專利名稱：酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥及其中間體的合成的制作方法
根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本發(fā)明要求享有分別于2003年12月30日和2004年8月13日提交的美國臨時申請序列號60/533,649和60/606,637的優(yōu)先權(quán)。
1.領(lǐng)域提供了合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯的方法。更特別地，描述了含伯胺或仲胺的藥物的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯前藥的合成。還描述了合成1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法。
2.背景在藥物開發(fā)中解決藥物遞送和/或生物利用度問題的一種方案是將已知藥物轉(zhuǎn)化成前藥。典型地，在前藥中，極性官能團(例如羧酸、氨基、羥基等)被前體部分掩蔽，其在生理條件下是不穩(wěn)定的。因此，前藥通常被轉(zhuǎn)運通過疏水性生物屏障例如膜并且通常具有比母體藥物更優(yōu)異的物理化學性質(zhì)。
酰氧基烴氧羰基官能度是前體部分的例子，它可被用于調(diào)節(jié)藥物的物理化學性質(zhì)(Alexander，美國專利No.4,916,230；Alexander，美國專利No.5,733,907；Alexander等人，美國專利No.4,426,391)。典型地，當與母體藥物相比時，藥物的1-(酰氧基)-烴基衍生物具有優(yōu)異的生物利用度，可能對局部和/或胃粘膜更少刺激并且通常更可透過所述膜。
然而，盡管1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯衍生物一直被頻繁地用于掩蔽藥物中的胺基團，但現(xiàn)存的制備這些理想的衍生物的合成方法還是不夠的?，F(xiàn)有技術(shù)中公開的合成酰氧基烴基氨基甲酸酯的方法通常是多步驟的路線，其利用不穩(wěn)定的中間體和/或毒性化合物或鹽，因此大規(guī)模和高收率地進行是困難的(Alexander，美國專利No.4,760,057；Lund，美國專利No.5,401,868；Alexander，美國專利No.4,760,057；Saari等人，歐洲專利0416689B1；Mulvihill等人，Tetrahedron Lett.2001，7751-7754；Sun等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1875-1879；Sun等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，3055-3059；Chen等人，國際公開No.WO 01/05813；Mulvihill等人，Synthesis2002，3，365-370)。
因此，對快速和有效進行的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯類的新合成存在持續(xù)的需求，該新合成易于放大規(guī)模并且通過可輕易得到的合成前體而進行。
3.概述第一方面，提供了合成式(I)的1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯化合物的方法，它包括 (i)使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，以提供式(VI)的化合物；(ii)使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，以提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；并且(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；
其中X是Cl、Br或I；B1+是堿金屬陽離子、季銨陽離子或有機堿的共軛酸；B2+是季銨陽離子、有機堿的共軛酸、堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R2和R3獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲?；?、取代的氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者任選地，R2和R3與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是C1-4烴基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烴基；R5和R6獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、雜芳基、羥基、亞磺酰氨基、或者任選地，R5和R6與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。
第二方面，提供了合成式(III)的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它包括(i)使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合物；(ii)使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；并且(iv)使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物； 其中HNR7R8是含伯胺或仲胺的藥物并且X、B1+、B2+和R1至R6中的每一個如上所述。
4.詳細描述4.1定義“化合物”是指由本申請中公開的結(jié)構(gòu)式所涵蓋的化合物，并且包括了落在本申請中公開了其結(jié)構(gòu)的這些結(jié)構(gòu)式中的任何特定化合物?；衔锟捎盟鼈兊幕瘜W結(jié)構(gòu)和/或化學名稱確定。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱相沖突時，化學結(jié)構(gòu)對化合物的鑒定起決定作用。本申請中描述的化合物可包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以立體異構(gòu)體形式存在，例如雙鍵異構(gòu)體(也就是幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映體。因此，本申請中描述的化學結(jié)構(gòu)包括了所述化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純形式(例如幾何純、對映異構(gòu)純或非對映異構(gòu)純)以及對映異構(gòu)的混合物和立體異構(gòu)的混合物。使用熟練技術(shù)人員所熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，對映異構(gòu)的混合物和立體異構(gòu)的混合物可以被拆分為它們的組分對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體?；衔镆部梢源嬖跀?shù)種互變異構(gòu)形式，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本申請描述的化學結(jié)構(gòu)涵蓋了所述化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。所述化合物也包括同位素標記的化合物，其中，一個或多個原子的原子質(zhì)量不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的該原子的原子質(zhì)量?？山Y(jié)合到本申請中公開的化合物中的同位素的例子包括但并不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等?；衔锟梢苑侨軇┗问酱嬖?，也可以溶劑化形式存在，包括水合形式和作為N-氧化物。一般地，化合物可以是水合的、溶劑化的或為N-氧化物。某些化合物可存在多晶形或無定形。一般地，所有的物理形式對于本申請所考慮到的的用途都是等同的，并且都包括在本公開內(nèi)容的范圍之內(nèi)。此外，應(yīng)當理解的是，當說明化合物的部分結(jié)構(gòu)時，括號表明部分結(jié)構(gòu)與分子的其余部分的結(jié)合點。
“1-酰氧基-烴基氨基甲酸酯”是指被本申請的結(jié)構(gòu)式(III)所涵蓋的含伯胺或仲胺的藥物的N-1-酰氧基-烴氧羰基衍生物。
“烴基(alkyl)”本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽和的、支鏈、直鏈或環(huán)狀的單價烴基，它是從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的烴基包括但并不限于甲基；乙基類例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基類例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
術(shù)語“烴基”特別包括具有任何飽和度或飽和水平的基團，也就是只具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團和具有單、雙和三碳-碳鍵的混合物的基團。當欲指特定飽和水平時，使用術(shù)語“烷基(alkanyl)”、“烯基”和“炔基”。在一些實施方案中，烴基包含1-20個碳原子。在其它的實施方案中，烴基包含1-10個碳原子。還在其它的實施方案中，烴基包含1-6個碳原子。
“烷基”本身或作為其它取代基的一部分是指飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基團，是從母體烷烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的烷基包括但并不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)、環(huán)丁烷-1-基等。
“烯基”本身或作為其它取代基的一部分是指不飽和的具有至少一個碳-碳雙鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基團，是從母體烯烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。關(guān)于雙鍵該基團可以是順式或反式構(gòu)象。典型的烯基包括但并不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等。
“炔基”本身或作為其它取代基的一部分是指不飽和的具有至少一個碳-碳三鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基團，是從母體炔烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的炔基包括但并不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“?；北旧砘蜃鳛槠渌〈囊徊糠质侵富鶊F-C(O)R30，其中，R30是如本申請中定義的氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基。典型的例子包括但并不限于甲?；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲酰基和芐基羰基等。
“酰氨基”本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR31C(O)R32，其中和R31和R32獨立地是氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，它們?nèi)绫旧暾堉兴x。典型的例子包括，但不限于甲酰氨基、乙酰氨基和苯甲酰氨基。
“酰氧基”本身或作為其它基團的一部分是指基團-OC(O)R33，其中R33是烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，它們?nèi)绫旧暾堉兴x。典型的例子包括，但不限于乙酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基等。
“堿金屬”是指鋰、鈉、鉀、銣或銫。
“堿土金屬”是指鎂、鈣、鍶或鋇。
“烴氧基”本身或作為其它取代基的一部分是指基團-OR34，其中，R34表示如本申請中定義的烴基或環(huán)烴基。典型的例子包括但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和環(huán)己氧基等。
“烴氧羰基”本身或作為其它取代基的一部分是指基團-C(O)OR35，其中，R35表示如本申請中定義的烴基或環(huán)烴基。典型的例子包括但并不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和環(huán)己氧基羰基等。
“烴氧羰基氨基”本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR36C(O)OR37，其中R36表示烴基或環(huán)烴基并且R37是烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，它們?nèi)绫旧暾堉兴x。典型的例子包括，但不限于甲氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基和苯甲氧羰基氨基。
“烴氧羰基氧基”本身或作為其它基團的一部分是指基團-OC(O)OR38，其中R38表示如本申請中所定義的烴基或環(huán)烴基。典型的例子包括，但不限于，甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基和環(huán)己氧羰基氧基。
“芳基”本身或作為其它取代基的一部分是指單價芳香烴基團，是從母體芳環(huán)系的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的芳基包括但并不限于衍生自如下的基團醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、1，2-二氫化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、二苯并[b，h]菲、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲和三萘等。在一些實施方案中，芳基包含6至20個碳原子。在其它實施方案中，芳基包含6至12個碳原子。
“芳基烴基”本身或作為其它取代基的一部分是指無環(huán)烴基基團，其中，與碳原子，通常是末端或sp3碳原子，相鍵合的氫原子之一被芳基取代。典型的芳基烴基包括但并不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘芐基、和2-萘并苯基乙烷-1-基等。當欲指特定的烴基部分時，使用術(shù)語芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些實施方案中，芳基烴基是(C6-C30)芳基烴基，例如，芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)并且芳基部分是(C6-C20)。在其它的實施方案中，芳基烴基是(C6-C20)芳基烴基，例如，芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)并且芳基部分是(C6-C12)。
“氨甲?；北旧砘蜃鳛槠渌鶊F的一部分是指基團-C(O)NR39R40，其中R39和R40獨立地是如本申請中所定義的氫、烴基、環(huán)烴基或芳基。
“氨甲酰氧基”本身或作為其它基團的一部分是指基團-OC(O)NR41R42，其中R41和R42獨立地是如本申請中所定義的氫、烴基、環(huán)烴基或芳基。
“有機堿的共軛酸”是指伯、仲或叔胺或雜芳族氮堿的質(zhì)子化形式。典型的例子包括，但不限于三乙銨、嗎啉(morpholinium)和吡啶(pyridinium)。
