專利名稱：N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環(huán)－2，2,1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-保護(hù)的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷類藥物中間體的制備方法，特別涉及一種N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
N-保護(hù)的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷是較為重要的藥物中間體，但是到目前為止并沒有有效的制備這一產(chǎn)品的工業(yè)合成方法。文獻(xiàn)中曾報(bào)道了兩種制備方法，方法一，以L-羥基脯氨酸為原料，首先經(jīng)過常用的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，然后通過Mitsunobu反應(yīng)得到N-保護(hù)的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷(Heterocycles 1983，817-828)；方法二，同樣先保護(hù)L-羥基脯氨酸，然后用Jone’s試劑氧化仲醇為酮，之后使用硼氫化鈉得到還原產(chǎn)物順式羥基脯氨酸，最后用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)縮合得到N-保護(hù)的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷(Aust.J.Chem.1967，1493)。
文獻(xiàn)合成路線1
上述合成路線1不適用于工業(yè)規(guī)模批量反應(yīng)，這是因?yàn)?a)所使用原料較昂貴，成本高，例如，必須用到偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦來進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)；(b)反應(yīng)會生成較多副產(chǎn)物，導(dǎo)致后處理工藝復(fù)雜，需要柱層析純化最后的產(chǎn)品，所得到的產(chǎn)物收率和產(chǎn)物純度對工業(yè)規(guī)模的制備方法而言不能令人滿意。
文獻(xiàn)合成路線2 上述合成路線2不適用于工業(yè)規(guī)模批量反應(yīng)，這是因?yàn)?a)用Jone’s試劑氧化仲醇為酮，對保護(hù)基的要求相對要高Jone’s試劑(三氧化鉻的硫酸溶液)是強(qiáng)酸性的，那么要求保護(hù)基必須耐酸，這樣對于反應(yīng)來說存在很大的局限性；(b)三氧化鉻的副產(chǎn)物對環(huán)境污染嚴(yán)重；(c)所使用原料較昂貴，成本高，例如，最后用到二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，(d)反應(yīng)生成的副產(chǎn)物較難除去，也需要柱層析純化產(chǎn)品，收率只有50～60％，無法實(shí)現(xiàn)規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是解決了現(xiàn)有N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷制備工藝中需要柱層析純化，無法規(guī)?；a(chǎn)的問題；提供一種整體收率較高、制備成本較低的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明以常規(guī)、易得的L-羥基脯氨酸為原料，通過甲酯化、叔丁氧羰基保護(hù)、對甲苯磺酸酯化、水解和內(nèi)酯化后得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷。
本發(fā)明的具體合成工藝如下 在上述工藝過程中，我們首先采用連續(xù)合成的方法對L-羥基脯氨酸進(jìn)行甲酯化、叔丁氧羰基保護(hù)和對甲苯磺酸酯化。
甲酯化反應(yīng)，甲醇作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)試劑選自氯化亞砜、濃硫酸和乙酰氯中的一種，反應(yīng)溫度為0℃-60℃，優(yōu)選起始反應(yīng)溫度為室溫(20℃-25℃)；反應(yīng)后的粗產(chǎn)物直接上保護(hù)，保護(hù)基團(tuán)試劑用BOC酸酐，輔助助劑選用三乙胺，反應(yīng)溶劑可用甲醇、1，4-二氧六環(huán)和二氯甲烷中的一種，反應(yīng)溫度為0℃-70℃，優(yōu)選起始反應(yīng)溫度為室溫(20℃-25℃)；最后直接對甲苯磺酸酯化，采用對甲苯磺酰氯，輔助助劑選用吡啶或者三乙胺，反應(yīng)溶劑選用四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一種，反應(yīng)溫度為0℃-100℃，優(yōu)選起始反應(yīng)溫度為室溫(20℃-25℃)。三步收率為81～89％。
然后，我們連續(xù)進(jìn)行水解反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)，在水解反應(yīng)中，我們選用常用且易得的堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等，反應(yīng)溶劑選自水、甲醇，乙醇，丙酮和四氫呋喃中的一種，溫度為室溫至78℃。然后直接進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)，反應(yīng)試劑可選用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種，反應(yīng)溶劑可用丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮中的一種，反應(yīng)溫度為室溫至110℃。兩步反應(yīng)收率為82～87％。