專利名稱：醛，酮，肟，胺和異羥肟酸化合物的固相合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醛，酮，肟，胺和異羥肟酸化合物的固相合成方法以及對此有用的聚合物羥胺樹脂化合物。
背景技術：
固相合成技術是制備胺，肽和異羥肟酸的重要手段，它將試劑固定于對所用試劑和反應條件呈惰性，且不溶于所用介質的聚合物材料上。對于肽的固相合成，多種技術的概述可在以下文獻中找到，J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)，第二版，Pierce化學公司(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，激素蛋白和肽(Hormonal Proteins and Peptides)，第2卷，46頁，Academic出版社(紐約)，1973；以及E.Atherton和R.C.Sheppard，固相肽合成一種實用的方法(Solid Phase Peptide SynthesisA PracticalApproach)，牛津大學出版社的IRL出版社(Oxford，1989)。對于非肽分子制備中固相合成方法的應用，參見Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.，11327-333(1978)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多聚合物試劑在簡單官能團轉換上的合成應用。參見A.Akelah和D.C.Sherrington，功能高分子在有機合成中的應用，化學評論(Chem.Rev.)，81，557-587(1981)以及W.T.Ford和E.C.Blossey，使用支載試劑的制備化學的聚合物支載試劑，聚合物支載催化劑和聚合物支載偶合反應，Pierre Laszlo著.，Academic出版公司，193-212(1987)。對于氧化反應中聚合物試劑的應用，參見J.M.J.Frechet等.，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，43，2618(1978)和G.Cainelli等，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.).，98，6737(1976)。對于鹵化反應中聚合物試劑的應用，參見J.M.J.Frechet等，J.Macromol.Sci.，Chem.，A-11，507(1977)和D.C.Sherrington等，Eur.Polym.J，13，73，(1977)。對于環(huán)氧化反應中聚合物試劑的應用，參見J.M.J.Frechet等，大分子(Macromolecules)，8，130(1975)和C.R.Harrison等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，1009(1974)。對于?；磻芯酆衔镌噭┑膽?，參見M.B.Shambhu等，Tet.Lett，1627(1973)和M.B.Shambhu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，619(1974)。對于Wittig反應中聚合物試劑的應用，參見S.V.Mckinley等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，134(1972)。
還發(fā)現(xiàn)聚合物試劑在組合合成和制備組合庫中有廣泛的用途。參見F.Balkenhohl等，應用化學(英語版)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，35，2288-2337(1996)和L.A.Thompson等，化學評論(Chem.Rev.，)96，555-600(1996)。
聚合物試劑有如下優(yōu)點它通過過濾或選擇性沉淀，可以容易地從低分子量反應物或產(chǎn)物中分離出來。聚合物試劑還可以用于以過量的方式實現(xiàn)快速和定量反應，例如在?；磻闹校蛘呖梢允褂么蟠筮^量的反應物使反應平衡向產(chǎn)物生成的方向移動以實現(xiàn)產(chǎn)物的基本定量轉化，參見固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)。支載的試劑(supported reagent)和催化劑的另一個優(yōu)點是，它們可以再循環(huán)并適用于自動化的方法。另外，有毒和有氣味試劑的支載類似物使用起來更安全。
PCT申請公開WO96/26223公開了使用固相羥胺底物的異羥肟酸化合物的合成。
Prasad等在J.Steroid Biochem.，18，257-261(1983)中公開了O-甲基羥胺-聚苯乙烯樹脂化合物。
本發(fā)明概述本發(fā)明旨在提供如下式所示的酮化合物的制備方法
其中Rc和Ra獨立地為脂族基團或芳基，該方法包括(a)將由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物 其中●為固體載體，L不存在或為一種連接基，Rh為脂族基團或芳基，與有機金屬試劑RcM反應，Rc為脂族或芳族負離子，M為金屬陽離子；以及(b)將酮化合物從樹脂上釋放出來。
另一方面，本發(fā)明涉及了一種制備式RaCHO所示的醛化合物的方法，其中Ra定義如上，該方法包括(a)由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物與還原劑反應 其中●，L和Ra，Rb定義如上；以及(b)將醛化合物從樹脂上釋出。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物的方法
其中●，L，Ra和Rb定義如上，該方法包括(a)將式RaCO2H所示的羧酸化合物與下式表示的聚合物羥胺樹脂化合物偶合， 形成由下式表示的聚合物異羥肟酸樹脂化合物； ；以及(b)將聚合物異羥肟酸樹脂化合物與式RbLG所示的烷基化試劑反應，其中LG為離去基團。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物的方法；
其中●，L，Ra，Rb定義如上，該方法包括(a)將由下式表示的N-保護的聚合物異羥肟酸樹脂化合物與RbLG表示的烷基化試劑反應， 其中P為胺保護基，LG定義如上，形成由下式表示的聚合物N-保護的N-烷基化的羥胺樹脂化合物； (b)除去胺保護基，形成由下式表示的聚合物N-烷基化的羥胺樹脂化合物； ；以及(c)將聚合物N-烷基化的羥胺樹脂化合物與式RaCO2H所示的羧酸化合物偶合。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備由下式表示的異羥肟酸化合物，或者它們的N-氧化物，前藥、酸等排物、可藥用鹽或溶劑化物的方法，
其中A2直接為化學鍵或亞烷基，或NR13，其中R13為氫或烷基；R9為式-L1-R14的基團，其中L1代表直接的化學鍵或直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，該亞烷基鏈可任選地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，鹵素，雜芳基，羥基或氧代任意取代，R14為氫，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)氨基甲?；?，環(huán)亞胺基，雜環(huán)烷基，雜芳基，-NH-C(＝O)-NH2，(N-氨基甲酰基)環(huán)胺，-C＝N-O-C(C＝O)-NH2，-C(＝O)-NY1Y2[其中Y1和Y2獨立地為氫，烷基，芳烷基，和芳基，或者取代基Y1Y2N-形成4-6元環(huán)胺，該環(huán)胺可任選地包含另外的選自O，S，NH或NR13的雜原子]，-NY1SO2芳基，-NHR13，-SR13或-OR13；或基團L2-R15，其中L2表示包含從2到大約6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，該碳鏈可任選地被羧基或氰基取代，并且L2可包含碳-碳雙鍵或叁鍵，或者該碳鏈中可含有以下原子或基團，所述原子或基團是氧或硫原子，亞苯基，亞胺基(-NH-)或烷基亞胺基連接基，或亞磺?；蚧酋；?，R15為氫，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜芳基；或者R9與R10與其所連接原子一起形成環(huán)；或R9與R11與它們所連接的原子一起形成環(huán)；R10和R12獨立地為氫或烷基；或者R10和R12一起形成化學鍵；R11表示基團-L3-R16，其中L3表示直鏈化學鍵或可任選地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，鹵素，雜芳基，羥基，或氧代取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，或者L3表示包含碳-碳雙鍵或叁鍵的含有2至約6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，或該碳鏈中包含以下原子或基團，它們是氧或硫原子，亞苯基，亞胺基(-NH-)或烷基亞胺基連接基，或者亞磺?；蚧酋；籖16為氫，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)氨基甲?；?，環(huán)酰亞胺基(cycloimidyl)，雜環(huán)烷基，雜芳基，-NH-C(＝O)-NH2，(N-氨基甲?；?環(huán)胺，-C＝N-O-C(C＝O)-NH2，-C(＝O)-NY1Y2[其中Y1和Y2獨立地為氫，烷基，芳烷基，和芳基，或者Y1Y2N-取代基形成4-6元環(huán)胺，該環(huán)胺可任選地包含另外的選自O，S，NH或RN13的雜原子]，-NY1SO2芳基，或者R11和R9與它們所連的原子一起形成環(huán)；或R11和R12與其相連的原子一起形成環(huán)；Ar為選自由下式表示的基團； 其中R17為包含1至大約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以被一個或多個鹵原子任意取代，或者當Z3為直接化學鍵時，R17也可以代表氫原子，烯基或炔基；R18代表任意取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，芳基，部分飽和的聯(lián)環(huán)芳基或雜芳基；R19代表R20，-OR20，-SR20，-SOR20，-SO2R20，-SO2NR20R21，-NR20SO2R21，-NR20R21，-O(C＝O)NR20R21，-NR20C(C＝O)R21，-N(OH)C(＝O)R20，或-C(＝O)N(OH)R21，其中R20和R21可以相同或不同的，各表示氫原子或烷基，烯基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基，或者NR20R21基團代表可任意包含一個或多個選自O，N或S的另外的雜原子的5至7元環(huán)胺，其中R18表示取代的環(huán)烷基，該環(huán)烷基被一個或多個(如1，2或3個)選自下列的取代基取代-OR23，-SR24，-SOR24，-SO2R24，NH2，NR13R24，＝NOR24，＝NOH，＝NNHR24，＝NOCONHR24，＝NCO2R24，SOR24，NHCOR24，NHSO2R24，SO2NR13R24，R23，CONHR24，CONHCH2CO2R13，CONR24R13，或N3；其中R23為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R24為烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基；或者NR13R24取代基形成可任意包含另外的選自O，S，NH或NR13雜原子的4-7元環(huán)胺，其中R18代表包含氮原子的取代雜環(huán)烷基，該環(huán)上的一個或多個(如，1，2，或3)碳原子上具有選自氧代，氰基，CO2R13，CONHCH2CO2R13，芳基，芳烷基，烷基或羥烷基等取代基，或環(huán)上的氮原子上具有選自R13，(CH2)nCO2H，(CH2)nCO2R24，(CH2)nCONR13R24，(CH2)nCOR24，CONH2，CONHR24，COR24，SO2R24或OR24的取代基；A3表示直接化學鍵或可被鹵素，羥基，烷氧基，氧代，環(huán)烷基，芳基或雜芳基任意取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈；或者A3表示包含2至大約6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，該碳鏈包含碳-碳雙鍵或叁鍵，或在其鏈中包含以下原子或基團，即它們是氧或硫原子，亞苯基，亞胺基(-NH-)或烷基亞胺基連接基，或者亞磺?；蚧酋；?，Z1和Z3各表示氧或硫原子，直接化學鍵或NH；Z2表示氧或硫原子，或者直接化學鍵；B，C，D和E獨立地表示碳原子或選自O，S，N，NOR22或NR22的雜原子，其中R22為氫或C1-4直鏈或支鏈烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基或雜芳基C1-4烷基，或者B，C，D或E中的3個表示碳原子或選自O，N，NR22或S的雜原子，另外的一個表示直接化學鍵；但兩個O或S原子在相鄰位置的化合物除外，并且連接B，C，D和E的化學鍵可以是單鍵或雙鍵；Q1，Q2和Q3，可以相同或不同，各表示CH或CX1連接基或氮原子；X1代表鹵原子；并且n為0，1或2；該方法包括將下式所示的聚合物異羥肟酸樹脂化合物用酸處理 在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的聚合物肟醚樹脂化合物的方法
