專利名稱：立體選擇性地合成環(huán)狀氨基酸的方法
背景技術：
在美國專利號4,024,175及其分案申請美國專利號4,087,544中記載了下式化合物 其中R1是氫或低級烷基，n是4、5或6。所公開的用途是對由氨基硫脲引起的痙攣的保護作用；對戊四氮痙攣的保護作用；腦疾病、癲癇、昏厥發(fā)作、運動機能減退和顱部創(chuàng)傷；以及改善大腦功能。該化合物可用于老年患者。上述專利引入本文作為參考。
2000年2月8日遞交的美國申請系列號09/485,382公開了式I化合物或其可藥用鹽 其中R是氫或低級烷基；R1至R8彼此獨立地選自氫、1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、氟、氯、溴、羥基、羥基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R15是1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，并且R1至R8不同時為氫。該專利申請引入本文作為參考。
美國專利號5,929,116記載了下式的內皮肽拮抗劑或其可藥用鹽 和 其中R1是-X(CH2)nAr；R2是Ar；P1是-X(CH2)nR8；P2是-X(CH2)nR8或-XR9Y；R3和R5彼此獨立地是氫、R11、OH、C1-8烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、-R11CO2R7、-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH3)nR8中的各亞甲基可以是未取代的或被一個或兩個-(CH2)nAr基團取代；R4是氫、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可以是未取代的或被OH、甲氧基或鹵素取代；R6彼此獨立地是氫或C1-4烷基；R7彼此獨立地是氫、C1-6烷基或(CH2)nAr；R8是氫、R11、CO2R7、PO3H2、SO2NR7R11、NR7SO2R11、P(O)(OH)R7、CN、-C(O)N(R6)2、四唑或OR6；R9是C1-10烷基、C2-10鏈烯基或苯基，所有這些基團均可以是未取代的或被一個或多個OH、N(R6)2、COOH、＞C＝O、鹵素或XC1-5烷基所取代；R10是R3或R4；R11是C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基，所有這些基團均可以是未取代的或被一個或多個OH、CH2OH、N(R5)2或鹵素所取代；X是(CH2)n、O、NR6或S(O)q；Y是CH3或X(CH2)nAr；
Ar是 或 或萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基；所有這些基團均可以是未取代的或被一個或多個R3或R4基團所取代；A是＞C＝O或[C(R6)2]m；B是-CH2-或-O-；Z1、Z2、Z3和Z4彼此獨立地是氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、OH、C1-8烷氧基、S(O)qC1-8烷基、N(R6)2、Br、F、I、Cl、NHCOR6、-X(CH2)nR8、XR9Y、苯基、芐基或C3-6環(huán)烷基，其中的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8鏈炔基可以選擇性地被COOH、OH、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R6)2或鹵素取代；q是0、1或2；n是0至6的整數；m是1、2或3；式(I)中的虛線表示選擇性地存在雙鍵；條件是·當選擇性的雙鍵存在時，只有一個R10，沒有P1并且P2不是NR6R9Y；·式(III)中的X不是NR6，并且Z3不是OH或N(R6)2；·式(II)中的Z1和Z3不是OH、N(R6)2或碘；·當式(I)中的選擇性的雙鍵存在并且X-R2與雙鍵連接時，X不是NR6；·當式(I)中的選擇性的雙鍵存在并且R1直接連接在雙鍵上時，R1不是NR6Ar；·當R3、R5、Z1、Z2或Z3是X(CH2)nR8并且n不是0時，X是氧，或者R8是OR6或CO2H時，X是NR6。
該發(fā)明還包括活性化合物的可藥用鹽。
包含兩種或多種立體異構體的化合物的大部分或全部所需的藥理學活性通常僅存在于其中的一種立體異構體中。其它立體異構體通常至多是無活性的，或者顯示不利的副作用，例如毒性。因此，當化合物包含兩種或多種立體異構體時，開發(fā)一種選擇性地制備不含或幾乎不含其它無活性或有害的立體異構體的有益的立體異構體的方法是非常重要的，并且有時是必需的。但是，通常很難找到一種制備不含或幾乎不含其它無活性或有害的立體異構體的有益的立體異構體的方法。出人意料地是，我們發(fā)明了一種新的制備某些重要的含有3-取代的環(huán)戊基的加巴噴丁(一種上市的抗驚厥劑)的氨基酸類似物的方法，該方法能夠制得具有高立體化學純度的所需立體異構體。
以上文獻均未教導本發(fā)明的合成方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種新的制備基于3-取代的環(huán)戊基的加巴噴丁類似物及其可藥用鹽的合成路線。加巴噴丁以商標名Neurontin上市，用于治療疾病的發(fā)作、特別是癲癇，為需要該治療的患者提供了眾所周知的醫(yī)學益處。本發(fā)明包括了一種新的制備基于3-取代的環(huán)戊基的加巴噴丁類似物及其可藥用鹽的合成路線，該合成路線能夠合成具有高立體化學純度的這些類似物的各立體異構體。這些合成路線提供了制備式I、II、III和IV的純凈立體異構體的方法， 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
此外，本發(fā)明還涉及式(6)和(26)的關鍵中間體。另外，本發(fā)明和提供了制備式(6)和(26)化合物的新的合成路線。該路線能夠合成具有高立體化學純度的式(6)和(26)化合物的立體異構體。這些合成路線提供了制備式(6)和(26)的純凈立體異構體的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
本發(fā)明提供了制備式I化合物及其可藥用鹽的方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷、溶劑和堿的混合物中并攪拌得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到甲醇和酸中得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在溶劑中的溶液中得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶劑中的溶液中得到式(7)的酯 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(8)的羧酸 h)將步驟g)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(9)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的異氰酸酯 i)將步驟h)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(10)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(Ia)化合物 然后k)將步驟j)的產物轉化成式(I)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
在化學式1中簡要描述了該方法。
化學式1 優(yōu)選如下制備式I化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、苯、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于含水乙酸的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(6)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(6)的羧酸
f)將以上步驟e)的產物加入到碘甲烷、選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基乙基胺、三乙胺和1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的堿的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物于0℃至100℃的溫度下加入到甲醇和濃硫酸、濃鹽酸或氯化氫的混合物中得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物于-40℃至100℃的溫度下加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯中的溶液中得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物于-40℃至40℃的溫度下加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷在選自苯、甲苯、二氯甲烷和乙醚的溶劑中的溶液中得到式(7)化合物 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(8)的羧酸 h)將以上步驟g)的產物加入到選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿、選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚和正庚烷的溶劑和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(9)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿和選自四氫呋喃、丙酮和乙醚的溶劑中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的異氰酸酯 i)將步驟h)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(10)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到選自水、乙酸和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的溫度下攪拌得到式Ia化合物 k)將步驟j)的產物轉化成式I化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
更優(yōu)選如下制備式I化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至25℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(S)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(S)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷、二氯甲烷和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并攪拌得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到甲醇和濃硫酸中得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷的二氯甲烷溶液中得到式(7)的酯 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(8)的羧酸 h)將步驟g)的產物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(9)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和三乙胺的四氫呋喃溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的酯 i)將步驟h)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(10)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)和濃度為6M的鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式Ia化合物 k)將步驟j)的產物轉化成式I化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
還優(yōu)選如下制備上述式I化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(9) 不經分離直接與甲醇反應得到式(10)的氨基甲酸酯 此外，本發(fā)明還提供了式II化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿和溶劑的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(11)的異氰酸酯 或者將以上步驟e)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的異氰酸酯 g)將步驟f)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(12)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(13)的羧酸
i)將步驟h)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IIa)化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式(II)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
在化學式2中簡要描述了該方法。
化學式2
優(yōu)選如下制備式II化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、苯、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于乙酸和水的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(6)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(6)的羧酸 f)將以上步驟e)的產物加入到選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿、選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚和正庚烷的溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(11)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿和選自四氫呋喃、丙酮和乙醚的溶劑中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的異氰酸酯
g)將步驟f)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(12)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(13)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到選自水、乙酸和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的溫度下攪拌得到式IIa化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
更優(yōu)選如下制備式II化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括
a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至25℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，將混合物于100℃至200℃下加熱然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(S)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(S)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(11)的異氰酸酯 或者將以上步驟e)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和三乙胺的四氫呋喃溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的異氰酸酯 g)將步驟f)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(12)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(13)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)和濃度為6M的鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式IIa化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
