專利名稱：對甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制備方法與抗炎作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是02137920.3發(fā)明專利申請的分案申請，原案申請日為2002年7月9日。本發(fā)明涉及對甲磺?；奖┧嵫苌锛捌渲苽浞椒ㄅc抗炎作用，尤其是α-取代的對甲磺?；奖┧峒捌溲苌?，其合成方法以及在抗炎、鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
炎癥是一類極其復(fù)雜的病理生理過程，由多種炎性介質(zhì)介導(dǎo)產(chǎn)生。非甾體抗炎藥(NSAIDs)抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介質(zhì)，具有優(yōu)良的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，其臨床應(yīng)用極為廣泛，是僅次于抗感染藥的第二大類藥。但NSAIDs的不良反應(yīng)也相當(dāng)常見。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，使用NSAIDs的人群，25％出現(xiàn)胃腸道(簡稱GI，下同)副作用，長期服用者中15％-20％可出現(xiàn)嚴(yán)重GI并發(fā)癥，其癥狀包括潰瘍、出血和穿孔。
NSAIDs引起GI損傷的主要原因是其在抑制炎癥部位PGs合成的同時，也抑制了GI具有粘膜保護(hù)性質(zhì)的PGs的生成。因此選擇性地抑制炎癥部位PGs的產(chǎn)生，降低NSAIDs的GI不良反應(yīng)是近年來研究和開發(fā)新型NSAIDs的基本出發(fā)點(diǎn)之一。20世紀(jì)90年代以來，這方面的工作已取得了一系列突破性的進(jìn)展，如環(huán)氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑、COX/5-脂氧酶(5-LO)雙重抑制劑、一氧化氮供體型NSAIDs(NO-NSAIDs)以及細(xì)胞因子抑制劑等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何應(yīng)用藥物設(shè)計的基本理論，結(jié)合計算機(jī)輔助藥物設(shè)計手段，設(shè)計并合成一系列α-取代的對甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物，并對其進(jìn)行抗炎活性篩選和GI不良反應(yīng)觀察，以便獲得抗炎活性強(qiáng)、GI副作用小的新型NSAIDs，用于治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。
本發(fā)明還需要提供新型NSAIDs的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案通式(I)，其包括α-取代的對甲磺酰基苯丙烯酸類化合物(IA)，及IA的衍生物一氧化氮供體型酯(IB)、IA的衍生物酰胺(IC)、IA的衍生物異羥肟酸(ID)、IA的衍生物酰脲(IE)，以及與IA有關(guān)的對甲磺?；揭蚁╊惢衔?IIA，IIB)。
通式(I)化合物 通式(I)包括(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)；(IA)為α-取代的對甲磺?；奖┧犷惢衔颮1代表苯硫基、苯氧基、苯硒基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、苯基、1-萘基、甲基；R2代表羥基；(IB)為IA的一氧化氮供體型酯R1同IA；R2代表OR3，其中R3代表鄰-、間-或?qū)?硝氧甲基苯基，-(CH2)nONO2(n等于2～4)，-R8-O-(3-苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)，R8代表2～4個碳的飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基，-R9-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)，R9代表鄰-、間-或?qū)?亞甲氧基芐基；(IC)為IA的酰胺R1同IA；R2代表NR4R5，R4代表氫、甲基、芐基，R5代表1-6個碳的飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、4-硝基苯乙基、乙氧羰基甲基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、5-甲基-噻唑-2-基；(ID)為IA的異羥肟酸R1同IA；R2代表N(R6)OH，R6代表氫、1～4個碳的飽和直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基；(IE)為IA的酰脲R1同IA；R2代表NR7CONHR7，R7代表1～4個碳的飽和直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
通式(IIA)化合物
式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。
通式(IIB)化合物 式中，n等于1或2。
本發(fā)明還包括通式(I)中IA，IB，IC，ID，IE，以及IIA和IIB的制備方法。
通式(I)中的通式(IA)化合物的制備方法，其特征在于對甲磺?；郊兹┡c通式(Ia)化合物在醋酐、無水碳酸鉀存在下按常規(guī)進(jìn)行縮合；R1CH2COOHIa式中，R1同通式(IA)。
通式(I)中的通式(IB)或(IE)化合物的制備方法，其特征在于通式(IA)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，與通式(Ib)進(jìn)行反應(yīng)；或者通式(IA)在DCC、DMAP和DMAP鹽酸鹽存在下，與通式(Ib)進(jìn)行反應(yīng)；或者通式(IA)在DMAP存在下直接和DCC進(jìn)行反應(yīng)；R2HIb式中，R2同通式(IB)或(IE)。
通式(I)中的通式(IC)或(ID)化合物的制備方法，其特征在于通式(IA)先與草酰氯作用，然后在吡啶或三乙胺存在下與通式(Ib)或其鹽酸鹽按常規(guī)進(jìn)行反應(yīng)；R2HIb式中，R2同通式(IC)或(ID)。