其中●和L如上定義，Rd和Re獨立地為H，脂族基團或芳基，該方法包括將下式所示的聚合物羥胺樹脂化合物 與下式所示的羰基化合物反應 在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的α-胺化合物的方法 其中Rd和Re獨立地為H，脂族基團或芳基，前提是Rd和Re不能都為H，該方法包括將下式所示的聚合物肟醚樹脂化合物進行還原解離 其中●和L定義如上。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的取代的α-胺化合物的方法
其中Rd和Re獨立地為H，脂族基團或芳基，前提是Rd和Re不能都為H，Rf為脂族基團團或芳基團，該方法包括(a)將下式所示的聚合物肟醚化合物與式RfM表示的有機金屬試劑反應 其中●和L定義如上，Rf為脂族或芳族負離子，M為金屬陽離子，形成如下式所示的聚合物α-取代羥胺樹脂化合物 ；以及(b)將α-取代羥胺樹脂化合物還原解離。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備下式所示的內酯化合物的方法 其中Rg，Rh和Ri為脂族基團團或芳基團，Ph為苯基，該方法包括(a)用苯硫酚和自由基引發(fā)劑處理如下式所示的α，β-不飽和聚合物異羥肟酸酯樹脂化合物 其中●和L定義如上，形成如下式所示的聚合物肟基內酯化合物 ；以及(b)用酸水溶液處理該聚合物肟基內酯化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的α，β-不飽和聚合物異羥肟酸酯樹脂化合物的方法 其中●，L，Rg，Rh和Ri定義如上，該方法包括將如下式所示的聚合物羥胺樹脂化合物
與下式所示的α，β-不飽合羧酸酯化合物反應 另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的α-環(huán)羥胺化合物的方法 其中Rj和Rk為脂族基團 或芳基，Q為-O-或-CH2-，該方法包括(a)用氫化三烷基錫和自由基引發(fā)劑處理如下式所示的聚合物苯乙酮肟化合物 其中●和L定義如上，形成如下式所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物 ；以及(b)用酸水溶液處理聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下所示的α-環(huán)氨基化合物的方法 其中Rj和Rk為脂族基團團或芳基團，Q為-O-或-CH2-，該方法包括還原解離如下式所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物 其中●和L定義如上。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下所示的α-環(huán)羥胺化合物的方法 其中Rj，Rk和Rl為脂肪族基團或芳基，Q為-O-或-CH2-，該方法包括(a)用氫化三烷基錫和自由基引發(fā)劑處理如下所示的聚合物苯乙酮肟化合物 其中●和L定義如上，形成如下式所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物
；以及(b)用酸水溶液處理該聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及了一種制備如下所示的α-環(huán)氨基化合物的方法 其中Rj，Rk和Rl為脂族基團或芳基，Q為-O-或-CH2-，該方法包括還原解離如下所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹脂化合物 其中●和L定義如上。
另一方面，本發(fā)明涉及了一種如下所示的N-保護的羥胺樹脂化合物
其中●和L定義如上，P為胺保護基，前提是P不是4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基。
在另一方面，本發(fā)明涉及了一種如下所示的聚合物四氟苯基羥胺樹脂化合物 其中●，A，R3和R4定義如上，P1為胺保護基。
本發(fā)明詳述術語定義如上面所用并在本發(fā)明整個描述中出現(xiàn)的以下術語，除非另外說明，均應理解為具有如下含意。
“固體載體”意為一種基質(substrate)，它對這里描述的試劑和反應條件呈惰性，并且基本上不溶于所用介質。有代表性的固體載體包括無機基質，例如硅藻土，硅膠和可控多孔玻璃(controlled pore glass)；有機聚合物，包括聚苯乙烯，包括1-2％共聚苯乙烯二乙烯苯(膠凝形式)和20-40％共聚苯乙烯二乙烯苯(大孔形式)，聚丙烯，聚乙二醇，聚丙烯酰胺，纖維素等；以及復合無機/聚合物組合物，例如硅藻土顆粒的基質支載的聚丙烯酰胺，參見J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成，第二版，Pierce化學公司(Chicago，IL，1984)。
另外，“固體載體”包括固定在第二種惰性載體上的上述固體載體(例如在技術手冊(Technical Manual)，MultipinTMSPOC，ChironTechnologies(1995)及其參考文獻中描述的pins)，它包括與氨基官能化異丁烯酸酯共聚物接枝的可拆卸(detachable)的聚乙烯或聚丙烯基前端(head)和惰性母體(stem)。
另外，“固體載體”包括聚合物載體，例如聚乙二醇載體，Janda等，美國國家科學院院報(Proe.Natl.Acad.Sci.USA)，92，6419-6423(1995)和S.Brenner，WO 95/16918中描述了這種載體，它在許多溶劑中可溶，但可通過加入沉淀溶劑將其沉淀出來。
“聚合物羥胺樹脂化合物”意為一種如上定義的固體載體，它通過為本領域所知的化學修飾與多種羥胺(-ONH2)或被保護的羥胺(-ONHP)結合。該羥胺或被保護羥胺通過共價鍵與固體載體直接鍵合或通過一個連接基(linking group)與固體載體共價接合。根據(jù)本發(fā)明的方法，這里的聚合物羥胺樹脂化合物定為 或 其中●為這里定義的固體載體，L不存在或為連接基，P為胺保護基。
“連接基”或“連接物”意為一種基團，所述氨基或氨甲基可通過該基團與固體載體共價連接。所述連接基通常對這里所描述的試劑和反應條件呈惰性。
“胺保護基”意為一種易于除去的基團，如本領域所知，它可在合成步驟中保護氨基，防止其發(fā)生不希望的反應，并可被選擇性地除去。通過使用胺保護基在合成過程中對氨基實行保護，避免發(fā)生不希望的反應已為本領域所熟知，并且許多這類保護基為人所知，參見，如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第二版，John Wiley& Sons，New York(1991)(合并于此作為參考)。有代表性的胺保護基包括甲?；?，乙?；?，氯代乙?；?，三氯乙酰基，鄰-硝基苯基乙酰基，鄰-硝基苯氧基乙?；?，三氟乙?；?，乙酰乙酰基，4-氯丁?；?，異丁?；?，鄰-硝基肉桂?；?，甲代吡啶?；?，?；惲蚯杷狨?，氨基己?；?，苯甲?；?，甲氧羰基，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，2，2，2-三氟乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，1，1-二甲基丙炔氧基羰基，芐氧羰基(CbZ)，對-硝基芐氧羰基，2，4-二氯芐氧羰基，烯丙氧基羰基(Aloc)，2-(對-聯(lián)苯基)異丙氧基羰基(Bpoc)，金剛烷氧基羰基(Adoc)，2-(3，5-二甲氧基苯基)-丙基-2-氧羰基(Ddz)，叔丁基(t-Bu)，對-甲氧基芐氧羰基(Moz)，對-硝基芐氧羰基(4-NO2-Z)，2-(苯磺?；?乙氧羰基，2，4-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基芐氧羰基，1-(2-氧代-1，2-二苯乙基)甲氧羰基，(1，3-二硫酮-2-基)甲氧羰基(Dmoc)，吡啶乙基(Pyoc)，4-硝基苯基烯丙氧基羰基(Noc)，2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基，二甲基叔丁基甲硅烷基，鄰-硝基芐基磺?；?O-Nbs)，對-硝基芐基磺?；?p-Nbs)，2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基等。
“天然氨基酸”意為羧基α位上具有氨基的羧酸化合物，即式H2N-CHR-CO2H所表示的化合物，其中R為這里所定義的脂肪族基團或芳香族基團。優(yōu)選氨基酸在α-碳上為L立體構型。最優(yōu)選的天然氨基酸為所謂的天然α氨基酸，即丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰氨，谷氨酰氨，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨酸和組氨酸。
“肽”和“多肽”意為一種聚合物，其中作為單體的天然或非天然氨基酸殘基通過酰胺鍵連接在一起，術語“肽骨架”指一系列酰胺鍵，氨基酸殘基通過它們而連接在一起。術語“氨基酸殘基”指組成肽或多肽的單個氨基酸單元。
“非天然氨基酸”指氨基不在羧基α位上的羧酸化合物。有代表性的非天然氨基酸包括β-氨基丙酸和γ-氨基丁酸。
“脂族”意為不含芳香環(huán)的化合物或基團，有代表性的脂族基團包括烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基等。
“芳基”意為包含至少一個芳香環(huán)的化合物或基團。術語“芳香環(huán)”包括這里所定義的芳基和雜芳基。有代表性的芳基包括芳基，芳烯基，芳烷基，芳炔基，芐基，雜芳基，雜芳基烯基，雜芳基烷基，雜芳基炔基等。
“酸生物等排物(Acid bioisostere)”意為一種具有產(chǎn)生大致相同生物性質的化學和物理等同性的基團(參見Lipinsky，藥物化學年度報告(Annual Reports in Medical Chemistry)1986，21，283頁“藥物設計中的生物等排性(Bioisosterism In Drug Design)”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579頁“生物等排性在新藥物設計中的應用(Applicationof Bioisosterism To New Drug Design)”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，p34-38“藥物設計中的生物等排取代與先導化合物的展開”；Graham，理論化學(Theochem)，1995，343，105-109頁“應用于藥物設計中的理論研究生物等排中的從頭開始電子分布(Theoretical Studies Applied ToDrug Designab initio Electronic Distributions In Bioisosteres)”)。適當?shù)乃嵘锏扰盼锏睦影?C(＝O)-NH-OH，-C(＝O)-CH2OH，-C(＝O)-CH2SH，-C(＝O)-NH-CN，磺基，膦?；?，烷基磺酰基氨基甲?；倪蚧?，芳基磺?；被柞；?，雜芳基磺?；被柞；?，N-甲氧基氨基甲酰基，3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或雜環(huán)酚類例如3-羥基異噁唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基。
“?；敝窰-CO-或烷基-CO-，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的酰基含有低級烷基。?；睦影柞；?，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙?；?，丁?；妥貦磅；?。
“酰氨基”指酰基-NH-基團，其中酰基如本文所定義。
“烯基”指含碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是鏈上含2至大約15個碳原子的直鏈或支鏈。優(yōu)選烯基鏈上具有2至大約12個碳原子，更優(yōu)選在鏈上具有2至大約4個碳原子。支鏈指線性烯基鏈上連有一個或多個低級烷基，如甲基，乙基或丙基?！暗图壪┗敝钢辨溁蛑ф湹逆溕虾?至大約4個碳原子的烯基。烯基可以被一個或多個鹵原子或環(huán)烷基取代。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，異丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“烷氧基”指烷基-O-基團，其中烷基如本文所定義。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基烷基”指烷基-O-烷基-，其中烷基各自獨立地如本文所定義。這些例子包括甲氧基乙基，乙氧基甲基，正丁氧基甲基和環(huán)戊基甲氧基乙基。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基團，其中烷基如本文所定義。烷氧羰基例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基”指鏈上具有1至大約15個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選烷基鏈上具有1至大約12個碳原子。支鏈意為線性烷基鏈上連有一或多個低級烷基，如甲基，乙基或丙基?！暗图壨榛敝告溕嫌幸恢链蠹s4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可被一個或多個鹵素，環(huán)烷基或環(huán)烯基取代。例舉性烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，庚基，辛基，壬基，癸基和十二烷基。對于R9，優(yōu)選的烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和乙基。