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明反應(yīng)工藝選擇合理，其采用了經(jīng)濟(jì)易得、能規(guī)模化生產(chǎn)的原料L-羥基脯氨酸經(jīng)甲酯化、叔丁氧羰基保護(hù)、對甲苯磺酸酯化、水解和內(nèi)酯化后得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷，其總體收率達(dá)到66～77％，本發(fā)明反應(yīng)容易控制，制備成本較低，且中間體可以通過重結(jié)晶提純，因此可進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例1N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(300g，2.29mol)溶于無水甲醇(2.0L)，室溫下滴加氯化亞砜(335g，2.8mol)，反應(yīng)液回流攪拌1小時，濃縮至干得粗產(chǎn)品L-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽，直接將其溶于甲醇(6.0L)，室溫下加入三乙胺(680g，6.3mol)和BOC酸酐(520g，2.4mol)，反應(yīng)1小時后，濃縮干，得到粗產(chǎn)品N-叔丁氧羰基-L-羥基脯氨酸甲酯，將其溶于二氯甲烷(3L)，室溫下加入無水吡啶(237g，3.0mol)和對甲苯磺酰氯(437g，2.3mol)，反應(yīng)2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3L)，分層，有機(jī)相再用水(3L)洗滌，濃縮至干得粗品，甲基叔丁基醚(2.5L)重結(jié)晶后得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(813g，2.04mol)，產(chǎn)率89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，5.04(s，1H)，4.18(m，1H)，3.62(d，J＝9.2Hz，3H)，3.35～3.45(m，2H)，3.40(s，2H)，2.05～2.40(m，2H)，1.30(d，J＝9.2Hz，9H)；Ms(M++1，400.1)。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(710g，1.78mol)溶于甲醇(3.5L)，室溫下加入氫氧化鉀水溶液(5N，0.4L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產(chǎn)品溶于丙酮(5L)，加入碳酸鈉(212g，2.0mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水析出固體，過濾得粗產(chǎn)品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷(330g，1.55mol).產(chǎn)率87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.5(s，1H)，3.40～3.55(m，2H)，2.00～2.20(m，2H)，1.45(s，9H)；Ms(M++1，214.1)。
實(shí)施例2N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(72g，0.55mol)溶于無水甲醇(0.48L)，室溫下滴加濃硫酸(60g，0.6mol)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時，濃縮至于得粗產(chǎn)品L-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽，直接將其溶于甲醇(1.44L)，室溫下加入三乙胺(163g，1.5mol)和BOC酸酐(1245g，0.58mol)，反應(yīng)1小時后，濃縮干，得到粗產(chǎn)品N-叔丁氧羰基-L-羥基脯氨酸甲酯，將其溶于甲苯(0.72L)，室溫下加入無水吡啶(56.9g，0.72mol)和對甲苯磺酰氯(104g，0.55mol)，反應(yīng)2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.72L)，分層，有機(jī)相再用水(0.72L)洗滌，濃縮至干得粗品，甲基叔丁基醚(0.6L)重結(jié)晶后得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(193g，0.48mol)，產(chǎn)率88％。其測試數(shù)據(jù)如上述實(shí)施例1第一步所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(852g，2.14mol)溶于四氫呋喃(6.0L)，室溫下加入氫氧化鋰水溶液(1N，3L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產(chǎn)品溶于甲乙酮(6L)，加入氫氧化鉀(345g，2.5mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水(6L)和乙酸乙酯(3L)分層，有機(jī)相濃縮至干得粗產(chǎn)品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷(381g，1.8mol).產(chǎn)率84％。其測試數(shù)據(jù)如上述實(shí)施例1所示。
實(shí)施例3N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(3g，22.9mmol)溶于無水甲醇(20mL)，室溫下滴加乙酰氯(2.2g，28mmol)，反應(yīng)液回流攪拌1小時，濃縮至干得粗產(chǎn)品L-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽，直接將其溶于1，4-二氧六環(huán)(60mL)，室溫下加入三乙胺(6.8g，63mmol)和BOC酸酐(5.2g，24mmol)，反應(yīng)1小時后，濃縮干，得到粗產(chǎn)品N-叔丁氧羰基-L-羥基脯氨酸甲酯，將其溶于四氫呋喃(30mL)，室溫下加入無水三乙胺(3.0g，30mol)和對甲苯磺酰氯(4.4g，23mmol)，反應(yīng)2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，分層，有機(jī)相再用水(30mL)洗滌，濃縮至干得粗品，甲基叔丁基醚(25mL)重結(jié)晶后得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(7.6g，19.0mmol)，產(chǎn)率83％。其測試數(shù)據(jù)如上述實(shí)施例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(64g，0.16mol)室溫下加入氫氧化鈉水溶液(5N，0.04L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產(chǎn)品溶于甲基異丁基酮(0.5L)，加入碳酸鉀(25g，0.18mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水(300mL)分層，有機(jī)相濃縮至干得粗產(chǎn)品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷(28g，0.13mol).產(chǎn)率82％。其測試數(shù)據(jù)如上述實(shí)施例1所示。