“環(huán)烴基”本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽和的環(huán)狀烴基基團。當欲指特定的飽和度時，使用術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”。典型的環(huán)烴基包括但并不限于衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷等的基團。在一些實施方案中，環(huán)烴基是(C3-C10)環(huán)烴基。在其它的實施方案中，環(huán)烴基是(C3-C7)環(huán)烴基。
“環(huán)雜烴基”本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽和的環(huán)狀烴基基團，其中，一個或多個碳原子(和任何所結(jié)合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子所取代。取代碳原子的典型的雜原子包括但并不限于N、P、O、S和Si等。當欲指特定的飽和度時，使用術(shù)語“環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜烯基”。典型的環(huán)雜烴基包括但并不限于衍生自環(huán)氧化物、氮雜環(huán)丙烯、硫雜丙環(huán)烷、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎寧環(huán)的基團。
“二烴基氨基”本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR43R44，其中R43和R44獨立地是烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基烴基、雜烴基或雜芳基烴基，或任選地R43和R44與它們所連接的氮一起形成環(huán)雜烴基環(huán)。
除非另外說明，“GABA類似物”是指具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
其中R10和R13獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組；R11和R12獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者可選地，R11和R12與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。
“雜烷基、雜烴基、雜烯基和雜炔基”本身或作為其它取代基的一部分分別是指烴基、烷基、烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任何結(jié)合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子基團所取代。可以包括在這些基團中的典型的雜原子基團包括但并不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR45R46-、-＝N-N＝-、-N＝N-、-N＝N-NR47R48、-PR49-、-P(O)2-、-POR50-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-和-SnR51R51-等，其中，R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51和R52獨立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
“雜芳基”本身或作為其它取代基的一部分是指單價雜芳基，是從母體雜芳環(huán)系的單個原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的雜芳基包括但并不限于衍生自如下的基團吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、1，5-二氮雜萘、二唑、唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和呫噸等。優(yōu)選地，雜芳基是5-20元雜芳基，更優(yōu)選地，是5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、唑和吡嗪的那些。
“雜芳基烴基”本身或作為其它取代基的一部分是指無環(huán)烴基基團，其中，與碳原子，通常是末端或sp3碳原子，相鍵合的氫原子之一被雜芳基取代。當欲指特定的烴基部分時，使用術(shù)語雜芳基烷基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。在一些實施方案中，雜芳基烴基是6-30元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元并且雜芳基部分是5-20元的雜芳基。在其它的實施方案中，雜芳基烴基是6-20元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-8元并且雜芳基部分是5-12元的雜芳基。
“母體芳族環(huán)系”本身或作為其它取代基的一部分是指具有共軛π電子系統(tǒng)的不飽和的環(huán)狀或多環(huán)系。特別包括在“母體芳族環(huán)系”定義中的是稠合環(huán)系，其中，一個或多個環(huán)是芳香的并且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的，例如，芴、1，2-二氫化茚、茚和非那烯等。典型的母體芳族環(huán)系包括但并不限于醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、1，2-二氫化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、二苯并[b，h]菲、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲和三萘等。
“母體雜芳族環(huán)系”本身或作為其它取代基的一部分是指母體芳族環(huán)系，其中一個或多個碳原子(和任何所結(jié)合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜基團所取代。取代碳原子的典型的雜原子包括但并不限于N、P、O、S和Si等。特別包括在“母體雜芳族環(huán)系”定義中的是稠合環(huán)系，其中，一個或多個環(huán)是芳香的并且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的，例如，砷雜茚、苯并二烷、苯并呋喃、色滿、色烯、吲哚、二氫吲哚和呫噸等。典型的母體雜芳族環(huán)系包括但并不限于砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、1，5-二氮雜萘、二唑、唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和呫噸等。
“前藥”是指藥物分子衍生物，它需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化來釋放活性藥物。前藥在被轉(zhuǎn)化成母體藥物之前通常(雖然不必)是藥理學惰性的。含羥基的藥物可以被轉(zhuǎn)化成例如磺酸酯、酯或碳酸酯前藥，它們可以在體內(nèi)被水解，提供所述羥基化合物。含氨基的藥物可以被轉(zhuǎn)化成例如氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亞胺、N-膦酰基、N-磷?；騈-亞磺酰基前藥，它們可以在體內(nèi)被水解，提供所述氨基化合物。羧酸藥物可以被轉(zhuǎn)化成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前藥，它們可以在體內(nèi)被水解，提供所述羧酸化合物。具有不同于上面所列的官能團的藥物的前藥是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
“前體部分(promoiety)”是指當用于遮蓋藥物分子內(nèi)的官能團時，將藥物轉(zhuǎn)變成前藥的保護基的形式。典型地，前體部分將通過鍵與藥物相連，該鍵在體內(nèi)通過酶或非酶方法裂解。
“保護基”是指當與分子內(nèi)的反應(yīng)官能團相連時，遮蓋、減少或阻礙官能團的反應(yīng)性的原子基團。保護基的例子可以在Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)中找到。代表性的氨基保護基包括但并不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、芐基、芐氧羰基(″CBZ″)、叔丁氧羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴甲氧羰基(″FMOC″)和硝基-藜蘆基氧羰基(″NVOC″)等。代表性的羥基保護基包括但并不限于羥基被?；蛲榛哪切┗鶊F，例如芐基和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“實質(zhì)上一種非對映體”是指含2個或更多個立體中心的化合物，這樣化合物的非對映異構(gòu)體過量(d.e.)為至少90％，優(yōu)選大于95％，更優(yōu)選大于98％并且最優(yōu)選大于99％。
“取代的”是指其中一個或多個氫原子獨立地被相同或不同的取代基所代替的基團。在一些實施方案中，取代基包括-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M獨立地是鹵素；R60、R61、R62和R63獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地，R60和R61與它們相連的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和R64和R65獨立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地，R64和R65與它們相連的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在其它的實施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61。還在其它的實施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-。還在其它的實施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上定義。
“亞磺酰氨基”本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR53S(O)2R54，其中R53是烴基、取代的烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，并且R54是氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，它們?nèi)绫旧暾堉兴x。典型的例子包括，但不限于甲烷亞磺酰氨基、苯亞磺酰氨基和對-甲苯亞磺酰氨基。
現(xiàn)在將詳細涉及本發(fā)明的實施方案。盡管將結(jié)合這些實施方案描述本發(fā)明，不過將要理解的是，這不打算將本發(fā)明限制為那些實施方案。相反，打算涵蓋可以包括在由所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明精神與范圍內(nèi)的可替代方案、修改方案和等同方案。
4.2.合成1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法第一方面，提供了合成式(I)的1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯化合物的方法， 它包括(i)使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合物；(ii)使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；并且(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；
其中X是Cl、Br或I；B1+是堿金屬陽離子、季銨陽離子或有機堿的共軛酸；B2+是季銨陽離子、有機堿的共軛酸、堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基；R2和R3獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲?；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基，或任選地，R2和R3與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是C1-4烴基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烴基；R5和R6獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、雜芳基、羥基、亞磺酰氨基或任選地，R5和R6與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。
在一些實施方案中，X是Cl。
在一些其它的實施方案中，R1選自C1-6烴基、取代的C1-6烴基、C3-6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烴基。在其它的實施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。還在其它的實施方案中，R1是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基或環(huán)己基。
還在其它的實施方案中，R2和R3獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)烴氧羰基、取代的環(huán)烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基。還在其它的實施方案中，R2和R3獨立地選自氫、C1-4烴基、取代的C1-4烴基、C1-4烴氧羰基、C3-6環(huán)烴基、C3-6環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烴基。還在其它的實施方案中，R2和R3獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基和苯乙基。還在其它的實施方案中，R2是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基并且R3是氫。還在其它的實施方案中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基并且R3是甲基。還在其它的實施方案中，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。還在其它的實施方案中，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
還在其它的實施方案中，R4是C1-4烴基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烴基。還在其它的實施方案中，R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基。
還在其它的實施方案中，R5和R6獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、亞磺酰氨基或任選地，R5和R6與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。還在其它的實施方案中，R5和R6都是氫。還在其它的實施方案中，R5和R6各自是酰氧基、烴氧羰基氧基、烴氧基、氨甲酰氧基或羥基。還在其它的實施方案中，R5和R6都是乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基或芐氧基。還在其它的實施方案中，R5和R6都是苯甲酰氧基。還在其它的實施方案中，R5是酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、或亞磺酰氨基并且R6是氫。還在其它的實施方案中，R5和R6與它們所連接的原子一起形成1，2-二取代的環(huán)己基或1，2-二取代的苯基環(huán)。