還優(yōu)選如下制備上述式II化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(11)不經分離直接與甲醇反應得到式(12)的氨基甲酸酯 此外，本發(fā)明還提供了式II化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(3a) 和 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿和溶劑的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(6)的羧酸 f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、溶劑和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并攪拌得到式(14)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、溶劑和叔胺堿的混合物中并攪拌得到式(15)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(16)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到溶劑、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、溶劑和堿的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯
j)將酸加入到步驟i)的產物和溶劑的混合物中并攪拌得到式(18)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(19)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(20)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IIa)的化合物 然后n)將步驟m)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
在化學式3中簡要描述了該方法。
化學式3 優(yōu)選如下制備式II化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、苯、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于乙酸和水的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(6)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(6)的羧酸 f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑和0.01至10摩爾％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(14)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑和N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(15)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(16)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(17)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基乙基胺、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的堿的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(17)的二酯 j)將鹽酸或三氟乙酸(TFA)加入到步驟i)的產物和選自二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(18)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿、選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(19)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿和選自四氫呋喃、丙酮和乙醚的溶劑的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(20)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到選自水、乙酸和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的溫度下攪拌得到式IIa的化合物 然后n)將步驟m)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
更優(yōu)選如下制備式II化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至25℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，將混合物于100℃至200℃下加熱然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(S)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(S)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(6)的羧酸
f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、二氯甲烷和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并攪拌得到式(14)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、二氯甲烷和N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)的混合物中并攪拌得到式(15)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(16)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到甲醇、甲苯和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、二氯甲烷、三乙胺的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯
j)將鹽酸或三氟乙酸(TFA)加入到步驟i)的產物和二氯甲烷的混合物中并攪拌得到式(18)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(19)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、三乙胺和四氫呋喃的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(20)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)和濃度為6M的鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式IIa的化合物 然后
n)將步驟m)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
還優(yōu)選如下制備上述式II化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(14) 不經分離直接與叔丁醇反應得到式(15)的酯 還優(yōu)選如下制備上述式II化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(19) 不經分離直接與甲醇反應得到式(20)的氨基甲酸酯 還優(yōu)選如下制備上述式II化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(14) 不經分離直接與叔丁醇反應得到式(15)的酯 并將形成的中間體產物(19) 不經分離直接與甲醇反應得到式(20)的氨基甲酸酯 此外，本發(fā)明還提供了式III化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(26)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷、溶劑和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并攪拌得到式(27)的酯 或者將步驟e)的產物加入到甲醇和酸中得到式(27)的酯 或者將步驟e)的產物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶劑中的溶液中得到式(27)的酯 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(28)的羧酸 h)將步驟g)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(29)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(29)的異氰酸酯 i)將步驟h)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(30)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IIIa)化合物 然后k)將步驟j)的產物轉化成式(III)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
在化學式4中簡要描述了該方法。
化學式4 優(yōu)選如下制備式III化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性環(huán)戊酮在選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中的混合物中，向其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸銨，然后將混合物在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(22)的烯烴；b)將以上步驟a)的產物于-100℃至110℃的溫度下加入到芐基氯化鎂在干燥的選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)或二甘醇的溶劑中的混合物中并將混合物在25℃至250℃的溫度下攪拌得到式(24a)和(24b)的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與(R)-α-甲基-芐基胺在選自乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)的溶劑中于-40℃至105℃的溫度下接觸并將所形成的鹽用選自乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、甲苯或正庚烷的溶劑重結晶得到(R)-α-甲基-芐基胺鹽形式的式(25a)的富集的非對映體；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于含水乙酸中的鹽酸的混合物中并于-40℃至115℃的溫度下攪拌得到式(26)的羧酸；f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷在選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或1，4-二氧六環(huán)的溶劑中的混合物中，向其中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(27)的酯；g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(28)的羧酸；h)將步驟g)的產物加入到選自三乙胺或二異丙基乙基胺的堿和選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(29)的異氰酸酯；i)將步驟h)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中，向其中加入甲醇并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(30)的氨基甲酸酯；j)將步驟i)的產物加入到選自水、乙酸或1，4-二氧六環(huán)的溶劑中，向其中加入濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液并于0℃至115℃的溫度下攪拌得到式IIIa的化合物；
k)將步驟j)的產物轉化成式III化合物，并且，如需要，通過已知方法轉化成可藥用鹽。
更優(yōu)選如下制備式III化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性環(huán)戊酮在甲苯中的混合物中，向其中加入乙酸和乙酸銨，然后將混合物加熱回流得到式(22)的烯烴；b)將以上步驟a)的產物于-100℃至-20℃的溫度下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中并將混合物在100℃至200℃的溫度下加熱得到式(24a)和(24b)的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(R)-α-甲基-芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將所形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(R)-α-甲基-芐基胺鹽形式的式(25a)的富集的非對映體；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(26)的羧酸；f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷在二氯甲烷中的混合物中，向其中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)并攪拌得到式(27)的酯；g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)并攪拌得到式(28)的羧酸；h)將步驟g)的產物加入到三乙胺和甲苯的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)并回流得到式(29)的異氰酸酯；i)將步驟h)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(30)的氨基甲酸酯；j)將步驟i)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)中，向其中加入濃度為6M的鹽酸水溶液并攪拌得到式IIIa的化合物；k)將步驟j)的產物轉化成式III化合物，并且，如需要，通過已知方法轉化成可藥用鹽。
還優(yōu)選如下制備式III化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(29) 不經分離直接與甲醇反應得到式(30)的氨基甲酸酯 此外，本發(fā)明還提供了式IV化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(26)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(31)的異氰酸酯 或者將以上步驟e)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(31)的異氰酸酯 g)將步驟f)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(32)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(33)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IVa)化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式(IV)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
