專利名稱：取代的1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物、其制備及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物，含有該衍生物的藥物組合物、其治療用途、特別是用于治療腦缺血的用途。本發(fā)明也涉及這種衍生物的制備方法。
在法國，腦血管疾病(每年新增150,000新病例)是死亡的第三大因素，是成年人失去勞動能力的主要原因。缺血性和出血性中風分別占所有腦血管意外的80％和20％。為了降低腦血管疾病的發(fā)病和死亡率，缺血性中風是必須解決的一個重要治療課題?，F(xiàn)在，不僅在治療、而且在防止急性局部缺血方面都取得了進展。因此，在治療這種病癥時，對于危險因素的識別和處理是很必要的，將這一點緊記心中非常重要。
對于腦缺血的藥物治療基于各種不同的策略。第一種策略包括通過預防危險因素(高血壓，高膽甾醇血，糖尿病，心房纖維性顫動，等)或者預防血栓癥，特別是借助于抗血小板藥物或者抗凝劑的作用(Gorelick 2002)(Adams 2002)來防止腦缺血反應事故的發(fā)生。
第二種策略包括治療急性期局部缺血，以便減弱其長期的后果(Lutsep和Clark，2001)。
腦缺血的病理生理學可以被描述為缺血性半影，即處于其中神經(jīng)元壞死的缺血性病灶與完整的神經(jīng)組織之間的中間帶，如果不進行多次灌注液或者如果神經(jīng)保護不充分的話，是在幾天時間內導致神經(jīng)元死亡的病理生理學級聯(lián)位。第一種情況，即在最初的幾個小時內發(fā)生的情況，是大量釋放谷氨酸鹽，從而導致神經(jīng)元去極化并發(fā)生腦水腫。鈣流入到細胞內，誘導線粒體損壞，導致釋放出自由基，并誘發(fā)那些促進神經(jīng)元膜降解的酶。鈣的流入和自由基的形成隨后又會激活某些轉錄因子，如NF-KB。所述活化誘導炎性過程，比如誘發(fā)內皮附著蛋白質，缺血性病灶的多核嗜中性滲透，小神經(jīng)膠質活化，誘發(fā)類似于II型一氧化氮(NO)合酶或者II型環(huán)加氧酶等的酶。這些炎性過程導致釋放出對于細胞具有毒性的NO或前列腺素類激素。這些過程在一起導致產(chǎn)生引起不可逆損害的細胞調亡調亡現(xiàn)象(Dimagl，ladecola等人，1999)。
預防神經(jīng)保護的概念是以在舉例說明缺血性耐受性的動物模型中取得的試驗數(shù)據(jù)為基準的。事實上，在用實驗方法促使腦局部缺血之前使用的各種不同的步驟都減弱了后者的嚴重程度。各式各樣的刺激都可以誘發(fā)腦部缺血耐受性預處理(在延長的局部缺血之前的短暫的局部缺血)；熱應力；給以小劑量的細菌脂多糖(Bordet，Deplanque等人，2000)。
所述刺激誘發(fā)那些能激活引起保護機制的信號的耐受性機制。已經(jīng)鑒別出了不同的引發(fā)機制細胞活素，炎癥性途徑，自由基，NO，ATP-依賴型鉀通道，腺苷。所觀察到的在早期事件開始一直到腦缺血耐受性之間的滯后時間源自于對蛋白質合成的需要。已經(jīng)有各種類型的蛋白質被表明能誘發(fā)缺血性耐受性熱休克蛋白質，抗氧化酶和抗調亡蛋白質(Nandagopal，Dawson等人，2001)。
因此，現(xiàn)實中真正需要那些能夠防止腦血管意外如動脈粥樣硬化，糖尿病，肥胖癥等的危險因素的發(fā)展，不僅能夠提供預防性神經(jīng)保護作用，同時也能夠在急性期腦缺血中提供活性神經(jīng)保護的化合物。
苯氧芳酸廣泛用于治療高甘油三酸酯血癥。它們在高膽甾醇血中也具有療效。苯氧芳酸具有多向性作用機理。它們激活一類涉及到協(xié)調擔負脂質運輸或代謝的蛋白質的表達的核受體(PPAR)。苯氧芳酸作用機理的多向性性質源自于PPAR靶標基因的多樣性。事實上，苯氧芳酸能夠校正血漿脂質濃度，并因此而降低動脈粥樣硬化的產(chǎn)生，但是它們在血管壁和血栓癥方面也顯示出消炎性能(Fruchart，Staels等人，2001)。
PPAR(α，β，γ)屬于受激素激活的核受體族。當通過與它們的配體結合而被激活時，它們與類視色素-X-受體(RXR)雜二聚，并結合到位于靶標基因的啟動者序列中的″過氧物酶體增生反應元件(PPRE)″上。PPAR與PPRE的結合引起靶基因的表達(Fruchart，staels等人，2001)。
盡管除了其表達仿佛普遍存在的PPARβ之外，它們全都顯示某種程度的組織專一性，但PPAR分布在各式各樣的器官中。PPARα的表達在肝臟和腸腔中特別高，而PPARγ則主要在脂肪組織和脾中表達。3種亞型(α，β，γ)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中表達的，更具體地講，比如少突神經(jīng)膠質細胞和星形細胞表達PPARα亞型(Kainu，Wikstrom等人，1994)。
PPAR的靶基因控制著脂質和葡萄糖的代謝作用。但是，近來的發(fā)現(xiàn)認為，PPAR參與其他的生物進程，即，通過其配體的活化，PPAR導致那些調節(jié)炎性過程、抗氧化酶、血管生成、細胞增殖和分化、細胞調亡調亡、iNOS活性、MMP酶和TIMP的基因的轉錄活性發(fā)生變化(Smith，Dipreta等人，2001；Clark，2002)。比如，PPARα和γ的活化引起表皮角質化細胞增殖中止并促使其分化(Ellis，Varani等人，2000；Komuves，Hanley等人，2000)。
自由基起作用的病理學范圍非常寬，包括過敏癥、腫瘤的產(chǎn)生和生長，心血管疾病(動脈粥樣硬化，局部缺血)，基因和代謝失調(糖尿病)，傳染性和變性疾病(阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，朊病毒等)，以及眼科病癥(Mates，Perez-Gomez等人，1999)。
活性氧物種(ROS)是在常規(guī)胞腔起作用的過程中生成的。ROS包括羥基(OH)、過氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)和一氧化氮(NO)。所述物種非常不穩(wěn)定，并且，由于它們的高化學反應性，而構成細胞生物機能的一種危害。它們誘發(fā)脂質過氧化作用、某些酶的氧化以及導致其發(fā)生降解的蛋白質非常廣泛的氧化。預防脂質過氧化作用是好氧有機物的重要過程，因為過氧化產(chǎn)物可能會促使DNA損傷。因此，天然抗氧化劑防御對于自由基物種的生成、加工和消除之間的平衡的反調節(jié)或者調節(jié)將導致形成對細胞或者生物體有害的的過程。
ROS是通過抗氧化劑體系加工的，所述抗氧化劑體系包括酶催化組分和非酶催化組分，其中酶體系由若干種具有以下特性的酶組成-過氧化物歧化酶(SOD)通過將過氧化物自由基轉化為過氧化物而破壞過氧化物自由基。隨后，所述過氧化物通過另一個酶體系起作用。低水平的SOD通過需氧呼吸連續(xù)不斷地生成。在人體中已經(jīng)鑒別出3類SOD，每一類都包含有Cu、Zn、Fe、Mn、或Ni作為輔因子。這三種形式的人體SOD分布如下胞質體Cu-Zn SOD，線粒體Mn-SO和細胞外SOD。
-過氧化氫酶在把過氧化氫(H2O2)轉化為水和氧氣方面非常有效。過氧化氫在好氧有機物中被酶催化發(fā)生分解代謝。過氧化氫酶也催化各種氫過氧化物(ROOH)的還原。
-谷胱甘肽過氧化物酶使用硒作為輔因子，并通過使用谷胱甘肽而催化氫過氧化物(ROOH和H2O2)的還原，從而保護細胞免受氧化性損傷。
非酶催化的抗氧化劑防御體系包括被合成或者通過飲食供給的分子。
抗氧化劑分子存在于不同的細胞室中。比如，去除污染酶會消除自由基，對于細胞壽命來說是很重要的。3種最主要的抗氧化劑化合物是類胡蘿卜素，維生素C和維生素E(Gilgun-Sherki，Melamed等人，2001)。
為了避免由腦缺血及其綜合效果誘發(fā)的細胞調亡現(xiàn)象，本發(fā)明人研制出新型的化合物，它們能夠防止先前所述的危險因素的發(fā)展，并能夠發(fā)揮預防性的神經(jīng)保護活性，同時也能夠在急性期腦缺血過程中提供活性神經(jīng)保護。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物同時顯示PPAR活化劑、抗氧化劑和消炎性能，因此所述化合物對于腦缺血具有重要的治療或預防能力。
因此，本發(fā)明涉及新型的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物，含有該衍生物的藥物組合物、其治療用途，特別是用于治療腦缺血的用途。
因此，本發(fā)明旨在提供具有改進處方和令人滿意的治療效果的新型的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物。
這些及其他的目的尤其是通過以下發(fā)明實現(xiàn)的，即，所述發(fā)明把由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其光學和幾何異構體、外消旋體、互變異構體、鹽、水合物和混合物作為其發(fā)明目的 其中
X1表示鹵素，或-R1基團，或相當下式-G1-R1的基團，X2表示鹵素原子，或硫代亞硝基，或羥基，或未取代的烷氧基，或烷基羰氧基，或硫醇基，或烷基硫基團，或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物(這一選擇在式(I)中由虛線表示)，X3表示-R3基團，或相當于下式-G3-R3的基團，X4表示鹵素，或硫代亞硝基，或-R4基團，或相當于下式-G4-R4的基團，X5表示-R5基團，或相當于下式-G5-R5的基團，X6是氧原子或氮原子，在X6為氮原子的情況下，它帶有氫原子或羥基或烷氧基，R1，R3，R4，R5相同或不同，表示氫原子或被至少一個取代基取代或未取代的烷基，所述取代基是以下定義的族1或族2的一部分，G1，G3，G4，G5相同或不同，表示氧或硫原子，其中至少一個基團X1，X3，X4或X5相當于式-G-R，和其中至少一個基團R1，R3，R4或R5以具有至少一個選自族1或族2的取代基的烷基形式存在，所述烷基直接連接到環(huán)上或與根據(jù)式-GR的基團G相連，族1的取代基選自式-COOR6的羧基和式-CONR6R7的氨基甲?；?，族2的取代基選自式-SO3H的磺酸基和式-SO2NR6R7的磺酰胺基，R6和R7相同或不同，表示氫原子或可以被至少一個族1或2的基團取代的烷基，以下由式(I)表示的化合物不包括在內，其中-X1、x2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一個或兩個碳原子)，R10表示氫原子或C1-C7烷基(包括一個或七個碳原子)，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
本發(fā)明也包括式(I)化合物的前藥，其在對患者給藥后，轉化為式(I)的化合物和/或顯示與式(I)化合物類似治療活性的式(I)化合物的代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明也將藥物組合物作為其目的，所述藥物組合物，在藥物學可接受的載體中，包括至少一種諸如以上定義的式(I)化合物，這一式(I)化合物有可能與另一種活性治療劑相結合。
本發(fā)明也涉及至少一種式(I)化合物在制備用于治療腦血管病，如腦缺血或突發(fā)腦出血的藥物組合物方面的用途。
最后，本發(fā)明的目的在于制備式(I)化合物的方法。
在本發(fā)明的范圍內，以上定義的由式(I)表示的衍生物可以采用順式或反式構型。
有利的是，基團X3、X4和X5中沒有一個表示氫原子。滿足這一定義的式(I)化合物構成通族(II)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1表示未取代的烷基。滿足這一定義的式(I)化合物構成通族(III)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X2表示硫代亞硝基、或烷基羰氧基、或硫醇基、或烷基硫基、或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物(這一選擇在式(I)中由虛線表示)。滿足這一定義的式(I)化合物構成通族(IV)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為GR形式，其中G是硫原子。滿足這一定義的式(I)化合物構成通族(V)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為-G-R形式，其中G是氧原子，R是被其中R6不是氫原子的族1的取代基取代的烷基。滿足這一定義的式(I)化合物構成通族(VI)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為GR形式，其中G是氧原子，R是被以上定義的磺酰胺基取代的烷基。滿足這一定義的式(I)化合物構成通族(VII)的化合物。
有利的是，X4是硫代亞硝基、或-R4基團、或相當于式-G4-R4的基團。其中X4滿足這一定義的式(I)衍生物構成其中G4和R4如上定義的由通式(VIII)表示的衍生物。
有利的是，X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團。其中X2滿足這一定義的式(I)衍生物構成由通式(IX)表示的衍生物。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(X)，其中X4為硫代亞硝基、或-R4基團、或相當于式-G4-R4的基團，X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團，G4和R4定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XI)，其中X1表示-R1基團或相當于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族1的取代基取代的烷基，G1和族1的取代基定義如上。
更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基團。
甚至更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基團，其中G1是氧原子。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XII)，其中X1表示-R1基團或相當于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族2的取代基取代的烷基，G1和族2的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIII)，其中X3表示-R3基團或相當于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族1的取代基取代的烷基，G3和族1的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIV)，其中X3表示-R3基團或相當于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族2的取代基取代的烷基，G3和族2的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XV)，其中X4表示-R4基團或相當于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族1的取代基取代的烷基，G4和族1的取代基定義如上。
更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團。
甚至更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子。