通式(IIA)化合物的制備方法，其特征在于對甲磺?；郊兹┡c通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸鈉存在下按常規(guī)進(jìn)行縮合；
式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。
通式(IIB)化合物的制備方法，其特征在于環(huán)戊酮或環(huán)己酮先與嗎啉反應(yīng)，再和對甲磺?；郊兹┌闯Ｒ?guī)進(jìn)行縮合反應(yīng)。
通式(I)、通式(IIA，IIB)化合物具有抗炎鎮(zhèn)痛作用。
通式(I)、通式(IIA，IIB)化合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明應(yīng)用藥物設(shè)計的基本理論，結(jié)合計算機(jī)輔助藥物設(shè)計手段，自行設(shè)計并合成了一系列α-取代的對甲磺酰基苯丙烯酸及有關(guān)化合物(I)以及IIA，IIB，其中(I)包括IA，IB，IC，ID，IE，，對其進(jìn)行抗炎活性篩選和GI不良反應(yīng)觀察，其抗炎活性強(qiáng)、GI副作用小，可作為治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的新型NSAIDs。
本發(fā)明還提供了新型NSAIDs的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
一、本發(fā)明化合物的抗炎活性實(shí)驗(yàn)本發(fā)明總共合成并研究了70個化合物，現(xiàn)選擇其中12個化合物的藥理藥效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供如下。
1、對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響實(shí)驗(yàn)方法見徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》第三版，北京人民衛(wèi)生出版社，2002版，911中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編。新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編(藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué))，1993，121-124DC購自江蘇長澳醫(yī)藥有限公司，規(guī)格為藥用，下同。
羅非昔布(RC)按專利(WO，專利號9800416)方法合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)波譜確證。RC為1999年上市的COX-2選擇性抑制劑，文獻(xiàn)報道，其抗炎活性與DC相當(dāng)，但GI副作用顯著小于DC，故將其作為參比藥物，下同。
所有藥物均用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配制成1.59×10-3mol·L-1的混懸液(與RC等摩爾濃度)。DC給藥劑量設(shè)定為20mg·kg-1，此劑量由人用劑量換算而來。RC給藥劑量為10mg·kg-1。
每組10只小鼠，給藥前禁食12小時，自由飲水。對小鼠灌胃給藥，給藥容量為0.2ml·10g-1。給藥l小時后將小鼠右耳廓兩側(cè)用微量進(jìn)樣器均勻涂布二甲苯20μl致炎，左耳廓做對照。致炎1小時后將小鼠脫頸椎處死，沿耳廓基線取下兩耳，用打孔器(直徑7mm)于同一部位各取下一耳片用電子天平稱重，致炎耳片重量減去對照側(cè)耳片重量即為腫脹度。將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較組間差異的顯著性。
由表1可見，化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1與陰性對照組CMC-Na相比表現(xiàn)明顯的抗炎活性(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001，與DC和RC相比無顯著性差異(P＞0.05)，表明其抗炎活性相當(dāng)。
表1.化合物對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(x±s)化合物 劑量小鼠數(shù) 耳腫脹 抑制率Activity(mg·kg-1) (n) (mg)(％) ratioCMC-Na 10 11.1±2.26###※※※0DC 20.010 7.37±1.71***33.60 0.87RC 10.010 6.83±2.19***38.47 1.00IA1311.510 8.75±3.30*21.18 0.55IB1019.610 7.47±2.53**32.70 0.97IC314.510 7.24±2.34**34.77 0.90IC813.910 7.46±2.65**32.79 0.85IC1014.110 7.37±2.17**33.60 0.87IC1113.110 7.44±2.79**32.97 0.86IC1811.610 7.33±2.46**33.96 0.88IC2012.010 8.04±3.47*27.57 0.72ID412.410 6.48±2.59***41.62 1.08IE514.210 8.56±3.02*22.88 0.59IIA68.9 10 7.18±2.96**35.32 0.92IIB18.0 10 7.10±2.52**36.04 0.94
Note*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，vs CMC-Na；###P＜0.001，vs DC；※※※P＜0.001，vs RC2、對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響實(shí)驗(yàn)方法見徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》第三版，北京人民衛(wèi)生出版社，2002版，911。