在化學式5中簡要描述了該方法。
化學式5 優(yōu)選如下制備式IV化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性環(huán)戊酮在選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中的混合物中，向其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸銨，然后將混合物在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(22)的烯烴；b)將以上步驟a)的產物于-100℃至110℃的溫度下加入到芐基氯化鎂在干燥的選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成產物；
c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)或二甘醇的溶劑中的混合物中并將混合物在25℃至250℃的溫度下攪拌得到式(24a)和(24b)的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與(R)-α-甲基-芐基胺在選自乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)的溶劑中于-40℃至105℃的溫度下接觸并將所形成的鹽用選自乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、甲苯或正庚烷的溶劑重結晶得到(R)-α-甲基-芐基胺鹽形式的式(25a)的富集的非對映體；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于含水乙酸中的鹽酸的混合物中并于-40℃至115℃的溫度下攪拌得到式(26)的羧酸；f)將步驟e)的產物加入到選自三乙胺或二異丙基乙基胺的堿和選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(31)的異氰酸酯；g)將步驟f)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中，向其中加入甲醇并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(32)的氨基甲酸酯；h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)并在-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(33)的羧酸；i)將步驟h)的產物加入到選自水、乙酸或1，4-二氧六環(huán)的溶劑中，向其中加入濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液并于0℃至115℃的溫度下攪拌得到式IVa的化合物；j)將步驟i)的產物轉化成式IV化合物，并且，如需要，通過已知方法轉化成可藥用鹽。
更優(yōu)選如下制備式IV化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性環(huán)戊酮在甲苯中的混合物中，向其中加入乙酸和乙酸銨，然后將混合物加熱回流得到式(22)的烯烴；b)將以上步驟a)的產物于-100℃至-20℃的溫度下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中并將混合物在100℃至200℃的溫度下加熱得到式(24a)和(24b)的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(R)-α-甲基-芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將所形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(R)-α-甲基-芐基胺鹽形式的式(25a)的富集的非對映體；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(26)的羧酸；f)將步驟e)的產物加入到三乙胺和甲苯的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)并回流得到式(31)的異氰酸酯；g)將步驟f)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(32)的氨基甲酸酯；h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)并攪拌得到式(33)的羧酸；i)將步驟h)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)中，向其中加入濃度為6M的鹽酸水溶液并攪拌得到式IVa的化合物；j)將步驟i)的產物轉化成式IV化合物，并且，如需要，通過已知方法轉化成可藥用鹽。
還優(yōu)選如下制備式IV化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(31) 不經分離直接與甲醇反應得到式(32)的氨基甲酸酯
此外，本發(fā)明還提供了式IV化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(26)的羧酸 f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、溶劑和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并攪拌得到式(34)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、溶劑和叔胺堿的混合物中并攪拌得到式(35)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(36)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到溶劑、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并攪拌得到式(37)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、溶劑和堿的混合物中并攪拌得到式(37)的二酯 j)將酸加入到步驟i)的產物和溶劑的混合物中并攪拌得到式(38)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(39)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(39)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(40)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到溶劑和鹽酸的混合物中并攪拌得到式(IVa)化合物 然后n)將步驟m)的產物轉化成式(IV)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
在化學式6中簡要描述了該方法。
化學式6 優(yōu)選如下制備式IV化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括
a)將氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性環(huán)戊酮在選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中的混合物中，向其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸銨，然后將混合物在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(22)的烯烴；b)將以上步驟a)的產物于-100℃至110℃的溫度下加入到芐基氯化鎂在干燥的選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)或二甘醇的溶劑中的混合物中并將混合物在25℃至250℃的溫度下攪拌得到式(24a)和(24b)的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與(R)-α-甲基-芐基胺在選自乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)的溶劑中于-40℃至105℃的溫度下接觸并將所形成的鹽用選自乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、甲苯或正庚烷的溶劑重結晶得到(R)-α-甲基-芐基胺鹽形式的式(25a)的富集的非對映體；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于含水乙酸中的鹽酸的混合物中并于-40℃至115℃的溫度下攪拌得到式(26)的羧酸；f)將草酰氯加入到步驟e)的產物和選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚的溶劑的混合物中，向其中加入0.01mol％至10mol％的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(34)的酰氯；g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇在選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中，向其中加入N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(35)的酯；h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(36)的羧酸；i)將步驟h)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中，向其中加入甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(37)的二酯；j)將三氟乙酸(TFA)加入到步驟i)的產物和選自二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚的溶劑的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(38)的羧酸；k)將步驟j)的產物加入到選自三乙胺或二異丙基乙基胺的堿和選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(39)的異氰酸酯；l)將步驟k)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中，向其中加入甲醇并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(40)的氨基甲酸酯；m)將步驟l)的產物加入到選自水、乙酸或1，4-二氧六環(huán)的溶劑中，向其中加入濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液并于0℃至115℃的溫度下攪拌得到式IVa的化合物；n)將步驟m)的產物轉化成式IV化合物，并且，如需要，通過已知方法轉化成可藥用鹽。
更優(yōu)選如下制備式IV化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性環(huán)戊酮在甲苯中的混合物中，向其中加入乙酸和乙酸銨，然后將混合物加熱回流得到式(22)的烯烴；b)將以上步驟a)的產物于-100℃至-20℃的溫度下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中并將混合物在100℃至200℃的溫度下加熱得到式(24a)和(24b)的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(R)-α-甲基-芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將所形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(R)-α-甲基-芐基胺鹽形式的式(25a)的富集的非對映體；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(26)的羧酸；f)將草酰氯加入到步驟e)的產物和二氯甲烷的混合物中，向其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)并攪拌得到式(34)的酰氯；g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇在二氯甲烷中的混合物中，向其中加入N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)并攪拌得到式(35)的酯；h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)并攪拌得到式(36)的羧酸；i)將步驟h)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中，向其中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷并攪拌得到式(37)的二酯；j)將三氟乙酸(TFA)加入到步驟i)的產物和二氯甲烷的混合物中并攪拌得到式(38)的羧酸；k)將步驟j)的產物加入到三乙胺和甲苯的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)并回流得到式(39)的異氰酸酯；l)將步驟k)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(40)的氨基甲酸酯；m)將步驟l)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)中，向其中加入濃度為6M的鹽酸水溶液并攪拌得到式IVa的化合物；n)將步驟m)的產物轉化成式IV化合物，并且，如需要，通過已知方法轉化成可藥用鹽。
還優(yōu)選如下制備式IV化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(34) 不經分離直接與叔丁醇反應得到式(35)的酯 還優(yōu)選如下制備式IV化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(39) 不經分離直接與甲醇反應得到式(40)的氨基甲酸酯 還優(yōu)選如下制備式IV化合物的方法，其特征在于將形成的中間體產物(34) 不經分離直接與叔丁醇反應得到式(35)的酯 并將形成的中間體產物(39) 不經分離直接與甲醇反應得到式(40)的氨基甲酸酯 此外，本發(fā)明還提供了式(6)化合物及其可藥用鹽的制備方法， 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿和溶劑的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(6)的羧酸 在化學式7中簡要描述了該方法。
化學式7 優(yōu)選如下制備式(6)化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、苯、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于乙酸和水的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(6)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(6)的羧酸
更優(yōu)選如下制備式(6)化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至25℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下加熱然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(S)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(S)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(6)的羧酸 此外，本發(fā)明還提供了式(26)化合物及其可藥用鹽的制備方法， 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴
b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿和溶劑的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物轉化成式(26)的羧酸
在化學式8中簡要描述了該方法。
化學式8 優(yōu)選如下制備式(26)化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴
b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12M HCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸和溶于乙酸和水的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(26)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(26)的羧酸 更優(yōu)選如下制備式(26)化合物及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(22)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至-20℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下加熱然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(R)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(R)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 [胺-H]+；e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(26)的羧酸 此外，本發(fā)明還提供了式(6)的關鍵中間體及其可藥用鹽 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
優(yōu)選其中R是C1-C10烷基的式(6)化合物及其可藥用鹽。
更優(yōu)選其中R選自甲基、乙基和正丙基的式(6)化合物及其可藥用鹽。
更優(yōu)選名稱為((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸的式(6)化合物。
此外，本發(fā)明還提供了式(26)的關鍵中間體及其可藥用鹽 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
優(yōu)選其中R是C1-C10烷基的式(26)化合物及其可藥用鹽。
更優(yōu)選其中R選自甲基、乙基和正丙基的式(26)化合物及其可藥用鹽。
更優(yōu)選名稱為((1R，3S)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸的式(26)化合物。
此外，本發(fā)明還提供了按照上述制備式I化合物的方法中的任意一種方法制備的式I化合物，其中的R如上所定義。
優(yōu)選按照上述制備式I化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R是C1-C10烷基的式I化合物。
更優(yōu)選按照上述制備式I化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R選自甲基、乙基和正丙基的式I化合物。
更優(yōu)選的式I化合物選自按照上述制備式I化合物的方法中的任意一種方法制備的((1R，3S)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；和((1R，3S)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
此外，本發(fā)明還提供了按照上述制備式II化合物的方法中的任意一種方法制備的式II化合物，其中的R如上所定義。
優(yōu)選按照上述制備式II化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R是C1-C10烷基的式II化合物。
更優(yōu)選按照上述制備式II化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R選自甲基、乙基和正丙基的式II化合物。
更優(yōu)選的式II化合物選自按照上述制備式II化合物的方法中的任意一種方法制備的((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
此外，本發(fā)明還提供了按照上述制備式III化合物的方法中的任意一種方法制備的式III化合物，其中的R如上所定義。
此外，本發(fā)明還提供了按照上述制備式IV化合物的方法中的任意一種方法制備的式IV化合物，其中的R如上所定義。
此外，本發(fā)明還提供了按照上述制備式(6)化合物的方法中的任意一種方法制備的式(6)化合物，其中的R如上所定義。
優(yōu)選按照上述制備式(6)化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R是C1-C10烷基的式(6)化合物。
更優(yōu)選按照上述制備式(6)化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R選自甲基、乙基和正丙基的式(6)化合物。
更優(yōu)選按照上述制備式(6)化合物的方法中的任意一種方法制備的名稱為((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸的式(6)化合物。
此外，本發(fā)明還提供了按照上述制備式(26)化合物的方法中的任意一種方法制備的式(26)化合物，其中的R如上所定義。
優(yōu)選按照上述制備式(26)化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R是C1-C10烷基的式(26)化合物。
更優(yōu)選按照上述制備式(26)化合物的方法中的任意一種方法制備的其中R選自甲基、乙基和正丙基的式(26)化合物。
更優(yōu)選按照上述制備式(26)化合物的方法中的任意一種方法制備的名稱為((1R，3S)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸的式(26)化合物。
此外，本發(fā)明提供了選自下列的式I化合物((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸；和((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
此外，本發(fā)明還提供了選自下列的式II化合物((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸；和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
此外，本發(fā)明還提供了選自下列的化合物E-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亞環(huán)戊基)-乙酸乙酯；Z-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亞環(huán)戊基)-乙酸乙酯；
(R)-((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯；(S)-((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯；(R)-((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯；(S)-((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯；((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-苯；((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-氨基甲酸甲酯；[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸；((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯；(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯；[(1R，3R)-1-甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸甲酯；((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸叔丁酯；[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸叔丁酯；[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸叔丁酯；((1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯；和[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸甲酯。
更優(yōu)選制備式(4a)化合物 的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括將式(3a)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基。
更優(yōu)選制備式(24a)化合物 的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括將式(23a)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基。
更優(yōu)選制備式(6)化合物 的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將含有式(4a) 和(4b) 化合物的混合物進行拆分，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
更優(yōu)選制備式(26)化合物 的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將含有式(24a) 和(24b) 化合物的混合物進行拆分，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
更優(yōu)選制備式I化合物 及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(41)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
更優(yōu)選制備式II化合物 及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(42)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
更優(yōu)選制備式III化合物 及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(43)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
更優(yōu)選制備式IV化合物 及其可藥用鹽的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(44)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
發(fā)明詳述本發(fā)明是一種重要的方法，因為它能夠合成單個的異構體；這是一條立體特異性地合成下式3-取代的5元環(huán)的合成路線。
本發(fā)明的一個重要的特點是通過從式(4a)和(4b)化合物的混合物中選擇性地分級結晶式(5)的鹽然后將式(5)的鹽轉化成式(6)化合物來立體選擇性地制備式(6)化合物。本發(fā)明的另一個特點是將式(2)化合物轉化成式(3a)和(3b)化合物的混合物，其中，可以通過優(yōu)化某些反應參數例如溫度來提高式(3a)化合物相對于式(3b)的非對映體的收率。將式(2)化合物在相對較低的溫度下反應通?？梢垣@得比在較高溫度下進行反應時相對較高的式(3a)化合物相對于式(3b)化合物的收率。本發(fā)明還可以將所形成的式(6)的純凈對映體的環(huán)戊烷環(huán)的兩個手性碳上的立體化學平移到對映體純的式I或II化合物中而沒有或很少有外消旋。
本發(fā)明的另一個重要的特點是通過從式(24a)和(24b)化合物的混合物中選擇性地分級結晶式(25)的鹽然后將式(25)的鹽轉化成式(26)化合物來立體選擇性地制備式(26)化合物。本發(fā)明的另一個特點是將式(22)化合物轉化成式(23a)和(23b)化合物的混合物，其中，可以通過優(yōu)化某些反應參數例如溫度來提高式(23a)化合物相對于式(23b)的非對映體的收率。將式(22)化合物在相對較低的溫度下反應通常可以獲得比在較高溫度下進行反應時相對較高的式(23a)化合物相對于式(23b)化合物的收率。本發(fā)明還可以將所形成的式(26)的純凈對映體的環(huán)戊烷環(huán)的兩個手性碳上的立體化學平移到對映體純的式III或IV化合物中而沒有或很少有外消旋。
最終產物可以用作治療癲癇、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱部疾病、神經變性疾病、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、神經病理學疾病、胃腸疾病例如腸易激性綜合征(IBS)、炎癥、特別是關節(jié)炎、睡眠障礙、經前期綜合癥和熱潮紅的藥物。
以下實驗方法提供了一條新的用于立體選擇性地合成基于3-取代的環(huán)戊基的加巴噴丁類似物及其可藥用鹽的合成路線。該合成路線可以制得式I、II、III和IV的純凈立體異構體 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
以下實施例1和3描述了其中R是甲基的式II化合物的合成。
以下實施例2描述了其中R是甲基的式I化合物的合成。
應當理解，通過水解反應、例如以上制備式I化合物或其可藥用鹽的方法的步驟j)或以上描述的將式(41)化合物進行水解的方法制得的式I、II、III或IV化合物或其可藥用鹽，可以以酸或其堿鹽的形式形成，其中的鹽可以選擇性地通過制藥或化學領域技術人員公知的方法轉化成游離的氨基酸或其可藥用鹽的形式。
本文中所用術語的定義如下。
本文中所用的術語“C1-C10烷基”是指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。C1-C10烷基的例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、4-甲基-1-戊基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、5-甲基-1-己基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、6-甲基-1-庚基、5，5-二甲基己基、1-壬基、2-壬基、1-癸基和2-癸基。
術語“C3-C10環(huán)烷基”是指含有3至10個碳原子的環(huán)烷基。C3-C10環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。
術語“立體異構體”是指其中相同的原子以相同的順序連接但其空間排列不同的一組異構體。
* 指出對映體富集的手性碳原子的星號AcOH 乙酸堿金屬氫氧化物 LiOH、NaOH、KOH或CsOHNH4OAc乙酸銨BnMgCl或PhCH2MgCl 芐基氯化鎂t-BuOH或叔丁醇 1，1-二甲基乙醇叔丁基 1，1-二甲基乙基CH2Cl2二氯甲烷CCl4四氯化碳CDCl3氘代氯仿(CH3)3SiCHN2三甲基硅烷基重氮甲烷CN 碳-氮叁鍵(腈)(COCl)2草酰氯CsOH 氫氧化銫de 非對映體過量DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜DMSO-d6氘代二甲亞砜ee 對映體過量Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯Et3N 三乙胺HCl氯化氫HCl(aq)鹽酸6N HCl 6當量的鹽酸HCl(g) 氯化氫(氣體)1H-NMR質子(核)磁共振光譜IR 紅外光譜J 偶合常數(單位Hz)KOH氫氧化鉀
