蛋白、β-輔肌動蛋白和acumentin的藥物組合物。因此，本發(fā)明包括了微生物感染抑制活性的多肽的用途，該多肽包含氨基酸序列LKKTET(可以是在它的原始氨基酸序列范圍內(nèi))和其保守變體。
這里所用的術(shù)語“保守變異體”或其語法上的變化指的是用另一個生物學(xué)上類似的殘基替代一個氨基酸殘基。保守變異體的例子包括疏水性殘基比如說異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸或者蛋氨酸的替換，極性殘基的替換，比如說用精氨酸替代賴氨酸，谷氨酸替代天冬氨酸，谷酰胺替代天冬酰胺等等。
已將胸腺素β4定位在許多的組織和細胞類型中，因而可將能夠刺激胸腺素β4產(chǎn)生的藥劑加入到組合物中，或者包含組合物，以實現(xiàn)胸腺素β4從組織和/或細胞的產(chǎn)生。這些藥劑包括生長因子家族的成員，例如胰島素樣生長因子(IGF-1)，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，胸腺素α1(Tα1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。優(yōu)選的是，該藥劑是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)或者轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的其它成員。通過胞外基質(zhì)沉積、細胞遷移、和皮膚血管形成，本發(fā)明的胸腺素β4組合物通過實現(xiàn)相連組織的增長從而降低微生物感染的效應(yīng)。
另外，其它藥劑可以和胸腺素β4或者胸腺素β4同工型一起加入到組合物中。這些藥劑包括血管生成劑(angiogenic agents)、生長因子，指導(dǎo)細胞分化的藥劑、促進細胞遷移的藥劑和刺激皮膚中胞外基質(zhì)物質(zhì)供應(yīng)的藥劑。例如，并不限制，胸腺素β4或胸腺素β4同工型能夠單獨或聯(lián)合與下列試劑中的一種或多種一起以有效量被添加血管內(nèi)皮生長因子、角質(zhì)形成細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子2、白細胞介素1，前胸腺素α(prothymosinα)和胸腺素α1。
醫(yī)治與微生物感染相關(guān)的損傷的實際劑量或試劑，配方或組成物依賴于許多因素，包括患者的體型和健康狀況。然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠使用在上述PCT/US99/17282以及其中引用的參考文獻中描述的決定臨床劑量的方法和技術(shù)的指導(dǎo)，以決定使用的適當劑量。
合適的配方包含重量濃度大約在0.001-10％，優(yōu)選重量濃度在0.01-0.1％的范圍，最優(yōu)選重量濃度為0.05％的胸腺素β或者胸腺素β4同工型。
這里所述的治療方法包括以各種途徑給予或輸送患者包含胸腺素β或本發(fā)明中的其它化合物的藥劑或組合物，包括任何常規(guī)的對患者的給藥技術(shù)(例如，并不限制，局部給藥，定點注入，吸入，全身或腸內(nèi)給藥)。可以通過與藥學(xué)上可接受的無毒性的賦形劑或載體混合，將使用或包含胸腺素β4或本發(fā)明中的其它化合物的組合物和方法，配制成藥物組合物。
本發(fā)明包括與胸腺素β4肽或其功能片段互相作用的抗體的用途。提供了包括具有不同的表位特征的混合型單克隆抗體和明確的(distinct)單克隆抗體制劑的抗體。單克隆抗體來源于包含這些蛋白片段的抗原，通過為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的在上述PCT/US99/17282中公開的方法。本發(fā)明用到的術(shù)語抗體意在包括單克隆抗體和多克隆抗體。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療細菌感染的方法，包括給予一個需要該治療的患者有效量的一組合物，該組合物含有抑制細菌感染的多肽，所述多肽包含氨基酸序列LKKTET或者具有細菌感染抑制活性的其保守變異體。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療腸胃感染的方法。通常的腸胃感染包括，并不限制，幽門螺桿菌(H.pylori)，大腸桿菌(E.coli.)，耐萬古霉素腸球菌(VRE)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。組合物可以用過注射、口服、鼻吸入，通過栓劑或灌腸劑，皮膚給藥或其它任何合適的方法輸送。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療炭疽熱的方法。由炭疽熱感染引起的損傷包括敗血癥休克、猝死癥、多器官功能衰竭、水腫、急性呼吸困難綜合癥和炎癥，變性，免疫損傷。組合物能夠單獨或者和一種抗生素比如說環(huán)丙沙星(ciprofloxaxin)、強力霉素(doxycyclin)或者青霉素聯(lián)合使用。在一個治療的過程中，治療有效量的組合物定期地被用到某個位置上或者全身給藥，以減少或預(yù)防生物劑比如說炭疽熱引起的病變和致病性。該組合物也可以全身遞送，通過注射、口服、鼻吸入、或者任何其它方法，以減少肺部或腸胃炭疽熱的毒性。
本發(fā)明的另一個方面是治療其它腸胃疾病。按照一個實施方案，本發(fā)明是治療與腸胃疾病有關(guān)的損傷的方法，包括給予一個需要該治療的患者有效量的一組合物，該組合物含有抑制腸胃疾病的多肽，所述多肽包含LKKTET或具有腸胃疾病抑制活性的其保守變異體。本發(fā)明適用于炎癥、潰瘍、變性、免疫的和其它損傷和腸胃部位的疾病(從口腔到肛門)。這些疾病是由遺傳異常、食物不耐性、化學(xué)制品、老化和微生物感染引起的。