還在其它的實施方案中，R1選自C1-6烴基、取代的C1-6烴基、C3-6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烴基，R2和R3獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)烴氧羰基、取代的環(huán)烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基，R4是C1-4烴基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烴基并且R5和R6獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、亞磺酰氨基或任選地，R5和R6與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。還在其它的實施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基并且R5和R6各自是酰氧基、烴氧羰基氧基、烴氧基、氨甲酰氧基或羥基。還在其它的實施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基，并且R5和R6都是氫、乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基或芐氧基。還在其它的實施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基，R5是酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、或亞磺酰氨基并且R6是氫。還在其它的實施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基并且R5和R6與它們結(jié)合的原子一起形成1，2-二取代的環(huán)己基或1，2-二取代的苯基環(huán)。
在一些實施方案中，R1是異丙基，R2是甲基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基并且R5和R6各自是氫。在其它的實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是苯甲酰氧基。還在其它的實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是異丁酰氧基。還在其它的實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基并且R5和R6各自是新戊酰氧基。還在其它的實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基。
在一些實施方案中，式(I)化合物中的R2和R3不同，這樣R2和R3所連接的碳原子是立體中心(stereogenic center)。在其它的實施方案中，式(X)的化合物是手性的和非外消旋的。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在合成式(I)化合物的方法的其它實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(I)的化合物中的R2和R3不同并且化合物實質(zhì)上包括一種非對映體。
在一些實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(1)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是異丁酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是異丁酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(V)的B1+是堿金屬陽離子。在其它的實施方案中，B1+是鋰、鈉或鉀離子。還在其它的實施方案中，B1+是鈉離子。
在一些實施方案中，B1+是季銨陽離子。在其它的實施方案中，B1+是四甲銨、四乙銨或四丁銨陽離子。還在其它的實施方案中，B1+是有機堿的共軛酸。還在其它的實施方案中，B1+是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯的共軛酸，更優(yōu)選地，B1+是三乙銨、二異丙基乙銨、N-甲基嗎啉或吡啶陽離子。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的第一步驟中。適用于步驟(i)中的溶劑包括，但不限于，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃，二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、水或它們的組合。在一些實施方案中，溶劑是二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、甲基叔-丁基醚、水或它們的組合。在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷、水或它們的組合。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物，其含有大約0.001當量至大約0.1當量的相轉(zhuǎn)移催化劑。還在其它的實施方案中，相轉(zhuǎn)移催化劑是四烴基銨鹽，更優(yōu)選地，是四丁銨鹽。
在一些實施方案中，步驟(i)在大約-20℃到大約25℃之間的溫度下進行。在其它的實施方案中，步驟(i)在大約0℃到大約25℃之間的溫度下進行。
在一些實施方案中，式(VII)羧酸鹽中的B2+是季銨陽離子。在其它的實施方案中，B2+是四甲銨、四乙銨或四丁銨陽離子。
在一些實施方案中，B2+是有機堿的共軛酸。在其它的實施方案中，B2+是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯的共軛酸。還在其它的實施方案中，B2+是三乙銨、二異丙基乙銨、N-甲基嗎啉或吡啶陽離子。
在一些實施方案中，B2+是堿金屬陽離子。在其它的實施方案中，B2+是鋰、鈉或鉀離子。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的步驟(ii)中。適用于第二步驟中的溶劑包括，但不限于，四氫呋喃、二烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔-丁醇、水或它們的組合。在一些實施方案中，溶劑是四氫呋喃、二烷、二氯甲烷、甲苯、吡啶、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的組合。在其它的實施方案中，溶劑是四氫呋喃。還在其它的實施方案中，被用于上述方法的步驟(ii)中的溶劑是式(VII)化合物的共軛酸。
在一些實施方案中，步驟(ii)在大約-20℃到大約100℃之間的溫度下進行。在其它的實施方案中，步驟(ii)在大約0℃到大約25℃之間的溫度下進行。還在其它的實施方案中，步驟(ii)在大約25℃到大約80℃之間的溫度下進行。
在一些實施方案中，氧化劑(IX)是過氧酸、過氧化物、臭氧或氧。在其它的實施方案中，氧化劑(IX)是化學計算量或催化量的過渡金屬化合物。還在其它的實施方案中，氧化劑(IX)是過氧酸、過氧化物、臭氧或氧和催化量的過渡金屬化合物。
適合的過氧酸包括，但不限于，過氧乙酸、間-氯過氧苯甲酸、過氧三氟乙酸、過氧二氟乙酸、過氧氟乙酸、過氧三氟乙酸、過氧二氯乙酸、過氧氯乙酸、過氧三溴乙酸、過氧二溴乙酸、過氧溴乙酸、過氧氯二氟乙酸、過氧五氟丙酸、過氧苯甲酸、對-氟過氧苯甲酸、五氟過氧苯甲酸、對-三氟過氧苯甲酸、鄰-硝基過氧苯甲酸、間-硝基過氧苯甲酸、對-硝基過氧苯甲酸、3，5-二硝基過氧苯甲酸、單過氧琥珀酸、單過氧馬來酸、單過氧-鄰-苯二甲酸、過氧三氟甲磺酸、過氧甲磺酸、對-甲苯過氧磺酸、過氧苯磺酸和它們的鹽。在一些實施方案中，過氧酸是過氧乙酸、間-氯過氧苯甲酸、單過氧-鄰-苯二甲酸、單過氧馬來酸、過氧三氟乙酸或它們的鹽。在其它的實施方案中，過氧酸是過氧乙酸、間-氯過氧苯甲酸、單過氧-鄰-苯二甲酸鎂或它們的鹽。
在一些實施方案中，過氧酸是通過使脲-過氧化氫絡(luò)合物與酸酐接觸進行合成的。在其它的實施方案中，過氧酸是通過使脲-過氧化氫絡(luò)合物與馬來酸酐接觸進行合成的。
在一些實施方案中，氧化劑(IX)與硫代碳酸酯(VIII)的摩爾比在大約10∶1到大約1∶1之間。在其它的實施方案中，氧化劑(IX)與硫代碳酸酯(VIII)的摩爾比，氧化劑(IX)與硫代碳酸酯(VIII)的摩爾比在大約3∶1到大約1∶1之間。還在其它的實施方案中，酸酐與脲-過氧化氫絡(luò)合物的摩爾比在大約6∶1到大約1∶1之間。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的第三步驟中。適用于步驟(iii)中的溶劑包括，但不限于，乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、甲基叔-丁基醚、環(huán)己烷或它們的組合。在一些實施方案中，溶劑是乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷或它們的組合。
在一些實施方案中，步驟(iii)在大約-20℃到大約80℃之間的溫度下進行。在其它的實施方案中，步驟(iii)在大約-20℃到大約25℃之間的溫度下進行。還在其它的實施方案中，步驟(iii)在大約25℃到大約60℃之間的溫度下進行。
在步驟(iii)的一些實施方案中，反應(yīng)在存在無機堿的情況下進行。在一些實施方案中，無機堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。在其它的實施方案中，無機堿是碳酸氫鈉。
在步驟(iii)的一些實施方案中，反應(yīng)在存在有機堿的情況下進行。在一些實施方案中，有機堿是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯。在其它的實施方案中，有機堿是三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶。
在步驟(iii)的其它實施方案中，反應(yīng)在不存在堿的情況下進行。
4.3.合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯的方法另一方面，提供了合成式(III)的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法 它包括(i)使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合物；(ii)使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；并且(iv)使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
其中HNR7R8是含伯胺或仲胺的藥物，并且X、B1+、B2+和R1到R6中的每一個如4.2.部分中所述。
X、B1+、B2+、R1、R2、R3、R4、R5和R6的典型的實施方案已被描述在上文4.2部分中。上述方法的首先三步的典型反應(yīng)條件(即，反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溫度、溶劑等)也已被描述在上文4.2部分中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，下面的實施方案，參見下文，涉及該合成式(III)的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法。
含有伯胺或仲胺基團的藥物HNR7R8的例子包括，但不限于，醋丁洛爾，沙丁胺醇，阿普洛爾，阿替洛爾，布諾洛爾，安非他酮，布托巴胺，布他沙明，卡布特羅，卡替洛爾，可爾特羅，地特諾，右普萘洛爾，二醋洛爾，多巴酚丁胺，己丙洛爾，exprenolol，非諾特羅，非尼啶醇，labotolol，左布諾洛爾，metolol，奧西那林，美托洛爾，納多洛爾，帕馬洛爾，噴布洛爾，吲哚咯爾，吡布特羅，普拉洛爾，普瑞特羅，普米洛爾，普齊地洛，丙卡特羅，普萘洛爾，喹丙那林，利米特羅，利托君，solotol，索特瑞醇，sulfiniolol，sulfinterol，sulictidil，tazaolol，特布他林，噻嗎洛爾，替普洛爾，tipridil，妥拉洛爾，噻苯唑，阿苯達唑，阿布妥因，阿侖特羅，烯丙尼定，阿立必利，阿米洛利，阿米雷司，aprinocid，坎苯達唑，西咪替丁，西沙必利，可樂定，cyclobenzadole，地位韋啶，efegatrin，依汀替丁，芬苯達唑，苯美唑，氟苯達唑，氟多雷司，加巴噴丁，icadronate，洛苯達唑，甲苯達唑，metazoline，甲氧氯普胺，哌甲酯，美西律，neridronate，諾考達唑，奧芬達唑，奧苯達唑，奧美替丁，帕米膦酸酯，帕苯達唑，普拉克索，哌唑嗪，普加巴林，普魯卡因胺，雷尼替丁，tetrahydrazoline，噻美尼定，督那唑啉，硫替丁，妥卡尼，妥拉唑啉，曲馬唑啉，洛唑啉，二甲氧基苯乙胺，n-[3(R)-[2-哌啶-4-基)乙基]-2-哌啶酮-1-基]乙?；?3(R)-甲基-β-丙氨酸，腎上腺酮，烯丙他明，阿米福林，苯丙胺，阿司帕坦，巴美生，倍他司汀，卡比多巴，氯丙那林，chlortermine，多巴胺，L-多巴，ephrinephrine，乙色胺，芬氟拉明，甲基多巴胺，去甲腎上腺素，恩韋肟，硝苯地平，尼莫地平，氨苯蝶啶，pipedemic和類似化合物，1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸和1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(哌嗪基)-3-喹啉羧酸，theprubicin，脫氧精胍菌素，司格列肽，奈拉西坦，貝那米星B，伊瑞霉素，thrazarine，托氟沙星，包公藤甲素A，angiopeptin，波爾霉素，灰暗霉素，tageflar，東方菌素，兩性霉素B，tiamdipine，多柔比星，lysobactin，莫非吉蘭，奧曲肽，oxolide，阿米卡星，碘磷錄，nuvanil，cispentacin，chlorotetain，瑞馬西胺，雷莫拉寧，janthinomycins，mersacidin，屈昔多巴，helvecardin A，helvecardin B，利馬扎封，氨己烯酸，氨氯地平，(R)-(+)-氨氯地平，麥地拉寧，米那普侖，pranedipine，奧拉地平，脫氧甲基精胍菌素，弗多司坦，曲伐沙星，西那普利，局限曲霉素，伊達比星，阿貝卡星，吉拉達唑，poststatin，帕珠沙星，D-環(huán)絲氨酸，ovothiol A，頭孢唑肟，艾替班特，對-碘柔紅霉素苯腙，aladapcin，達拉根，塞羅西汀，普拉米星E，普拉米星FA-2，他非諾喹，山帕曲拉，ruboxyl，達替米星，阿拉曲沙星，加柔比星，間羥胺，依沙替康，角鯊胺，巴龍霉素，leustroducsinA，leustroducsin B，leustroducin C，拉尼西明，azoxybacilin，tetrafibricin，pixantrone，齊考諾肽，garomefrine，spinorphin，多利培南，阿雌莫司汀，seraspenide，沙芬戈，5-氨基酮戊酸，pelagiomicinC，styloguanidine，L-4-氧化賴氨酸，eglumegad，rhodopeptins，mycestericin E，米達茶堿，阿尼莫司，拉加肽，伊布莫侖，奧利萬星，依生沙星，甲酪氨酸，甲基多巴，巴氯芬，反苯環(huán)丙胺，小諾米星，佐柔比星，表柔比星，gilatide，epithalon，胱胺，pluraflavin A，pluraflavin B，pasireotide，caprazamycin，barusiban，spisulosine，21-氨基epothilone B，capsavanil，olcegepant，sulphostin，lobophorin A，papuamide A，papuamide B，cystocin，脫氧負霉素，galnon，pyloricidin B，brasilicardin A，neramexane，kaitocephalin，icofungipen，阿利吉侖，卡普瑞林，histaprodifen，多尼普曲坦，cambrescidins，tipifarnib，他莫瑞林，belactosin A，belactosin