LCMS 液相色譜-質譜LiOH 氫氧化鋰Me 甲基MeO甲氧基MeCN 乙腈MeI碘甲烷MeOH 甲醇MgSO4硫酸鎂MS(ES+) 正離子電噴霧質譜MS(ES-) 負離子電噴霧質譜MS(CI+) 正離子化學電離質譜MS(CI-) 負離子化學電離質譜m/z質量/單位電荷NCCH2CO2Et 氰基乙酸乙酯NaIO4 高碘酸鈉NaOH 氫氧化鈉ODS十八烷基功能基化的硅膠Ph 苯基(i-Pr)2NEt異丙基乙基胺RfRf值RuCl3氯化釕(III)SOCl2亞硫酰氯TFA或CF3CO2H 三氟乙酸THF四氫呋喃一般路線A
試劑和條件(i)NCCH2CO2Et，催化劑(例如NH4OAc、ACOH)；(ii)BnMgCl；(iii)用例如堿金屬氫氧化物(例如KOH)水解；(iv)a)用拆分試劑(例如(R)-或(S)-α-甲基芐基胺)拆分；b)用例如鹽酸將富集的立體異構體轉化成游離酸；(v)用例如MeI和DBU酯化；
(vi)用側如RuCl3和NaIO4氧化；(vii)(PhO)2P(O)N3和堿(例如Et3N)；(viii)MeOH；(ix)用HCl(aq)水解；(x)用例如水和堿金屬氫氧化物(例如NaOH)轉化成游離氨基酸。
一般路線B
試劑和條件(i)NCCH2CO2Et，催化劑(例如NH4OAc、ACOH)；(ii)BnMgCl；(iii)用例如堿金屬氫氧化物(例如KOH)水解；(iv)a)用拆分試劑(例如(R)-或(S)-α-甲基芐基胺)拆分；b)用例如鹽酸將富集的立體異構體的鹽轉化成游離酸；(v)(PhO)2P(O)N3和堿(例如Et3N)；(vi)MeOH；(vii)用例如RuCl3和NaIO4氧化；(vii)用HCl(aq)水解；(ix)用例如水和堿金屬氫氧化物(例如NaOH)轉化成游離氨基酸。
一般路線C 試劑和條件
(i)NCCH2CO2Et，催化劑(例如NH4OAc、ACOH)；(ii)BnMgCl；(iii)用例如堿金屬氫氧化物(例如KOH)水解；(iv)a)用拆分試劑(例如(R)-或(S)-α-甲基芐基胺)拆分；b)用例如鹽酸將富集的立體異構體的鹽轉化成游離酸；(v)用例如(COCl)2或SOCl2氯化；(vi)tBuOH和堿(例如Et3N)；(vii)用例如RuCl3和NaIO4氧化；(viii)用例如(CH3)3SiCHN2和MeOH酯化；(ix)用例如CF3CO2H脫烷基化；(x)(PhO)2P(O)N3和堿(例如Et3N)；(xi)MeOH；(xii)用HCl(aq)水解；(xiii)用例如水和堿金屬氫氧化物(例如NaOH)轉化成游離氨基酸。
實施例1
(i)NCCH2CO2Et，NH4OAc，AcOH，甲苯，回流；(ii)PhCH2MgCl，THF，-78℃；(iii)KOH，乙二醇，160℃；(iv)(S)-(-)-α-甲基芐基胺，EtOAc，0℃；(v)HCl(aq)；(vi)(PhO)2P(O)N3，Et3N，甲苯，回流；(vii)MeOH，甲苯，回流；(viii)RuCl3，NaIO4，CCl4，MeCN，H2O；(ix)6N HCl，1，4-二氧六環(huán)。
(E和Z)-氰-((R)-3-甲基-1，1-亞環(huán)戊基)-乙酸乙酯將(R)-(+)-3-甲基環(huán)戊酮(5g，51.0mmol)、氰基乙酸乙酯(5.42mL，51.0mmol)、乙酸銨(0.4g，5.1mmol)和冰乙酸(0.58mL，10.2mmol)用迪安-斯塔克分水器在甲苯(30mL)中回流。6小時后，將混合物冷卻并用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(3×80mL)和鹽水洗滌然后干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑。將殘余物進行色譜分離(硅膠，庚烷/乙酸乙酯，9∶1)得到8.87g(90％)(E和Z)-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亞環(huán)戊基)-乙酸乙酯的1∶1的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.28；IR薄膜(cm-1)2225(CN)，1724(C＝O)，1617(C＝C)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ4.27(2H，q，J7.2，CO2CH2Me)，4.26(2H，q，J 7.2，CO2CH2Me)，3.35(1H，dt，J 7.1，1.6)，3.30(1H，dt，J 7.1，1.6)，3.23(1H，ddd，J 8.1，3.5，1.7)，3.18(1H，ddd，J 8.1，3.4，1.7)，3.05-2.67(4H，m)，2.50-2.32(2H，m)，2.29-1.96(4H，m)，1.50-1.35(2H，m)，1.34(3H，t，J 7.2，CO2CH2Me)，1.33(3H，t，J7.1，CO2CH2Me)，1.10(3H，d，J 6.6，Me)，1.08(3H，d，J 6.6，Me)；MS(ES-)m/z 192(M-H，100％)。
(R和S)-((1S，3S)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯和(R和S)-((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯將(E和Z)-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亞環(huán)戊基)-乙酸乙酯(4.13g，21.4mmol)在THF(30mL)中的混合物在氬氣氛下用1小時的時間于-78℃下加入到攪拌中的芐基氯化鎂(27.7mL 1M的乙醚溶液，27.7mmol)的THF(50mL)溶液中。繼續(xù)攪拌1小時后，向混合物中加入飽和氯化銨溶液(15mL)。將混合物升溫至室溫，用乙醚(30mL)稀釋并加入稀鹽酸(20mL)。分出有機層，將水層再次用乙醚(2×40mL)萃取。將合并的乙醚層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物進行色譜分離(硅膠，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)得到5.8g(100％)7∶7∶3∶3的(R和S)-((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯和(R和S)-((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯的非對映體混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.32；IR薄膜(cm-1)2246(CN)，1740(C＝O)，1603(C＝C)；MS(ES-)m/z 284(M-H，100％)。
((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸和((1R，3S)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸將(R和S)-((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯以及(R和S)-((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-氰基-乙酸乙酯(1g，3.5mmol)和氫氧化鉀(1.2g，21.4mmol)的混合物在乙二醇(5mL)中于160℃加熱16小時。然后，將混合物冷卻并小心地加入稀鹽酸(150mL)。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物進行色譜分離(硅膠，庚烷/乙酸乙酯，98∶2)得到0.65g(80％)油狀的((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸和((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸的7∶3的混合物。
Rf(庚烷-乙酸乙酯，98∶2)0.36；IR薄膜(cm-1)1702(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)主要的異構體((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸δ7.31-7.21(5H，m，Ph)，2.82(1H，d，J 13.4，CHAHBCO2H)，2.76(1H，d，J 13.4，CHAHBCO2H)，2.33(2H，br s，CH2Ph)，2.19-1.66(m)，1.62-1.52(m)，1.11(1H，dd，J 13.0，9.9)，1.01(3H，d，J 6.6，Me)；次要的異構體((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸δ7.31-7.21(5H，m，Ph)，2.89(1H，d，J 13.2，CHAHBCO2H)，2.84(1H，d，J 13.4，CHAHBCO2H)，2.28(2H，br s，CH2Ph)，2.19-1.66(m)，1.62-1.52(m)，1.30-1.17(m)，1.00(3H，d，J 6.6，Me)；MS(CI-)m/z 231(M-H，100％)。
((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸將(S)-(-)-α-甲基芐基胺(8.8g，72.7mmol)加入到攪拌中的溶于最少量乙酸乙酯的((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸和((1R，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸的非對映體混合物(16.9g，72.7mmol)的溶液中。將該混合物置于冰箱中并放置1小時。1小時后，有酸鹽結晶析出，濾出該結晶。將該鹽用乙酸乙酯重結晶數次(直至95％非對映體過量)。將該鹽加入乙酸乙酯中，用稀鹽酸和鹽水洗滌然后干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑得到6.8g(40％)((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；LCMS(Prodigy(Phenomenex，Ltd.)ODS 3 50mm×4.6mm內徑柱，5-50％乙腈/水)保留時間＝2.01分鐘，98％純度。
((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-苯將二苯基磷酰基疊氮化物(4.48g，16mmol)、三乙胺(1.69g，16.8mmol)和酸((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸(3.74g，16mmol)在甲苯(40mL)中回流17小時。將混合物冷卻然后加入乙酸乙酯(150mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和鹽水(150mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑得到3.69g(100％)((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-苯，其不經進一步的純化直接使用；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.36；IR薄膜(cm-1)2262(CN)。
((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-氨基甲酸甲酯將((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-苯(3.69g，16mmol)在甲醇(10mL)和甲苯(20mL)中回流16小時然后冷卻至室溫。減壓蒸除溶劑，將殘余物通過色譜純化(硅膠，庚烷-乙酸乙酯9∶1)得到2.66g(63％)((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-氨基甲酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.28；IR薄膜(cm-1)1709(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.32-7.16(5H，m，Ph)，4.60(1H，bs，NH)，3.68(3H，s，OMe)，3.18-3.00(2H，m，CH2NH)，2.62-2.60(2H，s，CH2Ph)，0.99(3H，d，J 6.8，Me)，2.05-1.92，1.87-1.72，1.60-1.40，1.00-0.89(7H，m)；MS(ES+)m/z 262(M+H，90％)，302(M+CH3CN+H，100％)；LCMS(ProdigyODS 3 50mm×4.6mm內徑柱，5-50％乙腈(0.05％甲酸)/水(0.05％甲酸))保留時間＝2.11，94％非對映體過量。-乙酸將((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-氨基甲酸甲酯(2.6g，9.9mmol)和高碘酸鈉(29.8g，140mmol)一起在四氯化碳(30mL)、乙腈(30mL)和水中攪拌6小時。將混合物冷卻至0℃并向反應混合物中加入氯化釕(III)(0.04g，0.2mmol)。將反應液升溫至室溫并攪拌20小時。加入乙醚(50mL)，然后將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)萃取。用4N鹽酸將水層酸化至pH 1并再次用乙酸乙酯(200mL)萃取，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過色譜純化(硅膠，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)得到0.32g(14％)[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.30；IR薄膜(cm-1)3338(NH)，1712(C＝O)；1H-NMP(400MHz；CDCl3)δ9.29(1H，s，COOH)，5.17(1H，bs，NH)，3.71(3H，s，OMe)，3.30(1H，dd，J 14.4，7.1，CHAHBNH2)，3.17(1H，dd，J 14.4，6.6，CHAHBNH2)，2.37(2H，s，CH2COOH)，2.20-1.00(7H，m)，1.01(3H，d，J 6.4，CHMe)；MS(ES+)m/z 230(M+H，63％)，481(M+Na，100)。
((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽將[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸(0.32g，1.4mmol)在1，4-二氧六環(huán)(3mL)和6N鹽酸(8mL)的混合物中回流4小時。將混合物冷卻，用水(200mL)稀釋并用二氯甲烷(2×200mL)洗滌。將水層減壓蒸發(fā)，將殘余物用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到0.17g(59％)((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；IR薄膜(cm-1)1710(C＝O)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.96(1H，d，J 12.8，CHAHBNH2)，2.90(1H，d，J 12.8，CHAHBNH2)，2.40(2H，s，CH2COOH)，2.04(1H，m，CHMe)，1.81-1.61，1.51-1.43，1.21-1.11(5H，m)，1.06(1H，dd，J 12.8，10.4)，0.97(3H，d，J 6.35，Me)；MS(ES+)m/z 173(M+H，100％)，196(M+Na，10％)；LCMS(ProdigyODS 3 50mm×4.6mm內徑柱，5％2分鐘，在1.5分鐘內從5→50％乙腈(0.05％甲酸)/水(0.05％甲酸))保留時間＝0.92，94％非對映體過量。
實施例2
(i)(CH3)3SiCHN2，MeOH，甲苯；(ii)RuCl3，NaIO4，CCl4，MeCN，H2O；(iii)(PhO)2P(O)N3，Et3N，甲苯，回流；(iv)MeOH，甲苯，回流；(v)6N HCl，1，4-二氧六環(huán)。
((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯將三甲基硅烷基重氮甲烷(31.5mL 2M的己烷溶液，63mmol)于0℃及氬氣氛下滴加到攪拌中的((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸(10g，43mmol)在甲苯(80mL)和甲醇(20mL)中的溶液中然后將該混合物升溫至室溫。將混合物攪拌1小時然后減壓蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、稀鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)然后真空蒸除溶劑得到10.6g(100％)((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.40；IR薄膜(cm-1)1736(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.30-7.18(5H，m，Ph)，3.69(3H，s，OMe)，2.78(1H，d，J 13.4，CHAHBCO2Me)，2.72(1H，d，J 13.4，CHAHBCO2Me)，2.28(2H，s，CH2Ph)，2.16-1.50(5H，m)，1.30-1.03(2H，m)，1.00(3H，d，J 6.6，Me)。