甚至更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子，X3和X5分別一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5為帶有族1的取代基的烷基，所述族1的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVI)，其中X4表示-R4基團或相當于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族2的取代基取代的烷基，G4和族2的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVII)，其中X1表示鹵素。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVIII)，其中X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C4烷基。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIX)，其中X1表示-G1R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C3烷基。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XX)，其中X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C5-C24烷基。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XXI)，其中X1表示-G1R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C4-C24烷基。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XXII)，其中X6表示氧原子。
本發(fā)明的另一個目的涉及由式(I)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團，R4定義如上，X3和X5分別一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5為帶有族1的取代基的烷基，所述族1的取代基定義如上。
本發(fā)明的另一個目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示OC(CH3)2COOR6，R6定義如上。
本發(fā)明的另一個目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示SC(CH3)2COOR6，R6定義如上。
根據(jù)本發(fā)明，術語“烷基”表示飽和烴官能團，為直鏈、支鏈或環(huán)狀，鹵代或未鹵代的，更具體地具有1-24個，優(yōu)選1-10個碳原子，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，正己基。特別優(yōu)選包含一個或兩個碳原子或包含2-7個碳原子的基團。尤其優(yōu)選甲基和乙基。
術語“硫代亞硝基”是指通過硫原子連接到芳環(huán)上的亞硝基。
術語“鹵素”表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。
術語“烷氧基”表示通過氧原子連接到環(huán)上的烷基鏈。烷基鏈定義如前。
術語“烷基硫”是指通過硫原子(硫醚鍵)連接到芳環(huán)上的烷基鏈。烷基鏈定義如前。
根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，優(yōu)選的化合物在下面用其相應的化學式表示1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯，和1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)2，-C2H51-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H、-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物15) R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物18) R＝-H，-CH(CH3)21-[2-巰基4-甲氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-巰基-4-甲氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2，4-二羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯-2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-(3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
本發(fā)明的方法包括，在堿性介質或酸性介質中，使至少一種式(A)表示的化合物與至少一種式(B)表示的化合物接觸，式(A)和(B)是 其中，X1、X2、X3、X4和X5定義如上。
在酸性或堿性介質中進行所述反應的條件是本領域技術人員能夠實現(xiàn)的，并且有多種變化。
所述兩種化合物有利的是以化學計量比接觸。接觸優(yōu)選在室溫(約18-25℃)和大氣壓下進行。
在堿性介質中，反應優(yōu)選在強堿的存在下進行，如堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉，或堿金屬醇化物如乙醇鈉。
在酸性介質中，反應優(yōu)選在強酸如鹽酸的存在下進行。
反應路線可以如下表示
在堿性介質中的合成可以按如下方式進行將1摩爾當量的酮(化合物(A))和1摩爾當量的醛(化合物(B))溶于20摩爾當量氫氧化鈉的氫醇溶液中?；旌衔镌谑覝叵?約18-25℃)攪拌約18小時。然后，尤其是用鹽酸將介質酸化(特別是到pH約為2)。通過在反應介質蒸發(fā)之后進行沉淀或固/液萃取，可以得到希望的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。然后，可以將其用硅膠色譜或結晶法純化。
在酸性介質中的合成可以按如下方式進行將1摩爾當量的酮(化合物(A))和1摩爾當量的醛(化合物(B))溶于飽和有鹽酸氣的乙醇溶液中。混合物在室溫下攪拌約6小時。除去溶劑，特別是用真空蒸發(fā)法除去溶劑。取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮用硅膠色譜純化。
制備式(I)化合物的方法使得化合物的制備涉及到如下的原料和中間體化合物。本發(fā)明也將某些提供給本發(fā)明的原料和得到的中間體化合物作為其目的。
所述化合物(原料和中間體)更特別地選自以下組1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物1)，4-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯(原料12)，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物2)，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物3)，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物4)，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物5)，
2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮(中間體化合物6)，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物7)，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物)，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物8)。
本發(fā)明的另一個目的涉及到任何在藥學可接受的載體中含有至少一種以上定義的式(I)化合物的藥物組合物。
通過有利的方式，這種藥物組合物可用于治療或預防腦血管疾病，更具體而言是腦缺血或腦出血事件。事實上，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物顯示出PPAR活化劑、抗氧劑和抗炎性能，并在腦缺血方面具有預防和急性神經(jīng)保護活性。
本發(fā)明也涉及以上定義的化合物在制備用于治療或預防人或動物的方法中的藥物組合物的用途。
本發(fā)明也涉及式(I)的化合物在制備用于治療性或預防性治療腦血管疾病，特別是腦缺血的藥物組合物方面的用途，所述式(I)化合物包括以下式(I)化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R6表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中，R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
本發(fā)明也涉及治療腦血管疾病，特別是腦缺血的方法，包括給予患者，特別是人有效劑量的以上定義的化合物或藥物組合物，其包括以下通式(I)的化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R6表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中，R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
優(yōu)選，用于治療腦血管疾病，特別是腦缺血的方法，包括給予患者，特別是人有效劑量的以上定義的式(I)化合物或藥物組合物，不包括以下通式(I)的化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
本發(fā)明的藥物組合物有利的是，包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。實例包括與所述藥學用途相容并且本領域技術人員公知的生理鹽水、生理等滲壓緩沖液等。組合物可以包含一種或多種選自分散劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等的試劑或載體。可以用于制劑(流體和/或可注射制劑和/或固體制劑)的試劑或載體尤其是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚山梨醇酯80，甘露糖醇、明膠、乳糖、植物油、阿拉伯膠等。組合物也可以通過確保延長和/或延遲釋放的藥學形式或設備配制成注射懸浮液、膠體、油劑、片劑、栓劑、粉劑、膠囊、gelules等形式。對于這類制劑，有利的是使用諸如纖維素、碳酸鹽或淀粉的試劑。
本發(fā)明的化合物或組合物可以通過不同的方式和不同的形式給藥。例如，它們可以通過口服或通過身體組織給藥，如經(jīng)靜脈內、肌內、皮下、眼、動脈內等途徑給藥。對于注射來說，化合物通常配制成液體懸浮液形式，其可以通過例如注射器或通過輸液注入。應理解，注射速率和/或注射劑量可以由本領域技術人員根據(jù)病人、病癥、給藥方法等來確定。通常，化合物的給藥劑量為每次給藥1微克-2克，優(yōu)選每次給藥0.1微克-1克。根據(jù)情況，可以每天給藥或一天重復給藥數(shù)次。此外，本發(fā)明的組合物可以另外包括其他的活性成分或試劑。


圖1-1，1-2，1-3通過銅(Cu)來評價化合物2、化合物3、化合物12、化合物14和化合物17對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-1示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結果?？梢钥闯觯脻舛葹?0-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當用化合物3、化合物12、化合物14和化合物17孵化LDL時，與單獨用銅的111分鐘相比，遲滯期分別為132、145、134和203分鐘。當用化合物2孵化LDL時，遲滯期大于480分鐘。形成共軛二烯的遲滯是抗氧化劑的特性。
圖1-2示出了在不同的處理后形成二烯的速率。在銅的存在下，用LDL孵化化合物時，減緩了形成共軛二烯的速率。這一速率，當單獨用銅時為2nmol/min/mg LDL，當在10-4M化合物17的存在下孵化LDL時，為1.7nmol/min/mg LDL，而對于10-4M化合物2來說，沒有測得(因為太低而不能測到)。
圖1-3代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成348nmol共軛二烯；用10-4M化合物2孵化時，共軛二烯的形成降低84％(每毫克LDL形成54.4nmol)。在化合物3和17的存在下，共軛二烯的形成分別為每毫克LDL 303和327nmol。
圖1-4，1-5，1-6通過銅(Cu)來評價化合物18、化合物19、化合物21和化合物22對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-4表明，用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當用化合物18、化合物19或化合物22孵化LDL時，與單獨用銅的178分鐘相比，遲滯期分別為241、182、和241分鐘(從實驗測定結果得知)。當用化合物21孵化LDL時，遲滯期大于480分鐘。形成共軛二烯的遲滯是抗氧化劑的特性。
圖1-5示出了在不同的處理后形成二烯的速率。單獨用銅時，形成共軛二烯的速率為1.6nmol/min/mg LDL，當在10-4M化合物18的存在下孵化LDL時，為1.4nmol/min/mg LDL，當在化合物22的存在下孵化LDL時，為1.3nmol/min/mg LDL，而對于10-4M化合物21來說，沒有測得(因為太低而不能測到)。
圖1-6代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成353nmol共軛二烯；用10-4M化合物21孵化時，抑制了共軛二烯的形成。在化合物18、19和22的存在下，共軛二烯的形成分別為每毫克LDL 305、345和345nmol。
圖1-7，1-8通過銅(Cu)來評價化合物25和化合物28對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-7示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結果?？梢钥闯?，用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當用化合物25和化合物29孵化LDL時，與單獨用銅的82分鐘相比，遲滯期分別為120和135分鐘(從實驗測定得到)。
圖1-8代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成393nmol共軛二烯；在化合物25的存在下，該值為每毫克LDL 378nmol。
圖1-9，1-10，1-11通過銅(Cu)來評價化合物31、化合物33和化合物35對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-9示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結果。可以看出，用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當用化合物31、化合物33和化合物35孵化LDL時，與單獨用銅的80分鐘相比，遲滯期分別為139、247和149分鐘(從實驗測定得出)。形成共軛二烯的遲滯是抗氧化劑的特性。
圖1-10示出了在不同的處理后形成二烯的速率。在銅的存在下，用LDL孵化化合物時，減緩了形成共軛二烯的速率。這一速率，當單獨用銅時為1.9nmol/min/mg LDL，當在10-4M化合物31的存在下孵化LDL時，為1.6nmol/min/mg LDL，當在化合物33的存在下孵化LDL時，為0.8nmol/min/mg LDL，而當在化合物35的存在下孵化LDL時，則為1.5nmol/min/mg LDL。
圖1-11代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成298nmol共軛二烯，與此相比，在化合物33的存在下時，則為每毫克LDL 257nmol。