中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編.《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》(藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué))，1993，121-124Winter CA，Risley EA，Nuss GW.Carrageenin-induced edema in hind paw ofthe rat as an assay for antiinflammatory drugs.Proc Soc Exp Biol Med，1962，111544-547Van Arman CG，Begany AJ，Miller LM，et a1.Some details of the inflammationscaused by yeast and carrageenin(with appendix on kinetics of the reaction).Pharmacol Exp Ther，1965，150328-334選擇化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1用0.5％CMC-Na配制成3.19×10-3mol·L-1的混懸液(與RC等摩爾濃度)。DC給藥劑量設(shè)定為10mg·kg-1，此劑量由人用劑量換算而來。RC給藥劑量為5mg·kg-1。
每組9只大鼠，給藥前禁食12小時，自由飲水。對大鼠灌胃給藥，給藥容量為5ml·kg-1。給藥1小時后給大鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜膠(滅菌生理鹽水配制)0.05ml。測定致炎前和致炎后1、2、3、4和5小時大鼠右后足跖體積，以其致炎前后的足跖體積差值為腫脹度。將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較組間差異的顯著性。
注射角叉菜膠致炎后，大鼠右后足跖容積明顯增加，預(yù)先給予DC、RC能顯著降低大鼠足跖容積的增加。從表2可看出，與陰性對照組CMC-Na相比，IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5、IIA6和IIB1在致炎3小時后能明顯減輕大鼠足跖腫脹程度(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，其中IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5和IIB1抗炎作用與DC和RC相當(dāng)(P＞0.05)，IIA6抗炎活性顯著強(qiáng)于DC和RC(P＜0.05)。
表2.化合物對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響(x±s)化合物 劑量 大鼠 足跖腫脹抑制率Activity(mg·kg-1)(n) (ml)(％) ratioCMC-Na9 0.92±0.17###※※0DC 10.0 9 0.58±0.16***36.96 1.06RC 5.09 0.60±0.24**34.78 1.00IA135.79 0.55±0.12***40.22 1.16IB109.89 0.84±0.17 8.70 0.24IC37.29 0.45±0.11***51.09 1.47IC87.09 0.62±0.17**32.61 0.94IC107.09 0.63±0.14**31.15 0.91IC116.69 0.65±0.15**29.35 0.84IC185.89 0.48±0.16***47.83 1.38IC205.49 0.60±0.29*34.78 1.00ID46.39 0.81±0.16 11.96 0.34IE58.39 0.59±0.15***35.87 1.03IIA64.49 0.39±0.13***#※57.61 1.66IIB14.09 0.64±0.18**30.43 0.87Note*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，vs CMC-Na；#P＜0.05，###P＜0.001，vs DC；※P＜0.05，※※P＜0.01，vs RC二、本發(fā)明化合物對大鼠胃腸道的影響實(shí)驗(yàn)方法見夏敏，陶嘉泳.乙醇對小鼠胃粘膜的損傷機(jī)制，新消化病學(xué)雜志，1997，5(4)211-212Bandarage UK，Chen LQ，F(xiàn)ang XQ，et.al.Nitrosothiol Esters of DiclofenacSynthesis and Pharmacological Characterization as Gastrointestinal-Sparing Prodrug.J Med Chem，2000，434005-4016選擇化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1作為受試藥物。給藥劑量及藥物配制同1.2。對大鼠連續(xù)灌胃給藥7天，并于末次給藥后觀察并比較藥物對大鼠胃腸道的影響。
所有大鼠禁食12小時，給藥1小時后頸椎脫臼處死大鼠，立即打開腹腔，在距幽門2cm處結(jié)扎，從賁門注入10％甲醛10ml，固定10分鐘后沿胃大彎剪開，取出胃及十二指腸，以0.9％生理鹽水沖洗，展平，置解剖顯微鏡下測潰瘍面積。
從表3可看出， 化合物IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4和IE5的GI副作用顯著小于DC(P＜0.01)，與RC和CMC-Na無顯著性差異(P＞0.05)；化合物IIA6和IIB1的GI不良反應(yīng)顯著小于DC(P＜0.05)，與RC相當(dāng)(P＞0.05)，但大于CMC-Na(P＜0.05，P＜0.01)。
表3化合物對大鼠胃腸道的影響化合物 劑量 大鼠 潰瘍面積(mg·kg-1) (n) (mm2)CMC-Na 9 0.03±0.04##DC 5.0 9 1.53±1.13**※RC 5.0 9 0.19±0.25##IA135.7 9 0.39±0.18**##※IB109.8 9 0.03±0.04##IC37.2 9 0.05±0.05##IC87.0 9 0.03±0.04##IC107.0 9 0.18±0.19##IC116.6 9 0.12±0.11##IC185.8 9 0.09±0.10##IC205.4 9 0.07±0.05##ID46.3 9 0.07±0.09##IE58.3 9 0.20±0.25##IIA64.4 9 0.37±0.03**#IIB14.0 9 0.31±0.25*#Note*P＜0.05，**P＜0.01，vs CMC-Na；#P＜0.05，##P＜0.01，vs DC；※P＜0.05，vs RC