((1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸將((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯(10.5g，43mmol)和高碘酸鈉(128.0g，598mmol)一起在四氯化碳(120mL)、乙腈(120mL)和水(210mL)中攪拌1小時。將混合物冷卻至10℃并向反應混合物中加入氯化釕(III)(0.177g，0.86mmol)。將反應液升溫至室溫并攪拌20小時。加入乙醚(100mL)，將混合物用濃鹽酸酸化至pH 1然后用乙醚(2×200mL)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)萃取，然后用4N鹽酸將其酸化至pH 1并再次用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)然后真空濃縮。將殘余物通過色譜純化(硅膠，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)得到8.02g(87.7％)((1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.46；IR薄膜(cm-1)3100(OH)，1737(C＝O)，1705(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ3.68(3H，s，OMe)，2.67-2.51(4H，m)，2.06(1H，m)，1.97-1.79(2H，m)，1.76-1.59(2H，m)，1.29-1.08(2H，m)，1.01(3H，d，J 6.6，Me)；MS(ES+)m/z 215(M+H)，278(M+Na，100)，451(2M+Na，80％)。
((1R，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯將二苯基磷?；B氮化物(8.07mL，37.4mmol)、三乙胺(5.36mL，39mmol)和((1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸(7.93g，37mmol)在甲苯(80mL)中回流17小時。將混合物冷卻然后加入乙酸乙酯(250mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)和鹽水(100mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑得到7.82g(100％)((1R，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，將不經進一步的純化直接使用；IR薄膜(cm-1)2264(CN)，1732(C＝O)。-乙酸甲酯將((1R，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯(7.82g，37mmol)在甲醇(30mL)和甲苯(80mL)中回流17小時然后冷卻至室溫。減壓蒸除溶劑，將殘余物通過色譜純化(硅膠，庚烷→庚烷∶乙醚8∶2)得到2.60g(29％)[(1R，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.52；IR薄膜(cm-1)1728(C＝O)，1716(C＝O)；
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ3.67(6H，s，OMe，NHCO2Me)，3.21(1H，dd，J 7.08，14.2，CHAHBNHCO2Me)，3.11(1H，dd，J 6.10，13.9，CHAHBNHCO2Me)，2.36(2H，s，CH2CO2Me)，2.05(1H，m，CHMe)，1.86-1.46 & 1.29-1.18(5H，m)，0.99(3H，d，J6.59，Me)。
((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽將[(1R，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸甲酯(2.60g，37mmol)在1，4-二氧六環(huán)(15mL)和6N鹽酸(30mL)的混合物中回流16小時。將混合物冷卻，用水(80mL)稀釋并用二氯甲烷(2×200mL)洗滌。將水層減壓蒸發(fā)，將殘余物用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)重結晶得到0.55g(25％)((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；IR薄膜(cm-1)1724(C＝O)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.92(1H，d，J 12.9，CHAHBN)，2.87(1H，d，J 12.9，CHAHBN)，2.45(1H，d，J 15.9，CHAHBCOOH)，2.40(1H，d，J 15.9，CHAHBCOOH)，1.95(1H，m)，1.84-1.72(2H，m)，1.60-1.48(2H，m)，1.20(1H，m)，1.04(1H，m)，0.96(3H，d，J 6.8，Me)。
實施例3
(i)a)草酰氯，DMF，CH2Cl2；b)t-BuOH，(i-Pr)2Net，CH2Cl2；(ii)RuCl3，NaIO4，CCl4，MeCN，H2O；(iii)(CH3)3SiCHN2，MeOH，甲苯；(iv)CF3CO2H，CH2Cl2；(v)(PhO)2P(O)N3，Et3N，甲苯，回流；(vi)MeOH，甲苯，回流；(vii)6N HCl，1，4-二氧六環(huán)。
((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸叔丁酯將草酰氯(4.14mL，47mmol)在氬氣氛和室溫下滴加到攪拌中的((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸(10g，43mmol)的二氯甲烷溶液中。將反應混合物冷卻至5℃，小心地加入二甲基甲酰胺(1mL)，將混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2小時。真空蒸除溶劑并將殘余物用二氯甲烷(60mL)稀釋。在氬氣氛下向反應混合物中小心地加入1，1-二甲基乙醇(15mL)，然后加入二異丙基乙基胺(11.5mL，65mmol)。將混合物攪拌17小時然后加入乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑，將殘余物通過色譜純化(硅膠，用庚烷→9∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)得到10.92g(88％)((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸叔丁酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.64；IR薄膜(cm-1)1724(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.29-7.17(5H，m，Ph)，2.77(1H，d，J13.6，CHAHBPh)，2.71(1H，d，J 13.6，CHAHBPh)，2.18(1H，s，CHAHBCO2叔丁基)，2.17(1H，s，CHAHBCO2叔丁基)，1.49(9H，s，CMe3)，2.17-1.5& 1.30-1.00(7H，m)，1.00(3H，d，J 6.8，CHMe)。-乙酸叔丁酯將((1S，3R)-1-芐基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸叔丁酯(10.72g，37.2mmol)和高碘酸鈉(124.77g，0.583mol)一起在四氯化碳(120mL)、乙腈(120mL)和水(210mL)中攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃然后向反應混合物中加入氯化釕(III)(0.173g，0.83mmol)。將反應液升溫至室溫并攪拌48小時。加入乙醚(60mL)，然后加入稀鹽酸將混合物酸化至pH 2。將混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，干燥(MgSO4)然后真空濃縮。將殘余物通過色譜純化(硅膠，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)得到7.01g(73.5％)[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸叔丁酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.58；IR薄膜(cm-1)2953(OH)，1726(C＝O)1705(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ2.51(2H，s，CH2CO)，2.46(2H，s，CH2CO)，1.47(9H，s，CMe3)，2.05-2.15，1.95-1.80，1.75-1.60，1.30-1.03(7H，m)，1.01(3H，d，J 6.4，Me)。-乙酸叔丁酯將三甲基硅烷基重氮甲烷(14mL 2M的己烷溶液，26.9mmol)在10℃和氬氣氛下滴加到攪拌中的[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸叔丁酯(6.9g，26.9mmol)在甲苯(60mL)和甲醇(15mL)中的溶液中，然后將混合物升溫至室溫。將混合物攪拌2小時，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液和稀鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)然后真空蒸除溶劑。將殘余物通過色譜純化(硅膠，用庚烷→95∶5庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)得到6.73g(92.4％)[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸叔丁酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.36；IR薄膜(cm-1)1738(C＝O)1732(C＝O)；
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ3.65(3H，s，OMe)，2.52(2H，m，CH2CO2)，2.45(1H，d，J 4.8，CH2CO2)，1.44(9H，s，CMe3)，2.05-1.5，1.30-1.10(7H，m)，1.00(3H，d，J 6.8，Me)。
((1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸將[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸叔丁酯(6.64g，24.6mmol)和三氟乙酸(10mL)一起在二氯甲烷(30mL)中室溫攪拌17小時。將混合物小心地倒入碳酸鈉水溶液中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。將水層用濃鹽酸酸化至pH 1并再次用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，干燥(MgSO4)然后真空濃縮。將殘余物通過色譜純化(硅膠，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)得到5.26g(100％)[(1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.46；IR薄膜(cm-1)2952(OH)，1737(C＝O)，1706(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ3.68(3H，s，OMe)，2.67(1H，d，J 15.0，CHAHBCO2)，2.61(1H，d，J 14.9，CHAHBCO2)，2.58(1H，d，J 14.8，CHAHBCO2)，2.53(1H，d，J 14.8，CHAHBCO2)，1.93-1.81，1.75-1.59，1.75-1.63(6H，m)，1.16(1H，dd，J 19.5，9.3)，1.01(3H，d，J 6.35，Me)。
((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯將二苯基磷?；B氮化物(5.35mL，24.8mmol)、三乙胺(3.55mL，25.6mmol)和[(1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸(5.26g，24.5mmol)在甲苯(80mL)中回流17小時。將混合物冷卻然后加入乙酸乙酯(300mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)和鹽水(200mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑得到5.19g(100％)((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，其不經進一步純化直接使用；IR薄膜(cm-1)2262(NCO)，1732(C＝O)。-乙酸甲酯將((1S，3R)-1-異氰酸根合甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸甲酯(5.19g，24.5mmol)在甲醇(30mL)和甲苯(80mL)中回流17小時然后冷卻至室溫。減壓蒸除溶劑，將殘余物通過色譜純化(硅膠，庚烷-乙酸乙酯9∶1)得到4.62g(77％)[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.59；IR薄膜(cm-1)1730(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ3.68(6H，s，OMe，NHCO2Me)，3.27(1H，dd，J 13.7，6.8，CHAHBNHCO2Me)，3.13(1H，dd，J 13.9，6.4，CHAHBNHCO2Me)，2.37(1H，d，J 13.9，CHAHBCO2)，2.33(1H，d，J 13.9，CHAHBCO2)，2.09-1.99(1H，m，CHMe)，1.88-1.76，1.69-1.43，1.28-1.19(6H，m)，1.01(3H，d，J 6.4，Me)；m/z(CI+)244(M+H，100％)。
((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽將[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-環(huán)戊基]-乙酸甲酯(2.84g，11.7mmol)在1，4-二氧六環(huán)(15mL)和6N鹽酸(30mL)的混合物中回流17小時。將混合物冷卻，用水(200mL)稀釋并用二氯甲烷(2×100mL)洗滌。將水層減壓蒸發(fā)，將殘余物用乙酸乙酯/甲醇重結晶(95∶5)得到1.28g(53％)((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；IR薄膜(cm-1)1710(C＝O)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.96(1H，d，J 12.8，CHAHBNH2)，2.90(1H，d，J 12.8，CHAHBNH2)，2.40(2H，s，CH2COOH)，2.09-1.98(1H，m，CHMe)，1.81-1.61，1.51-1.43，1.21-1.11(5H，m)，1.04(1H，dd，J 13.2，10.4)，0.97(3H，d，J 6.35，Me)；MS(ES+)m/z 173(M+H，100％)，196(M+Na，10％)；LCMS(ProdigyODS 3 50mm×4.6mm內徑柱，5％2分鐘，在1.5分鐘內從5至50％乙腈(0.05％甲酸)/水(0.05％甲酸))保留時間＝0.92，94％非對映體過量；(實測值C，49.5；H，8.78；N，6.37。C9H17NO21HCl 0.6H2O的理論值C，49.5；H，8.86；N，6.41)。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(3a) 和 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(4a) 和 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(4a) 和 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物轉化成式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷、溶劑和堿的混合物中并攪拌得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到甲醇和酸中得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在溶劑中的溶液中得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶劑中的溶液中得到式(7)的酯 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(8)的羧酸 h)將步驟g)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(9)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的異氰酸酯 i)將步驟h)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(10)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(Ia)化合物 然后k)將步驟j)的產物轉化成式(I)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