C，circinamide，他吉寧，sulphazocine，內(nèi)匹司他，奧塞米韋，hydrostatinA，butabindide，netamiftide，美金剛，氟伏沙明，去鐵胺，氨甲環(huán)酸，福提霉素A，頭孢克洛，賴諾普利，ubestatin，頭孢米諾，阿撲西林，頭孢卡奈，頭孢卡奈達酯，奧拉沙星，R-(+)-氨基二氫化茚，吉米沙星，kahalalide F，palau′amine，艾沙瑞林，leustroducsin H，sabarubicin，氨磷汀，L-高硫代瓜氨酸，L-硫代瓜氨酸，impentamine，neboglamine，amselamine，西替沙星，cyclothialidine，fluvirucin B2，氯碳頭孢，頭孢丙烯，sperabillins，米拉卡尼，阿維扎封，a-甲基色氨酸，cytaramycin，lanomycin，decaplanin，依氟鳥氨酸，L-histidinol，他福新，卡那霉素，amthamine，西他沙星，流柔比星，金剛烷胺，異多柔比星，gludopa，波林菌素，艾氟沙星，他比勞肽，拉扎貝胺，伊那吉侖，氨柔比星，柔紅霉素，胞質(zhì)霉素，噠酮霉素，西馬特羅，(+)-艾沙莫坦，N-去甲基米拉美林，諾柏斯汀，磷巴胺，阿達洛爾，普拉米星B，氨磺洛爾，扎莫特羅，波爾霉素，利索利特，茚洛秦，地諾帕明，帕地洛，烏替普得，那地特羅，biemnidin，司帕沙星，西班米星，噻奈普汀，奧拉地洛，美索曲明，司佐胺，八角楓堿，齊帕特羅，扎普利拉，enkastins，ulifloxacin，(+)-索他洛爾，脫氧吉瑞霉素，阿托霉素A，阿托霉素C，多佐胺，非普地醇，地拉普利，環(huán)丙沙星，巴洛沙星，甲吲洛爾，柏拉非農(nóng)，雷米普利，多培沙星，地來洛爾，(-)-奈必洛爾，耐久霉素，依那普利，美盧君，zelandopam，優(yōu)格列波糖，舍曲林，卡維地洛，帕非洛爾，帕羅西汀，氟西汀，phendioxan，沙美特羅，索培卡諾，瑞匹諾坦，班布特羅，safinamide，替利洛爾，7-氧代星孢素，caldaret，舍曲林，西拉普利，貝那普利，丙索替諾，加替沙星，ovothiol B，阿達洛爾，替諾洛爾，氟洛克生，阿普諾辛，依非加群，普拉米星，salbostatin，艾生利特，(S)-去甲依莫帕米，埃斯波霉素Al，巴托拉嗪，艾生利特，奧舒替丁，喹那普利，dihydrexidine，argiopine，普拉米星D，卡羅曲普坦，hispidospermidin，silodosin，michellamine B，sibenadet，tetrindol，talibegron，topixantrone，nortopixantrone，tecalcet，buteranol，a-甲基腎上腺素，去甲煙堿，thiofedrine，來那培南，咪達普利，地棘蛙素，沛馬沙星，socorromycin，群多普利，坦洛新，地紅霉素，伊諾加群，vicenistatin，immepyr，immepip，balanol，奧比沙星，maropitant，達貝洛河，來立司瓊，ertapenem，nolomirole，莫西沙星，沃氟匹坦，鹵夫酮，美拉加群，ximelagatran，法舒地爾，isofagomine，偽麻黃堿，普羅帕酮，塞利洛爾，卡替洛爾，噴布洛爾，拉貝洛爾，醋丁洛爾，瑞普特羅，rimoterol，阿莫沙平，馬普替林，維洛沙秦，普羅替林，去甲替林，地藍天帕明，氧烯洛爾，普萘洛爾，氯胺酮，丁非洛爾，氟卡尼，妥洛特羅，苯呋洛爾，immucillin-H，vestipitant，cinacalcet，lapatinib，地氯雷他定，ladostigil，vildagliptin，tulathromycin B，becampanel，沙丁胺醇，delucemine，solabegron，帕羅西汀，加波沙朵，telavancin，ralfinamide，托莫西汀，dalbavancin，依拉非班，ferulinolol，非諾多泮，sumanirole，沙立佐坦，布林唑胺，pradofloxacin，garenoxacin，瑞波西汀，依洛匹坦，palindore，奈必洛爾，dinapsoline，普索洛爾，瑞匹諾坦，地美替林，米托蒽醌，諾氟沙星，地來洛爾，尼普地洛，艾司洛爾，異波帕胺，蠟派特，阿羅洛爾，福莫特羅，波吲洛爾，氯拉洛爾，甲氟喹，培哚普利，馬布特羅，比索洛爾，貝凡洛爾，倍他洛爾，特他洛爾，依諾沙星，洛曲非班，莫苷普利，決昔那韋，阿屬高萊，阿尼地坦，tigecycline，lubazodone，美羅培南，替莫普利，napsamycins，(-)-環(huán)丙洛爾，海鞘素，阿普非農(nóng)，蘭地洛爾，替羅非班，諾柏斯汀，雷沙吉蘭，司他秦多，吡庫特羅，阿布他明，美卡拉明，地發(fā)哌嗪，咪達普利，米達福太，manzamines，比螺酮，度洛西汀，利托西汀。其它含仲胺或伯胺的藥物被描述在多種對技術(shù)人員可獲得的概論中，例如，Merck Index，第13版，2001或PhysiciansDesk Reference，第59版，2005。因此，在參考文獻，例如上列的那些中描述的仲胺或伯胺藥物HNR7R8落在本說明書的范圍內(nèi)。
在一些實施方案中，HNR7R8是alendronate，氨磷汀，外消旋-巴氯芬，R-巴氯芬，卡比多巴，可樂定，環(huán)丙沙星，西沙必利，柔紅霉素，多柔比星，非諾多泮，非諾特羅，加巴噴丁，慶大霉素，卡那霉素，左旋多巴，美羅培南，metazoline，新霉素，氨羥二磷酸二鈉，普加巴林，妥布霉素，曲伐沙星或氨己烯酸。
在其它的實施方案中，HNR7R8是加巴噴丁。還在其它的實施方案中，HNR7R8是R-巴氯芬。還在其它的實施方案申，HNR7R8是如本申請中所定義的GABA類似物。
在一些實施方案中，式(III)化合物中的R2和R3不同，這樣與R2和R3連接的碳原子是立體中心。
在一些實施方案中，式(X)的化合物是手性和非外消旋的。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基、與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(III)化合物中的R2和R3不同并且式(I)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體。
在一些實施方案中，藥物HNR7R8是式(XI)的GABA類似物 其中R10和R13獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；并且R11和R12獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基或任選地，R11和R12與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。
在一些實施方案中，藥物HNR7R8是加巴噴丁，其中式(XI)中的R10和R13各自是氫，并且其中R11和R12與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)己基環(huán)。
在一些實施方案中，R1是異丙基，R2是甲基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是氫并且HNR7R8是加巴噴丁。
在一些實施方案中，藥物HNR7R8是巴氯芬，其中式(XI)中的R10、R12和R13各自是氫，并且其中R11是4-氯苯基。在其它的實施方案中，藥物HNR7R8是R-巴氯芬，其中式(XI)中的R10、R12和R13各自是氫，R11是4-氯苯基，并且與R11和R12連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是苯甲酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是異丁酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。
在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。還在其它的實施方案中，式(1)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，并且與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是新戊酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。還在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。還在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，HNR7R8是R-巴氯芬，R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，HNR7R8是R-巴氯芬，R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，HNR7R8是R-巴氯芬，R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R5和R6各自是異丁酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。在其它的實施方案中，HNR7R8是R-巴氯芬，R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R5和R6各自是異丁酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，上述方法的第四步驟優(yōu)選在溶劑中進行。適用于步驟(iv)中的溶劑包括，但不限于，丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶、乙酸乙酯，甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔-丁醇、水或它們的組合。在一些實施方案中，fc 溶劑是丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的組合。在其它的實施方案中，溶劑是乙腈和水的混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是乙腈和水的混合物，乙腈與水的體積比是大約1∶5至大約5∶1。還在其它的實施方案中，溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物，甲基叔-丁基醚與水的體積比是大約20∶1至大約2∶1。還在其它的實施方案中，溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物，其中甲基叔-丁基醚含有按體積計大約10％至大約50％丙酮。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷、水或它們的組合。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物，其含有大約0.001當量至大約0.1當量的相轉(zhuǎn)移催化劑。在一些實施方案中，相轉(zhuǎn)移催化劑是四烴基銨鹽。在其它的實施方案中，相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁銨鹽。
在一些實施方案中，步驟(iv)在大約-20℃到大約40℃之間的溫度下進行。在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約-20℃到大約25℃之間。還在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約0℃到大約25℃之間。還在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約25℃到大約40℃之間。
在步驟(iv)的一些實施方案中，反應(yīng)在不存在堿的情況下進行。
在步驟(iv)的其它實施方案中，反應(yīng)在存在無機堿的情況下進行。在一些實施方案中，無機堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。在其它的實施方案中，無機堿是碳酸氫鈉。
在步驟(iv)的一些實施方案中，反應(yīng)在存在有機堿的情況下進行。在一些實施方案中，有機堿是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯。在其它的實施方案中，有機堿是三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶。
另一方面，提供了合成式(III)的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法 它包括使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物； 其中HNR7R8是如上所述的含伯胺或仲胺的藥物并且R1到R6如在4.2.部分中所述。
HNR7R8、R1、R2、R3、R4、R5和R6的典型實施方案已被描述在上文或在4.2.部分中。上述方法的典型反應(yīng)條件(即，反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溫度、溶劑等)在上文也進行過描述。
在一些實施方案中，HNR7R8不是如Chen等人，在國際公開No.WO01/05183中公開的pseudomycin或pseudomycin類似物或衍生物。
5.實施例參照下列實施例進一步限定本發(fā)明，它們詳細描述了1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的制備，并闡述了合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯前藥的方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見的是，材料和方法都可以實現(xiàn)很多變化，而不背離本發(fā)明的范圍。
在以下實施例中，下列縮略語具有下列含義。如果一個縮略語沒有被定義，它具有通常接受的含義。
Atm＝ 大氣壓Boc＝ 叔-丁基氧羰基Cbz＝ 芐酯基DCC＝ 二環(huán)己基碳二亞胺DMAP ＝ 4-N，N-二甲氨基吡啶DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺DMSO ＝ 二甲亞砜g ＝ 克h ＝ 小時HPLC ＝ 高壓液相色譜法L ＝ 升LC/MS ＝ 液相色譜法/質(zhì)譜法M ＝ 體積摩爾min＝ 分鐘mL ＝ 毫升mmol ＝ 毫摩爾NHS＝ N-羥基琥珀酰亞胺
THF＝ 四氫呋喃TFA＝ 三氟乙酸TLC＝ 薄層色譜法TMS＝ 三甲基甲硅烷基μL＝ 微升μM＝ 微體積摩爾v/v＝ 體積比體積5.1實施例1O(1-氯乙基)S-甲基硫代碳酸酯(1)將甲硫醇(170g，3.5mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(386mL，502g，3.5mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液在冰-水浴中冷卻至0℃。用1小時滴加N-甲基嗎啉(388mL，357g，3.53mol)并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。用CH2Cl2(2L)稀釋反應(yīng)混合物，用水(1L)、飽和碳酸氫鹽溶液(1L)和鹽水(1L)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(95℃/20托)純化殘余物，提供標題化合物(1)，為無色液體形式(510g，94％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.82(d，J＝5.6Hz，3H)，2.38(s，3H)，6.57(q，J＝5.2Hz，1H)。
在(1)的替代性合成中，將甲硫醇(170g，3.53mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(505g，3.53mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液在冰-水浴中冷卻至0-4℃。用2小時向混合物中滴加三乙胺(357.6g，3.53mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液。從冰浴中取出反應(yīng)并在室溫下攪拌2小時。用水(3×1L)洗滌反應(yīng)，分離有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過真空蒸餾純化殘余物，得到無色液體形式的產(chǎn)物(500g，91.5％)。