圖1-12，1-13，1-14通過銅(Cu)來評價化合物37、化合物38和化合物41對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-12示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結果?？梢钥闯?，用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當用化合物37、化合物3 8和化合物4l孵化LDL時，與單獨用銅的120分鐘相比，遲滯期分別為196、284和411分鐘(從實驗測定得出)。
圖1-13示出了在不同的處理后形成二烯的速率。在銅的存在下，用LDL孵化化合物時，減緩了形成共軛二烯的速率。這一速率，當單獨用銅時為1.8nmol/min/mg LDL，當在10-4M化合物37的存在下孵化LDL時，為1.49nmol/min/mg LDL，當在化合物38的存在下孵化LDL時，為0.71nmol/min/mg LDL，而當在化合物41的存在下孵化LDL時，則為0.54nmol/min/mg LDL。
圖1-14代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成372nmol共軛二烯，與此相比，在化合物37、38和41的存在下時，則分別為每毫克LDL 338nmol、每毫克LDL 244nmol和每毫克LDL 71nmol。
形成共軛二烯的遲滯期、形成二烯的速率的降低以及形成的二烯總量的降低均是抗氧化劑的特性。
圖2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6在PPARα/Gal4轉活化體系中評價本發(fā)明化合物的PPARα拮抗性能用不同的化合物在濃度為10、30和100μM或1、10和100μM下將RK13細胞孵化24小時。結果用不同處理后的誘導因子(相對于未處理細胞的熒光信號)表示。誘導因子越高，PPARα拮抗活性越有效。
圖2-1結果示出了化合物3、化合物4、化合物7、化合物8和化合物9的誘導因子。這些誘導因子值示于下表2-1。

表2-1結果表明，在濃度為30μM時，化合物3產(chǎn)生了最大27倍的誘導，化合物4在100μM時的最大誘導因子是60，在30μM時為22，在10μM時為4?；衔?在100μM時的最大誘導因子是50。化合物8在100μM時，用最大誘導因子10來活化體系?；衔?在最高濃度100μM下，其誘導因子為28。
圖2-2結果示出了化合物11、化合物12、化合物13、化合物14和化合物17的誘導因子。這些誘導因子值示于下表2-2。

表2-2結果表明，在濃度為100μM時，化合物11產(chǎn)生了最大10倍的誘導，化合物12在100μM時的最大誘導因子是22，在30μM時為8，在10μM時為1?；衔?3和14在不同的測試濃度下所具有誘導因子在1.1-1.5之間?；衔?7在100μM時，用最大誘導因子85來活化體系，且在100μM濃度下，其最小誘導因子為13.8。
圖2-3結果示出了化合物19、化合物20、化合物21和化合物22的誘導因子。這些誘導因子值示于下表2-3。

表2-3結果表明，在濃度為10μM時，化合物19產(chǎn)生了最大15.6倍的誘導，化合物20在10μM時的最大誘導因子是53?；衔?1在不同的測試濃度下所具有誘導因子在0.8-22之間?；衔?2在10μM時，用最大誘導因子50來活化體系。
圖2-4結果示出了化合物23、化合物24、化合物25、化合物26和化合物29的誘導因子。這些誘導因子值示于下表2-4。

表2-4化合物23在10μM下具有最大誘導因子3.6，化合物24在10μM下具有最大誘導因子11?；衔?5根據(jù)測試濃度，用7-21之間的誘導因子活化體系。化合物26在10μM濃度下具有最大誘導因子7.8，而化合物29在1和10μM下的誘導因子分別為28和25。
圖2-5結果示出了化合物31和化合物33的誘導因子。這些誘導因子值示于下表2-5。

表2-5
化合物31在10μM下用誘導因子15.5活化體系。而化合物33在1、10和100μM下的誘導因子分別為22、44和77。
圖2-6結果示出了化合物37、化合物38和化合物41的誘導因子。這些誘導因子值示于下表2-6。

表2-6對于化合物37、38和41來說，在10μM濃度下的最大誘導因子分別為27、22和31。
這些結果表明，試驗的本發(fā)明的化合物顯示出PPARα配體活性，因此能夠進行其轉錄活化。
圖2-7在PPARγ/Gal4轉活化體系中評價本發(fā)明化合物的PPARγ拮抗性能用不同的化合物在濃度為1、10和100μM下將RK13細胞孵化24小時。結果用不同處理后的誘導因子(相對于未處理細胞的熒光信號)。誘導因子越高，PPARα拮抗活性越有效。
圖中結果示出了化合物17、化合物33和化合物29的誘導因子。這些誘導因子值示于下表2-7。

表2-7結果表明，化合物17在10μM時具有最大誘導因子25?；衔?3在100μM時具有最大誘導因子45.6，而化合物29則在10μM時具有最大誘導因子33.9。
這些結果表明，試驗的本發(fā)明的化合物顯示出PPARγ配體活性，因此能夠進行其轉錄活化。
圖3-1和3-2評價本發(fā)明化合物的急性和預防性神經(jīng)保護性能圖3-1預防性神經(jīng)保護該圖示出了在對大腦中動脈進行管腔內堵塞60分鐘，接著在殺死前進行24小時多次灌注之后測定的梗塞體積，單位為立方毫米。圖3-1示出了用3組C57Black/6小鼠觀察到的梗塞體積。這些動物組中有兩個組在堵塞之前通過強飼法用化合物進行了14天的處理，使用化合物15時，劑量為200mg/公斤/天，用化合物42時，劑量為200mg/公斤/天。
可以看出，未處理動物的梗塞體積為37立方毫米，與此相比，對于用化合物42進行處理的動物來說為24立方毫米，用化合物15時為32立方毫米。
圖3-2急性神經(jīng)保護圖3-2示出了用3組C57Black/6小鼠觀察到的梗塞體積。堵塞后，對動物用化合物處理72小時，用化合物15時劑量為200mg/公斤/天，用化合物42時劑量為200mg/公斤/天。
可以看出，在未處理的動物中，全部校準的梗塞體積為50立方毫米，與此相比，用化合物42處理的動物為39立方毫米，用化合物15處理時為43立方毫米。
圖3-1和3-2中提供的結果表明了化合物作為神經(jīng)保護化合物的效能。所述化合物在預防性治療和急性治療方面是有活性的。
從以下實施例中，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點將變得顯而易見，給出這些實施例僅僅是為了說明而非限定。
實施例根據(jù)以下列出的通用方法制備本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的通用合成方法描述1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成 其中，X1為OH、Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；X2為H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3、OH；X4為OH、Cl、Br、-SCH3、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；X3和X5為CH3、C(CH3)3、OCH3、OH、OC(CH3)2COOR6o；
X6為CH2CH3、H。
通用方法1在酸性介質中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮將酮(1當量)和醛(1當量)溶于飽和有鹽酸氣的乙醇溶液中。反應在室溫下攪拌約6小時，然后用真空蒸發(fā)除去溶劑。1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮通過硅膠色譜純化。
通用方法2在堿性介質中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮將酮(1當量)和醛(1當量)溶于氫氧化鈉(20當量)的水醇溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。用鹽酸將介質酸化到pH＝2。
通過在反應介質蒸發(fā)之后進行沉淀或固/液萃取得到希望的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。用硅膠色譜或再結晶法對其進行純化。
通用方法3在乙醇鈉的存在下合成取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮將鈉(1當量)溶于無水乙醇中。加入酮(1當量)和醛(1當量)。反應混合物在室溫下攪拌12小時，然后加入2N氫氧化鈉(5當量)?；旌衔镌?00℃保持12小時。通過加入6N鹽酸水溶液將反應介質酸化。用真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜或再結晶法純化。
苯酚的O-烷基化和苯硫酚的S-烷基化通用方法4
G4＝O，SX3，X5＝H，CH3，OCH3R6＝CH2CH3 G1＝O，SX2＝H，OHR6＝CH2CH3 X1為Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；X2為H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；X3和X5為CH3；R6為CH2CH3、H。
將苯酚(1當量)溶于乙腈中。然后加入鹵化衍生物(1-10當量)和碳酸鉀(5當量)。將反應介質在回流下有力攪拌約10小時。過濾除去鹽，真空蒸發(fā)脫除溶劑和多余的試劑，目的產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化。
叔丁酸酯的酸性水解通用方法5 其中X3和X5為CH3；X2為H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；X1為C1、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；
將叔丁酸酯(1當量)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10當量)，混合物在室溫下攪拌12小時。所得產(chǎn)物通過硅膠色譜或再結晶法純化。
用于合成本發(fā)明化合物的原料的合成原料12’-羥基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯 由2’，4’-二羥基乙酰苯和溴代異丁酸乙酯(1當量)根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)1H NMR CDCl3δppm1.25(t，J＝7.17Hz，3H)，1.67(s，6H)，2.56(S，3H)，4.24(q，J＝7.17Hz，2H)，6.27(d，J＝2.55Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.55Hz，J＝8.72HzlH)，7.62(d，J＝8.72Hz，1H)，12.6(信號，1H)。
參考文獻US 3,629,290(1970)，F(xiàn)isons Pharmaceutical原料2乙酸3-氯苯基酯 將3-氯苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1當量)和乙酸酐(2當量)。混合物在室溫下攪拌5小時。真空蒸發(fā)除去溶劑。將蒸發(fā)殘余物吸收在二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥，并通過真空蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.29(s，3H)，6.99-7.33(m，4H)。
原料34’-氯-2’-羥基乙酰苯
將乙酸3-氯苯基酯(原料2)與三氯化鋁(3當量)混合?；旌衔镌?00℃加熱1小時。將反應介質冷卻到室溫然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。
通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm3.41(S，3H)，6.81(dd，J＝8.82Hz，J＝1.47Hz1H)，6.91(d，J＝1.47Hz，1H)，7.60(d，8.82Hz，1H)，12.33(s，1H)。
參考文獻Chen等人，J Chem Soc，1958，146-148。
原料44-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由4-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.20(t，J＝6.96Hz，3H)，1.67(s，6H)，4.21(q，J＝6.96Hz，2H)，6.89(d，J＝8.91Hz，1H)，7.79(d，J＝8.94Hz，2H)，9.87(S，1H)。
原料53，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm1.33(t，J＝7.29Hz，3H)，1.50(s，6H)，3.84(s，6H)，4.27(q，J＝7.29Hz，2H)，7.08(s，2H)，9.86(S，1H)。
原料63，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm1.37(t，J＝7.14Hz，3H)，1.50(s，6H)，2.29(s，6H)，4.30(q，J＝7.14Hz，2H)，7.54(s，2H)，9.88(S，1H)。
原料73-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由3-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.24(t，J＝7.27Hz，3H)，1.62(s，6H)，4.25(q，J＝7.27Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.31(m，1H)，7.40(t，J＝8.19Hz，1H)，7.49(m，1H)，9.93(S，1H)。
原料84-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛 將4-甲硫基苯甲醛(1當量)溶于二氯甲烷中并將溶液冷卻到0℃。加入少量間氯過苯甲酸(1.5當量)。反應通過薄層色譜跟蹤?？梢约尤肓硗獾拈g氯過苯甲酸以使原料消失。用過濾除去沉淀。加入氫氧化鈣(1.5當量)，并將混合物再攪拌15分鐘。過濾除去固體，濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，之后通過真空蒸發(fā)除去二氯甲烷。將蒸發(fā)殘余物吸收在乙酸酐中，然后回流加熱30分鐘并蒸發(fā)至干。殘余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室溫攪拌15分鐘，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。將油狀殘余物吸收在飽和氯化銨水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。
所得4-巰基苯甲醛中間體不經(jīng)進一步純化就投入使用。根據(jù)通用方法4將其烷基化，得到4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.22(t，J＝7.46Hz，3H)，2.60(s，6H)，4.15(q，J＝7.46Hz，2H)，7.53(d，J＝8.38Hz，2H)，7.88(d，J＝8.39Hz，2H)，9.99(S，1H)。
參考文獻Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)1753-1756。
原料94’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯 由4’-羥基乙酰苯與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.17(t，J＝5.64Hz，3H)，1.61(s，6H)，2.50(s，3H)，4.18(q，J＝5.64Hz，2H)，6.78(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.81Hz，2H)。