“烷基亞磺酰基”指烷基-SO-基團，其中烷基定義如上。優(yōu)選其中烷基為低級烷基的那些基團。
“烷基磺?；敝竿榛?SO2-基團，其中烷基定義如上。優(yōu)選基團中烷基為低級烷基。
“烷硫基”指烷基-S-基團，其中烷基如前所述。例舉性烷硫基包括甲硫基，乙硫基，異丙硫基和庚硫基。
“炔基”指含有碳-碳叁鍵的脂族烴基，它可以是在鏈上具有2至大約15個碳原子的直鏈或支鏈。優(yōu)選炔基鏈上具有2至大約12個碳原子；更優(yōu)選鏈上具有2至大約4個碳原子。支鏈意為線性炔基鏈上連有一個或多個低級烷基，如甲基，乙基或丙基。一些炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，正丁炔基，異丁炔基，3-甲基-2-丁炔基和正戊炔基。
“芳?；敝阜蓟?CO-基團，其中芳基定義如下。這些例子包括苯甲?；?-和2-萘甲?；?br> “芳酰氨基”指芳?；?NH-基團，其中芳酰基定義如上。
“芳基”做為基團或基團的一部分，表示含6至大約10個碳原子的可任意取代的單環(huán)或多環(huán)芳香碳環(huán)殘基。芳基的例子包括苯基或萘基，或被一個或多個相同或不同的芳基取代基取代的苯基或萘基，其中“芳基取代基”包括?；?，酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基亞磺?；榛酋；?，烷硫基，芳?；?，芳酰氨基，芳基，芳基烷氧基，芳基烷氧羰基，芳烷基，芳基烷硫基，芳氧基，芳氧羰基，芳基亞磺?；?，芳基磺?；剂蚧?，羧基，氰基，鹵素，雜芳?；?，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，雜芳氧基，氫，羥基，羥烷基，硝基，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2，其中Y1和Y2獨立地為氫，烷基，芳烷基，和芳基，或者Y1和Y2與其相連的N原子一起形成可任意包含另外的選自O，S，NH或NR13的雜原子的4-7元雜環(huán)。優(yōu)選的芳基取代基包括酰基，酰氨基，烷氧羰基，烷基，烷硫基，芳?；杌?，鹵素，氫，羥基，硝基，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨立地為氫和烷基。
“芳烯基”指芳基-烯基-基團，其中芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的芳烯基包含低級烯基部分。芳烯基的例子包括苯乙烯基和苯基烯丙基。
“芳烷基”指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基含有低級烷基部分。芳烷基的例子包括芐基，2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前所述。芳烷氧基的例子包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷氧基烯基”指芳烷基-O-烯基基團，其中芳烷基和烯基如前所述。其一個例子為3-芐氧基烯丙基。
“芳烷氧基烷基”指芳烷基-O-烷基-基團，其中芳烷基和烷基如前所述。其一個例子為芐氧乙基。
“芳基烷氧羰基”指芳烷基-O-CO-基團。其一個例子為芐氧羰基。
“芳基烷硫基”指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前所述，其一個例子為芐硫基。
“芳炔基”指芳基-炔基-基團，其中芳基和炔基如前所述。優(yōu)選的芳炔基包含低級炔基部分，其一個例子為苯乙炔基。
“芳氧基”指芳基-O-基團，其中芳基如前所述。例舉性芳氧基包括苯氧基和萘氧基。
“芳氧基烯基”指芳基-O-烯基基團，其中芳基和烯基如前所述。其一個例子為苯氧基烯丙基。
“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基基團，其中芳基和烷基如前所述。其一個例子為苯氧基丙基。
“芳氧羰基”指芳基-O-CO-基團，其中芳基如前所述。例舉性芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳基亞磺?；敝阜蓟?SO-基團，其中芳基如前所述。
“芳基磺?；敝阜蓟?SO2-基團，其中芳基如前所述。
“芳硫基”指芳基-S-基團，其中芳基如前所述。例舉性芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“(N-氨基甲酰基)環(huán)胺”指5至7元的環(huán)烷基環(huán)體系，其中環(huán)上的一個碳原子被N-C(＝O)-NH2基團取代。其一個例子為N-氨基甲?；哙せ?。
“芐基”指苯基-CH2-基團，其中苯環(huán)未被取代或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素和鹵代烷基。
“環(huán)烯基”指含有碳-碳雙鍵并具有3至大約10個碳原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系。優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基；更優(yōu)選環(huán)戊烯基。優(yōu)選的多環(huán)環(huán)烯基為降冰片烯基。所述環(huán)烯基可被一個或多個鹵素，亞甲基(H2C＝)或烷基取代。
“環(huán)烷基”指含有3至大約10個碳原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系。單環(huán)環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。對于R18，優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基和環(huán)己基。對于R19，優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烷基為環(huán)丙基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)的例子包括全氫萘基，(1-或2-)金剛烷基和降冰片基以及螺雙環(huán)基，如螺[4，4]-壬-2-基。所述環(huán)烷基可被一個或多個鹵素，亞甲基(H2C＝)或烷基取代。對于R18，優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基和環(huán)己基。對于R19，優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基。
“環(huán)烷氧基”指環(huán)烷基-O-基團，其中環(huán)烷基如前所述。所述環(huán)烷氧基的例子包括環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
“環(huán)氨基甲?；榛敝赶率剿镜幕衔?br> 或 其中所述環(huán)氨基甲酰基包含氧代氧氮雜雜環(huán)(oxooxazaheteroxyclyl ring)部分，烷基如前所述。所述烷基部分可通過該氨基甲酰基部分的碳原子或氮原子與氨基甲?；噙B。其一個例子為N-噁唑烷基丙基。
“環(huán)酰亞胺基”指下式所示的化合物 或 其中該酰亞胺基包含氧代二氮雜雜環(huán)部分，所述烷基如前所述。烷基部分可通過氨基甲?；糠值奶荚踊虻优c氨基甲?；噙B。其一個例子為N-苯鄰二甲酰亞胺丙基。
“鹵素”和“鹵原子”指氟，氯，溴或碘。優(yōu)選氟，氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
“鹵代烷基”指被一個或多個鹵原子取代的上述所定義的烷基。有代表性的鹵代烷基包括氯甲基，溴乙基，三氟甲基等。
“雜芳?；敝鸽s芳基-CO-基團，其中雜芳基定義如下。其一個例子為吡啶羰基。
“雜芳基”作為基團或基團的一部分，表示含5至大約10個碳原子的可被任意取代的芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系，其環(huán)中存在一個或多個非碳元素，如氮，氧或硫。所述“雜芳基”也可以被一個或多個芳基取代基取代。適當?shù)目扇我馊〈s芳基的例子包括呋喃基，異噁唑基，異喹啉基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，1，3，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，以及1，2，3和1，2，4-三唑基，并可被一個或多個上述芳基取代基任意取代。當R18或R19包含可任意被取代的雜芳基時，它尤其可以代表可任意被取代的“氮雜芳基”(其中“氮雜芳基”指大約5至大約10元環(huán)的雜芳基，其中環(huán)上含一個或多個氮原子)。R18和R19中雜芳基的可任選的取代基包括鹵原子和烷基，芳基，芳烷基，羥基，氧代，羥烷基，鹵代烷基(如三氟甲基)，烷氧基，鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)，芳氧基，和芳基烷氧基。R18中優(yōu)選的雜芳基包括可任意被取代的噻吩基，噻唑基，吡啶基，1，2，4-噁二唑或1，3，4-噁二唑。R19中優(yōu)選的雜芳基為可任意被取代的吡啶基。
“雜芳基烯基”指雜芳基-烯基基團，其中所述的雜芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的雜芳基烯基含有低級烯基部分，其一個例子為4-吡啶乙烯基。
“雜芳基烷基”指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基含有低級烷基部分。其一個例子為4-吡啶甲基。
“雜芳基烷氧基”指雜芳基烷基-O-基團，其中雜芳基烷基如前所述。其一個例子為4-吡啶甲氧基。
“雜芳基烷氧基烯基”指雜芳基烷基-O-烯基基團，其中雜芳基烷基和烯基如前所述，其一個例子為4-吡啶甲氧基烯丙基。
“雜芳基烷氧基烷基”指雜芳基烷基-O-烷基基團，其中雜芳基烷基和烷基如前所述。其一個例子為4-吡啶甲氧基乙基。
“雜芳基炔基”指雜芳基-炔基-基團，其中雜芳基和炔基如前所述。優(yōu)選的雜芳基炔基含低級炔基部分。其一個例子為4-吡啶乙炔基。
“雜環(huán)基”指大約4至大約10元單環(huán)或多環(huán)體系，其中該環(huán)體系中一個或多個原子為選自氮，氧或硫的非碳原子。雜環(huán)基可任選地被一個或多個烷基取代基取代。雜環(huán)殘基的例子包括奎寧環(huán)，戊撐硫，四氫吡喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，哌啶基或四氫呋喃基。
“雜環(huán)基烷基”指雜環(huán)基-烷基-基團，其中雜環(huán)基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基包含低級烷基部分，其一個例子為四氫吡喃甲基。
“雜環(huán)基烷氧基烷基”指雜環(huán)基-烷基-O-烷基-基團，其中雜環(huán)基和烷基各自獨立地如前所述。一個例子為四氫吡喃基-甲氧基甲基。
“羥烷基”指HO-烷基-基團，其中烷基的定義如上。優(yōu)選的羥烷基包含低級烷基。它的例舉性例子包括羥甲基和2-羥乙基。
“部分飽和的聯(lián)環(huán)芳基”指芳基和環(huán)烷基稠合在一起形成聯(lián)環(huán)結構的基團。它的例舉性例子包括2，3-二氫化茚基和四氫萘基，特別是2，3-二氫化茚基。
優(yōu)選實施方案根據(jù)本發(fā)明，流程1概述了制備醛和酮的方法，其中Ra和Rb獨立地表示任何脂族基團或芳基，這些基團適合于所述方法中用到的溶劑和試劑。Ra和Rb基團可進一步被取代，并可含有在與羥胺樹脂連接時適于進一步化學轉化的官能團，Rb優(yōu)選為烷基、芐基或取代的芐基。應當理解的是，當這些官能團具有反應性，以致于可能與下述反應沖突時，這些基團應被適當?shù)乇Ｗo起來。關于常見官能團保護與去保護方面的專著，參見T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，(合并于此作為參考)。Rc表示適于用作有機金屬試劑的脂族或芳基。
方案1
按照以上方案1，聚合物羥胺樹指化合物1與式RaCO2H表示的羧酸衍生物偶合，形成聚合物異羥肟酸樹脂化合物2。該偶合反應在活化劑存在下進行，這種活化劑在肽合成領域中為人所知。有代表性的活化劑包括氯甲酸異丙酯，二異丙基碳化二亞胺(DIC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)，1-羥基苯并三唑(HOBT)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基氧基-三((二甲氨基)鏻)的六氟磷酸鹽(BOP)，苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸鹽(PyBROP)，溴代-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸鹽(PyBOP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(陽離子)(uronium)四氟硼酸鹽(TBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(陽離子)六氟硼酸鹽(HBTU)，2-[2-氧代-1-(2H)-吡啶基]-1，1，3，3-二亞戊基脲(陽離子)(Uronium)四氟硼酸鹽(TOPPipU)，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等。用于偶合反應的適當?shù)娜軇┌ǘ燃淄?，DMF，DMSO，THF等。根據(jù)所欲偶合的樹脂和羧酸衍生物、活化劑、溶劑和溫度，偶合時間范圍為大約2至大約24小時。偶合反應在大約-10℃到大約50℃的溫度下進行，優(yōu)選在室溫下進行。