本發(fā)明適用的腸胃疾病包括，并不限制，包括細菌、病毒和真菌感染的腸胃感染，和環(huán)境或者治療損傷相關(guān)的疾病，發(fā)炎和其它炎癥，免疫失調(diào)，包含食物過敏的過敏，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(復(fù)發(fā)性口潰瘍)，回腸炎，腹痛，齒齦炎，局限性腸炎，潰瘍，貯存袋炎(pouchitis)，硬化，膽管炎，瘺管和遺傳異常。它們可能是由于生活中特定的化學(xué)制品、病原體、免疫功能障礙引起的，或生活中的食物、或者是由于人體的正常老化引起的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通過用對腸胃疾病有效量的含有胸腺素β4或一種胸腺素β4同工型的組合物接觸皮膚來醫(yī)治患者由于腸胃疾病引起的損傷的方法。這種接觸可以是局部給藥，全身給藥，或者是腸內(nèi)給藥的，局部給藥的實施例，比如說，用單獨含有胸腺素β4或者加上至少一種加強胸腺素β4穿透性或者延緩或減慢胸腺素β4釋放到需治療的區(qū)域的藥劑的洗液、藥膏、凝膠、乳脂、軟膏、噴霧、懸浮液、分散劑、水凝膠、油膏、油接觸皮膚。全身給藥包括，比如說，通過靜脈的、腹膜內(nèi)的、肌肉注射或者皮下注射，或者吸入(口服或鼻吸入)，經(jīng)皮給藥，栓劑、灌腸劑或者口服一含有胸腺素β4或胸腺素β4同工型的組合物。被試者可以是哺乳動物，優(yōu)選的是人類。
本發(fā)明也指的是一種含有氨基酸序列LKKTET或其保守變異體的物質(zhì)，該物質(zhì)用于制備治療包括炭疽熱和腸胃疾病的微生物感染的藥物。
實施例胸腺素β4在濃度5-20n mol/ml時顯示了抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌活性，并在濃度50-200n mol/ml時具有逐漸增加的抑制這些微生物的劑量依賴活性。
序列表ROTHOO~1SEQUENCE LISTING<110>雷根內(nèi)克斯生物制藥有限公司<120>感染和其它疾病的治療<130>ROTH005-04P4<150>US 60/421,038<151>2002-10-25<150>US 60/354,250<151>2002-02-06<160>1<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>6<212>PRT<213>Homo sapiens<400>1Leu Lys Lys Thr Glu Thr1 權(quán)利要求
1.治療微生物感染的方法，包括給予需要這樣的治療的患者有效量的一組合物，該組合物含有抑制微生物感染的多肽，所述多肽包含氨基酸序列LKKTET或具有微生物感染抑制活性的其保守變異體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的多肽包括胸腺素β4、胸腺素β4的N末端變異體、胸腺素β4的C末端變異體、胸腺素β4同工型、氧化的胸腺素β4或胸腺素β4硫氧化物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的組合物是全身給藥。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的組合物是局部給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的組合物是腸內(nèi)給藥。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述微生物感染是細菌感染。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述微生物感染是炭疽熱感染。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述微生物感染是腸胃感染。
9.治療腸胃感染的方法，包括給予需要這樣的治療的患者有效量的一組合物，該組合物含有抑制腸胃疾病的多肽，所述多肽包含氨基酸序列LKKTET或具有腸胃疾病抑制活性的其保守變異體。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的腸胃疾病與感染、損傷、炎癥、過敏、免疫失調(diào)或遺傳異常相關(guān)。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述的腸胃疾病是節(jié)段性回腸炎。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述的腸胃疾病是潰瘍性結(jié)腸炎。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述的腸胃疾病是復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍。
14.一種用于制備治療微生物感染的藥物的物質(zhì)，包含氨基酸序列LKKTET或具有微生物感染抑制活性的其保守變異體。
15.一種用于制備治療腸胃疾病的藥物的物質(zhì)，包含氨基酸序列LKKTET或具有腸胃疾病抑制活性的其保守變異體。
全文摘要
通過給予包含氨基酸序列LKKTET的肌動蛋白螯合肽，例如胸腺素β4，胸腺素β4同工型，氧化的胸腺素β4或者胸腺素β4硫氧化物來治療或預(yù)防包括炭疽熱感染和腸胃疾病的微生物感染。
文檔編號C07K14/00GK1692125SQ03803303
公開日2005年11月2日 申請日期2003年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月6日
發(fā)明者艾倫·L·戈爾德斯坦, 小杰克·芬科爾斯坦 申請人:雷根內(nèi)克斯生物制藥有限公司