原料10乙酸3-溴苯基酯 將3-溴苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1當量)和乙酸酐(2當量)。混合物在室溫下攪拌5小時。真空蒸發(fā)除去溶劑。將蒸發(fā)殘余物吸收在二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥，并通過真空蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，3H)，7.0-7.4(m，4H)。
原料112’-羥基-4’-溴乙酰苯 將乙酸3-溴苯基酯(原料10)與三氯化鋁(3當量)混合?；旌衔镌?00℃加熱1小時。將反應介質冷卻到室溫然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.59(s，3H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，12.33(s，1H)。
原料124’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯
將4’-甲硫基乙酰苯(1當量)溶于二氯甲烷中并將溶液冷卻到0℃。加入少量間氯過苯甲酸(1.5當量)。反應通過薄層色譜跟蹤?？梢约尤肓硗獾拈g氯過苯甲酸以使原料消失。用過濾除去沉淀。加入氫氧化鈣(1.5當量)，并將混合物再攪拌15分鐘。過濾除去固體，濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，之后通過真空蒸發(fā)除去二氯甲烷。將蒸發(fā)殘余物吸收在乙酸酐中，然后回流加熱30分鐘并蒸發(fā)至干。殘余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室溫攪拌15分鐘，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。將油狀殘余物吸收在飽和氯化銨水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。
所得4’-巰基乙酰苯中間體不經(jīng)進一步純化就投入使用。根據(jù)通用方法4將其烷基化，得到4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.21(t，J＝7.32Hz，3H)，1.51(s，6H)，2.59(s，3H)，4.12(q，J＝7.32Hz，2H)，7.51(d，J＝8.40Hz，2H)，7.79(d，J＝8.40Hz，2H)。
參考文獻Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)1753-1756。
用于合成本發(fā)明化合物的中間體化合物的合成中間體化合物11-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-氯乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.34(d，J＝15.25Hz，1H)，7.47(d，J＝8.86Hz，2H)，7.75(d，J＝15.26Hz，1H)，7.97(d，J＝8.86Hz，2H)。
中間體化合物21-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-甲硫基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSOδppm 2.22(s，6H)，2.54(s，3H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，2H)，8.92(s，1H)。
中間體化合物31-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-甲氧基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSOδppm2.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)。
中間體化合物41-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4-己氧基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。希望的化合物從反應介質中沉淀出來，干燥，然后不經(jīng)進一步純化就用于后續(xù)反應。
1H NMR DMSOδppm0.88(m，3H)，1.28-1.43(m，6H)，1.72(m，2H)，2.21(s，6H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，7.40(d，J＝8.43Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.24Hz，1H)，7.72(d，J＝15.24Hz，1H)，8.12(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89(s，1H)。
中間體化合物51-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-氯-2’-羥基乙酰苯(原料3)與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(甲苯10)。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，7.1(m，2H)，7.55(s，2H)，7.72(d，J＝15.4Hz，1H)，7.80(d，J＝15.4Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，9.09(s，1H)，13.04(s，1H)。
中間體化合物62-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮 由1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物5)根據(jù)以下方法合成該化合物將1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮溶于二甲基亞砜中，加入碘晶體，并將混合物回流10分鐘。
使反應介質回到室溫，水解。將沉淀干燥，先用硫代硫酸鈉溶液、再用水沖洗。
純化時先溶解在二氯甲烷中，然后通過加入庚烷沉淀。
1H NMR DMSOδppm2.25(s，6H)，6.87(s，1H)，7.51(d，J＝8.55Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.98(m，2H)。
參考文獻Doshi AG，S.P.，Ghiya BJ(1986).Indian J Chem Sect B25759。
中間體化合物71-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-氯-2’-甲氧基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，3.90(s，3H)，7.12(m，1H)，7.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(s，J＝1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)。
中間體化合物81-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物8) 由4’-溴乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.75(d，J＝15.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.70Hz，2H)，9.82(s，1H)。
中間體化合物91-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-庚基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm0.84(s，3H)，1.25(m，8H)，1.60(m，2H)，2.21(s，6H)，2.65(t，J＝7.50Hz，2H)，7.35(d，J＝8.02Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.60(d，J＝15.48Hz，1H)，7.71(d，J＝15.48Hz，1H)，8.05(d，J＝8.02Hz，2H)，8.92(s，1H)。
本發(fā)明化合物的合成化合物11-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯(原料1)與3，5-二丁基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.25(t，J＝7.11Hz，3H)，1.45(s，18H)，1.70(s，6H)，4.26(q，J＝7.11Hz，2H)，5.63(s，1H)，6.33(d，J＝2.37Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8Hz，J＝2.37Hz，1H)，7.41(d，J＝15.39Hz，1H)，7.5(s，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(J＝15.39Hz，1H)，13.5(s，1H)。
化合物21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)根據(jù)以下方法合成該化合物將酯溶于乙醇中，加入1N的氫氧化鈉溶液，并將混合物在回流下保持10小時。通過加入12N鹽酸將介質酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。通過制備HPLC純化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR CDCl3δppm1.49(s，18H)，1.73(s，6H)，5.62(s，1H)，6.44(d，J＝15.5Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.57(t，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，1H)，8.26(d，1H)MS(ES-MS)453.2(M-1)化合物31-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羥基-4’-氯乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.58(s，6H)，6.87(d，J＝8.54Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.54Hz，1.83Hz，1H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90-7.80(m，4H)，8.25(m，8.52Hz，1H)，12.84(s，1H)，13.26(s，1H)MS(ES-MS)359.0(M-1)化合物41-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.58(s，6H)，6.88(d，2H)，7.01(m，2H)，7.57(t，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)325.1(M-1)化合物51-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羥基乙酰苯與3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.35(s，6H)，3.80(s，6H)，7.00-7.03(m，2H)，7.25(s，2H)，7.59(t，1H，J＝8.07Hz，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.07Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)385.3(M-1)化合物61-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-氯乙酰苯(原料3)與3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.34(s，6H)，3.80(s，6H)，7.08(dd，J＝1.77Hz，1H)，7.12(d，J＝1.77Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.79(d，J＝15.4Hz，1H)，7.93(d，J＝15.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)419.0(M-1)化合物71-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羥基-4’-氯乙酰苯(原料3)與3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.07(m，1H)，7.12(d，J＝2.07Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.74(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)，12.76(s，1H)MS(ES-MS)387.1(M-1)化合物81-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與3，5-二溴-4-羥基基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.60(s，6H)，6.24(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，J＝8.52Hz，1H)，7.70(d，J＝15.5Hz，1H)，7.96(d，J＝15.5Hz，1H)，8.22(s，2H)，8.34(d，J＝9.16Hz，1H)，13.34(s，1H)MS(ES-MS)498.6(M-1)化合物9
1-[2-羥基苯基]-3 -[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯與3-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料7)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.56(s，6H)，6.91(dd，J＝8.01Hz，J＝2.47Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.77(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.63Hz，J＝1.85Hz，1H)，12.47(s，1H)，13.17(s，1H)MS(ES-MS)325.8(M-1)化合物101-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與3-羥基基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，9.09Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.73(d，1H)，7.92(d，J＝15.5Hz，1H)，8.27(d，J＝15.5Hz，1H)，13.21(s，1H)，13.39(s，1H).