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明總共合成了70個化合物，以下為其中部分實(shí)施例，這些實(shí)施例并不意味著對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1E-2-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲磺?；交?-丙烯酸(IA13)對甲磺?；郊兹?1.8g，10mmol)，2，5-二甲氧基苯乙酸(2.2g，11mmol)，重蒸乙酸酐(5ml，53mmol)和無水K2CO3(0.7g，5mmol)攪拌回流2小時，稍冷，加水至混濁，放置，析出棕紅色油狀物，傾去水層，加入2NNaOH溶液6ml，煮沸1小時，過濾，濾液酸化，析出棕褐色固體，過濾，濾餅用80％乙醇重結(jié)晶，得到黃色晶體2.9g，收率80.1％，mp 148～150℃。
IR(KBr，cm-1)3300～2600(OH)，1681(C＝O)，1301(SO2)，1148(SO2)；ESI-MS361[M-H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，CDCl3)，δ(ppm)3.02(s，3H，CH3)，3.60(s，6H，CH3O)，6.49(d，1H，J＝2.7Hz，ArH)，6.81～6.91(m，2H，ArH)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.88(s，1H，＝CH)實(shí)施例2E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?；交?-丙烯酸4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基芐酯(IB10)E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?；交?-丙烯酸(IA3)參照IA13的制備方法由對甲磺?；郊兹┖袜徛缺揭宜嶂频?，為淡黃色晶體，收率71.2％，mp217～219℃。IR(KBr，cm-1)3300～2600(OH)，1704(C＝O)，1289(SO2)，1142(SO2)；ESI-MS359[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.03(s，3H，CH3)，7.14(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.30～7.34(m，3H，ArH)，7.39(t，1H，ArH)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，8.05(s，1H，＝CH)將DCC(0.34g，1.66mmol)，DMAP(0.31g，2.5mmol)和DMAP·HCl(0.26g，1.66mmol)加至二氯甲烷10ml中回流30分鐘，再加入IA3(0.3g，0.8mmol)和4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基芐醇(0.27g，0.89mmol)，繼續(xù)攪拌回流16小時，冷卻至室溫，過濾，濾液用水10ml稀釋，加入2N HCl溶液2ml，二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并二氯甲烷層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，柱層析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得淡黃色固體0.7g，收率69.9％，mp 60～62℃。
IR(KBr，cm-1)1712(C＝O)，1600(C＝C)，1 305(SO2)，1149(SO2)；ESI-MS639[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.10(d，1H，ArH)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.26～7.29(m，3H，ArH)，7.29(t，1H，ArH)，7.54～7.72(m，4H，ArH)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.93(s，1H，＝CH)實(shí)施例3N-(4-氟苯基)-E-2-(2，5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺?；交?-丙烯酰胺(IC3)IA13(0.72g，2mmol)和無水N，N-二甲酰胺(0.15ml，2mmol)加至無水二氯甲烷10ml中，攪拌成渾懸液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冰浴中，滴加草酰氯(1.2g，9mmol)，有大量氣體產(chǎn)生。室溫攪拌4小時后得黃色澄清液，減壓蒸去溶劑和過量的草酰氯，得黃色固體即IA13的酰氯。將它溶于無水二氯甲烷10ml中，冰浴下滴加干燥吡啶1ml及對氟苯胺(0.2g，2mmol)(用無水二氯甲烷2ml稀釋)，滴畢，室溫下攪拌3小時，而后加水5ml終止反應(yīng)，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并二氯甲烷層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，柱層析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得黃色粉末，丙酮石油醚重結(jié)晶得黃色晶體0.75g，收率83.8％，mp 182～184℃。
IR(KBr，cm-1)3339(NH)，1670(酰胺I)，1536(酰胺II)，1316(酰胺III)，1304(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS478[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.00(s，3H，CH3)，3.72(s，6H，CH3O)，6.67(s，1H，CONH)，6.67～7.01(m，4H，ArH)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.41(m，3H，ArH)，7.72(d，2H，J＝7.42Hz，ArH)，7.91(s，1H，＝CH)實(shí)施例4