在(1)的另一個替代性合成中，用2小時將21％(w/w)甲基硫醇鈉(580.7g，1.74mol)的水溶液添加到1-氯乙基氯甲酸酯(250g，1.74mol)和硫酸氫四丁銨(5.9g，17mmol)在CH2Cl2(450mL)中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物另外1小時，然后通過分離水相并用鹽水(2×250mL)萃取有機相進行處理。有機相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過真空蒸餾純化殘余物，得到無色液體形式的產(chǎn)物(277.3g，97％)。
5.2實施例2O-(1-氯乙基)S-乙基硫代碳酸酯(2)1-氯乙基氯甲酸酯(71.5g，0.5mol)在二乙醚(600mL)中的溶液在冰水浴中冷卻至0-4℃并用1小時滴加乙硫醇(37mL，0.5mol)和三乙胺(69.3mL，0.5mol)在二乙醚(200mL)中的溶液。從冰水浴中取出反應(yīng)混合物并在室溫下攪拌4小時。通過過濾去除三乙胺鹽酸鹽，減壓下濃縮濾液并通過真空蒸餾(67-68℃，240毫托)純化殘余物得到標題化合物(2)，為無色液體形式(75g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(t，3H)，1.8(d，3H)，2.9(dq，2H)，6.6(q，1H)。
5.3實施例3O-(1-氯乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(3)將叔-丁基硫醇(180g，2mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(284g，2mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液在冰-水浴中冷卻至0℃。用1小時時間滴加N-甲基嗎啉(212.1g，2.1mol)并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。用過量的CH2Cl2(2L)稀釋反應(yīng)混合物，用水(2×1L)、飽和碳酸氫鹽溶液(1L)和鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(135℃/20托)純化殘余物，提供標題化合物(3)，為無色液體形式(350g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(s，9H)，1.79(d，J＝6Hz，3H)，6.57(q，J＝5.6Hz，1H)。
5.4實施例4O-(1-氯乙基)S-苯基硫代碳酸酯(4)將苯硫醇(50g，450mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(65g，450mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液在冰-水浴中冷卻0-4℃。經(jīng)歷30分鐘向混合物中滴加三乙胺(450mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。從冰浴中取出反應(yīng)并在室溫下攪拌12小時。用水(3×500mL)洗滌反應(yīng)，分離有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到產(chǎn)物，為淡黃色液體(96g，98.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.82(d，3H)，6.6(q，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
5.5實施例5異丁酸四丁銨(5)氫氧化四丁銨在水中的40wt％溶液(250mL，99g，382mmol)、水(300mL)和異丁酸(33.8g，382mmol)在室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，得到標題化合物(5)，為蠟狀固體，其沒有進一步純化而被使用。
或者，氫氧化四丁銨在甲醇(1L，1mol)和異丁酸(88.5g，1mol)中的1M溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，得到標題化合物(5)，為蠟狀固體，其沒有進一步純化而被使用。
5.6實施例6O-(1-異丁酰氧基乙基)S-甲基硫代碳酸酯(6)將化合物(1)(308mg，2mmol)溶解在異丁酸(264mg，3mmol)中。將該混合物緩慢地加到異丁酸(264mg，3mmol)和二異丙基乙胺(387mg，3mmol)的預(yù)混合溶液中并將反應(yīng)混合物加熱到55℃16小時，用乙醚(50mL)稀釋，用水(2×10mL)，飽和碳酸氫鹽溶液(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(6)，為無色液體形式(400mg，97％)。通過真空蒸餾(135℃/20托)進一步純化產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，1.49(d，J＝5.6Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.54(m，IH)，6.91(q，J＝5.2Hz，1H)。
在(6)的替代性合成中，將化合物(1)(154.6g，1mol)、異丁酸(1.53mol)、40wt％含水氫氧化四丁銨(1L，1.53mol)和四氫呋喃(500mL)的溶液在室溫下攪拌48小時。用二乙醚(1L)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×3L)洗滌。分離有機相、用無水硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(135℃/20托)純化殘余物，得到無色液體形式的產(chǎn)物(150g，73.5％)。
5.7實施例7O-(1-異丁酰氧基乙基)S-乙基硫代碳酸酯(7)向異丁酸四丁銨(5)(382mmol)在四氫呋喃(500mL)中的溶液中添加化合物(2)(49g，288mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰?6小時，然后真空除去溶劑。殘余物溶解在二乙醚(600mL)中，用水(3×300mL)洗滌并分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(60℃/240毫托)純化殘余物得到產(chǎn)物(7)，為無色液體形式(40g，63％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.2(d，6H)，1.35(t，3H)，1.5(d，3H)，1.55(m，1H)，2.85(dq，2H)，6.95(q，1H)。
5.8實施例8O-(1-異丁酰氧基乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(8)將化合物(3)(392mg，2mmol)溶解在異丁酸(264mg，3mmol)中并且緩慢地將溶液添加到異丁酸(264mg，3mmol)和二異丙基乙胺(387mg，3mmol)的預(yù)混合溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到55℃16小時，然后用乙醚(50mL)稀釋，用水(2×10mL)，飽和的碳酸氫鹽溶液(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(8)，為無色液體形式(450mg，90％)。通過真空蒸餾(170℃/20托)純化產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.16(d，J＝7.2Hz，6H)，1.47(s，9H)，1.48(d，J＝5.6Hz，3H)，2.53(m，1H)，6.90(q，J＝5.2Hz，1H)。
5.9實施例9O-(1-異丁酰氧基乙基)S-苯基硫代碳酸酯(9)將化合物(4)(10g，46mmol)、異丁酸(30mL)、三乙胺(30mL)和碘化鈉(2g)的混合物攪拌并在50℃的油浴中加熱3天。用二乙醚(200mL)稀釋反應(yīng)混合物并連續(xù)用水(3×100mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和0.1M硫酸氫鉀水溶液(2×100mL)洗滌。分離有機相，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(9)，為淡黃色液體(12g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.2(d，6H)，1.5(d，3H)，2.55(m，1H)，6.95(q，1H)，7.4-7.5(m，5H)。
5.10實施例10[(1-異丁酰氧基乙氧基)羰基氧基]琥珀酰亞胺(10)向化合物(6)(1g，4.8mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中添加N-羥基琥珀酰亞胺(1.1g，9.5mmol)并將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。用10分鐘滴加32％(v/v)過乙酸在乙酸(3.4mL，1.1g，14.4mmol)中的溶液，然后讓溶液在室溫下攪拌3小時。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×10mL)、飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(10)，為無色油(1g，77％)。與己烷(20mL)研磨后，產(chǎn)物固化成白色固體。m.p50-54℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，1.56(d，J＝5.6Hz，3H)，2.55(m，1H)，2.82(s，4H)，6.80(q，J＝5.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z 296.4(M+Na)+。
在(10)的替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(558mg，4.8mmol)添加到化合物(6)(500mg，2.4mmol)在CH2Cl2中的溶液中并且將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。用10分鐘添加間-氯過苯甲酸(1.62g，7.2mmol，商品級77％在水中)并讓混合物在室溫下攪拌16小時。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×10mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層、過濾并真空濃縮，得到標題化合物(10)和間-氯苯甲酸。通過在硅膠上、用4∶6 EtOAc∶己烷洗脫的柱色譜法純化粗產(chǎn)物混合物。通過從叔-丁基甲基醚和己烷的混合物中重復結(jié)晶，除去殘余間-氯苯甲酸，得到分析純的產(chǎn)物(66mg，10％)。
在(10)的替代性合成中，向裝備有機械攪拌器、特氟隆涂布的熱電偶和氮氣入口的500mL、三頸燒瓶中裝入化合物(6)(1.66g，0.08mol)、N-羥基琥珀酰亞胺(11.04g，0.096mol)、單過氧鄰苯二甲酸鎂(80％技術(shù)級；110g，～2.3當量活性氧化劑)和CH2Cl2(180mL)。在20-25℃下將得到的白色的懸浮液攪拌5小時。過濾反應(yīng)混合物并使濾餅成漿以及用CH2Cl2(3×300mL)洗滌。過濾漿液并用水(300mL)洗滌有機相。然后用20％K2CO3水溶液(2×300mL)攪拌有機層兩次10分鐘，以除去鄰苯二甲酸，最后用鹽水(300mL)攪拌。用無水Na2SO4干燥有機層并濃縮，得到標題化合物(10)，為粘性產(chǎn)物(18.0g，82％)，其靜置固化。
在(10)的另一個替代性合成中，在氮氣氛下在0℃將三氟乙酸酐(2mL，14.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加到攪拌的脲-過氧化氫絡(luò)合物(2.74g，29.1mmol)和碳酸氫鈉(4g，48.5mmol)在無水CH2Cl2(80mL)中的懸浮液中。在0℃讓得到的混合物攪拌30分鐘。在0℃將N-羥基琥珀酰亞胺(1.1g，9.7mmol)添加到反應(yīng)混合物中，接著添加化合物(6)(1g，4.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，然后讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌16小時。傾析反應(yīng)混合物并真空除去溶劑。無色殘余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌?；旌嫌袡C層并用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到標題化合物(10)，為透明的油(1g，75％)，其在高真空下泵送后固化。
在(10)的另一個替代性合成中，在氮氣氛下在0℃將乙酸酐(2mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加到攪拌的脲-過氧化氫絡(luò)合物(2.74g，29.1mmol)和碳酸氫鈉(4g，48.5mmol)在無水CH2Cl2(80mL)中的懸浮液中。讓得到的混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃將N-羥基琥珀酰亞胺(1.1g，9.7mmol)添加到反應(yīng)混合物中，接著添加化合物(6)(1g，4.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，然后在40℃攪拌反應(yīng)混合物16小時。傾析反應(yīng)混合物并真空除去溶劑。無色殘余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌?；旌嫌袡C層并用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到標題化合物(10)，為透明的油，其在高真空下泵送后固化。
在(10)的另一個替代性合成中，向充分攪拌的脲-過氧化氫絡(luò)合物(47g，0.5mol)和N-羥基琥珀酰亞胺(13.8g，0.12mol)在二氯甲烷(100mL)中的懸浮液中添加固體馬來酸酐(29.4g，0.3mol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，然后用15分鐘緩慢添加化合物(6)(20.6g，0.1mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反應(yīng)用放熱器進行，該放熱器可通過使用用于冷卻的水浴進行控制。在20-25℃攪拌反應(yīng)混合物4小時，在此期間形成了白色沉淀。用水(200mL)稀釋反應(yīng)混合物并分離相。用二氯甲烷(200mL)萃取水層，用鹽水(200mL)洗滌合并的有機層并用無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到標題化合物(10)，為白色結(jié)晶固體(20.0g，73％收率)。
在(10)的還另一個替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(2.3g，20mmol)添加到化合物(8)(1g，4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中并將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。用10分鐘滴加32％(v/v)過乙酸在乙酸(0.92g，12mmol)中的溶液，然后讓溶液在室溫下攪拌3小時。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×10mL)，飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，得到標題化合物(10)，為無色油(0.9g，81％)。與己烷(20mL)研磨后，產(chǎn)物固化得到白色固體。
