專利名稱：制備α－甲基－β－酮酸酯的方法
專利說明制備α-甲基-β-酮酸酯的方法 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備α-甲基-β-酮酸酯的方法，該α-甲基-β-酮酸酯用作制備醫(yī)藥、農(nóng)藥等的起始化合物。
背景技術(shù)：
以乙酰乙酸乙酯為代表的β-酮酸酯是用作制備比林(pyrine)退熱劑、磺酰胺農(nóng)藥等的起始化合物，并已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用。
在這類β-酮酸酯的α-位引入甲基來制備α-甲基-β-酮酸酯的許多方法在本領(lǐng)域是已知的。常規(guī)的α-甲基-β-酮酸酯制備方法的具體實例包括乙酰乙酸乙酯在堿的存在下與甲基溴或甲基碘反應(yīng)的方法和2-溴丙酸乙酯在鋅的存在下與乙酸酐反應(yīng)的方法。但是，由于溴化物或碘化物的毒性和高的成本，前一方法的使用受到限制。另一方面，在后一方法中，因為金屬鋅是按化學(xué)計量使用的，所以應(yīng)當(dāng)考慮到金屬鋅作為工業(yè)廢物的處理。
日本Kohkoku公開號34661/1974中公開了一種制備方法，其中β-酮酸酯如乙酰乙酸乙酯與甲醛縮合得到亞烷基化合物，然后該化合物在鈀催化劑的存在下氫化得到α-甲基-β-酮酸酯。但是，在該方法中，目標(biāo)化合物的收率是低的，一般約40％。此外，因為氯化鋅用作催化劑，就產(chǎn)生了工業(yè)廢物的問題。因此，作為工業(yè)制備方法還需要改進(jìn)。瑞典專利CH560176公開了一種制備方法，其中乙酰乙酸乙酯在乙酸酐的存在下與甲醛縮合得到2-乙酰氧基甲基乙酰乙酸乙酯，然后在鈀催化劑的存在下進(jìn)行氫解得到2-甲基乙酰乙酸乙酯。在該方法中，應(yīng)采用50atm的高壓。此外，在該方法中，固體低聚甲醛一旦加熱至80℃或80℃以上，低聚甲醛熱解得到氣態(tài)的甲醛，然后就以此狀態(tài)加入到反應(yīng)溶液中。甲醛是高度致癌物和刺激劑，在工業(yè)規(guī)模的制備方法中，應(yīng)該避免在氣體狀態(tài)操作該高度致癌和刺激的化合物。
因此，仍然需要高效安全的能夠供給α-甲基-β-酮酸酯的制備方法。

本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)α-甲基-β-酮酸酯可用廉價的β-酮酸酯作起始化合物高收率地進(jìn)行制備，其是將固體低聚甲醛溶解于β-酮酸酯和乙酸酐中，不需要熱解低聚甲醛的步驟，在低級醇的存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后實現(xiàn)氫解。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種安全高收率地提供α-甲基-β-酮酸酯的制備方法。
本發(fā)明的一個方面，提供了制備通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯的方法， 其中R1代表任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基或環(huán)烷基；R2代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，該方法包括以下步驟將低聚甲醛溶解于通式(II)所示的β-酮酸酯 其中R1和R2如上文所定義，和乙酸酐的混合物中制成溶液；該溶液在含水低級醇的存在下反應(yīng)得到通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯
其中R1和R2如上文所定義；和所述的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯進(jìn)行氫解。
通式(I)所示的化合物本發(fā)明制備方法得到的化合物是通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯。在通式(I)中，R1代表C1-6烷基或環(huán)烷基。烷基可以是直鏈或支鏈的烷基。此外，烷基任選地被一個或多個取代基取代。取代基包括鹵原子，例如，氟、氯、溴、和碘原子，羥基，和直鏈或支鏈的C1-4烷基。R1代表的環(huán)烷基優(yōu)選為C-環(huán)烷基。此外，在通式(I)中，R2代表直鏈或支鏈的C1-4烷基。
通式(I)所示的化合物用作合成多種有用化合物的中間體。例如，公開在WO01/92231中的6-叔丁基-8-氟喹啉衍生物是具有良好的農(nóng)業(yè)和園藝病害防治活性的化合物。通式(I)所示的化合物應(yīng)用于上述化合物的合成中。具體地，4-乙酰氧基-6-叔丁基-3，4-二甲基-8-氟喹啉可由4-叔丁基-2-氟苯胺或其鹽根據(jù)WO01/92231和J.Chem.Soc.，(C).2426(1970)或Tetrahedron Lett.，4945(1968)中所描述的方法與α-甲基-β-酮酸酯脫氫縮合來制備，然后在二苯醚中加熱至250℃得到6-叔丁基-3，4-二甲基-8-氟喹諾酮，并將該化合物轉(zhuǎn)化為乙酰基化合物。
通式(I)所示化合物的制備方法在本發(fā)明的制備方法中，首先得到乙酸酐和通式(II)所示的β-酮酸酯
其中R1和R2如上文所定義，的混合物。通式(II)化合物與乙酸酐的比率沒有限制，只要該混合物可溶解隨后加入的低聚甲醛。但是，優(yōu)選地，該比率為約1∶10-10∶1(重量比)，更優(yōu)選為約1∶5-5∶1(重量比)。