偶合反應優(yōu)選在DMF中使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽于室溫下反應12個小時完成。
然后用式RbLG所示的烷基化試劑將聚合物異羥肟酸樹脂化合物2烷基化，其中LG為離去基團，反應在非親核性堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在惰性有機溶劑，如甲苯中進行，形成N-烷基化聚合物異羥肟酸樹脂化合物3。烷基化試劑RbLG的用量可以是等摩爾當量到過量的約25摩爾當量，優(yōu)選大約使用15摩爾當量。非親核性堿的用量可以是等摩爾當量到過量的約10摩爾當量，優(yōu)選大約5摩爾當量。離去基團LG為任何在上述反應條件下，易于被聚合物異羥肟酸樹脂化合物2的氮原子親核取代的基團。優(yōu)選的離去基團為鹵原子?？梢詫-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物酸解使取代的異羥肟酸解離，以確定反應進行得是否令人滿意。
將聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物3與式RcM的有機金屬試劑反應，其中Rc為脂族或芳族負離子，M為金屬陽離子，然后水解得到酮4。優(yōu)選的有機金屬試劑為式RcLi的有機鋰試劑和式RcMgX的格氏(Grignard)試劑，其中X為鹵素。根據(jù)本發(fā)明的酮的優(yōu)選制備方法中，在室溫下，于乙醚中用RcMgX將聚合物異羥肟酸樹脂化合物3處理大約18小時，然后用鹽酸或KHSO4水溶液終止反應，游離出酮4。
醛的制備是通過用氫化物還原劑處理聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物3，然后如流程1所示，經(jīng)酸解而制得。有代表性的氫化物還原劑包括LiAlH4，(iso-Bu)2AlH，LiAlH(O-t-Bu)3，LiAlH4-EtOH，LiAlH4-MeOH等。優(yōu)選的還原劑為LiAlH4和LiAlH4-MeOH。優(yōu)選用KHSO4水溶液進行酸解。
如方案1所示，N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物3是一種類Weinreb酰胺，并可用于醛和酮的合成(S.Nahm和S.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)。這種N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物比以前的與樹脂鍵合的類Weinreb酰胺更具優(yōu)越性(J.-A.Fehrentz，M.Paris，A.Heitz，J.Velek，C.-F.Liu，F(xiàn).Winternitz和J.Martinez，Tet，Lett.，1995，36，7871-7874. b)T.Q.Dinh的R.W.Armstrong，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164)，其中它可用大體積的親油性基團，例如對優(yōu)化固相反應所必需的芐基、取代的芐基、萘基或任何烷基，進行烷基化。例如N-苯基-O-甲基聚苯乙烯基部分很適于形成穩(wěn)定的金屬螯合中間體。據(jù)信親油性芐基有助于屏蔽增加其穩(wěn)定性的螯合物。
方案2概括了制備醛和酮的一個優(yōu)選方法，方案2中，“P”表示這里所定義的胺保護基。
方案2 如以上方案2所示，聚合物羥胺樹脂化合物被胺保護基保護，形成N-保護的聚合物羥胺樹脂化合物6。然后，按照以上方案1所述，將N-保護的聚合物羥胺樹脂化合物烷基化，形成N-烷基化N-保護的聚合物羥胺樹脂化合物7。將胺保護基去除，得到單N-烷基化的聚合物羥胺樹脂化合物8。將8與以上所述的式RaCO2H的羧酸化合物偶合，得到聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物3，它可按照以上方案1所述的方法轉化為酮4或醛5。
優(yōu)選的胺保護基包括烯丙氧羰基(Aloc)，芐氧羰基(CbZ)，對-甲氧基芐氧羰基(MoZ)，對-硝基芐氧羰基(4-NO2-Z)，三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，2，4-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基芐氧羰基，鄰-硝基芐基磺?；?o-Nbs)，對-硝基芐基磺?；?p-Nbs)，以及2-硝基-4-三氟甲基苯磺?；?br> 最優(yōu)選的胺保護基為烯丙氧羰基。
優(yōu)選的聚合物N-保護的羥胺樹脂化合物包括N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，N-烯丙氧羰基-4-[4-(O-甲基羥胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹脂。
N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂。
N-烯丙氧羰基-4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂。
N-烯丙氧羰基-O-羥胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-樹脂。
N-烯丙氧羰基-O-羥胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-樹脂，N-烯丙氧羰基-5-(4-O-甲基羥胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹脂，N-烯丙氧羰基-4-O-甲基羥胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹脂，N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，以及N-烯丙氧羰基-3-羥基-呫噸氫醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹脂。
最優(yōu)選的聚合物N-保護的羥胺樹脂化合物是N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂。
當羧酸化合物RaCO2H代表天然或非天然氨基酸或肽時，方案1和2描述的步驟提供了一種制備氨基酸或肽醛化合物的簡便路線，而此前這是很困難的。
根據(jù)本發(fā)明，方案3概括了制備胺的一種方法。在方案3中，Rd和Re獨立地代表H或任何從屬于本文所述方法中所用溶劑和試劑的脂族或芳基，前提是Rd和Re不能都是H。Ra，Rb和Rc可以被進一步取代，并可含有當與羥胺樹脂結合時適于進一步化學轉化的官能團。應當理解的是，當這些官能團具有可能與下述反應相沖突的反應性時，它們應該適當?shù)乇槐Ｗo起來。關于常見官能團的保護與去保護的許多專著，參見T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，合并于此作為參考。Rf表示任何適合(amenable)用于有機金屬試劑的脂族或芳基。
方案3 根據(jù)以上方案3，將聚合物羥胺樹脂化合物1與醛或酮9反應，得到聚合物肟醚樹脂化合物10。肟的形成優(yōu)選在大約室溫下，通過將聚合物羥胺樹脂化合物1溶脹于適當?shù)亩栊杂袡C溶劑，如二氯甲烷中，再加入過量的醛或酮來完成。將該樹脂還原解離，如通過與NaCNBH3或BH3·THF反應，再與LiAlH4反應，得到胺11。將聚合物肟醚樹脂化合物10與金屬有機試劑RfM反應，其中Rf為如本文所述的脂族或芳族負離子，M為金屬陽離子，得到聚合物α-取代的羥胺樹脂化合物12。將α-胺13從樹脂上解離出來，如使用BH3·THF或LiAlH4來解離。參見Y.Ukaji等，Chem.Lett.，173，(1991)和R.P.Dieter等，Can.J.Chem.71，814(1993)。優(yōu)選的金屬陽離子為Li和MgX，其中X為鹵素。借助于手性輔助劑，如手性芐基羥胺連接基，將得到手性α-取代的胺。
方案4表示通過自由基環(huán)化制備內酯的方法。方案4中，Rg，Rh和Ri為本文所定義的脂族基團或芳基。
方案4 如以上方案4所示，該聚合物羥胺樹脂化合物1與α，β-不飽和羧酸酯化合物14反應，形成聚合物肟基樹脂化合物15，將15進行自由基環(huán)化，例如在惰性有機溶劑如苯中，在偶氮二異丁腈(AIBN)和苯硫酚存在下加熱，得到聚合物g-內酯樹脂化合物16。將16酸解，如用10％的HCl水溶液酸解，得到內酯17。參見O.Miyata等.，Tet.Lett.，37，229-232，(1996)。
方案5顯示了通過自由基環(huán)化制備碳環(huán)或雜環(huán)化合物的方法。在方案5中，Rj，Rk和Rl為本文所述的脂族基團或芳基。方案1中描述的方法可用于制備5-，6-或7-元環(huán)。當酚氧原子被碳原子取代時，可得到碳環(huán)。
方案5
方案5(續(xù))
根據(jù)以上方案5，聚合物羥胺樹脂化合物1與苯乙酮化合物18和溴代烯烴化合物或鄰-溴芐化合物反應，形成聚合物苯乙酮肟化合物19或23。將19或23進行自由基環(huán)化，例如在惰性有機溶劑如苯中，在AIBN和氫化三正丁基錫存在下加熱，形成聚合物N-環(huán)基羥胺樹脂化合物20或24。將20或24用酸，優(yōu)選用三氟乙酸處理，形成環(huán)異羥肟酸化合物21或25。將20或24進行還原解離，如按照以上方案3所述用LiAlH4還原解離，可得到環(huán)胺化合物22或26。參見S.E.Booth等，J.Chem.Soc.Commun.，1248-1249，(1991)。
方案6顯示了制備異羥肟酸化合物29的方法，其中n以及Ar，A2，R9，R10，R11和R12等基團定義如上。
方案6 a)3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸(5當量)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，5當量)；DMF；25℃，12小時。b)50％TFA(100當量)的CH2Cl2溶液；30分鐘。
根據(jù)以上方案6，按照以上方案1所述將羧酸化合物27與聚合物羥胺樹脂化合物1偶合，形成聚合物異羥肟酸樹脂化合物28。然后在惰性溶劑如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸(TFA)處理該聚合物異羥肟酸樹脂化合物28，以釋出異羥肟酸化合物29。與Rink型樹脂相比，將異羥肟酸化合物從Wang型樹脂解離需要更高百分比的TFA(三氟乙酸)和更長的反應時間。在通過蒸發(fā)TFA分離純化異羥肟酸的后處理過程中，發(fā)現(xiàn)在濃縮時加熱樣品會產(chǎn)生大量來自母體異羥肟酸的N，O-二?；亩垠w副產(chǎn)物。為使這種副反應降至最低程度，反應混合物應在室溫或室溫以下濃縮，并以甲苯作為共沸物。
方案7顯示了固相合成羧酸化合物27的方法。在方案7中，Ar，A2，n，R9，R10，R11和R12定義如上。
方案7 例如，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在2，6-二氯苯甲酰氯和吡啶存在下，于大約室溫下用二乙基膦酰基乙酸處理該聚合物羥基樹脂化合物30，得到聚合物二乙基膦酰基乙酰氧基樹脂化合物31。
在大約0℃的條件下，于惰性溶劑如甲苯中，用堿例如二(三甲基甲硅烷基)胺基鉀(potassium bis(trimethylsilyl)amide)處理聚合物二乙基膦酰基乙酰氧基樹脂化合物31，再在大約室溫下，用醛R11CHO(其中R11定義如上)處理，得到聚合物鏈烯酸酯樹脂化合物32。
然后用硫醇Ar-A2-SH，其中Ar和A2定義如上，與聚合物鏈烯酸酯樹脂化合物32反應，得到聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物33。該加成反應通?？稍诖蠹s室溫下于弱堿性環(huán)境，例如在氫氧化鋰存在下進行。
然后，可以在惰性溶劑如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸處理該聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物33，將其水解，得到酸35，其中n為0。
或者，也可以在室溫下于惰性溶劑如二噁烷中，用氧化劑例如間-氯過苯甲酸處理該聚合物鏈烷酸酯樹脂化合物33，得到該聚合物的亞砜(n＝1)或砜(n＝2)樹脂化合物34。如上所述將34水解，得到羧酸化合物35。
方案8概括了制備聚合物羥胺樹脂化合物1的方法。
方案8 根據(jù)以上方案8，通過如下方法可將聚合物羥基樹脂化合物30轉化為聚合物N-羥基苯鄰二甲酰亞氨基樹脂化合物36即在Mitsunobu條件下(Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)1981，1)，將30與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺偶合。可通過將所述羥基轉化為離去基團，如甲磺酸酯，再進行親核取代，或在酸例如苯磺酸存在下，將該聚合物羥基樹脂化合物與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺反應。除去鄰苯二甲酰亞胺基，即可得到所述的聚合物羥胺樹脂化合物1。