在(10)的還另一個替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(230mg，2mmol)添加到化合物(8)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中并將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。用10分鐘的時間添加間-氯過苯甲酸(670mg，3mmol，商品級77％在水中)并讓混合物在室溫下攪拌16小時。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×10mL)，飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(10)和間-氯苯甲酸。通過在硅膠上、用4∶6 EtOAc∶己烷洗脫的柱色譜法純化粗產(chǎn)物混合物。通過從叔-丁基甲基醚和己烷的混合物中重復結(jié)晶去除殘余間-氯苯甲酸，得到分析純的產(chǎn)物(30mg，11％)。
在(10)的還另一個替代性合成中，向裝備有機械攪拌器、特氟隆涂布的熱電偶和加液漏斗的500mL、三頸燒瓶中裝入化合物(8)(20.6g，0.1mol)、N-羥基琥珀酰亞胺(23.0g，0.2mol)和CH2Cl2(80mL)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃并以一定的速度將過乙酸(在乙酸中的32％溶液，16.7g，55mL，0.22mol)滴加到反應(yīng)混合物中，該速度使得溫度保持在5℃以下。添加完成時，攪拌反應(yīng)混合物4.5小時，保持溫度在或低于15℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并10％K2CO3水溶液中和，直到反應(yīng)混合物的pH為～7。然后用CH2Cl2(2×100mL)萃取混合物、用鹽水洗滌合并的CH2Cl2相并用無水硫酸鈉干燥。然后濃縮有機相，得到白色固體形式的粗產(chǎn)物(20.2g，75％)。通過將該固體溶解在異丙醇(41mL)，使混合物升溫40℃得到均勻的溶液，而將它重結(jié)晶。用2小時將該溶液冷卻至0℃并過濾和干燥產(chǎn)物，回收得到標題化合物(10)，為白色固體(16g，79％)，熔點為54-56℃。
5.11實施例11四丁銨1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸酯(11)含加巴噴丁(34.4g，200mmol)的溶液、氫氧化四丁銨在甲醇(200mL，200mmol)中的1M溶液，和另外的甲醇(200mL)在室溫下攪拌14小時。真空除去溶劑，然后添加甲苯(200mL)并減壓蒸發(fā)兩次。獲得稠糖漿形式的標題化合物(11)，并進一步在高真空下干燥以及沒有進一步純化被使用。
5.12實施例12{[(1-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(12)用1分鐘向加巴噴丁(1.7g，10mmol)和碳酸氫鈉(20mmol)在水(40mL)中的溶液中添加化合物(10)(2.73g，10mmol)在乙腈中的溶液(20mL)。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時。用二乙醚(100mL)稀釋反應(yīng)混合物并用0.1M硫酸氫鉀水溶液(3×100mL)洗滌。分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮得到標題化合物(12)，為白色固體(2.7g，96％)。通過在60℃溶解在1∶10乙酸乙酯∶庚烷(10mL)中，接著緩慢冷卻到4℃，將產(chǎn)物重結(jié)晶。過濾分離白色結(jié)晶產(chǎn)物。熔點63-64C。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.15(d，6H)，1.40-1.55(m，10H)，1.45(d，3H)，2.32(s，2H)，2.49-2.56(m，1H)，3.23(d，2H)，5.41(t，1H)，6.75(q，1H)。MS(ESI)m/z 330.29(M+H+)。
在(12)的替代性合成中，向裝配有機械攪拌器、氮氣入口和溫度探針的1-L三頸燒瓶中裝入化合物(10)(100g，0.36mol)、加巴噴丁(68.9g，0.40mol)、甲基叔-丁基醚(300mL)和水(30mL)。在室溫下攪拌懸浮液并在1.5小時后成為澄清的兩相混合物。6小時后，分離相并用額外的甲基叔-丁基醚(400mL)萃取水相。合并有機相并用飽和鹽水溶液(3×100mL)洗滌。真空濃縮澄清的有機相得到油，在高真空下將該油結(jié)晶過夜。收集標題化合物(12)，為白色固體(120g，99.5％收率)。
在(12)的替代性合成中，將含化合物(11)(4.1g，10mmol)和化合物(10)(2.73g，10mmol)在甲苯(40mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。用二乙醚(100mL)稀釋反應(yīng)混合物并用0.1M硫酸氫鉀水溶液(3×100mL)洗滌。分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標題化合物(12)，為白色固體(2.6g，93％)。
5.13實施例13O-(1-異丁酰氧基異丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯(13)的合成步驟AO-(1-氯異丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯(14)將夾套的10L裝配有機械攪拌器、溫度探針和加液漏斗的反應(yīng)器中的1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(1026g，6.0mol)和硫酸氫四丁銨(20g，60mmol)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液冷卻至10℃。用4小時向反應(yīng)混合物中逐漸添加甲基硫醇鈉(3L，6.4mol)的15％水溶液。在添加過程中反應(yīng)中等放熱并且內(nèi)部溫度維持在10至20℃。分離水相并且有機相用鹽水(2×2L)和水(2L)洗滌。用無水Na2SO4干燥有機層，過濾，并減壓下濃縮得到標題化合物(14)(1050g，5.76mol，96％)，為無色液體形式。1NMR(CDCl3，400MHz)δ1.1(dd，6H)，2.2(m，1H)，2.4(s，3H)，6.35(d，1H)。
步驟B四甲銨異丁酸酯(15)向20L圓底燒瓶中添加異丁酸(1300mL，14mol)和25％氫氧化四甲銨(5L，14mol)的水溶液。減壓下處去除水，并與甲苯(2×2L)共沸留下化合物(15)，為琥珀色液體，其沒有進一步純化而被使用。
步驟CO-(1-異丁酰氧基異丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯(13)向裝備有機械攪拌器和特氟隆涂布的熱電偶的3L三頸圓底燒瓶專中添加(15)(1672g，9mol)、異丁酸(264g，1.5mol)和(14)(1050g，5.76mol)。將反應(yīng)混合物加熱到80℃達12小時，通過1H NMR監(jiān)測反應(yīng)進展。反應(yīng)混合物冷卻至20℃，用EtOAc(1L)稀釋并用水(2×1L)、飽和的NaHCO3(1×2L)和水(1L)洗滌。分離有機相并減壓下濃縮得到產(chǎn)物(13)(905g，3.9mol，65％)，為無色液體形式。1NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(d，6H)，1.2(dd，6H)，2.05(m，1H)，2.35(s，3H)，2.6(m，1H)，6.7(d，1H)。
5.14實施例14(1R)-1-[((3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(16)的合成步驟A(3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基-3，4-二氫呋喃(17)在85℃下將2，3-二苯甲酰-D-酒石酸(100g，279mmol)在乙酸酐(300mL)中的懸浮液攪拌2小時，然后讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用乙醚和己烷的混合物(1∶1)洗滌并真空干燥，得到標題化合物(17)(80g，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.99(s，2H)，7.50(m，4H)，7.66(m，2H)，8.07(m，4H)。
步驟B1-羥基-(3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基吡咯烷(18)在0℃向(17)(60g，176mmol)在乙腈和水的混合物(8∶1，400mL)中的懸浮液中添加50％羥胺(13.0mL，211mmol)水溶液。得到的懸浮液在室溫下攪拌過夜，得到澄清的溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量的乙腈并將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。有機相用水和鹽水連續(xù)洗滌，用無水Na2SO4干燥并真空濃縮，得到該中間體，2，3-二苯甲酰氧基D-酒石酸單-異羥肟酸酯。將該化合物懸浮在甲苯中，在回流下加熱2小時，然后冷卻到室溫形成結(jié)晶固體。過濾收集產(chǎn)物，用乙醚和己烷(1∶1)的混合物洗滌，并真空干燥得到標題化合物(18)(58g，93％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.06(s，2H)，7.50(t，4H)，7.65(dt，2H)，8.06(m，4H)。MS(ESI)m/z 354.00(M-H)-。
步驟C.(1R)-1-[((3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(16)用2小時向0℃攪拌的化合物(18)(35g，98.6mmol)和硫代碳酸酯(13)(34.6g，148mmol)在二氯甲烷中的溶液中滴加32％過乙酸(300mmol)在乙酸中的溶液。在添加過乙酸過程中保持反應(yīng)溫度低于35℃。添加完成后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾得到的白色沉淀并用水，以及乙醚和己烷的混合物(1∶2)連續(xù)洗滌，然后真空干燥得到粗的標題化合物。將該產(chǎn)物從乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶1)中結(jié)晶一次，得到標題化合物(16)(13.7g，25％)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為98.4％d.e。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(d，6H)，1.22(d，3H)，1.22(d，3H)，2.20(m，1H)，2.64(hept.1H)，6.01(br.s，2H)，6.64(d，1H)，7.47(m，4H)，7.63(m，2H)，8.07(m，4H)。
5.15實施例154-{[(1R)-異丁酰氧基異丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(19)的合成在室溫下向攪拌的(16)(11.7g，21.7mmol)在THF和水的混合物(10∶1)(220mL)中的懸浮液中添加R-巴氯芬(4.78g，22.5mmol)。攪拌得到的反應(yīng)混合物，直到懸浮液變成澄清的溶液(約2小時)，然后真空濃縮以除去大部分溶劑。將殘余物分配在乙醚和水之間，用水和鹽水洗滌乙醚層，并用無水Na2SO4干燥。過濾并真空濃縮后，得到粗產(chǎn)物，然后通過急驟色譜法純化，在硅膠上用在己烷中10-20％丙酮的梯度洗脫。從丙酮/己烷混合物中結(jié)晶得到標題化合物(19)(8.22g，95％收率)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為99.9％d.e。1NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(d，6H)，1.17(d，3H)，1.18(d，3H)，1.99(m，1H)，2.55(hept.1H)，2.64(dd，1H)，2.76(dd，1H)，3.40(m，3H)，4.73(br.t，1H)，6.51(d，1H)，7.13(d，2H)，7.27(m，2H)。MS(ESI)m/z 398.50(M-H)-。
5.16實施例164-{[(1R)-異丁酰氧基異丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸鈉(20)的合成通過溶解在MeCN(0.5mL)中，然后添加NaHCO3水溶液(1當量)并聲處理15分鐘，將羧酸(19)轉(zhuǎn)化成鈉鹽。冷凍干燥除去溶劑，得到標題化合物(20)。1NMR(CD3OD，400MHz)δ0.93(d，3H)，0.94(d，3H)，1.94(m，1H)，1.08(d，3H)，1.10(d，3H)，2.37-2.54(m，3H)，3.31(m，3H)，6.43(d，1H)，7.23(s，4H)。MS(ESI)m/z 398.57(M-Na)-。
5.17實施例17(1S)-1-[((3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(21)的合成步驟A(3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基-3，4-二氫呋喃(22)向配備有機械攪拌器和特氟隆涂布的熱電偶的3-頸5L圓底燒瓶中添加(-)-2，3-二苯甲酰-L-酒石酸(1000g，2.79mol)，接著添加乙酸酐(2L)。攪拌懸浮液并加熱到85℃達2小時，在此期間，原料逐漸被溶解。之后短時間，產(chǎn)物開始在反應(yīng)混合物中結(jié)晶，然后將懸浮液冷卻到25℃。過濾收集產(chǎn)物，用在己烷中的10％丙酮(2×1L)洗滌，在50℃的真空爐中干燥過夜，得到標題化合物(22)，為白色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.0(s，2H)，7.45(app.t，4H)，7.65(app.t，2H)，8.05(d，4H)。
步驟B1-羥基-(3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基吡咯烷(23)向配備有機械攪拌器和特氟隆涂布的溫度探針的3-頸5L圓底燒瓶中添加(22)(2.79mol)，接著添加乙腈(2L)。在冰浴中將懸浮液冷卻到4℃，接著用1小時添加50％羥胺水溶液(180mL，2.93mol)。在添加過程中原料被逐步溶解，將反應(yīng)混合物升溫至20℃并攪拌1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用EtOAc(1L)稀釋并用1N HCl(2×1L)洗滌。分離有機相并真空濃縮得到粘性紅色糖漿。然后在100℃甲苯(2.5L)中加熱糖漿2小時并共沸除去水。糖漿被逐步溶解，然后產(chǎn)物結(jié)晶。冷卻到室溫后，過濾收集固體、用在己烷中的10％丙酮(2×1L)洗滌，并在真空爐中干燥，得到標題化合物(23)(862g，2.43mol，87％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.85(s，2H)，7.45(app.t，4H)，7.65(app t，2H)，8.05(m，4H)。
步驟C(1S)-1-[((3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2甲基丙基2-甲基丙酸酯(21)向配備有機械攪拌器、特氟隆涂布的溫度探針加液漏斗的3L三頸圓底燒瓶中裝入(13)(234g，1mol)、(23)(330g，0.95mol)和1，2-二氯乙烷(2200mL)。在氮氣氛下在冰水浴中將反應(yīng)混合物冷卻到15℃。用2小時向攪拌的反應(yīng)混合物中添加39％過乙酸在稀乙酸(500mL，2.94mol)中的溶液，同時保持溫度在15和22℃之間。保持該溫度另外12小時，在此期間形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物進一步冷卻到3-4℃，過濾收集產(chǎn)物，并用己烷(2×1L)洗滌。真空干燥產(chǎn)物，得到標題化合物(21)(128g，0.24mol，25％)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為＞99％d.e.。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(d，6H)，1.2(dd，6H)，2.1(m，1H)，2.65(m，1H)，6.0(br.s，2H)，6.6(d，1H)，7.45(app.t，4H)，7.65(app.t，2H)，8.05(d，4H)。
