專利名稱：雙芳基脲類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙芳基脲類衍生物、作為藥物的雙芳基脲類衍生物、作為raf-激酶抑制劑的雙芳基脲類衍生物、雙芳基脲類衍生物用于生產(chǎn)藥物的用途、生產(chǎn)含有所述雙芳基脲類衍生物的藥用組合物的方法、通過(guò)所述方法制備得到的藥用組合和治療方法，所述治療方法包括給予所述藥用組合物。
蛋白磷酸化是細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的基本過(guò)程。蛋白激酶和磷酸酯酶兩者的協(xié)同作用控制著磷酸化的水平，從而控制著特定靶蛋白的活性。蛋白磷酸化在信號(hào)轉(zhuǎn)換中是起重要作用的因素之一，其中細(xì)胞外信號(hào)通過(guò)蛋白磷酸化和脫磷酸化作用的級(jí)聯(lián)而放大和增殖，例如，在p21ras/raf通路中。
人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)p21ras基因是Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)鼠肉瘤病毒的致癌基因。在人類中，細(xì)胞ras基因(c-ras)的特征突變與許多類型的癌癥有關(guān)。在培養(yǎng)物中，已經(jīng)證明了這些使Ras構(gòu)成活性的突變等位基因能夠轉(zhuǎn)化細(xì)胞，例如在鼠細(xì)胞系NIH 3T3中。
p21ras致癌基因是導(dǎo)致人實(shí)體瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因素，在30％的所有人類癌癥中會(huì)產(chǎn)生變異(Bolton等，(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。致癌的Ras突變已經(jīng)在下列癌癥中被證實(shí)，例如，肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎腫瘤、皮膚腫瘤和血液腫瘤(Ddjei等在(2001)，J.Natl.Cancer Inst.93(14)，1062-74；Midgley，R.S.和Kerr，D.J.(2002)Critical Rev.Onc/hematol 44，109-120；Downward，J.(2003)，Nature reviews 3，11-22)。在其正常、未變異形式時(shí)，ras蛋白在幾乎所有組織中都是信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的重要元素，上述級(jí)聯(lián)是由生長(zhǎng)因子受體控制的(Avruch等在(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。
在生物化學(xué)方面，ras是鳥嘌呤核苷結(jié)合蛋白，在GTP-結(jié)合的活性態(tài)和GDP-結(jié)合的靜止態(tài)之間的循環(huán)由ras內(nèi)源性GTP酶和其他調(diào)節(jié)蛋白的活性嚴(yán)格控制。ras基因產(chǎn)物與三磷酸鳥嘌呤(GTP)和二磷酸鳥嘌呤(GDP)結(jié)合，并將GTP水解為GDP。正是Ras的GTP-結(jié)合態(tài)具有活性。在癌細(xì)胞的ras變異中，內(nèi)源性GTP酶的活性降低，因此，蛋白質(zhì)向下游效應(yīng)器如ras激酶?jìng)鬟f構(gòu)成性生長(zhǎng)信號(hào)。這就導(dǎo)致攜帶這些變異的細(xì)胞出現(xiàn)癌性生長(zhǎng)(Magnuson等在(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。Ras原致癌基因需要功能完整的c-raf1原致癌基因以便于轉(zhuǎn)導(dǎo)由高級(jí)真核細(xì)胞的受體和非受體酪氨酸激酶所啟動(dòng)的生長(zhǎng)和分化信號(hào)。
c-raf-1原致癌基因的激活必須要活化的Ras的參與，Ras激活Raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所經(jīng)過(guò)的生化步驟現(xiàn)在已經(jīng)非常明確。已經(jīng)證明的是通過(guò)向raf激酶給予去活抗體從而抑制raf激酶信號(hào)通路，或者通過(guò)顯性失活的raf激酶或顯性失活的MEK(raf激酶的底物)的共同表達(dá)，使得活性ras的效能受到抑制，導(dǎo)致向正常表型生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)化的細(xì)胞出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，參見(jiàn)Daum等在(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等在(1994)JBiol.Chem.，269，30105-8，Kolch等在(1991)Nature，349，426-28)以及Weinstein-Oppenheimer等在Pharm.&Therap.(2000)，88，229-279中的綜述。
同樣，無(wú)論體外還是體內(nèi)，raf激酶的抑制(通過(guò)寡脫氧核苷酸)都與多種類型的人腫瘤生長(zhǎng)的抑制有關(guān)(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75；geiger等在(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等在(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；McPhillips等在(2001)，Br.J.Cancer 85(11)1753-8)。
Raf絲氨酸-和蘇氨酸-特異性蛋白激酶為胞質(zhì)酶，它能夠刺激多種細(xì)胞系中的細(xì)胞生長(zhǎng)(Rapp，U.R.等在(1988)在致癌基因手冊(cè)(The oncogenehandbook)中有描述，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(ed.)ElsevierScience Publishers；The Netherlands，第213-253頁(yè)；Rapp，U.R.等在(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53173-184；Rapp，U.R.等(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(eds)，Berlin，Springer-Verlag 166129-139)。