然后，低聚甲醛加入到并溶解于通式(II)化合物和乙酸酐組成的混合溶液中。如上文所述，在反應(yīng)中使用氣態(tài)的甲醛是不利的，或者在工業(yè)規(guī)模的制備方法中應(yīng)該盡量避免使用。在本發(fā)明中有利的是，低聚甲醛的操作是非常容易的，因為低聚甲醛溶解于通式(II)化合物和乙酸酐的混合溶液中。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，基于通式(II)化合物所使用的低聚甲醛的量為1-10當(dāng)量，更優(yōu)選約1-3當(dāng)量。為了容易操作，低聚甲醛優(yōu)選以小粒形式使用。
在本發(fā)明方法中，通式(II)化合物與乙酸酐和低聚甲醛的反應(yīng)在含水低級醇的存在下進(jìn)行。
在本發(fā)明中，低級醇優(yōu)選為C1-6單羥基醇，更優(yōu)選為乙醇。在本發(fā)明中，低級醇含有水?；谒龃?，水的量可為約0.1-1.5％重量，優(yōu)選0.3-0.8％重量，最優(yōu)選0.5％重量。含有極少量水的低級醇的存在可顯著地抑制副產(chǎn)物的形成，并有助于收率的顯著提高。本發(fā)明的發(fā)明人通過實驗證實了無水低級醇不能得到上述優(yōu)點(diǎn)。由于在含水低級醇存在下進(jìn)行反應(yīng)的上述優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明方法與常規(guī)的制備α-甲基-β-酮酸酯方法相比是非常有利的。反應(yīng)系統(tǒng)中存在的含水低級醇的量沒有限制。但是，優(yōu)選地，基于通式(II)化合物、乙酸酐和低聚甲醛的總量，含水低級醇的量是約2-50％重量，更優(yōu)選約3-30％重量。
通式(II)化合物與乙酸酐和低聚甲醛在含水低級醇存在下的反應(yīng)在加熱條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間可通過考慮例如副產(chǎn)物的形成和收率適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行確定。但是，反應(yīng)溫度一般為室溫至約100℃，優(yōu)選35-50℃，最優(yōu)選約40℃。反應(yīng)時間一般約5-100小時，優(yōu)選7-80小時。
上述反應(yīng)結(jié)果形成了通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯 其中R1和R2如上文所定義。在本發(fā)明中，通式(III)化合物進(jìn)行氫解得到通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯。氫解可通過能夠得到通式(I)化合物的任一適合的方法來進(jìn)行。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，通式(III)化合物在Pd/C催化劑的存在下與氫氣接觸，例如將氫氣直接通入到反應(yīng)混合物中或?qū)⒎磻?yīng)混合物置于氫氣中。反應(yīng)條件沒有限制。但是，優(yōu)選地，氫氣壓力為約1-50atm，更優(yōu)選為約1-20atm。反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫至約100℃，更優(yōu)選約35-50℃。反應(yīng)時間優(yōu)選約5-100小時，更優(yōu)選約7-80小時。存在于反應(yīng)系統(tǒng)中的Pd/C催化劑的量沒有限制。但是，優(yōu)選地，基于通式(III)所示的化合物，Pd/C催化劑的量為約0.01-0.2％重量，更優(yōu)選為約0.02-0.1％重量。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，通式(II)化合物與乙酸酐和低聚甲醛反應(yīng)得到通式(III)化合物的步驟和通式(III)化合物進(jìn)行氫解的步驟可連續(xù)地在單個反應(yīng)系統(tǒng)中進(jìn)行。在該情況下，關(guān)于反應(yīng)條件，氫氣壓力優(yōu)選約1-50atm，更優(yōu)選約1-20atm。反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫至約100℃，更優(yōu)選約35-50℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為5-100小時，更優(yōu)選約7-80小時。
優(yōu)選地，如此獲得的通式(I)化合物然后由反應(yīng)系統(tǒng)中分離并純化。
下面的實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實施例1合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力1atm)低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向該溶液中加入450mL 99.5％的乙醇(水含量0.5％重量)。所得的混合物和5.00g(基質(zhì)重量的5％)10％的Pd/C催化劑(AD 10％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到反應(yīng)器中，隨后排氣。其后，氫氣導(dǎo)入到反應(yīng)器中。反應(yīng)器中的反應(yīng)物加熱至40℃，同時將反應(yīng)器的內(nèi)部保持在1atm的氫氣壓力下。反應(yīng)進(jìn)行22小時，同時劇烈地攪拌該反應(yīng)溶液。反應(yīng)溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(111g，收率74.8％)。