MS(ES-MS)341(M-1)
化合物111-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯與3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，2.31(s，6H)，6.96(t，J＝8.17Hz，1H)，7.04(d，J＝8.72Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝15.8Hz，1H)，7.84(d，J＝15.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，12.87(s，1H)MS(ES-MS)353.1(M-1)化合物121-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與4-甲硫基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.3)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.54(s，3H)，6.25(d，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，1H)，7.33(d，J＝8.56Hz，2H)，7.8(d，15.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.56Hz，2H)，7.98(d，J＝15.5Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，13.34(s，1H)MS(ES-MS)373.1(M-1)化合物131-[2，4-二羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’，4’-二羥基乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，6.29(d，J＝2.16Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.18Hz，J＝2.16Hz，1H)，6.86(d，J＝8.64Hz，2H)，7.75(d，J＝15.67Hz，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.19(d，J＝9.18Hz，1H)，10.74(s，1H)，13.53(s，1H)MS(maldi-Tof)343.1(M+1)化合物141-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-羥基乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.56(s，6H)，6.85(d，J＝8.63Hz，2H)，6.90(d，J＝9.21Hz，2H)，7.63(d，J＝15.54Hz，1H)，7.78(m，3H)，8.05(d，J＝8.61Hz，2H)，10.40(s，1H)，13.22(s，1H)MS(maldi-Tof)327.1(M+1)Compound 15化合物151-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物1)和溴代異丁酸異丙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.25(d，J＝6.06Hz，6H)，1.39(s，6H)，5.00(sept，J＝6.06Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝8.40Hz，2H)，7.64(d，J＝15.8Hz，1H)，7.81(d，J＝15.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.40Hz，2H).
MS(Maldi-Tof)415.1(M+1)化合物161-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物1)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物171-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)MS(Maldi-Tof)373.3(M+1)化合物181-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與4-氯苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.47Hz，J＝9.12Hz，1H)，6.55(d，J＝8.55Hz，2H)，7.82(d，J＝15.54Hz，1H)，7.97(d，J＝8.55Hz，2H)，8.03(d，J＝15.54Hz，1H)，8.29(d，J＝9.12Hz，1H)，13.20(s，1H)，13.39(s，1H)MS(ES-MS)359.0(M-1)化合物191-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羥基乙酰苯和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.44(s，6H)，6.99-7.05(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.62，J＝8.6Hz，1H)，12.47(s，1H)，12.78(s，1H)MS(Maldi-Tof)242.9(M+1)化合物201-[4-氯-2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-氯-2’-羥基乙酰苯(原料3)和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.43(s，6H)，7.05(dd，J＝1.7Hz，J＝8.46Hz，1H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.51(d，J＝7.92Hz，2H)，7.82(d，J＝15.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，2H)，8.05(d，J＝15.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.46Hz，1H)，12.57(s，1H)，12.78(s，1H).
MS(Maldi-Tof)377.0(M-1)化合物21
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.21(s，6H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.12Hz，1H)，7.70(d，J＝15.63Hz，1H)，8.09(d，J＝9.06Hz，2H)，8.9(s，1H)，13.29(s，1H)MS(Maldi-Tof)355.2(M+1)化合物221-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-甲硫基乙酰苯(原料12)和4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，2.57(s，3H)，6.86(d，J＝8.94Hz，2H)，7.41(d，J＝8.40Hz，2H)，7.69(d，J＝15.2Hz，1H)，7.84-7.78(m，3H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，13.21(s，1H)MS(Maldi-Tof)357.2(M-1)化合物231-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮 由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-氯苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法3合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.72(s，6H)，6.97(d，J＝8.61Hz，2H)，7.39(d，J＝8.25Hz，2H)，7.50(d，J＝15.72Hz，1H)，7.57(d，J＝8.61Hz，2H)，7.77(d，J＝15.72Hz，1H)，7.99(d，J＝8.61Hz，2H)，13.30(s，1H)MS(Maldi-Tof)345.1(M+1)化合物241-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯(原料12)和4-甲硫基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法3合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.46(s，6H)，2.54(s，3H)，7.33(d，J＝8.61Hz，2H)，7.59(d，J＝8.10Hz，2H)，7.73(d，J＝15.66Hz，1H)，7.85(d，J＝8.10Hz，2H)，7.92(d，J＝15.66Hz，1H)，8.13(d，8.10Hz，2H)，12.85(s，1H)MS(Maldi-Tof)373.1(M+1)化合物251-[2-羥基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-溴-2’-羥基乙酰苯(原料11)與3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.20(dd，J＝2.16，J＝8.55Hz，1H)，7.25(d，J＝1.59Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.73(d，J＝15.51Hz，1H)，7.86(d，J＝15.51Hz，1H)，8.16(d，J＝8.58Hz，1H)，12.70(s，1H)，13.30(s，1H)MS(ES-MS)432.9(M-1)化合物261-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-甲硫基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.53(s，3H)，6.93(d，J＝9.00Hz，2H)，7.32(d，J＝8.49Hz，2H)，7.68(d，J＝15.51Hz，1H)，7.82(d，J＝8.52Hz，2H)，7.89(d，J＝15.51Hz，1H)，8.13(d，9.00Hz，2H)，13.30(s，1H)MS(Maldi-Tof)355.0(M+1)化合物271-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物2)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
化合物281-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物2)和溴代異丁酸異丙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.25(d，J＝6.18Hz，6H)，1.39(s，6H)，2.18(s，6H)，2.57(s，3H)，4.99(sept，J＝6.18Hz，1H)，7.40(d，J＝8.28Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.28Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(Maldi-Tof)427.1(M+1)化合物291-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物28)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.57(s，3H)，7.40(d，J＝8.55Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(ES-MS)383.3(M-1)化合物301-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物3)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物31
