專利名稱：6－(4－氨基苯基)－4，5－二氫－5－甲基－3－(2h)－噠嗪酮的消旋化方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種心腦血管系統(tǒng)藥物左西孟旦和匹莫苯的中間體原料6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮的處理方法，特別是6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮消旋化的方法。
背景技術：
急性心衰是與血流動力學改變有關的疾病，治療需從血流動力學角度入手。慢性心衰則與神經(jīng)激素有關，治療時需調(diào)節(jié)神經(jīng)激素?，F(xiàn)行急性心衰治療手段主要有靜注利尿劑，血管擴張劑和心肌收縮力增強劑。醫(yī)學專家認為，急性心衰的治療應與慢性心衰相同，即改善癥狀，降低死亡或嚴重心衰的危險，心肌收縮力增強劑長期應用有害，但短期應用有益。新的心肌收縮力增強劑主要有磷酸二酯酶抑制劑和受體阻滯劑和鈣敏劑。但是鈣敏劑不會增加鈣循環(huán)的能量需求，可單獨通過cAMP途徑增加心肌收縮力。其對正常的和衰竭的心臟具有同等的效果。左西孟旦(levosimendan)即為極有發(fā)展前景的治療心力衰竭的新型鈣敏劑，本品具有收縮力正向調(diào)節(jié)作用，通過與服鈣蛋白C結合，增加了肌纖維對鈣的敏感性。該作用依賴于胞內(nèi)的鈣水平，只有當細胞內(nèi)的鈣含量提高后才能使肌纖維層的鈣敏感性隨之提高，因此這一作用在肌收縮時最大而好張時最小。此外，通過打開對ATP敏感的鉀通道，本品還具有血管擴張作用。
匹莫苯(pimobendan，UD-CG115BS.acardi)也是一個很有希望的具有鈣離子作用的強心藥，藥理和臨床試驗表明，該藥具有較強的正性肌力作用和較強的血管擴張作用及血小板聚集作用。它不僅是磷酸二園酶1的抑制劑，而且其強心作用主要系增加心肌收縮蛋白對鈣離子的敏感度及抑制血管緊張案n的血管收縮作用所致。它不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度，故安全性較高。一些國家十年前已經(jīng)上市，用于治療慢性和急性心衰的疾病。
在制備左西孟旦和匹莫苯時，重要的中間體原料之一是6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮，噠嗪酮是一類具有良好生物活性的雜環(huán)化合物，在農(nóng)藥、醫(yī)藥等方面有著廣泛的應用，因此引起了研究者極大的關注，公開文獻報道，噠嗪酮類化合物9612灌胃給藥(i.g)能有效抑制大鼠動-靜脈旁路血栓形成，對膠原致肺血栓小鼠死亡也有較強的保護作用，劑量為75、150或300mg/kg時，抑制率分別為36.04％、45.97％和78.25％；保護率分別為48％、64％和72％；9612(i.g)劑量為100mg/kg或200mg/kg時，能使小鼠出血時間明顯延長，延長率分別為39.6％和76.3％，放射免疫分析測定結果表明9612在終濃度為1～100umol/L時能使洗滌兔血小板環(huán)磷酸腺苷水平明顯升高(P＜0.001)。說明9612具有較強的抗血栓作用，升高血小板cAMP水平可能是其主要作用機理。
然而，在制備左西孟旦和匹莫苯的過程中，只需要6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮的左旋體，反應過程產(chǎn)生了大量的右旋體，若倒掉將是很大的浪費。為了減少浪費，降低成本，許多制藥化學家進行了許多努力，想解決這一問題，但一直以來都未能成功。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過許多試驗和研究，找到了6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮的一種消旋方法，這種方法可以提高原料得利用率，降低產(chǎn)品的成本。
本發(fā)明的技術方案如下先將6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體和50％堿或50％酸混和，用溶劑溶解回流，然后蒸干、水洗、干燥，可以得到混旋體[α]D25＝0。
以上所述的堿或酸采用NaOH、KOH、Ca(OH)2、HCl、H2SO4、H3PO4、H2SO3、HNO3，或者采用混合酸、混合堿。用量為原料重量的30％--100％。
以上所述的溶劑采用甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等。
以上所述的水洗過程為采用自來水或蒸餾水洗至pH7-8。
以上所述的干燥過程為選用干燥烘箱或真空干燥烘箱在60℃--105℃干燥5-2小時。
本發(fā)明的實質性特點和顯著的進步是本發(fā)明提供了(+)6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮的一種消旋方法。這種方法可以提高原料利用率，降低產(chǎn)品的成本。經(jīng)過四次消旋、五次拆分后累計收率可達到30％--40％。單次拆分收率為8％--12％。
具體實施例方式
實施例1取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gNaOH用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，用自來水水洗至pH7-8，用70℃烘箱干燥5小時，得7.8g固體。[α]D25＝0實施例2取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gNaOH用100ml乙醇溶解，回流24h后，蒸干，用蒸餾水水洗至pH7-8，用80℃烘箱干燥4小時，得8g固體。[α]D25＝0實施例3取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gNaOH用100ml 1，4-二氧六環(huán)溶解，回流24h后，用自來水水洗至pH7-8，用90℃烘箱干燥3小時得8.1g固體。[α]D25＝0實施例4取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gKOH用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，用蒸餾水水洗至pH7-8，用100℃烘箱干燥2.5小時得7.9g固體。[α]D25＝0實施例5取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gKOH用100ml乙醇溶解，回流24h后，蒸干，用自來水水洗至pH7-8，用105℃烘箱干燥3小時得8g固體。[α]D25＝0實施例6