在化合物(21)的替代性合成中，向配備有機械攪拌器，特氟隆涂布的溫度探針和加液漏斗的5L三頸圓底燒瓶中裝入(13)(350g，1.5mol)、(23)(530g，1.5mol)和二氯甲烷(2L)。在氮氣氛下冰水浴中將反應(yīng)混合物冷卻到15℃。用4小時向攪拌的反應(yīng)混合物中添加過乙酸在稀乙酸(914mL，4.35mol)中的32％溶液，同時保持溫度在15℃和20℃之間。在該溫度下保持溶液另外16小時，然后轉(zhuǎn)移到22L分離漏斗中并除去小水層。用乙酸乙酯(2L)稀釋有機相并用水(6×1L)、0.2M偏亞硫酸氫鈉水溶液(2×1L)和飽和氯化鈉水溶液(2×1L)洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到白色固體。在50℃下將該固體溶解在乙酸乙酯(2L)中并用2小時將該溶液冷卻到室溫，然后進一步冷卻到0-2℃達1小時。在燒結(jié)的玻璃漏斗上收集得到的結(jié)晶物質(zhì)、用冷的乙酸乙酯洗滌并真空干燥得到標題化合物(21)，為白色固體(103g，190mmol，12.7％)，m.p.＝138.5-139.5℃。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為～89％d.e.。
5.18實施例184-{[(1S)-異丁酰氧基異丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(24)的合成向配備有機械攪拌器、溫度探針和氮氣入口的3L三頸圓底燒瓶中添加(21)(75g，139mmol)、R-巴氯芬(31.2g，146mmol)、THF(1000mL)和水(100mL)。在氮氣氛18-20℃攪拌懸浮液4小時。30分鐘內(nèi)反應(yīng)變得均勻。真空除去溶劑并用甲基叔-丁基醚(250mL)稀釋反應(yīng)混合物并用1N HCl(1×500mL)和水(2×200mL)洗滌。分離有機相并真空濃縮留下白色固體。通過急驟色譜法純化固體(800g硅膠；用在己烷中的20％丙酮洗脫)得到產(chǎn)物(50g，125mmol，90％收率)，為白色固體。從丙酮/己烷混合物或乙酸乙酯/庚烷混合物中結(jié)晶，得到標題化合物(24)(50g，125mmol，90％收率)，為白色固體。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為＞99％d.e.。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(m，6H)，1.15(m，6H)，1.94(m，1H)，2.52(m，1H)，2.58(dd，1H)，2.78(dd，1H)，3.28(m，2H)，3.49(m，1H)，4.68(t，1H)，6.48(d，1H)，7.10(d，2H)，7.24(d，2H)。MS(ESI)m/z398.14(M-H)-。
在化合物(24)的替代性合成中，向配備有機械攪拌器的1L圓底燒瓶中添加R-巴氯芬(40.3g，189mmol)、化合物(21)(99.3g，184mmol，d.e.＝89％)、丙酮(225mL)、甲基叔-丁基醚(525mL)和水(75mL)。在20-22℃攪拌懸浮液2.5小時。1.5h后通過LC/MS分析反應(yīng)混合物顯示，原料(21)被完全消耗。反應(yīng)混合物用2％HCl水溶液(30mL)和飽和氯化鈉水溶液(3×200mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，提供橙色的油(160g)。將油溶解在二氯甲烷(120mL)中并應(yīng)用到800g Biotage 75L硅膠色譜筒，在Biotage Flash 75徑向壓縮模件中。通過對柱的基質(zhì)應(yīng)用真空20分鐘除去二氯甲烷。用在己烷中的14％v/v丙酮(20L總體積)從柱中洗脫想要的產(chǎn)物。以500mL級分最初收集洗脫劑，直到通過TLC洗脫觀察到產(chǎn)物，此時以2×4L級分收集它，然后以400mL級分收集直到(通過TLC)在洗脫劑中觀察到副產(chǎn)物(23)。合并不含通過TLC肉眼可見的雜質(zhì)的級分，減壓濃縮并真空干燥得到標題化合物(24)(70g，175mmol，95％收率)。(通過LC-UV)測定產(chǎn)物的化學純度為～98.2％AUC并且通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為～88.4％d.e.。通過將固體溶解在丙酮(175mL)中并在水浴中升溫至53℃，接著用45分鐘逐漸添加己烷(1575mL)，保持內(nèi)部溫度在47和52℃之間，將產(chǎn)物重結(jié)晶。用2小時讓澄清溶液冷卻到室溫，接著進一步冷卻到0-2℃達1小時。過濾收集產(chǎn)物并用冷的丙酮/己烷(25mL/225mL)洗滌，在45℃真空爐中干燥24小時，得到標題化合物(24)(59.5g，149mmol)，為白色結(jié)晶固體。(通過LC-UV)測定產(chǎn)物的化學純度為～99.9％AUC并且通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為～98.7％d.e.。
5.19實施例194-{[(1S)-異丁酰氧基異丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸鈉(25)的合成通過溶解在MeCN，然后添加NaHCO3水溶液(1當量)并聲處理15分鐘，將羧酸(24)轉(zhuǎn)化成鈉鹽。冷凍干燥除去溶劑。從丙酮/己烷的混合物、乙酸乙酯/庚烷、THF/庚烷或1，2-二甲氧基乙烷/己烷中結(jié)晶，得到標題化合物(25)，為白色結(jié)晶固體。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90(d，6H)，1.14(d，3H)，1.15(d，3H)，1.91(m，1H)，2.40(m，1H)，2.52(m，2H)，3.30(m，3H)，6.41(d，1H)，7.22(s，4H)。MS(ESI)m/z398.08(M-Na)-。
5.20實施例20(1R)-1-[((3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基-吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(26)的合成步驟A(3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基-3，4-二氫呋喃(27)向L-酒石酸(5.0g，33.3mmol)在甲苯(60mL)中的懸浮液中添加異丁酰氯(11.3mL，107mmol)。將得到的懸浮液加熱到回流并在回流溫度下攪拌22小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到結(jié)晶固體，將該固體懸浮在乙醚和己烷的混合物(1∶3)中，過濾，用己烷洗滌并干燥得到想要的化合物(27)，為白色結(jié)晶固體(6.4g，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(d，J＝6.8Hz，12H)，2.72(hept，J＝6.8Hz，2H)，5.63(s，2H)。
步驟B1-羰基-(3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷(28)向0℃攪拌的化合物(27)(5.98g，22mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加50％的羥胺(1.75g，26.4mmol)水溶液。在室溫下攪拌得到的混合物3小時并用檸檬酸水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾和真空濃縮后，將殘余物懸浮在甲苯中并將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時，在Dean-Stark裝置中收集共沸放出的水。真空除去甲苯得到標題化合物(28)(6.3g，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.8Hz，12H)，2.69(hept，J＝6.8Hz，2H)，5.48(s，2H)。
步驟C(1R)-1-[((3R，4R)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(26)向0℃攪拌的化合物(28)(4.89g，17.0mmol)和硫代碳酸酯(13)(4.39g，18.7mmol)在CH2Cl2中的溶液中滴加32％過乙酸在乙酸(10.7mL，51.1mmol)中的溶液。在0℃至室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物21小時，通過NMR監(jiān)測反應(yīng)進展。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，通過短硅膠柱過濾粗產(chǎn)物，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到想要的化合物，為非對映體的混合物?；旌衔飶脑诩和橹械?％乙醚中小心地結(jié)晶得到標題化合物(26)(320mg)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為～82％d.e。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.03(d，J＝6.8Hz，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.22(d，J＝6.8Hz，12H)，2.15(m，1H)，2.61(hept，J＝6.8Hz，1H)，2.69(hept，J＝6.8Hz，2H)，5.61(br.s，2H)，6.59(d，J＝5.2Hz，1H)。
5.21實施例214-{[(1R)-異丁酰氧基異丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(19)的合成將化合物(26)和R-巴氯芬在10％v/v水-乙腈中的懸浮液在室溫下攪拌4小時。真空除去乙腈得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物分配在水和乙酸乙酯之間。用水(3x)和鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將產(chǎn)物從20％乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到標題化合物(19)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為～92％d.e.。
5.22實施例22(1S)-1-[((3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基-吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(29)的合成步驟A(3S，4S)-2，5-二氧代-34-二異丁酰氧基-3，4-二氫呋喃(30)向D-酒石酸(5.0g，33.3mmol)在甲苯(60mL)中的懸浮液中添加異丁酰氯(11.3mL，107mmol)。將得到的懸浮液加熱到回流并在回流溫度下攪拌22小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到結(jié)晶固體，將該固體懸浮在乙醚和己烷的混合物(1∶3)中，過濾，用己烷洗滌并干燥得到想要的化合物(30)，為白色結(jié)晶固體(6.4g，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(d，J＝6.8Hz，12H)，2.72(hept，J＝6.8Hz，2H)，5.63(s，2H)。
步驟B1-羥基-(3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷(31)向0℃攪拌的化合物(30)(5.98g，22mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加50％的羥胺(1.75g，26.4mmol)水溶液。在室溫下攪拌得到的混合物3小時并用檸檬酸水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾并真空濃縮后，將殘余物懸浮在甲苯中并將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時，在Dean-Stark裝置中收集共沸放出的水。真空除去甲苯，得到標題化合物(28)(6.3g，定量收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.8Hz，12H)，2.69(hept，J＝6.8Hz，2H)，5.48(s，2H)。
步驟C(1S)-1-[((3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(29)向0℃攪拌的化合物(31)(4.89g，17.0mmol)和硫代碳酸酯(13)(4.39g，18.7mmol)在CH2Cl2中的溶液中滴加32％的過乙酸在乙酸(10.74mL，51.06mmol)中的溶液。在0℃至室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物21小時，通過NMR監(jiān)測反應(yīng)進展。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，通過短硅膠柱過濾粗產(chǎn)物，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到想要的化合物，為非對映體的混合物。將該混合物從在己烷中的5％乙醚中小心地結(jié)晶，得到標題化合物(29)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為～84％d.e.。另外重結(jié)晶得到具有更大非對映體純度的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(d，J＝6.8Hz，6H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，2.17(m，1H)，2.62(hept，J＝6.8Hz，1H)，2.70(hept，J＝6.8Hz，2H)，5.63(br.s，2H)，6.60(d，J＝5.2Hz，1H)。
5.23實施例234-{[(1S)-異丁酰氧基異丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(24)的合成也可按照與實施例21中相同的方法制備標題化合物，通過用(1S)-1-[((3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(29)置換化合物(26)。
最后，應(yīng)該注意，具有實施本發(fā)明的替代方式。因此，應(yīng)該將本實施方案看成是舉例說明性的而不是限制性的，并且本發(fā)明不受本文中所給出細節(jié)的限制，而是可以在所附權(quán)利要求的范圍和等同方案內(nèi)進行修改。
通過參考將本文中所引用的所有出版物和專利以其部并入本文。
權(quán)利要求