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物30)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.20(d，J＝8.31Hz，1H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝15.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，12.93(s，1H)MS(ES-MS)367.1(M-1)化合物321-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物4)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
化合物331-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物32)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過用甲醇再結晶進行純化。
1H NMR DMSOδppm0.88(t，J＝6.33Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.39(s，6H)，1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，2.22(s，6H)，4.06(t，J＝6.30Hz，2H)，7.06(d，J＝8.61Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.61Hz，2H)MS(ES-MS)437.2(M-1)化合物342-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮 由2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮(中間體化合物6)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過用二氯甲烷/庚烷的混合溶劑再結晶進行純化。
化合物352-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮 由2-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮(化合物34)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過制備HPLC純化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.24(s，6H)，2.28(s，6H)，7.02(s，1H)，7.56(dd，J＝8.71Hz，J＝1.75Hz，1H)，7.85(s，2H)，8.03(d，J＝1.75Hz，1H)，8.06(d，J＝8.71Hz，1H)MS(Maldi-Tof)387.1(M+1)化合物361-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物7)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物371-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物36)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.89(s，3H)，7.12(dd，J＝7.98Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.23(d，J＝15.56Hz，1H)，7.29(s，J＝1.71Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)MS(ES-SM)401.2(M-1)化合物381-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物9)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物391-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物38)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm0.85(m，3H)，1.30-1.24(m，8H)，1.39(s，6H)，1.60(m，2H)，2.22(s，6H)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，7.37(d，J＝8.04Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.66Hz，1H)，7.82(d，J＝15.69Hz，1H)，8.07(d，J＝8.07Hz，2H)MS(ES-MS)435.3(M-1)化合物401-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物8)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物411-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物40)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.65(d，J＝15.39Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，8.09(d，J＝8.19Hz，1H)，13.01(s，1H)MS(ES-MS)417.2(M-1)化合物421-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 將1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4，1當量)溶于二氯甲烷中。加入二氯甲基甲基醚(3當量)，并把混合物在回流下保持8小時。通過真空蒸發(fā)除去溶劑和過量的試劑。殘余物吸收在異丙醇(50當量)中，在室溫下攪拌12小時，然后真空蒸發(fā)除去異丙醇。通過硅膠色譜純化(洗脫液甲苯/乙酸乙酯＝7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm1.21(d，J＝6.09Hz，6H)，1.65(s，6H)，5.10(sept，J＝6.10Hz，1H)，6.86(d，J＝8.65Hz，2H)，6.95(m，1H)，7.02(dd，J＝8.65Hz，J＝1.53Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.54(d，J＝15.25Hz，1H)，7.57(d，J＝8.65Hz，2H)，7.87(d，J＝15.25Hz，1H)，7.93(d，J＝8.40Hz，1H)，12.94(signal exchangeableD2O，1H)MS(Maldi-Tof)369.1(M+1)實施例2本發(fā)明化合物的抗氧化劑性能評價1.保護免受銅的LDL氧化本發(fā)明的試驗化合物，其制備已在上述實施例中進行了描述。
LDL氧化是一種重要的變化，在動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展中起著主要的作用(Jurgens，Hoff等人，1987)。以下方法用來舉例說明化合物的抗氧化劑性能。除非另有陳述，試劑都來自Sigma(St Quentin，F(xiàn)rance)。
LDL根據(jù)Lebeau等人描述的方法制備(Lebeau，F(xiàn)urman等人，2000)。
在碳酸氫鹽緩沖液(pH值＝9)中制備濃度為10-2M的試驗化合物溶液，并在PBS中稀釋，使對于1％(V/V)的乙醇總濃度來說，最后濃度為0.1-100μM。
在氧化之前，先通過透滲析從LDL制劑中脫除EDTA。然后，通過向160微升LDL(125微克蛋白質/毫升)和20微升的試驗化合物溶液中加入100微升16.6μM的CuSO4溶液而進行氧化。在形成二烯烴，即觀察到的物種之后，對于用化合物進行了處理但是其中存在或不存在銅的樣品的條件下，測定其在234nm處的光密度。測定在234nm處的光密度時，使用自動調溫的分光光度計(Tecan Ultra 380)，每10分鐘測定一次，測定8小時。一式三份進行分析。當與對照樣品比較時，化合物引起較長的停滯期、且氧化速率和形成的二烯烴量降低時，該化合物被認為具有抗氧化劑活性。本發(fā)明人證明，本發(fā)明的化合物具有至少一種以上所述的抗氧化劑性能，這表明本發(fā)明的化合物具有固有的抗氧化劑活性。
圖1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13和1-14的典型結果舉例說明了本發(fā)明化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、25、29、31、33、35、37、38和41的抗氧化劑性能。
2.由本發(fā)明的化合物帶來的保護免受脂質過氧化作用的評價本發(fā)明的試驗化合物，其制備已在上述實施例中進行了描述。
通過TBARS法測定LDL氧化。
根據(jù)先前所述相同的原理，用CuSO4氧化LDL，并如下所述測定脂質過氧化作用
通過分光光度法測定TBARS，使用將碘化物過氧化為碘的依賴于脂質的過氧化作用測定脂質的過氧化氫化作用。結果可以表示為nmol的丙二醛(MDA)或nmol過氧化氫化物/毫克蛋白質。
通過測定抑制共軛二烯的形成所得到的上述結果由測定LDL脂質過氧化作用的實驗來證實。本發(fā)明的化合物也能有效地保護LDL免受由銅(氧化劑)引起的脂質過氧化作用。
實施例3本發(fā)明化合物在細胞培養(yǎng)物上的抗氧化劑性能測定培養(yǎng)方法神經(jīng)元，成神經(jīng)細胞瘤(人)和PC12細胞(大鼠)是用于這類研究的細胞系。PC12細胞是由嗜鉻細胞瘤制備的，已經(jīng)由Greene和Tischler進行了表征(Greene和Tischler，1976)。這些細胞通常用于研究神經(jīng)元的分化，信號轉導和神經(jīng)元死亡。如先前所述(Farinelli，Park等人，1996)，在完全的補充有10％馬血清和5％胎牛血清的RPMI介質(Invitrogen)中生長PC12細胞。
也使用內皮和平滑肌細胞的(初級)培養(yǎng)物。細胞由Promocell(Promocell GmBH，Heidelberg)獲得，并根據(jù)供應商的說明書進行培養(yǎng)。
用從5-300μM的不同劑量的化合物對細胞進行處理24小時。然后采集細胞，并通過定量PCR評價靶基因表達的增加。
mRNA的測定mRNA是從用或者不用本發(fā)明的化合物培養(yǎng)的細胞中提取的。根據(jù)供應商的指導，用Absolutely RNART-PCR小量制備試劑盒(Stratagene，F(xiàn)rance)的試劑進行提取。然后，通過光譜測定法對mRNA進行試驗，并通過定量的RT-PCR，用Light Cycler Fast Start DNA MasterSybr Green I試劑盒(Roche)在Light Cycler System(Roche，F(xiàn)rance)中進行定量。把對于編碼抗氧化酶過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)基因特定的引子對(Primer pairs)用作探針，對于β-肌動蛋白和cyclophilin基因特定的引子對用作對照探針。結果表明，當對細胞用本發(fā)明的化合物進行處理時，在所用的不同類型的細胞中，通過定量RT-PCR所測定的抗氧化酶基因的mRNA表達增加。
氧化應力的控制在培養(yǎng)的細胞中測定氧化物種利用熒光跟蹤氧化，隨后出現(xiàn)熒光信號，借此來評價化合物的抗氧化劑性能。在用化合物處理的細胞中，以如下方式測定放出的熒光信號強度的降低對于如先前所述培養(yǎng)的PC12細胞(黑色的96孔板，底部透明，F(xiàn)alcon)，用增加劑量的H2O2(0.25mM-1mM)在無血清培養(yǎng)液中培養(yǎng)2和24小時。培養(yǎng)后，除去介質，在37℃下，在5％CO2的氣氛中，用處于PBS中的10μM二氯二氫熒光素雙醋酸鹽溶液(DCFDA，Molecular Probes，Eugene，USA)孵化30分鐘。然后用PBS沖洗所述細胞。用熒光計(Tecan Ultra 384)測定在495nm激發(fā)波長和535nm發(fā)射波長下的由氧化跟蹤發(fā)出的熒光。結果可以表示為相對于氧化對照物的保護百分比。
與未處理的細胞相比，用本發(fā)明的化合物孵化的細胞，熒光強度降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，本發(fā)明的化合物在受到氧化應力的細胞中，會促進對產(chǎn)生氧化性物種的抑制程度。先前描述的抗氧化劑性能在誘發(fā)培養(yǎng)細胞的抗自由基保護方面也很有效。