N-苯基-E-2-(2，5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺?；交?-丙烯酰胺(IC8)參照IC3的制備方法由IA13和苯胺制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮石油醚重結(jié)晶得黃色粒狀晶體，收率81.3％，mp191～193℃。
IR(KBr，cm-1)3372(NH)，1670(酰胺I)，1527(酰胺II)，1316(酰胺III)，1301(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS438[M+H]+；460[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，3.73(s，6H，CH3O)，6.69(s，1H，CONH)，7.01(d，2H，ArH)，7.10(t，1H，ArH)，7.23～7.37(m，4H，ArH)，7.46(d，2H，J＝7.7Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.93(s，1H，＝CH)實(shí)施例5N-(4-甲氧基苯基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺?；交?-丙烯酰胺(IC10)IC10參照IC3的制備方法由IA3和對甲氧基苯胺制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮∶石油醚重結(jié)晶得黃色粒狀晶體，收率80.5％，mp186～188℃。
IR(KBr，cm-1)3350(NH)，1665(酰胺I)，1511(酰胺II)，1320(酰胺III)，1296(SO2)，1145(SO2)；ESI-MS464.0[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，3.79(s，3H，CH3O)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.96(s，1H，CONH)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.28(d，1H，ArH)，7.35～7.42(m，3H，ArH)，7.39(t，1H，J＝6.1Hz，ArH)，7.61(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，8.05(s，1H，＝CH)實(shí)施例6N-(2-吡啶基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺?；交?-丙烯酰胺(IC11)參照IC3的制備方法由IA3和2-氨基吡啶制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮∶石油醚重結(jié)晶得淡黃色晶體，收率80％，mp 179～181℃。
IR(KBr，cm-1)3394(NH)，1689(酰胺I)，1511(酰胺II)，1314(酰胺III)，1300(SO2)，1149(SO2)；
ESI-MS435.1[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.01(s，3H，CH3)，7.10(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.27(d，1H，ArH)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.49(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.81(t，1H，J＝8.8Hz，ArH)，8.10(s，1H，CONH)，8.20(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，8.37(s，1H，＝CH)，8.46(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)N，N-二甲基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺?；交?-丙烯酰胺(IC18)參照IC3的制備方法由IA3和二甲胺鹽酸鹽制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得淡黃色粉末，丙酮∶石油醚重結(jié)晶得乳黃色粒狀晶體0.55g，收率76.8％，mp188～190℃。
IR(KBr，cm-1)1632(酰胺)，1305(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS364[M+1]+，386[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.00(s，3H，CH3)，3.06(s，3H，CH3)，3.16(s，3H，CH3)，6.91(s，1H，CONH)，7.26(d，2H，ArH)，7.27～7.30(m，2H，ArH)，7.36～7.40(m，2H，ArH)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)實(shí)施例8N-丙基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺?；交?-丙烯酰胺(IC20)參照IC3的制備方法由IA3和正丙胺制得。柱層析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮∶石油醚重結(jié)晶得白色絮狀晶體，收率80.7％，mp121～123℃。
IR(KBr，cm-1)3325(NH)，1657(酰胺I)，1522(酰胺II)，1300(酰胺III)，1290(SO2)，1153(SO2)；ESI-MS378[M+1]+，400[M+Na]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.83～0.87(t，3H，CH3)，1.45～1.52(q，2H，CH2)，2.98(s，3H，CH3)，3.25～3.31(m，2H，CH2)，5.41(s，1H，CONH)，7.12～7.18(m，3H，ArH)，7.33(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.40(t，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.94(s，1H，＝CH)