2.權利要求1所述的方法，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、苯、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(4a) 和 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于含水乙酸的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(6)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(6)的羧酸 f)將以上步驟e)的產物加入到碘甲烷、選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基乙基胺、三乙胺和1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的堿的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物于0℃至100℃的溫度下加入到甲醇和濃硫酸、濃鹽酸或氯化氫的混合物中得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物于-40℃至100℃的溫度下加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯中的溶液中得到式(7)的酯 或者將以上步驟e)的產物于-40℃至40℃的溫度下加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷在選自苯、甲苯、二氯甲烷和乙醚的溶劑中的溶液中得到式(7)化合物 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(8)的羧酸 h)將以上步驟g)的產物加入到選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿、選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚和正庚烷的溶劑和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(9)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿和選自四氫呋喃、丙酮和乙醚的溶劑中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的異氰酸酯 i)將步驟h)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(10)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到選自水、乙酸和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的溫度下攪拌得到式Ia化合物 k)將步驟j)的產物轉化成式I化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
3.權利要求1所述的方法，該方法包括a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至25℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(3a) 和 加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(S)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(S)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷、二氯甲烷和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并攪拌得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到甲醇和濃硫酸中得到式(7)的酯 或者將步驟e)的產物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷的二氯甲烷溶液中得到式(7)的酯 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(8)的羧酸 h)將步驟g)的產物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(9)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和三乙胺的四氫呋喃溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的酯 i)將步驟h)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(10)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)和濃度為6M的鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式Ia化合物 k)將步驟j)的產物轉化成式I化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
4.權利要求1的方法，其特征在于將形成的中間體產物(9) 不經分離直接與甲醇反應得到式(10)的氨基甲酸酯
5.式II化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(3a) 和 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿和溶劑的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物轉化成式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(11)的異氰酸酯 或者將以上步驟e)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的異氰酸酯 g)將步驟f)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(12)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(13)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IIa)化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式(II)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
6.權利要求5所述的方法，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、苯、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(4a) 和 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于乙酸和水的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(6)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(6)的羧酸 f)將以上步驟e)的產物加入到選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿、選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚和正庚烷的溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(11)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿和選自四氫呋喃、丙酮和乙醚的溶劑中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的異氰酸酯 g)將步驟f)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(12)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(13)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到選自水、乙酸和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的溫度下攪拌得到式IIa化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
7.權利要求5所述的方法，該方法包括a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至25℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，將混合物于100℃至200℃下加熱然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(S)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(S)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(6)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(11)的異氰酸酯 或者將以上步驟e)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和三乙胺的四氫呋喃溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的異氰酸酯 g)將步驟f)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(12)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(13)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)和濃度為6M的鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式IIa化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
8.權利要求5的方法，其特征在于將形成的中間體產物(11)不經分離直接與甲醇反應得到式(12)的氨基甲酸酯
9.式II化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿和溶劑的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物轉化成式(6)的羧酸 f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、溶劑和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并攪拌得到式(14)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、溶劑和叔胺堿的混合物中并攪拌得到式(15)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(16)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到溶劑、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、溶劑和堿的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯 j)將酸加入到步驟i)的產物和溶劑的混合物中并攪拌得到式(18)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(19)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(20)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IIa)的化合物 然后n)將步驟m)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
10.權利要求9所述的方法，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和芐基，加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、乙酸和選自β-丙氨酸、乙酸銨和哌啶的Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在選自共沸蒸餾、活化分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下攪拌得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂、芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在選自四氫呋喃、苯、1，4-二氧六環(huán)、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在選自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六環(huán)和二甘醇的溶劑中的混合物中，將該混合物攪拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到選自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氫溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并攪拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與選自(S)-α-甲基-芐基胺、(R)-α-甲基-芐基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)的溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物加入到選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的鹽酸或溶于乙酸和水的鹽酸的混合物中并攪拌得到式(6)的羧酸 或者將步驟d)的產物在鹽酸水溶液和選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑之間進行分配然后將有機層干燥并蒸發(fā)得到式(6)的羧酸 