脂質過氧化作用的測定按如下方式測定化合物對于培養(yǎng)細胞中脂質過氧化作用的保護作用(細胞模型參見上文所述)如先前所述處理不同的細胞系和原代細胞培養(yǎng)物，處理后，收集細胞上層清液，并將細胞溶解和回收，以用于測定蛋白質濃度。脂質過氧化作用的測定如下通過使用硫代巴比土酸(TBA)測定脂質過氧化作用，其與醛如丙二醛(MDA)發(fā)生脂質過氧化反應。處理后，收集細胞上層清液(900微升)，加入90微升2，6-二叔丁基對甲酚(Morliere，Moysan等人，1991)。將1毫升處于0.25M HCl中的0.375％的TBA溶液也加入到反應介質中，其中所述HCl中含有15％的三氯乙酸。將混合物在80℃下加熱15分鐘，用冰冷卻，并用丁醇萃取有機相。在Shimazu 1501熒光光譜分析儀(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)上，對有機相通過分光熒光法進行分析(λexc＝515nm，λem＝550nm)。TBARS可以表示為使用四乙氧基丙烷作為標準的MDA當量。結果校正為蛋白質濃度。
在用本發(fā)明的化合物處理過的細胞中，觀察到的脂質過氧化作用的降低證實了上述結果。本發(fā)明的化合物有利地顯示出固有的抗氧化劑性能，使得氧化應力得以減慢和/或受到抑制。本發(fā)明人也用實驗說明，本發(fā)明的化合物能夠誘發(fā)編碼抗氧化酶的基因的表達。本發(fā)明化合物的這些特定的特征使得細胞能更有效地對抗氧化應力，因此可防止自由基誘發(fā)的損壞。
實施例4體外評價本發(fā)明化合物的PPAR活化作用投入試驗的具有羧酸官能團的本發(fā)明的化合物，其制備已在上述被兩種主要類型的藥物，苯氧芳酸和格列酮(glitazones)活化的PPAR子族的核受體廣泛用于臨床治療血脂異常(dyslipidemias)和糖尿病---它們在脂質和葡萄糖的體內平衡中起著重要的作用。以下試驗數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的化合物體外活化PPARα和PPARγ。
PPAR的活化試驗是在體外、在RK13成纖維細胞系中進行的，測定的是由酵母gal4轉錄因子的DNA結合功能區(qū)和不同PPAR的配體結合功能區(qū)組成的嵌合體的轉錄活性。然后，根據(jù)以下方法在細胞系中證實后面的這些結果
以RK13細胞為例a.培養(yǎng)方法RK13細胞來自于ECACC(Porton Down，UK)，并在補充有10％(V/V)胎牛血清，100U/ml青霉素(Gibco，Paisley，UK)和2mM L-谷氨酸鹽(Gibco，Paisley，UK)的DMEM介質中生長。培養(yǎng)介質每隔一天更換一次。細胞保存在37℃下，保存在濕潤的95％空氣/5％CO2的氣氛中。
b.用于轉染的質體的描述Raspe，Madsen等人對質體pG5TkpGL3、pRL-CMV、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ和pGal4-φ已經(jīng)有過描述(1999)。pGal4-mPPARα和pGal4-hPPARγ的構造是通過克隆到PCR-放大的DNA片段的pGal4-φ矢量得到的，其中所述DNA片段相當于人體PPARα和PPARγ核受體的DEF功能區(qū)。
c.轉染將RK13細胞種在24孔培養(yǎng)皿中，每孔5×104個細胞，并根據(jù)先前描述的方法(Raspe，Madsen等人，1999)，用所述質體pG5TkpGL3(50ng/孔)、表達載體pGal4-φ、pGal4-mPPARα、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ(100ng/孔)以及轉染率控制矢量pRL-CMV(1ng/孔)轉染2小時，然后用試驗化合物孵化36小時。當實驗結束時，將細胞溶解(Gibco，Paisley，UK)，用Dual-LuciferaseTMReporter Assay System試劑盒(Promega，Madison，WLUSA)，根據(jù)供應商的說明書，如先前描述的那樣測定熒光素酶活性。然后用Bio-Rad Protein Assay(Bio-Rad，Munich，Germany)，根據(jù)供應商的指導，測定細胞提取物的蛋白質含量。
本發(fā)明人用實驗說明，用本發(fā)明的化合物處理并用pGal4-hPPARα質體轉染的細胞中，熒光素酶活性增加。所述熒光素酶活性的誘發(fā)表明了本發(fā)明的化合物是PPARα活化劑。
圖2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6給出的結果舉例說明了本發(fā)明化合物3、4、7、8、9、11、12、13、14、17、19、20、21、22、23、24、25、26、29、31、33、37、38、41的PPARα活化劑性能。
本發(fā)明人用實驗說明，用本發(fā)明的化合物處理并用pGal4-hPPARγ質體轉染的細胞中，熒光素酶活性增加。所述熒光素酶活性的誘發(fā)表明，本發(fā)明的化合物是PPARγ活化劑。
圖2-7給出的結果表明了本發(fā)明化合物17、33和29的PPARγ活化劑性能。
實施例5本發(fā)明化合物的消炎性能評價在許多神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括多發(fā)性硬化，阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥，腦缺血和頭外傷中觀察炎癥性反應，發(fā)炎也是神經(jīng)變性的一個重要因素。在中風中，膠質細胞第一反應中的一種反應是釋放細胞活素和自由基。細胞活素和自由基的這種釋放導致腦發(fā)生炎癥性反應，這可能會導致神經(jīng)元死亡(Rothwell，1997)。
如本發(fā)明以上所述，培養(yǎng)細胞系和初級細胞。
在蒸餾水中重新組成LPS細菌內毒素(大腸桿菌0111B4)(Sigma，F(xiàn)rance)并在40℃下儲存。將細胞用1微克/毫升LPS處理24小時。為了避免其他因子的干擾，完全改變培養(yǎng)介質。
TNF-α是對應力(例如氧化應力)產(chǎn)生炎癥性反應的一個重要因素。為了評價由于LPS劑量的增加而受刺激產(chǎn)生的TNF-α分泌，除去受激化細胞的培養(yǎng)介質并用EUSA-TNF-α試劑盒(lmmunotech，F(xiàn)rance)測定TNF-α。將樣品稀釋50倍，以便使其處于標準曲線范圍之內(Chang，Hudson等人，2000)。
按照如下所述表征本發(fā)明化合物的消炎性能完全改變細胞培養(yǎng)介質，并用試驗化合物將細胞孵化2小時，之后，將LPS加入到培養(yǎng)介質中，使最終濃度為1微克/毫升。培養(yǎng)24小時后，采出細胞上層清液，并且當不立即處理時，將其儲存在-80℃。將細胞溶解，并根據(jù)供應商的指導，用Bio-Rad Protein Assay試劑盒(Bio-Rad，Munich，Germany)定量測定蛋白質。
測定通過用試驗化合物進行處理而誘發(fā)的TNF-α分泌作用的降低，可以將其表示為pg/ml/微克蛋白質，以及作為相對于對照物的百分比。這些結果表明，本發(fā)明的化合物具有消炎性能。
實施例6在腦缺血-多次灌注模型中評價本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護作用預防模型1.動物的處理1.1動物和所述化合物的給藥C57黑色/6小鼠(野生型)用于這一實驗。
將動物保持在12小時光照/黑暗循環(huán)下，溫度為20C±3℃。水和食物可隨意用。記錄食物的攝入和重量的增加。
將本發(fā)明的化合物(200毫克/公斤/天)或者載體(0.5％的羧基纖維素(CMC))通過強飼法給予所述動物，給藥14天，之后在大腦中動脈中誘發(fā)局部缺血。
1.2通過大腦中動脈的管腔內堵塞而進行誘發(fā)局部缺血/多次灌注通過腹腔內注射300毫克/公斤水合氯醛而使動物麻醉。插入直腸探針，將體溫維持在37±0.5℃。實驗全程監(jiān)測血壓。
在外科顯微鏡下，通過頸部正中切口暴露右邊頸動脈。從根部綁扎翼突腭動脈，并在頸外動脈中進行動脈切開術，以便插入錦綸單絲，它輕輕地前進到頸總動脈處，然后進入到頸內動脈中，以便堵塞大腦中動脈的根部。1小時后，將細絲取出以允許多次灌注。
2.測定腦部梗塞體積在多次灌注后24小時，將預先用或沒用化合物處理的動物用過度劑量的戊巴比妥對其施無痛致死術。
將腦快速冷凍并切開。切面用甲酚紫著色。腦切面中未染色的區(qū)域被認為已被梗塞損傷。測定面積，并通過以下公式計算梗塞體積和兩個半球(校準的梗塞體積＝梗塞體積-(右半球體積-左半球體積))以抵償腦水腫。
經(jīng)過處理的動物的腦切面分析表明，其與未處理的動物相比，梗塞體積有明顯的下降。當在局部缺血之前對動物給以本發(fā)明的化合物(預防作用)時，它們能夠誘發(fā)神經(jīng)保護。
圖3-1給出了一例結果，其表明了本發(fā)明化合物15和42的預防神經(jīng)保護性能。
3.抗氧化酶活性的測定將小鼠腦冷凍、粉碎并化為粉末，然后再懸浮在生理鹽水中。此時按以下作者描述的那樣，測定不同酶的活性過氧化物歧化酶(Flohe和Otting，1984)；谷胱甘肽過氧化物酶(Paglia和Valentine，1967)；谷胱甘肽還原酶(Spooner，Delides等人，1981)；谷胱甘肽-S-轉移酶(Habig和Jakoby，1981)；過氧化氫酶(Aebi，1984)。
在用本發(fā)明化合物處理的動物的腦標本中，所述不同的酶的活性增加。
治療期或者急性期治療模型1.通過大腦中動脈的管腔內堵塞而進行誘發(fā)局部缺血/多次灌注諸如先前描述的動物用于這一實驗。
通過腹腔內注射300毫克/公斤水合氯醛而使動物麻醉。插入直腸探針，將體溫維持在37±0.5℃。實驗全程監(jiān)測血壓。
在外科顯微鏡下，通過頸部正中切口暴露右邊頸動脈。從根部綁扎翼突腭動脈，并在頸外動脈中進行動脈切開術，以便插入錦綸單絲，它輕輕地前進到頸總動脈處，然后進入到頸內動脈中，以便堵塞大腦中動脈的根部。1小時后，將細絲取出以允許多次灌注。
2.動物的處理對最先進行局部缺血-多次灌注的動物，在多次灌注一次或多次后，通過口服或者全身性途徑用本發(fā)明的化合物進行處理。
3.測定腦部梗塞體積在多次灌注后72小時，將預先用或沒用化合物處理的動物用過度劑量的戊巴比妥對其施無痛致死術。
將腦快速冷凍并切開。切面用甲酚紫著色。腦切面中未染色的區(qū)域被認為是已被梗塞損傷。測定面積，并通過以下公式計算梗塞體積和兩個半球(校準的梗塞體積＝梗塞體積-(右半球體積-左半球體積))以抵償腦水腫。
在治療性處理(急性期處理)的情況下，用本發(fā)明的化合物進行了處理的動物比未經(jīng)處理的動物具有較少的腦損害。事實上，當在局部缺血-多次灌注一次或多次后給以本發(fā)明的化合物時，梗塞體積較小。
圖3-2給出了一例結果，其表明了本發(fā)明化合物15和42的急性神經(jīng)保護性能。
在不同試驗性模型中使用本發(fā)明的化合物表明，所述新型化合物具有固有的抗氧化劑活性，能夠延遲和減少氧化應力的作用，此外還能誘發(fā)編碼抗氧化酶的基因的表達，這與它們的抗氧化劑性能一起，增強其保護作用，免受細胞培養(yǎng)物中自由基的侵害。另外，本發(fā)明的化合物還顯示消炎活性，并能夠活化PPARα核受體。
最后，含有酯官能團或羧酸官能團的本發(fā)明的化合物在動物局部缺血-多次灌注模型中的應用表明，其具有有效的神經(jīng)保護作用，既有預防性治療作用，又有治療性治療作用。
參考資料Adams，H.P.，Jr.(2002).“Emergent use of anticoagulation for treatment ofpatients with ischemic stroke.”Stroke33(3)856-61.
Aebi，H.(1984).“Catalase in vitro.”Methods Enzymol105121-6.
Bordet，R.，D.Deplanque，et al.(2000).“Increase in endogenous brain superoxidedismutase as a potential mechanism of lipopolysaccharide-induced brain ischemictolerance.”J Cereb Blood Flow Metab20(8)1190-6.
Chabrier，P.E.，M.Auguet，et al.(1999).“BN 80933，a dual inhibitor of neuronalnitric oxide synthase and lipid peroxidationa promising neuroprotective strategy.”Proc Natl Acad Sci USA96(19)10824-9.
Chang，R.C.，P.Hudson，et al.(2000).“Influence of neurons onlipopolysaccharide-stimulated production of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha by cultured glia.”Brain Res853(2)236-44.