1.合成式(I)的1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯化合物的方法，它包括 (i)使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，以提供式(VI)的化合物；(ii)使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，以提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；并且(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下，與氧化劑(IX)接觸，得到式(I)的化合物； 其中X是Cl、Br或I；B1+是堿金屬陽離子、季銨陽離子或有機堿的共軛酸；B2+是季銨陽離子、有機堿的共軛酸、堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；R1是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基；R2和R3獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲?；?、取代的氨甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者任選地，R2和R3與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4是C1-4烴基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烴基；并且R5和R6獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、雜芳基、羥基、亞磺酰氨基、或者任選地，R5和R6與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X是Cl。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1選自C1-6烴基、取代的C1-6烴基、C3-6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烴基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基或環(huán)己基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R2和R3獨立地選自氫、C1-4烴基、取代的C1-4烴基、C1-4烴氧羰基、C3-6環(huán)烴基、C3-6環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烴基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R2是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基并且R3是氫。
7.權(quán)利要求5的方法，其中R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基并且R3是甲基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中R2和R3與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R5和R6都是氫。
11.權(quán)利要求1的方法，其中R5和R6各自是酰氧基、烴氧基羰基氧基、烴氧基、氨甲酰氧基或羥基。
12.權(quán)利要求11的方法其中R5和R6各自是乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基或芐氧基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R5和R6各自是異丁酰氧基或苯甲酰氧基。
14.權(quán)利要求1的方法，其中R1是異丙基，R2是甲基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是氫。
15.權(quán)利要求1的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是苯甲酰氧基。
16.權(quán)利要求1的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是異丁酰氧基。
17.權(quán)利要求1的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是新戊酰氧基。
18.權(quán)利要求1的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基。
19.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物中的R2和R3不同，這樣與R2和R3連接的碳原子是立體中心。
20.權(quán)利要求19的方法，其中式(X)的化合物是手性的和非外消旋的。
21.權(quán)利要求20的方法，其中式(X)化合物中的R5和R6各自是異丁酰氧基或苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
22.權(quán)利要求20的方法，其中式(X)化合物中的R5和R6各自是異丁酰氧基或苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
23.權(quán)利要求20的方法，其中式(I)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體。
24.權(quán)利要求23的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
25.權(quán)利要求23的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是苯甲酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
26.權(quán)利要求23的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是異丁酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
27.權(quán)利要求23的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，R5和R6各自是異丁酰氧基，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
28.權(quán)利要求1的方法，其中式(V)的B1+包括堿金屬陽離子。
29.權(quán)利要求28的方法，其中式(V)的B1+包括鈉離子。
30.權(quán)利要求1的方法，其中式(V)的B1+包括選自四甲銨、四乙銨、四丁銨、三乙銨、二異丙基乙銨、N-甲基嗎啉和吡啶的陽離子。
31.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(iii)在堿存在下進行。
32.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)在存在選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、水和它們的組合的溶劑下進行。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述溶劑包括二氯甲烷、水或它們的組合。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述溶劑包括二氯甲烷和水的兩相混合物，含有大約0.001當量至大約0.1當量的四烴基銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑。
35.權(quán)利要求32的方法，其中步驟(i)在大約-20℃到大約25℃之間的溫度下進行。
36.權(quán)利要求35的方法，其中步驟(i)在大約0℃到大約25℃之間的溫度下進行。
37.權(quán)利要求1的方法，其中式(VII)的B2+是選自四甲銨、四乙銨、四丁銨、三乙銨、二異丙基乙銨、N-甲基嗎啉和吡啶的陽離子。
38.權(quán)利要求1的方法，其中式(VII)的B2+包括鋰、鈉或鉀離子。
39.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)在存在選自四氫呋喃、二烷、二氯甲烷、甲苯、吡啶、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、水、式(VII)化合物的共軛酸和它們的組合的溶劑下進行。
40.權(quán)利要求39的方法，其中步驟(ii)在大約-20℃到大約100℃之間的溫度下進行。
41.權(quán)利要求1的方法，其中氧化劑(IX)包括選自過氧酸、過氧化物、臭氧和氧的組分。
42.權(quán)利要求41的方法，其中過氧酸選自過氧乙酸、間-氯過氧苯甲酸、單過氧-鄰-苯二甲酸、單過氧馬來酸、過氧三氟乙酸和它們的鹽。
43.權(quán)利要求42的方法，其中過氧酸包括過氧乙酸。
44.權(quán)利要求41的方法，其中氧化劑(IX)和硫代碳酸酯(VIII)以氧化劑(IX)∶硫代碳酸酯(VIII)為約10∶1到約1∶1之間的摩爾比存在。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述摩爾比是在大約3∶1到大約1∶1之間。
46.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(iii)在存在選自乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、甲基叔-丁基醚、環(huán)己烷或它們的組合的溶劑下進行。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑包括乙酸、二氯甲烷或它們的組合。
48.權(quán)利要求46的方法，其中步驟(iii)在大約-20℃到大約80℃之間的溫度下進行。
49.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(iii)在大約-20℃到大約25℃之間的溫度下進行。
50.權(quán)利要求48的方法，其中步驟(iii)在大約25℃到大約60℃之間的溫度下進行。
51.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(iii)在不存在堿的情況下進行。
52.式(I)的化合物， 及其鹽和溶劑合物，其中R1是異丙基；R2是甲基；R3是氫；并且R5和R6各自是氫。
53.式(I)的化合物， 及其鹽和溶劑合物，其中R1是異丙基；R2是異丙基；R3是氫；并且R5和R6各自是苯甲酰氧基。
54.式(I)的化合物， 及其鹽和溶劑合物，其中R1是異丙基；R2是異丙基；R3是氫；并且R5和R6各自是異丁酰氧基。
55.權(quán)利要求53的化合物，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
56.權(quán)利要求53的化合物，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
57.權(quán)利要求54的化合物，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
58.權(quán)利要求54的化合物，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
59.權(quán)利要求1的方法，它還包括(iv)使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物； 其中HNR7R8是含伯胺或仲胺的藥物。
60.權(quán)利要求59的方法，其中HNR7R8是加巴噴丁。
61.權(quán)利要求60的方法，其中R1是異丙基，R2是甲基、R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是氫。
62.權(quán)利要求59的方法，其中HNR7R8是R-巴氯芬。
63.權(quán)利要求62的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是苯甲酰氧基。
64.權(quán)利要求63的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
65.權(quán)利要求63的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
66.權(quán)利要求62的方法，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是甲基、乙基或叔-丁基，并且R5和R6各自是異丁酰氧基。
67.權(quán)利要求66的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。
68.權(quán)利要求66的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，并且與R6連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。
69.權(quán)利要求59的方法，其中步驟(iv)在存在選自丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、水和它們的組合的溶劑下進行。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述溶劑包括乙腈和水的混合物。
71.權(quán)利要求70的方法，其中乙腈和水以乙腈∶水為大約1∶5至大約5∶1的體積比存在。
72.權(quán)利要求69的方法，其中所述溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物。
73.權(quán)利要求72的方法，其中甲基叔-丁基醚和水以甲基叔-丁基醚∶水為大約20∶1至大約2∶1的體積比存在。
74.權(quán)利要求73的方法，其中甲基叔-丁基醚含有按體積計大約10％至大約50％丙酮。
75.權(quán)利要求59的方法，其中步驟(iv)在大約-20℃和大約40℃之間的溫度下進行。
76.權(quán)利要求75的方法，其中步驟(iv)在大約0℃到大約25℃之間的溫度下進行。
77.權(quán)利要求75的方法，其中步驟(iv)在大約25℃的溫度下進行。
78.權(quán)利要求59的方法，其中步驟(iv)在不存在堿的情況下進行。
79.權(quán)利要求59的方法，其中步驟(iv)在存在堿的情況下進行。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。
81.權(quán)利要求79的方法，其中所述堿是選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和吡啶的有機堿。
82.合成式(XI)的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它包括使式(I)的化合物與加巴噴丁或其鹽或溶劑合物接觸， 其中R1、R2、R3、R5和R6如在權(quán)利要求1中所定義。
83.合成式(XII)的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它包括使式(I)的化合物與巴氯芬或其鹽或溶劑合物接觸， 其中R1、R2、R3、R5和R6如在權(quán)利要求1中所定義。
84.合成式(XIII)的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它包括使式(I)的化合物與R-(-)-巴氯芬或其鹽或溶劑合物接觸， 其中R1、R2、R3、R5和R6如在權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
描述了合成1－(酰氧基)－烴基氨基甲酸酯，尤其是合成含伯胺或仲胺藥物的1－(酰氧基)－烴基氨基甲酸前藥的方法。還描述了合成是合成1－(酰氧基)－烴基氨基甲酸酯中的有用中間體的1－(酰氧基)－烴基N－羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法。
文檔編號C07D207/00GK1902175SQ200480039607
公開日2007年1月24日 申請日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月30日
發(fā)明者M·A·蓋洛普, 戴學東, R·A·肖伊爾曼, S·P·拉亞爾, S·K·曼泰提, 要芬梅, T·潘, M·盧德維克, 彭舸, S·巴特 申請人:什諾波特有限公司