例如，當30為4-(羥甲基)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹脂(Wang樹脂)時，在偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦存在下，在DMF中將該樹脂與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺偶合。在40℃下THF中，通過甲氨解將苯鄰二甲酰亞胺基保護基除去，反應經(jīng)大約2小時完成。與通常使用的肼解方法(Wolf等，Can.J.Chem.，48，3572，(1970))相比，用甲胺解離苯鄰二甲酰亞胺保護的方法具有顯著的優(yōu)越性。
當使用4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹脂(Rink樹脂)時，優(yōu)選通過如下方法制備1即在DMF中，在催化的苯磺酸存在下，聚合物羥基樹脂化合物與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺反應，形成聚合物N-羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹脂化合物36。在約60℃下于叔丁醇中，用水合肼與之反應，除去苯鄰二甲酰亞胺基保護，得到相應的聚合物羥胺樹脂化合物。
方案9概括了制備聚合物N-保護的羥胺樹脂6的另一種路線方案9 根據(jù)以上方案9，聚合物羥基樹脂化合物30與N，N-雙保護的羥胺化合物37偶合，其中P和P′為方案8中所述的胺保護基，形成聚合物N，N-雙保護的羥胺樹脂化合物38。然后選擇性除去胺保護基P′，形成聚合物N-保護的羥胺樹脂化合物6。
在方案9中所述合成方法的一個優(yōu)選實施方案中，P為芐基，P′為烯丙氧羰基，用四(三苯基磷)鈀(O)處理可有效地選擇性除去烯丙氧羰基保護基。
順序將保護基P和P′引入O-保護的羥胺化合物H2NOP2，其中P2為羥基保護基，可制備N，N-雙保護的羥胺化合物37。優(yōu)選的羥基保護基為烷基?？捎糜袡C合成領域中為人熟知的試劑和反應條件，將胺保護基P和P′引入。例如，O-叔丁基羥胺與烯丙氧基氯甲酸酯(allyloxychloroformate)反應，形成N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺，然后將其與芐基溴反應，形成N-芐基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺。用三氟乙酸處理N-芐基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺，得到N-芐基-N-烯丙氧羰基羥胺。
方案10顯示了制備聚合物4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物的方法。
方案10 根據(jù)以上方案10，在堿存在下，聚合物氯甲基樹脂如氯甲基聚苯乙烯(39，Merrifield樹脂)與4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酸反應，形成4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物40。用還原劑，例如LiAlH4，氫化二異丁基鋁，或BH3-THF還原羧基，得到4-羥甲基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物41。將41轉化為羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹脂化合物42，再除去苯鄰二甲酰亞胺基(如方案8所述)，得到4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂化合物43。
方案11顯示了制備聚合物4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物的方法。
方案11 根據(jù)以上方案11，在堿存在下，聚合物氯甲基樹脂化合物與4-苯氧基-2，3，5，6-四氟苯基-2，4-二甲氧基苯基酮44反應(如以上方案10所述)，形成4-(2′，4′-二甲氧基苯基羰基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物45。將羰基還原(如用LiBH4)，得到4-(羥甲基-2′，4′-二甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物46。將46轉化為羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹脂化合物47，然后除去苯鄰二甲酰亞胺基(如方案8所述)，得到4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹脂化合物48。
優(yōu)選的聚合物羥胺樹脂化合物如式1所示，其中L為連接基(linking group)。
優(yōu)選的連接基L具有如下結構 其中A不存在或為式-X1-Z-的基團，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，Y為-O-或-NH-n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a獨立地為-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R3和R4獨立地為-H，烷基，苯基，或被一個或多個選自烷基，烷氧基，鹵素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一與R3和R4之一以及與它們相連的碳原子一起形成如下式所示的連接基
其中R1’為-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8獨立地選自-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2。
有代表性的優(yōu)選的聚合物羥胺樹脂化合物包括4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，表示如下 4-[4-(O-甲基羥胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹脂，表示如下 4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，表示如下 4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，表示如下
O-羥胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹脂，表示如下 O-羥胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-樹脂，表示如下 5-(4-O-甲基羥胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹脂，表示如下
4-O-甲基羥胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹脂，表示如下 3-羥基呫噸氫醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹脂，表示如下 4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，表示如下 ；以及4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，表示如下
最優(yōu)選的聚合物羥胺樹脂化合物為4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，和4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂。
Rink樹脂(H.Rink，Tet.Lett.28，3787-3790，1987年)的優(yōu)點在于可以用溫和的酸解在短時間內完成解離。然而，由于該樹脂的成本較高，希望在Wang固體載體上合成相應的功能樹脂((a)S.S.Wang，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)，(1973)，95，1328.b)G.Lu，S.Mojsov，J.P.Tam和R.B.Merrifield，有機化學雜志(J.org.Chem.)，(1981)，46，3433)。
四氟苯基苯基(teterafluorophenylphenyl)樹脂尤其有用，因為它可以使其自身易于對樹脂加載定量并可用氟NMR監(jiān)測在樹脂上進行的反應。
這里描述的方法還可用于制備肽醛，酮和異羥肟酸。通常，該方法包括將適當N-保護的第一種氨基酸的羧基與樹脂偶合，形成聚合物N-保護的氨基酸異羥肟酸樹脂化合物。然后除去氨基酸的N-保護基，將未保護的聚合物氨基酸異羥肟酸樹脂化合物與第二種適當N-保護的氨基酸偶合。然后重復此過程，直到所需氨基酸殘基均聯(lián)到該肽中。
作為一種替代方法，也可以通過以下途徑制備含有多個氨基酸的肽，將含兩個或更多個氨基酸的適當N-保護的肽亞單位(subunit)偶合，形成聚合物N-保護的肽的異羥肟酸樹脂化合物。然后除去氨基酸的N-保護基，將未保護的聚合物肽的異羥肟酸樹脂化合物與第二種適當?shù)腘-保護的氨基酸或肽偶合。這樣，除順序引入上述的單個氨基酸亞單位之外，也可以通過偶合肽亞單位來制備多肽。
一旦所需氨基酸都已聯(lián)接到肽中，將聚合物肽的異羥肟酸化合物與金屬有機試劑反應，然后進行酸解，形成肽酮化合物；還原斷裂形成肽醛化合物；或用酸解離形成肽的異羥肟酸化合物。任何殘余的保護基均可在將肽從樹脂上解離前或解離以后除去。
可用于以上所述的肽合成的適當?shù)腘-保護基應具有如下性質，即它在偶合到聚合物羥胺樹脂化合物的條件下穩(wěn)定，并且還可以容易地除去而且不破壞增長的肽鏈或不會將任何所含的手性中心外消旋化。適當?shù)谋Ｗo基為9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，叔丁氧羰基(Boc)，芐氧羰基(Cbz)，聯(lián)苯基異丙氧羰基，叔-戊氧羰基，異冰片氧基羰基，(a，a)二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基苯亞磺酰基，2-氰基叔丁氧羰基等。
另外，這種樹脂作為組合庫合成試劑可用于構造醛，酮或胺的組合庫系統(tǒng)(arrays)或醛類和酮類的系統(tǒng)(arrays)如用作Ugi 4-組分縮合的試劑(Ivar Ugi，in isonitrile Chemistry(Ivar Ugi，在異腈化學中)，1971年，145頁，學術出版社(Academic press)。羥胺鍵合的樹脂不僅可用于單個官能團的轉化，還可以用于多步的固相合成，以形成組合庫。
本發(fā)明的功能化樹脂還可用于平行合成眾多不同醛，酮或胺終產(chǎn)物，方案12a和12b概括了這些酮化合物。方案12a和12b中，Rb和Rc定義如上。n為代表欲制備的不同醛，酮或胺產(chǎn)物總數(shù)的整數(shù)，Ra1-Ran獨立地代表這里所定義的脂族基團或芳基。
方案12a 方案12a顯示了使用眾多羧酸化合物Ra1CO2H-RanCO2H和單個金屬有機化合物RcMgX的眾多酮化合物的平行合成。根據(jù)方案12a，按方案2中所述制備的N-烷基化的羥胺樹脂化合物8，分成n份。每份樹脂與不同的羧酸化合物偶合，得到n份的聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物。然后將每份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物與格氏(Grignard)試劑RcX反應，再經(jīng)酸解，得到n份衍生自單個金屬有機試劑的酮。
以上方案12b概括了衍生自單一羧酸化合物RaCO2H和n種不同的金屬有機化合物Rc1MgBr到RcnMgBr的n種不同的酮化合物的平行合成。根據(jù)方案12b，聚合物N-烷基化的羥胺樹脂化合物與羧酸化合物RaCO2H偶合，然后將所得聚合物N-烷基化異羥肟酸樹脂化合物分成n份，每份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物與不同的格氏(Grignard)試劑Rc1-RcnMgBr反應，再經(jīng)酸解，得到n種不同的得自單一羧酸化合物的酮化合物。
本發(fā)明的功能化樹脂也可用于構造酮或胺的組合庫，方案13概括了衍生自4種羧酸化合物和4種格氏(Grignard)試劑的酮庫。
方案13
方案13(續(xù)) 根據(jù)以上方案13，將聚合物N-烷基化的羥胺樹脂化合物8分為4份，每份與不同羧酸化合物偶合，制備出4種不同的聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物。然后將4分聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物混合在一起，形成一份，然后再將其分為4份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物，其中每份包含大致等量的各聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物。然后將4份中的每一份與不同格氏試劑Rc1-Rc4MgBr反應，再經(jīng)酸解，得到4份的酮化合物，每份含有4種化合物，代表4種不同聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹脂化合物與同一格氏試劑的反應產(chǎn)物。用這種方法，可以迅速建立起包含多種酮化合物的組合庫。