Clark，R.B.(2002).“The role of PPARs in inflammation and immunity.”J LeukocBiol71(3)388-400.
Dimagl，U.，C.Iadecola，et al.(1999).“Pathobiology of ischaemic strokeanintegrated view.”Trends Neurosci22(9)391-7.
Ellis，C.N.，J.Varani，et al.(2000).“Troglitazone improves psoriasis andnormalizes models of proliferative skin diseaseligands for peroxisomeproliferator-activated receptor-gamma inhbit keratinocyte proliferation.”ArchDermatol136(5)609-16Farinelli，S.E.，D.S.Park，et al.(1996).“Nitric oxide delays the death of trophicfactor-deprived PC12 cells and sympathetic neurons by a cGMP-mediatedmechanism.”J Neurosci16(7)2325-34.
Flohe，L.and F.Otting(1984).“Superoxide dismutase assays.”Methods Enzymol10593-104.
Fruchart，J.C.，B.Staels，et al.(2001).“PPARS，metabolic disease andatherosclerosis.”Pharmacol Res44(5)345-52.
Gervois，P.，N.Vu-Dac，et al.(2001).“Negative regulation of human fibrinogengene expression by peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists viainhibition of CCAAT box/enhancer-binding protein beta.”J Biol Chem276(36)33471-7.
Gilgun-Sherki，Y.，E.Melamed，et al.(2001).“Oxidative stress induced-neurodegenerative diseasesthe need for antioxidants that peretrate the bloodbrain barrier.”Neuropharmacology40(8)959-75.
Gorelick，P.B.(2002).“Stroke prevention therapy beyond antithromboticsurifyingmechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapyaninvited review.”Stroke33(3)862-75.
Greene，L.A.and A.S.Tischler(1976).“Establishment of a noradrenergic clonalline of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor.”Proc Natl Acad Sci USA73(7)2424-8.
Habig，W.H.and W.B.Jakoby(1981).“Assays for differentiation of glutathione S-transferases.”Methods Enzymol77398-405.
Jurgens，G.，H.F.Hoff，et al.(1987).“Modification of human serum low densitylipoprotein by oxidation--characterization and pathophysiological implications.”Chem Phys Lipids45(2-4)315-36.
Kainu，T.，A.C.Wikstrom，et al.(1994).“Localization of the peroxisomeproliferator-activated receptor in the brain.”Neuroreport5(18)2481-5.Komuves，L.G.，K.Hanley，et al.(2000).“Stimulation of PPARalpha promotesepidermal keratinocyte differentiation in vivo.”J Invest Dermatol115(3)353-60.
Lebeau，J.，C.Furman，et al.(2000)“Antioxidant properties of di-tert-butylhydroxylated flavonoids.”Free Radic Biol Med29(9)900-12.
Lutsep，H.L.and W.M.Clark(2001).“Current status of neuroprotective agents inthe treatment of acute ischemic stroke.”Curr Neurol Neurosci Rep1(1)13-8.
Mates，J.M.，C.Perez-Gomez，et al.(1999).“Antioxidant enzymes and humandiseases.”Clin Biochem32(8)595-603.
Morliere，P.，A.Moysan，et al.(1991).“UVA-induced lipid peroxidation in culturedhuman fibroblasts.”Biochim Biophys Acta1084(3)261-8
Nandagopal，K.，T.M.Dawson，et al.(2001).“Critical role for nitric oxide signalingin cardiac and neuronal ischemic preconditioning and tolerance.”J Pharmacol ExpTher297(2)474-8.
Paglia，D.E.and W.N.Valentine(1967).“Studies on the quantitative andqualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase.”J Lab Clin Med70(1)158-69.
Raspe，E.，L.Madsen，et al.(1999).“Modulation of rat liver apolipoprotein geneexpression and serum lipid levels by tetradecylthioacetic acid (TTA) viaPPARalpha activation，J Lipid Res40(11)2099-110.
Rothwell.N.J.(1997).“Cytokines and acute neurodegeneration.”Mol Psychiatry2(2)120-1.
Smith.K.J..E.Dipreta.et al.(2001).“Peroxisomes in dermatology.Part II.”JCutan Med Surg5(4)315-22.
Spooner，R.J.，A.Delides，et al.(1981).“Heat stability and kinetic properties ofhuman serum glutathione reductase activity in various disease states.”BiochemMed26(2)239-48.
權利要求
1.由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其光學和幾何異構體、外消旋體、互變異構體、鹽、水合物和混合物 其中X1表示鹵素，或-R1基團，或相當下式-G1-R1的基團，X2表示氫原子，或硫代亞硝基，或羥基，或烷基羰氧基或未取代的烷氧基，或硫醇基，或烷基硫基團，或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物，X3表示-R3基團，或相當于下式-G3-R3的基團，X4表示鹵素，或硫代亞硝基，或-R4基團，或相當于下式-G4-R4的基團，X5表示-R5基團，或相當于下式-G5-R5的基團，X6是氧原子或氮原子，在X6為氮原子的情況下，它帶有氫原子或羥基或烷氧基，R1，R3，R4，R5相同或不同，表示氫原子或被至少一個取代基取代或未取代的烷基，所述取代基是以下定義的族1或族2的一部分，G1，G3，G4，G5相同或不同，表示氧或硫原子，有至少一個基團X1，X3，X4或X5相當于式-G-R，和有至少一個基團R1，R3，R4或R5以含至少一個選自族1或族2的取代基的烷基形式存在，所述烷基直接連接到環(huán)上或與根據(jù)式-GR的基團G相連，族1的取代基選自式-COOR6的羧基和式-CONR6R7的氨基甲酰基，族2的取代基選自式-SO3H的磺酸基和式-SO2NR6R7的磺酰胺基，R6和R7相同或不同，表示氫原子或可以被至少一個族1或族2的基團取代的烷基，以下由式(I)表示的化合物不包括在內，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中，R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
2.根據(jù)權利要求1的衍生物，其特征在于它可以相當于順式或反式構型或其混合物。
3.根據(jù)權利要求1的衍生物，其特征在于基團X3、X4和X5中沒有一個表示氫原子。
4.根據(jù)權利要求1的衍生物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1表示未取代的烷基。
5.根據(jù)權利要求1的衍生物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X2表示硫代亞硝基、或烷基羰氧基、或硫醇基、或烷基硫基、或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物。
6.根據(jù)權利要求1的衍生物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為GR形式，其中G是硫原子。
7.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為-G-R形式，其中G是氧原子，R是被其中R6不是氫原子的族1的取代基取代的烷基。
8.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為GR形式，其中G是氧原子，R是被權利要求1中定義的磺酰胺基取代的烷基。
9.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X4是硫代亞硝基、或-R4基團、或相當于式-G4-R4的基團，G4和R4如權利要求1中所定義。
10.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團。
11.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X4為硫代亞硝基、或-R4基團、或相當于式-G4-R4的基團，X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團，G4和R4定義如權利要求1。
12.根據(jù)權利要求1-6任一項的衍生物，其特征在于X1表示-R1基團或相當于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族1的取代基取代的烷基，G1和族1的取代基定義如權利要求1。
13.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基團。
14.根據(jù)權利要求1-12任一項的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基團，其中G1是氧原子。
15.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1表示-R1基團或相當于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族2的取代基取代的烷基，G1和族2的取代基定義如權利要求1。
16.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X3表示-R3基團或相當于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族1的取代基取代的烷基，G3和族1的取代基定義如權利要求1。
17.根據(jù)權利要求1-15任一項的衍生物，其特征在于X3表示-R3基團或相當于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族2的取代基取代的烷基，G3和族2的取代基定義如權利要求1。
18.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X4表示-R4基團或相當于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族1的取代基取代的烷基，G4和族1的取代基定義如權利要求1。
19.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團。
20.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子。
21.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子，X3或X5分別一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5為帶有族1的取代基的烷基。
22.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X4表示-R4基團或相當于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族2的取代基取代的烷基。
23.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1表示鹵素。
24.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C4烷基。
25.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1表示-G1R1基團，其中R1是被至少一個屬于族1或族2的取代基取代的C1-C3烷基。
26.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于族1或族2的取代基取代的C5-C24烷基。
27.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1表示-G1R1基團，其中R1是被至少一個屬于族1或族2的取代基取代的C4-C24烷基。
28.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X6表示氧原子。
29.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于X1、X3、X4或X5表示OC(CH3)2COOR6。
30.根據(jù)權利要求1-28中任一項的衍生物，其特征在于X1、X3、X4或X5表示SC(CH3)2COOR6。
31.根據(jù)在前權利要求任一項的衍生物，其特征在于它選自1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯，1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-巰基-4-甲氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-巰基-4-甲氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2，4-二羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯-2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-(3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
32.制備由式(I)表示的化合物的方法，其特征在于該方法包括，在堿性介質或酸性介質中，使至少一種式(A)表示的化合物與至少一種式(B)表示的化合物接觸，式(A)和(B)是 其中，X1、X2、X3、X4和X5定義如權利要求1。
33.藥物組合物，其在藥學可接受的載體中含有至少一種權利要求1-31任一項定義的式(I)化合物。
34.根據(jù)在前權利要求的藥物組合物，其用于治療或預防腦血管疾病。
35.根據(jù)權利要求34的藥物組合物，其特征在于所述腦血管疾病是腦缺血。
36.根據(jù)權利要求34的藥物組合物，其特征在于所述腦血管疾病是突發(fā)性腦溢血。
37.至少一種取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物在制備用于預防性或優(yōu)選治療性治療腦血管疾病，特別是腦缺血的藥物組合物方面的用途，其特征在于所述取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物由權利要求1-31中任一項定義的通式(I)表示，包括以下通式(I)化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R6表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1 R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的取代的1，3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物，含有該衍生物的藥物組合物、其治療用途、特別是用于治療腦缺血的用途。本發(fā)明也涉及這種衍生物的制備方法。
文檔編號C07C69/738GK1668565SQ03816366
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月8日 優(yōu)先權日2002年7月8日
發(fā)明者賈米拉·納吉布, 卡里納·科蒙-貝特朗 申請人:基恩菲特公司