f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑和0.01至10摩爾％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(14)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶劑和N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(15)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并于-40℃至80℃的溫度下攪拌得到式(16)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(17)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基乙基胺、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的堿的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(17)的二酯 j)將鹽酸或三氟乙酸(TFA)加入到步驟i)的產物和選自二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚的溶劑的混合物中并在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到式(18)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿、選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(19)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、選自三乙胺和二異丙基乙基胺的堿和選自四氫呋喃、丙酮和乙醚的溶劑的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到選自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶劑和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的溫度下攪拌得到式(20)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到選自水、乙酸和1，4-二氧六環(huán)的溶劑和濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的溫度下攪拌得到式IIa的化合物 然后n)將步驟m)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
11.權利要求9的方法，該方法包括a)將其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性環(huán)戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反應催化劑乙酸銨的混合物中并將混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物于-100℃至25℃下加入到芐基氯化鎂在無水四氫呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到氫氧化鉀在乙二醇中的混合物中，將混合物于100℃至200℃下加熱然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解產物；d)將以上步驟c)的產物與(S)-α-甲基芐基胺在乙酸乙酯中接觸并將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到(S)-α-甲基芐基胺鹽形式的式(5)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物加入到鹽酸水溶液中并攪拌得到式(6)的羧酸 f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、二氯甲烷和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并攪拌得到式(14)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、二氯甲烷和N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)的混合物中并攪拌得到式(15)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(16)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到甲醇、甲苯和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、二氯甲烷、三乙胺的混合物中并攪拌得到式(17)的二酯 j)將鹽酸或三氟乙酸(TFA)加入到步驟i)的產物和二氯甲烷的混合物中并攪拌得到式(18)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(19)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、三乙胺和四氫呋喃的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(20)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到1，4-二氧六環(huán)和濃度為6M的鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式IIa的化合物 然后n)將步驟m)的產物轉化成式II化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
12.權利要求9的方法，其特征在于將形成的中間體產物(14) 不經分離直接與叔丁醇反應得到式(15)的酯
13.權利要求9的方法，其特征在于將形成的中間體產物(19) 不經分離直接與甲醇反應得到式(20)的氨基甲酸酯
14.權利要求9的方法，其特征在于將形成的中間體產物(14) 不經分離直接與叔丁醇反應得到式(15)的酯 并將形成的中間體產物(19) 不經分離直接與甲醇反應得到式(20)的氨基甲酸酯
15.式III化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物轉化成式(26)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到碘甲烷、溶劑和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并攪拌得到式(27)的酯 或者將步驟e)的產物加入到甲醇和酸中得到式(27)的酯 或者將步驟e)的產物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶劑中的溶液中得到式(27)的酯 g)將步驟f)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(28)的羧酸 h)將步驟g)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(29)的異氰酸酯 或者將以上步驟g)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(29)的異氰酸酯 i)將步驟h)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(30)的氨基甲酸酯 j)將步驟i)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IIIa)化合物 然后k)將步驟j)的產物轉化成式(III)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
16.式IV化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物轉化成式(26)的羧酸 f)將步驟e)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(31)的異氰酸酯 或者將以上步驟e)的產物在-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的混合物中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(31)的異氰酸酯 g)將步驟f)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(32)的氨基甲酸酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(33)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到溶劑和鹽酸水溶液的混合物中并攪拌得到式(IVa)化合物 然后j)將步驟i)的產物轉化成式(IV)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
17.式IV化合物及其可藥用鹽的制備方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括a)將式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或芐基，加入到式(21)的手性環(huán)戊酮 溶劑、羧酸和Knoevenagel反應催化劑的混合物中并將混合物在除水手段的存在下攪拌得到式(22)的烯烴 b)將以上步驟a)的產物加入到芐基氯化鎂或芐基碘化鎂在溶劑中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成產物；c)將以上步驟b)的產物加入到選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿在溶劑中的混合物中并攪拌，然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者將以上步驟b)的產物加入到酸的混合物中并攪拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；d)將以上步驟c)的產物與胺在溶劑中接觸并將所形成的鹽重結晶得到胺鹽形式的式(25)的富集的非對映體 e)將步驟d)的產物轉化成式(26)的羧酸 f)將草酰氯加入到步驟e)的產物、溶劑和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并攪拌得到式(34)的酰氯 g)將步驟f)的產物加入到叔丁醇、溶劑和叔胺堿的混合物中并攪拌得到式(35)的酯 h)將步驟g)的產物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸鈉和氯化釕(III)的混合物中并攪拌得到式(36)的羧酸 i)將步驟h)的產物加入到溶劑、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并攪拌得到式(37)的二酯 或者將步驟h)的產物加入到碘甲烷、溶劑和堿的混合物中并攪拌得到式(37)的二酯 j)將酸加入到步驟i)的產物和溶劑的混合物中并攪拌得到式(38)的羧酸 k)將步驟j)的產物加入到叔胺堿、溶劑和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)的混合物中并攪拌得到式(39)的異氰酸酯 或者將以上步驟j)的產物于-40℃至78℃的溫度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿在溶劑中的溶液中，然后加入疊氮化鈉在水和四氫呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(39)的異氰酸酯 l)將步驟k)的產物加入到溶劑和甲醇的混合物中并攪拌得到式(40)的氨基甲酸酯 m)將步驟l)的產物加入到溶劑和鹽酸的混合物中并攪拌得到式(IVa)化合物 然后n)將步驟m)的產物轉化成式(IV)化合物 并且，如需要，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽。
18.按照權利要求1的方法制備的式I化合物 及其可藥用鹽，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
19.權利要求18的化合物，其中R選自甲基、乙基和正丙基。
20.權利要求18的化合物，選自((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸和((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
21.按照權利要求5的方法制備的式II化合物 及其可藥用鹽，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
22.權利要求21的化合物，其中R選自甲基、乙基和正丙基。
23.權利要求21的化合物，選自((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
24.按照權利要求9的方法制備的式II化合物 及其可藥用鹽，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
25.權利要求24的化合物，其中R選自甲基、乙基和正丙基。
26.權利要求24的化合物，選自((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
27.按照權利要求15的方法制備的式III化合物 及其可藥用鹽，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
28.按照權利要求16的方法制備的式IV化合物 及其可藥用鹽，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
29.按照權利要求17的方法制備的式IV化合物 及其可藥用鹽，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基。
30.化合物，選自((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸；和((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
31.化合物，選自((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸；和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-環(huán)戊基)-乙酸鹽酸鹽。
32.式I化合物 及其可藥用鹽的制備方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(41)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
33.式II化合物 及其可藥用鹽的制備方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(42)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
34.式III化合物 及其可藥用鹽的制備方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(4 3)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
35.式IV化合物 及其可藥用鹽的制備方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10環(huán)烷基，該方法包括，將式(44)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或芐基，并且，如需要，將產物與酸或堿接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及立體特異性地合成式(A)的3－取代的5元環(huán)異構體的方法。最終的產物可用作治療癲癇、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱部疾病、神經變性疾病、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、神經病理學疾病、胃腸疾病例如腸易激性綜合征(IBS)、炎癥特別是關節(jié)炎、睡眠障礙、經前期綜合癥和熱潮紅的藥物。本發(fā)明提供了立體選擇性地合成式(I)、(II)、(III)和(IV)的加巴噴丁(Neurontin
文檔編號C07C51/377GK1607201SQ20041006284
公開日2005年4月20日 申請日期2000年11月30日 優(yōu)先權日1999年12月8日
發(fā)明者J·S·布萊恩斯, D·C·布萊克莫爾, S·C·威廉姆斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司