通過同樣方法，對每種氨基酸或肽構建單元，重復分組-再組合過程，可建立肽的組合庫通過參考以下實施例，可以更好的理解以上描述，這些實施例僅作為示例而不應看作是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例14-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 在室溫下，于DMF(10ml)中，將Rink酸樹脂(1g；0.63mmol)溶脹15分鐘。將N-羥基苯鄰二甲酰亞胺(514mg，3.15mmol)加入到該樹脂懸浮體中，再加入苯磺酸(19mg；0.13mmol)。所得混合物用機械攪拌裝置攪拌并加熱至50℃，保持5小時。然后將混合物冷卻至室溫并再攪拌12小時，之后將樹脂過濾并順序用DMF(5×25ml)；DMF∶H2O(70∶30；5×25ml)；THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗滌。然后將樹脂在40℃、高真空下干燥過夜。IR譜顯示出在1733cm-1的羰基吸收，對應于苯鄰二甲酰亞胺羰基的伸縮振動。元素分析計算值0.28％N。測定值0.26％N。加載量0.18mmol/g。
將該樹脂在20ml叔丁醇中溶脹10分鐘。將水合肼(10ml)加入到該混合物中，并在機械攪拌的條件下升溫至60℃并保持12小時。隨后將反應體系降至室溫。過濾該樹脂并順序用DMF(10×25ml)，THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗滌，然后將樹脂在40℃、高真空下干燥過夜。樹脂III的IR譜表明1733cm-1處的起始原料中存在的羰基伸縮振動峰消失了。元素分析％N測定值＝0.43；0.42(對應于0.3mmol/g加載量)。
實施例2N-[3-(4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-基羰基]4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備。
將4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(200mg)溶脹于DMF(3ml)中。在室溫下，向懸浮液中加入3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸(610mg；2.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI；477mg；2.5mmol)。用Vortex振蕩儀將反應混合物在室溫下振蕩12小時，然后過濾樹脂，再依次用DMF∶H2O(80∶20；5×5ml)、DMF(5×5ml)、THF(5×5ml)和乙醚(5×5ml)充分洗滌。所得樹脂IV在40℃高真空下干燥12小時。IR譜顯示對應于連接的異羥肟酸脂的1675cm-1處的羰基吸收。
實施例3
N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酰胺的制備。
將實施例2制備的干燥的N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-基羰基〕4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(200mg)在3ml二氯甲烷中溶脹10分鐘，在室溫下向混合物中滴加入三氟乙酸(TFA；0.3ml)并將所得混合物振蕩30分鐘。加入TFA后，樹脂變?yōu)樯钏{色。然后將混合物過濾并用二氯甲烷洗滌每次5ml。旋轉蒸發(fā)所得濾液，得到20mg粗產(chǎn)物。粗反應混合物的LC/MS分析表明它含有多于75％(面積)的目標產(chǎn)物，3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸為6％(面積))。1H NMR(MeOH-d4)δ2.45(t，2H)；3.45(t，2H)；3.90(s，3H)，7.15(d，2H)；7.85(d，2H)。
實施例44-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(100-200目)的制備。
向一個具有底閥和頂上攪拌(overhead stirrer)的1升套層反應器(Ace目錄#8090)中加入Wang樹脂(18.35g，20meq)和無水四氫呋喃(THF，450ml)。將此混合物溫和攪拌15分鐘，然后經(jīng)裝有多孔玻璃的試管通過真空吸氣盡可能地除去溶劑。加入新鮮的THF，再加入三苯基磷(15.74g，60mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(16.31g，100mmol)。所得混合物攪拌并冷卻至-5-0℃。緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(11.8ml，60mmol)使溫度保持在＜5℃。加料完畢后，攪拌混和物，緩慢升至室溫并攪拌過夜。然后經(jīng)上述浸漬管通過真空吸氣盡可能地除去反應液。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，200ml)并將混合物攪拌3-5分鐘來洗滌樹脂，然后通過吸氣盡可能除去洗滌液。同樣地，順序用另外的DMF和甲醇(兩次)，THF(兩次)和甲醇(一次)洗滌樹脂。取出一部分樹脂用于分析IR 1734cm-1(C＝O)。
向反應器內剩余樹脂中加入THF(400ml)和200ml甲胺(2.31mol)的40％水溶液。反應混合物在40℃下溫和攪抖2小時，然后冷卻至室溫(混合物可在此溫度下保持過夜)。通過吸氣盡可能多地除去反應液，所得樹脂用上述溶劑順序洗滌。用甲醇最后一遍洗滌后，再加入甲醇將樹脂從反應器底部沖洗轉移出來，通過過濾分離。分離出的樹脂在40℃真空下干燥。產(chǎn)量18-18.5g樹脂胺加載量1.02meq/g(基于用對甲苯磺酸在THF懸浮液中的電位滴定)；IR(顯微數(shù))3316cm-1(w，-NH2)。元素分析測定值C，87.07％；H，7.77％；N，1.58％，對應1.13氮原子/克樹脂。
測定4-硝基苯基乙烷異羥肟酸的制備。
將200mg干燥樹脂櫚(大約0.2mmol)加入到5或10ml的樹脂反應器(裝有聚丙烯玻璃料(frit)的聚丙烯注射器筒)中。樹脂在無水的DMF中溶脹大約15分鐘，然后加入115mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，0.6mmol)。然后向此混合物中加入4-硝基苯基乙酸(115mg，0.6mmol)。將反應器蓋上，混合物緩慢振動過夜(用搖擺床(rocker bed)設備)。真空過濾除去反應液(樹脂反應器插入一個小橡膠真空燒瓶接口(VacuumFlask adapter))，再用幾種少量(2-3ml)以下溶劑洗滌該樹脂DMF(4-5份)，MeOH或50％DMF水溶液(3-4份)，THF(3-4份)和MeOH(2-3份)。樹脂(仍留在注射反應器中)在40℃真空下干燥至少4小時。
向此干燥的樹脂中加入2ml二氯甲烷，再加入2ml三氟乙酸(TFA)。另外，再加入20ml水(確信可減少由異羥肟酸產(chǎn)物生成“酐”)。使混合物反應約1小時，將反應液排入配衡收集器所得樹脂用1-2份每份1ml二氯甲烷洗滌，再用1-2份每份1ml甲苯洗滌。合并的濾液在30℃下濃縮至約2ml，加入另外的2ml甲苯，所得溶液在真空下濃縮至干(在30℃下旋轉蒸發(fā)，再用真空烘箱烘干；注意，在TFA存在下加熱能促進“酐”雜質的生成)。所得殘余物稱重并分析其純度(重量％)(HPLC，用羧酸作為標準響應因子)。4-硝基苯基乙烷異羥肟酸的典型結果為29-30mg固體，60-70wt％純度，90-97A％純度(261nm)；1H NMR(CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.25(d，2H)，4.85(寬峰，OH，NH)，3.55(s，2H)；13CNMRδ169.4，144.3，131.3，124.6，40.2。以上反映出由1meq/q樹脂得到的加載/夾載化學收率為50-55％。
實施例5N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將實施例4制備的干燥的4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(2g，1.5mmol)在DMF(8ml)中溶脹10分鐘，然后用4-苯基丁酸和EDC(0.86g，4.5mmol)處理。所得混合物振蕩24小時然后過濾。樹脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，然后在40℃下真空干燥，得到N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(2.2g)。IRC＝O 1670cm-1。元素分析計算值；N，1.05％。測定值N，1.07％。
實施例6N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備
將實施例4制備的干燥4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(4g，3mmol)在DMF(32ml)中溶脹10分鐘，然后用4-溴-3-甲基苯甲酸和EDC(1.725g，9mmol)處理?；旌衔镎袷?4小時然后過濾。所得樹脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，并在40℃下真空干燥，得到N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(4.5g)。IRC＝O1677.5cm-1。元素分析計算值Br，5.2％；N，1.05％。測定值Br，5.3％；N，0.91％。
實施例7N-羥基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺的制備。
將實施例6制備的N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂在50％TFA/CH2Cl2中懸浮2小時。過濾樹脂并用CH2Cl2洗滌三次，得到N-羥基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺。LC/MSm/z 230/232(Br)〔M+H〕+面積＝78％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.4(寬峰J＝7.89，1H)7.58(寬峰J＝7.89 1H)，7.62(寬峰，1H)。
實施例8N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備。
將實施例5制備的N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(1.4bg，1.095mmol)在甲苯(26ml)中懸浮10分鐘。加入DBU(0.83ml，5.5mol)，混合物在手腕振動器(Wrist Shaker)上攪動2小時。加入溴代芐基溴(4.1g，16.425mol)，所得混合物激烈攪拌4天。過濾樹脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，在40℃下真空干燥，得到N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二烯苯)樹脂(1.4g)。IR C＝O 1668cm-1。元素分析計算值Br，5.3％；N，0.94％。測定值Br，5.4％；N，0.85％。
實施例94-苯基丁醛的制備將N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(0.2g，0.6mmol/g 0.12mmol)在乙醚中懸浮10分鐘，在軌道搖動器(orbitalShaker)中冷卻至5℃。所得懸浮液用LiAlH3OMe(0.46M乙醚溶液，0.22ml，0.1mmol)處理并在此溫度下攪拌30分鐘加入2M HCl水溶液終止反應并旋渦攪拌(Vortex)30分鐘。加入酒石酸鈉鉀，并將混合物旋渦攪拌(Vortex)10分鐘。加入硫酸鈉，所得混合物經(jīng)硅膠塞過濾，用二氯甲烷充分洗滌。濃縮濾液，得到4-苯基丁醛。GC面積＝91％；1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，S)，7.05-7.30(5H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.41-2.50(2H，t)，1.91-2.02(2H，m)；MS(EI)m/z＝149〔M+H+〕。
實施例106-苯基己-3-酮的制備將N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(0.15g，約0.75mmol/g 0.11mmol)懸浮于乙醚(1ml)中，并用1M的乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.34ml，0.34mmol)處理。反應混合物攪拌8小時，再加入2M鹽酸終止反應(pH值約為3)?；旌衔飻嚢?0分鐘。加入硫酸鈉，所得混合物經(jīng)硅膠塞過濾，用二氯甲烷充分洗滌，濃縮得到6-苯基己-3-酮。GC/MS(EI)面積＝97.1％，m/z 176.2(M)+；MS(EI-LRP)m/z 176(M)+；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.02(t，3H)，1.9(m，2H)，2.4(m，4H)2.6(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)。
實施例11N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備。