實施例2合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力10atm)低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向該溶液中加入450mL的99.5％的乙醇(水含量0.5％重量)。所得的混合物和500mg(基質(zhì)重量的0.5％)10％的Pd/C催化劑(AD 10％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到高壓釜中。在高壓釜中用氫氣替換空氣得到氫氣氣氛后，高壓釜然后用氫氣加壓至10atm。高壓釜加熱至40℃并攪拌。反應(yīng)進(jìn)行48小時，同時維持氫氣壓力在10atm，不時地補(bǔ)充氫氣。反應(yīng)溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(84.6g，收率57.0％)。
實施例3合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力10atm)低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向該溶液中加入450mL的99.5％的乙醇(水含量0.5％重量)。所得的混合物和500mg(基質(zhì)重量的0.5％)5％的Pd/C催化劑(AD 5％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到高壓釜中。在高壓釜中用氫氣替換空氣得到氫氣氣氛后，高壓釜然后用氫氣加壓至10atm。高壓釜加熱至40℃并攪拌。反應(yīng)進(jìn)行72小時，同時維持氫氣壓力在10atm，不時地補(bǔ)充氫氣。反應(yīng)溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(92.0g，收率65.0％)。
對比實施例1合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力1atm)
低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。該溶液、作為堿性催化劑的乙酸鈉(63.0g，0.768mol)，和5.00g的Pd/C催化劑(AD10％Pd/C，由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到反應(yīng)器中，隨后排氣。其后，氫氣導(dǎo)入到反應(yīng)器中。反應(yīng)器加熱至40℃，同時將反應(yīng)器的內(nèi)部保持在1atm的氫氣壓力下。然后反應(yīng)進(jìn)行6小時，同時劇烈地攪拌該反應(yīng)溶液。反應(yīng)溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用20厘米的亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(23.7g，收率16.0％)。
EI-MSm/z 145(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，2.25(3H，s)，3.51(1H，q，J＝7.3Hz)，4.20(1H，qd，J＝7.3，1.0Hz)。
權(quán)利要求
1.制備通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯的方法， 其中R1代表任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基或環(huán)烷基；R2代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，所述方法包括以下步驟將低聚甲醛溶解于通式(II)所示的β-酮酸酯 其中R1和R2如上文所定義，和乙酸酐的混合物中制成溶液；該溶液在含水低級醇的存在下反應(yīng)得到通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯 其中R1和R2如上定義；和所述的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯進(jìn)行氫解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，通式(II)所示的β-酮酸酯是乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，所述的低級醇是C1-6單羥基醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中所述的C1-6單羥基醇是乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中所述的氫解通過通式(III)所示的化合物在Pd/C催化劑的存在下與氫氣接觸來進(jìn)行。
全文摘要
一種由β－酮酸酯作起始物質(zhì)，不使用任何有毒試劑或高難度條件高效地制備α－甲基－β－酮酸酯的方法。該方法包括將低聚甲醛的小粒溶解于β－酮酸酯和乙酸酐的液體混合物中，加入含水低級醇，借助Pb/C催化劑在氫氣中進(jìn)行氫解。
文檔編號C07C69/72GK1735586SQ0381649
公開日2006年2月15日 申請日期2003年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月11日
發(fā)明者西塚俊雄, 栗原寬 申請人:明治制果株式會社