實(shí)施例4N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成按照上述實(shí)施例1中第一步所述連續(xù)甲酯化、叔丁氧羰基保護(hù)和對甲苯磺酸酯化工藝條件和操作步驟制備出相應(yīng)產(chǎn)物，其測試數(shù)據(jù)如上述例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(42.6g，0.11mol)溶于乙醇(0.2L)，室溫下加入氫氧化鈉水溶液(5N，0.3L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產(chǎn)品溶于甲基異丙基酮(0.3L)，加入氫氧化鈉(4.8g，0.12mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水(3L)分層，有機(jī)相濃縮至于得粗產(chǎn)品，甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷(19g，0.09mol).產(chǎn)率84％。其測試數(shù)據(jù)如上述實(shí)施例1所示。
權(quán)利要求
1.N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，以常規(guī)、易得的L-羥基脯氨酸為原料，其特征是，L-羥基脯氨酸通過甲酯化、叔丁氧羰基保護(hù)、對甲苯磺酸酯化、水解和內(nèi)酯化后得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，上述反應(yīng)的反應(yīng)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，用連續(xù)合成的方法對L-羥基脯氨酸進(jìn)行甲酯化、叔丁氧羰基保護(hù)和對甲苯磺酸酯化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，在所述的甲酯化反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)試劑選自氯化亞砜、濃硫酸和乙酰氯中的一種，反應(yīng)溫度為0℃-60℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，起始反應(yīng)溫度為室溫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)中，保護(hù)基團(tuán)試劑用BOC酸酐，輔助助劑選用三乙胺，反應(yīng)溶劑選自甲醇、1，4-二氧六環(huán)和二氯甲烷中的一種，反應(yīng)溫度為0℃-70℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，起始反應(yīng)溫度為室溫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，對甲苯磺酸酯化反應(yīng)中，采用對甲苯磺酰氯，輔助助劑選用吡啶或者三乙胺，反應(yīng)溶劑選用四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一種，反應(yīng)溫度為0℃-100℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，起始反應(yīng)溫度為室溫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環(huán)-2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法，其特征是，所述的水解反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，在水解反應(yīng)中，所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種，反應(yīng)溶劑選自水、甲醇，乙醇，丙酮和四氫呋喃中的一種，反應(yīng)溫度為室溫至78℃，然后直接進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)，反應(yīng)試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種，反應(yīng)溶劑選自丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮中的一種，反應(yīng)溫度為室溫至110℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環(huán)－2，2，1庚烷連續(xù)合成的工業(yè)化制備方法。本發(fā)明以常規(guī)、易得的L－羥基脯氨酸為原料，通過甲酯化、叔丁氧羰基保護(hù)、對甲苯磺酸酯化、水解和內(nèi)酯化后得到N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環(huán)－2，2，1庚烷。其化學(xué)反應(yīng)式如圖。本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)中成本高，收率低，環(huán)境污染等問題，無需柱層析純化，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；墓I(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D491/08GK1986548SQ20051011185
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者周盛峰, 吳岳林, 馬汝建, 唐蘇翰, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司