將實施例6制備的N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂懸浮于甲苯(27ml)中并將所得混合物攪拌10分鐘。加入DBU(1.6g，10.5mmol)，所得混合物在腕振動器(Wrist shaker)上攪動2小時。加入氯代芐基溴(6.47g，31.5mmol)，將反應混合物激烈攪抖3天。過濾樹脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，在40℃下真空干燥，得到N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(3g)。IR C＝O 1644cm-1；元素分析計算值Br，4.2％；Cl，1.9％；N，0.8％。測定值Br，3.8％；Cl，2.0％；N，0.9％。
實施例12N-(4-氯芐基)-N-羥基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺的制備。
將如實施例11中制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂在50％TFA/CH2Cl2中懸浮2小時。過濾樹脂，并用CH2Cl2洗滌三次，得到N-(4-氯芐基)-N-羥基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 354/356(Cl/Br)〔M+H〕+面積64％；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ2.3(寬峰，3H)，4.65(寬峰，2H)，7.2-7.6(m，7H)。
實施例134-溴-3-甲基苯甲醛的制備將按實施例11制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(0.2g，0.5mmol/g 0.1mmol)在乙醚中懸浮10分鐘，然后在軌道搖動器(orbital shaker)中冷卻至5℃。所得懸浮液用LiAlH3OMe(0.46M乙醚溶液，0.2ml，0.092mmol)并在此溫度下攪拌30分鐘。加入2M鹽酸水溶液終止反應，旋渦攪動30分鐘。加入酒石酸鈉鉀，并再將反應混合物旋渦攪動10分鐘。加入硫酸鈉，混合物經(jīng)硅膠塞過濾，用二氯甲烷徹底洗滌。濃縮所得濾液，得到4-溴-3-甲基苯甲醛。GC MSEI面積＝99.5％，m/z 179/199(Br)〔M〕+；1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，s)7.70(2H，d)，7.52(1H，d)，2.45(3H，s)；MS(EI)m/z＝199〔M+H〕+。
實施例141-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮的制備將按實施例11制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(0.23g，0.5mmol/g 0.115mmol)懸浮于乙醚(1ml)中并用乙基溴化鎂(1.0M THF溶液，0.23ml，0.23mmol)處理。所得反應混合液攪拌18小時，然后加入2M鹽酸終止反應(pH值約為3)?；旌衔飻嚢?0分鐘。加入硫酸鈉，混合物通過硅膠塞過濾，再用二氯甲烷徹底洗滌。濃縮殘余物得到1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮、GC面積＝78.7％；MS(EI)m/z 226 Br〔M+-H〕；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t J＝7.89，3H)，2.96(qJ＝7.89，2H)7.6(寬峰，2H)，7.8(s，1H)。
實施例15N-3-溴代苯甲醛肟-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(105mg；0.08mmol)在二氯甲烷(DCM)(@ml)中溶脹10分鐘。向樹脂中加入原甲酸三甲酯(1ml)和3-溴苯甲醛(500mg；2.7mmol；34當量)，將混合物搖動過夜。然后將淤漿過濾，依次用二氯甲烷(5ml)，DMF(5ml×3)，H2O(5ml×4)，THF(5ml×10)和乙醚(5ml×10)淋洗。所得樹脂在40℃下真空干燥12小時。IR肟伸縮振動1602cm-1。元素分析計算值Br，5.52％；N，1.04％。測定值Br，5.76％；N，1.08％。
實施例16N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(1g，0.73mmol)在DMF中溶脹10分鐘，然后用3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.658g，3.65mmol)和DIC(0.46g，3.65mmol)處理。所得混合物振搖24小時，然后過濾，殘余物用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，并在40℃真空下干燥，得到N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂。IRC＝O 1698cm-1。元素分析計算值N，1.02％。測定值N，1.21％。
實施例17N-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的制備。
用N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂和TFA按照實施例7的步驟制備N-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。1HNMR300Mhz(CDCl3/CD3OD)δ2.25(t，2H)，2.78(t，2H)，3.68(s，3H)，6.72(d，2H)，7.04(d，2H)。
實施例18N-2-(4-溴芐基)乙-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備。
用實施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-溴苯基乙酸，制備標題樹脂。IR C＝O 1713.9cm-1。元素分析計算值Br，5.8％；N，1.02％。測定值Br，8.29％，8.18％；N，0.97％，0.96％。
能譜(EDS)凈X-射線計數(shù)K線(Kline)L線M線O 969 1024C 2662 3003 12855Br 10436實施例19N-4-溴肉桂?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備。

用實施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-溴肉桂酸制備標題樹脂，IRC＝O 1671.1cm-1(寬峰)。元素分析計算值Br，5.8％；N，1.02％。測定值Br，4.45％，4.54％。
能譜(EDS)凈X-射線計數(shù)K線 L線 M線O 818 1365C 45495059Br 6384 5271實施例20N-羥基-4-溴肉桂酰胺的制備按實施例7的步驟，用TFA處理N-溴肉桂?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，制備N-羥基-4-溴肉桂酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 241/243 Br〔M+〕，面積＝84％；1H NMR(300Mhz，CDCl3/CD3OD)δ3.23(s，1H)，6.35(d，J＝15.8)，7.3(d，J＝7.9)，7.4(d，J＝7.9)，7.6(d，J＝15.8)。
實施例21N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備
用實施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-氯苯甲酸，制備標題樹脂。IRC＝O 1678cm-1。元素分析計算值Cl，2.66％；N，1.05％。測定值Cl，2.39％；N，1.02％。
實施例22N-羥基-4-氯苯甲酰胺的制備按照實施例7的步驟，用TFA處理N-(4-氯苯甲?；?-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，制備N-羥基-4-氯苯甲酰胺。LCMS(H-ISP)m/z 172，174(Cl)〔M+H〕+，面積＝96％；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.48(d J＝9.42，2H)，7.69(dJ＝9.42，2H)，8.9-9.2(寬峰，H)，11.28(s，1H)。
實施例23N-甲基-N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(0.1g，0.075mmol，0.75mmol/g)懸浮于甲苯(2ml)中并冷卻至5℃。所得混合物先用碘甲烷(1.5mmol，0.21g，93μl)，再用DBU(0.22ml，0.228g，1.5mmol)處理。將反應混合物置于渦流器(Vortexer)上并升到室溫。在幾分鐘內形成大量白色沉淀，所得混合物再用甲苯(2ml)稀釋。反應混合物繼續(xù)攪拌18小時。過濾N-甲基-N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，然后在40℃下真空干燥。
實施例241-(4-氯苯基)丙-1-酮的制備將N-甲基-N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂懸浮于乙醚(0.7ml)中，然后用乙基溴化鎂(1.0M THF溶液，0.225ml，0.225mmol)處理。反應混合物在腕振動器上攪動18小時。加入HCl的5％乙醇溶液終止反應。再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將所得混合物用小硅膠塞過濾以除去無機物。濃縮所得濾液得到1-(4-氯苯基)丙-1-酮。MS(EL-LRP)m/z 168/170 Cl〔M+〕，169/171 Cl〔M+H〕+；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.98(q，2H)，7.42(d，2H)，7.9(d，2H)。
實施例25N-〔3-(4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-?；驶?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 按照實施例16的方法，用3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸代替3-(4-甲氧基苯基)丙酸，制備N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-?；驶?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂。IR C＝O 1691.6cm-1(寬峰)。元素分析計算值N，1.02％；S，2.34％。測定值N，1.03％；S，2.5％。
實施例26N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酰胺的制備按照實施例7的方法，用TFA處理N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-?；驶?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，制備N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺酰)丙酰胺。1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ2.25(t，2H)，3.42(t，2H)，3.85(s，3H)，7.13(d，2H)，7.79(d，2H)；LC MS(離子噴霧)m/z 259〔M+〕，面積＝44％。
實施例27N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(2g，2mmol)懸浮于15ml二氯甲烷中并在腕振動器上振搖10分鐘，并加入284mg(383μl，2.2mmol)二異丙基乙胺。將所得混和物搖動30分鐘。再加入氯甲酸烯丙酯(265mg，233μl，2.2mmol)?；旌衔飺u動過夜。15ml二氯甲烷，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，然后真空干燥。
實施例28N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將實施例27制備的N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂懸浮于15ml甲苯中。加入DBU(1.522g，1.5ml，10mmol〕和4-溴代芐基溴，所得混合物搖動70小時。用15ml DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷洗滌N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，然后真空干燥。
實施例29N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備