取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gNaOH用100ml水溶解，回流24h后，蒸干，用蒸餾水水洗至pH7-8，60℃真空干燥得7.7g固體。[α]D25＝0實施例7將10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體100ml水5ml濃鹽酸混合回流8h，冷卻，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH＝8，過濾，用105℃烘箱得6.8g混旋體。
實施例8將10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體100ml水5ml濃流酸混合回流8h，冷卻，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH＝8，過濾，65℃真空干燥得7.0g混旋體。
實施例9將10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體100ml水6ml磷酸混合回流8h，冷卻，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH＝8，過濾，干燥得7.1g混旋體。
實施例10將10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體100ml水5ml濃硝酸混合回流8h，冷卻，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH＝8，過濾，70℃真空干燥得6.9g混旋體。
實施例11取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gKOH用100ml四氫呋喃溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得7.6g固體。[α]D25＝0實施例12取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體5gKOH用100ml 1，4-二氧六環(huán)溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得7.5g固體。[α]D25＝0實施例13取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體6g Ca(OH)2用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得7.8g固體。[α]D25＝0實施例14取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體6g Ca(OH)2用100ml乙醇溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得77g固體。[α]D25＝0實施例15取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體3gNaOH和3gKOH用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，用純凈水水洗洗至pH7-8，用105℃烘箱干燥3小時得8.0g固體。[α]D25＝0實施例16取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體3ml濃鹽酸和3ml磷酸用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，水洗，65℃真空干燥得7.2g固體。[α]D25＝0
權利要求
1.一種6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮消旋化的方法，其特征在于先將6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮右旋體和50％堿或50％酸混和，用溶劑溶解回流，然后蒸干、水洗、干燥，得到產(chǎn)品。
2.根據(jù)權利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的堿或酸采用NaOH、KOH、Ca(OH)2、HCl、H2SO4、H3PO4、H2SO3、HNO3，或者采用它們的混合酸、混合堿，用量為原料重量的30％--100％。
3.根據(jù)權利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的溶劑采用甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)。
4.根據(jù)權利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的水洗過程為采用自來水或蒸餾水、純凈水洗至pH7-8。
5.根據(jù)權利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3-(2H)-噠嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的干燥過程為選用干燥烘箱或真空干燥烘箱在60℃--105℃干燥5-2小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種心腦血管系統(tǒng)藥物左西孟旦和匹莫苯的中間體原料6－(4－氨基苯基)－4，5－二氫－5－甲基－3－(2H)－噠嗪酮的處理方法，它先將6－(4－氨基苯基)－4，5－二氫－5－甲基－3－(2H)－噠嗪酮右旋體和50％堿或50％酸混和，用溶劑溶解回流，然后蒸干、水洗、干燥，得到產(chǎn)品，這種方法可以提高原料利用率，降低產(chǎn)品的成本，經(jīng)過四次消旋、五次拆分后累計收率可達到30％－40％。單次拆分收率為8％－12％。
文檔編號C07D237/00GK1616437SQ200410078368
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月27日 優(yōu)先權日2004年9月27日
發(fā)明者王立升, 李子同, 周永紅, 李偉光, 李艷琳, 劉雄民 申請人:廣西大學