實(shí)施例9N-異丙基-E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?；交?丙烯異羥肟酸(ID4)E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺?；交?-丙烯酰氯參照IA13的酰氯的制備方法由IA3制得。
將N-異丙基羥胺鹽酸鹽(0.9g，8mmol)溶于四氫呋喃/水(5∶1)溶液12ml中，加入三乙胺(1.6ml，12mmol)，攪拌，冰浴冷卻，滴加IA3的酰氯(0.7g，2mmol)的無水二氯甲烷溶液，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)4小時，而后加入2N HCl溶液5ml，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并有機(jī)層后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，柱層析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(v∶v)]，得淡黃色粉末0.42g，收率53.4％，mp 157～159℃。
IR(KBr，cm-1)3237(OH)，1305(SO2)，1149(SO2)；ESI-MS394[M+H]+，416[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.26(d，6H，CH3)，3.01(s，3H，CH3)，4.27(m，1H，CH)，7.14～7.19(t，3H，ArH)，7.31～7.34(m，3H，ArH)，7.42(d，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)實(shí)施例10N，N′-二環(huán)己基-E-2-甲基-3-(4-甲磺?；交?丙烯酰脲(IE5)將E-2-甲基-3-(4-甲磺?；交?-丙烯酸(IA16)(0.48g，2mmol)，DCC(0.4g，2mmol)和DMAP數(shù)粒，加至無水二氯甲烷10ml中，室溫攪拌3小時，濾去沉淀，濾液濃縮，柱層析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得到白色絮狀固體0.4g，收率44.8％，mp198～200℃。
IR(KBr，cm-1)3291(NH)，1719(C＝O)，1642(酰胺I)，1536(酰胺II)，1307(SO2)，1281(酰胺III)，1144(SO2)；ESI-MS445[M-H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.14～1.85(m，20H，CH2)，2.12(s，3H，CH3)，3.07(s，3H，CH3)，3.63～3.65(m，1H，CH)，3.94～4.01(m，1H，CH)，6.83(s，1H，＝CH)，6.86(s，1H，CONH)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)
實(shí)施例11Z-1-甲基-5-(4-甲磺?；郊讚位?-2-亞氨-咪唑-4-酮(IIA6)對甲磺?；郊兹?1.8g，10mmol)，肌苷(1.1g，10mmol)，熔融的醋酸鈉(2.9g，35mmol)和冰醋酸14ml回流攪拌24小時，冷卻至室溫后凝固成塊狀，加入水10ml，搗碎，抽濾，水洗，DMF和水重結(jié)晶得淡黃色粉末狀固體2.5g，收率89.6％，mp 262～264℃。
IR(KBr，cm-1)3378(NH)，1666(C＝O)，1305(SO2)，1146(SO2)；ESI-MS280[M+H]+；302[M+Na]+；1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)3.20(m，6H，CH3)，6.29(s，1H，＝CH)，7.82(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，8.27(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)實(shí)施例12E-2-(4-甲磺?；郊讚位?-環(huán)戊酮(IIB1)將環(huán)戊酮(8.4g，0.1mol)，嗎啉(10.4g，0.12mol)加至20ml苯中，裝上分水器，共沸脫水，直至無水生成為止，減壓蒸去苯和嗎啉，分餾，得到烯胺13.1g，收率85.6％。將它和對甲磺?；郊兹?12g，0.065mol)加至苯20ml中，裝上分水器，共沸脫水，直至無水生成為止，共12小時，蒸去苯，冷卻，加入20％鹽酸80ml，攪拌2小時，生成大量黃色固體，抽濾，水洗，乙醇重結(jié)晶，得黃色針狀晶體15g，收率92％，mp 135～137℃。
IR(KBr，cm-1)1713(C＝O)，1312(SO2)，1152(SO2)；ESI-MS273[M+Na]+；1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)2.09(m，2H，CH2)，2.46(t，2H，CH2)，2.98～3.04(m，2H，CH2)，3.09(s，3H，CH3)，7.39(s，1H，＝CH)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.98(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)
權(quán)利要求
1.通式(IIA) 式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。
2.通式(IIB) 式中，n等于1或2。
3.權(quán)利要求1通式(IIA)化合物的制備方法，其特征在于對甲磺?；郊兹┡c通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸鈉存在下進(jìn)行縮合； 式中，X代表S，NH，NCH3，O；Y代表S，NH，O。
4.權(quán)利要求2通式(IIB)化合物的制備方法，其特征在于環(huán)戊酮或環(huán)己酮先與嗎啉反應(yīng)，再和對甲磺?；郊兹┛s合。
5.通式(IIA)、(IIB)化合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)，其包括α－取代的對甲磺?；奖┧犷惢衔?I
文檔編號C07D277/32GK1597673SQ20041006295
公開日2005年3月23日 申請日期2002年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月9日
發(fā)明者張奕華, 敖桂珍, 季暉, 鄧鋼, 彭司勛 申請人:中國藥科大學(xué)