將按實施例28制備的N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂溶脹于6ml THF，6ml DMSO，3ml的0.5n HCl中。再加入Pd(Ph3P)4(347mg，15％(重量))，所得混合物振搖5分鐘。加入嗎啉(4.3ml)，將所得混合物振搖過夜。倒出試劑，并用DMF(2×)，THF(2×)，二氯甲烷(2×)，0.5％二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液(3×)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸鈉的DMF溶液(3×)，DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，然后真空干燥過夜。
實施例30N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將按實施例29制備的N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(1.17g，1mmol)懸浮于150ml DMF中。再加入吲哚-2-甲酸(483mg，3mmol)和575.1mg(3mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-二乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，所得混合物振搖16小時。倒出N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂，并用15ml DMF(3×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌，然后真空干燥。
實施例31吲哚-2-甲醛的制備將干燥的N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂溶脹于12ml THF中，振搖并在0℃冷卻30分鐘。加入LiAlH4(0.62ml，3當量)，混合物在0℃振搖30分鐘。然后加入飽和KHSO4溶液(0.5ml)和0.3ml酒石酸鈉鉀溶液，所得混合物升至室溫同時搖動30分鐘。加入無水的Na2SO4并再搖動15分鐘除去過量H2O。混合物在低壓氮氣下過濾，并用8ml二氯甲烷滌洗3次，然后過濾，濾液用Na2SO4干燥，再通過硅膠60短柱(1英寸)柱色譜(顆粒尺寸0.040-0.063mm)過濾兩次，真空除去溶劑，得到吲哚-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，s)，9.22(1H，brs)，7.75(1H，d)，7.14-7.48(4H，m)；MS(EI)m/z＝146〔M+H+〕。
實施例32N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸醛的制備按照實施例30和31的方法，用N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸代替吲哚-2-甲醛，制備所需化合物。
實施例33N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹脂的制備 4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂(1g，1mmol)用DMF(15ml)洗滌，然后將其懸浮于15mlDMF中，并加入624.6mg(3mmol，3位過量)3，4-二甲氧基肉桂酸和575.1mg(3mmol 3倍過量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，所得混合物振搖16小時。倒出所得樹脂并用15ml DMF(1×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)，二氯甲烷(3×)洗滌，然后真空干燥過夜。
實施例34N-4-溴芐基-N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將干燥的N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂在15ml甲苯中搖動10分鐘，然后加入0.9ml(6mmol，6倍過量)DBU，混合物搖動2小時。加入對溴芐基溴(1.5g，6mmol，6倍過量)，將混合物搖蕩3天。將樹脂真空干燥過夜。
實施例353’-4-二甲氧基肉桂醛的制備將干燥的N-4-溴芐基-N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂溶脹于12ml無水THF中，搖蕩并在0℃冷卻30分鐘。加入LiAlH4的THF溶液(0.5ml，2當量)，所得混合物在0℃搖動30分鐘。加入飽和KHSO4水溶液(0.5ml)和酒石酸鈉鉀溶液(0.3ml)，混合物升至室溫同時搖動30分鐘。加入無水Na2SO4并搖動15分鐘以除去過量H2O。混合物在低壓氮氣下過濾，并用8ml二氯甲烷洗滌3次，然后過濾，濾液用Na2SO4再次干燥，并通過短(1英寸)硅膠60色譜柱(顆粒尺寸0.040-0.063mm)過濾，真空除去溶劑，得到3，4-二甲氧基肉桂醛。1H NMR(CDCl3)δ9.65(1H，d)，7.40(1H，d)，7.12(1H，d)，7.06(1H，s)，6.87(1H，d)，6.60(1H，dd)，3.90(6H，s)；MS(EI)m/z＝193〔M+H〕+。
實施例36-43實施例36-43的化合物根據(jù)實施例33-35的步驟，由所需羧酸起始原料制備。
實施例36鄰氨基苯甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.52-7.58(1H，d)，7.11-7.38(7H，m)，6.81(1H，t)；MS(EI)m/z＝198〔M+H+〕。
實施例37
2-聯(lián)芐醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，s)，7.83(1H，d)，7.14-7.52(8H，m)，3.30(2H，t)，2.87(2H，t)；MS(EI)m/z＝211〔M+H+〕。
實施例384-甲氧基-2-喹啉甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，s)，8.27(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.62(1H，t)，7.38(1H，s)，4.12(3H，s)；MS(EI)m/z＝193〔M+H+〕實施例393-乙酰氨基苯甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(1H，d)，7.62(1H，d)，7.48(1H，t)，2.21(3H，s)。MS(EI)m/z＝164〔M+H+〕實施例404-(4-N-丙苯基)苯甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，s)，7.92(2H，d)，7.72(2H，d)，7.53(2H，d)，7.26(2H，d)，2.65(2H，t)，1.68(2H，dt)，0.95(3H，t)；MS(EI)m/z＝225〔M+H+〕實施例413-喹啉甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.26(1H，s)，9.38(1H，s)，8.64(1H，s)，8.20(1H，d)，7.98(1H，t)，7.89(1H，t)，7.65(1H，t)；MS(EI)m/z＝158〔M+H+〕。
實施例423-(3，4-亞甲二氧基)丙醛的制備1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.60-7.74(3H，m)，5.92(2H，s)，2.88(2H，t)，2.74(2H，t)；MS(EI)m/z＝179〔M+H+〕實施例432-苯基-4-喹啉甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，s)，9.00(1H，d)，8.19-8.30(4H，m)，7.82(1H，t)，7.70(1H，t)，7.47-7.59(3H，m)；MS(EI)m/z＝234〔M+H+〕。
實施例444-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂的制備 將Merrifield樹脂(2mmol/g，600mg，1.2mmol)溶脹于無水DMF(20ml)中。加入水合2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸(2.28g，10mmol)和碳酸銫(3.26g，10mmol)，然后在85℃下將混合物溫和攪拌12小時。過濾反應混合物并將4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹脂用DMF(5×)，20％DMF水溶液(5×)，THF(5×)和二氯甲烷洗滌并干燥過液。IR(顯微，cm-1)1640(C＝O〕；19FNMR(納米探針)-144.4ppm，-160.2ppm。能譜(EDS)能量發(fā)散X-射線是由連接有PGT數(shù)字探測器的掃描電鏡測量的。熔珠(beads)裝在鋁棒(stub)上，測試時沒有導電涂層。經(jīng)背景校正后得到凈X-射線計數(shù)。原子數(shù)目，熒光或吸收未做校正。
權利要求
1.一種制備如下式所示的酮化合物的方法 其中，Rc和Ra獨立地表示脂族基團或芳族基團，該方法包括(a)使下式所示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物 其中●為固體載體，L不存在或為連接基，Ra和Rb獨立地為脂族基團或芳族基團，與金屬有機試劑RcM反應，其中Rc為脂族或芳族負離子，M為金屬陽離子；及(b)將該酮化合物從樹脂中釋出。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中M為Li或MgX，其中X為鹵素。
3.權利要求2的方法，其中L為連接基。
4.權利要求3的方法，其中L為如下式所示的連接基 其中，A不存在或為式-X1-Z-的基團，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，C1-15烷基，苯基，或被-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，Y為-O-或-NH-，n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a獨立地表示-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R3和R4獨立地為-H，C1-15烷基，苯基或被一個或多個選自C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一與R3和R4之一以及與它們相連的碳原子連接在一起形成如下式所示的連接基 其中R1′為-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R6，R7和R8獨立地選自-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2。
5.權利要求4的方法，其中Rb為C1-15烷基，芐基或其中苯環(huán)被一個或多個獨立選自C1-15烷基、C1-15烷氧基、鹵素和鹵代C1-15烷基的取代基取代的芐基。
6.一種制備醛化合物RaCHO的方法，其中Ra為脂族基團或芳族基團，該方法包含(a)使如下式所示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹脂化合物與還原劑反應； 其中●為固體載體，L不存在或為連接基，Ra和Rb獨立地表示脂族基團或芳族基團；以及(b)將所述醛化合物從樹脂中釋出。
7.權利要求6的方法，其中還原劑為氫化物還原劑
8.權利要求7的方法，其中L為連接基。
9.權利要求8的方法，其中L為下式所示的連接基 其中，A不存在或為式-X1-Z-的基團，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，C1-15烷基，苯基，或被-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，Y為-O-或-NH-，n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a獨立地表示-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R3和R4獨立地為-H，C1-15烷基，苯基或被一個或多個選自C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一與R3和R4之一以及與它們相連的碳原子連接在一起形成如下式所示的連接基 其中R1′為-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R6，R7和R8獨立地選自-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2。
10.權利要求8的方法，其中Rb為C1-15烷基，芐基或其中苯環(huán)被一個或多個獨立選自C1-15烷基、C1-15烷氧基、鹵素和鹵代C1-15烷基的取代基取代的芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及固相合成醛，酮，肟，胺和異羥肟酸化合物的方法以及對合成這些化合物有用的聚合物羥胺脂化合物。
文檔編號C07CGK1500769SQ200310113820
公開日2004年6月2日 申請日期1997年12月17日 優(yōu)先權日1996年12月19日
發(fā)明者J·M·薩爾威諾, J M 薩爾威諾, G·C·莫頓, 莫頓, H·J·梅森, 梅森, R·F·拉巴迪尼爾, 拉巴迪尼爾 申請人:阿溫蒂斯藥物公司