已經(jīng)定性了三種同功酶
c-Raf(也稱為Raf-1，c-raf-1或c-raf1)(Bonner，T.I.等(1986)NucleicAcids Res.141009-1015)，A-Raf(Beck，T.W.等(1987)Nucleic Acids Res.15595-609)和B-Raf(Qkawa，S.等在(1998)Mol. Cell.Biol.82651-2654；Sithanandam，G等在(1990)Oncogene1775)。這些酶在不同的組織中表達(dá)不同。Raf-1在被測(cè)定的所有的器官和所有的細(xì)胞系中都可以被表達(dá)，A-和B-Raf在泌尿生殖和腦組織中可以分別被表達(dá)(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5345-351)。
Raf為原致癌基因當(dāng)以特定改變的形式表達(dá)時(shí)，它們可以使得細(xì)胞惡變。通過(guò)除去或干擾蛋白質(zhì)N-末端負(fù)調(diào)節(jié)域，導(dǎo)致致癌活性的基因改變能夠產(chǎn)生構(gòu)成性活性蛋白激酶(Heidecker，G.等(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等在(1987)在致癌基因和癌癥(Oncogenes andcancer)中，S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(ed).Japan Scientific Press，Tokyo)。向采用大腸桿菌(Escherichia coli)表達(dá)載體制備的具有致癌活性但非野生型形式的Raf-蛋白的NIH 3T3細(xì)胞微量注射，導(dǎo)致形態(tài)轉(zhuǎn)化并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等在(1987)，在致癌基因和癌癥(Oncogenes and cancer)中；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(ed.)Japan Scientific Press，Tokyo；Smith，M.R.等(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。在大范圍的人類癌癥中已經(jīng)鑒別出了B-Raf的活化的突變體，例如，在結(jié)腸癌、卵巢癌、黑色素瘤和肉瘤中(Davies，H.等(2002)，Nature 417 949-945.公開于6月9日，2002年，10.1038/nature00766)。優(yōu)勢(shì)變異(preponderant mutation)為在激酶活性區(qū)域(V599E)中的單一擬磷取代(phosphomimetic substitution)，導(dǎo)致構(gòu)成性激酶活性和NIH3T3細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。
所以，活化的Raf-1為細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)活化劑。Raf-1蛋白絲氨酸激酶為有絲分裂原信號(hào)傳導(dǎo)的備選下游效應(yīng)器，因?yàn)镽af致癌基因克制了由于細(xì)胞ras活性阻礙而導(dǎo)致的生長(zhǎng)抑制，上述活性阻礙可能是由于細(xì)胞變異(ras回復(fù)突變型細(xì)胞)或者是由于抗-ras抗體的微量注射所致(Rapp，U.R.，et al.(1988)在致癌基因手冊(cè)中有描述，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(ed.)，Elsevier Science Publishers；The Netherlands，第213-253頁(yè)；Smith，M.R.等在(1986)Nature(London)320540-543)。
對(duì)于多數(shù)膜結(jié)合致癌基因的轉(zhuǎn)化以及對(duì)于血清中含有的有絲分裂原的生長(zhǎng)刺激，均需要c-Raf功能(Smith，M.R.等(1986)Nature(London)320540-543)。有絲分裂原通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)Raf-1蛋白絲氨酸激酶活性(Morrison，D.K.等在(1989)Cell 58648-657)，它也能夠影響亞細(xì)胞的分布(Olah，Z.等.(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等(1988)ColdSpring Harbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。Raf-1激活生長(zhǎng)因子包括血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)(Morrison，D.K.等在(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等在(1990)EMBO J.93649-3657)、胰島素(Blackshear，P.J.等在(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)(Morrison，R.K.等在(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白介素2(Turner，B.C.等在(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白介素3以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等在(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
當(dāng)進(jìn)行細(xì)胞有絲分裂原處理時(shí)，瞬時(shí)激活的Raf-1蛋白絲氨酸激酶向核周邊區(qū)域和核心易位(Olah，Z.等在(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等在(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53173-184)。含有活化的Raf的細(xì)胞在其基因表達(dá)模式上有所改變(Heidecker，g.等在(1989)，多級(jí)致癌作用中的基因和信號(hào)傳導(dǎo)，N.Colburn(ed.)，Marcel Dekker，Inc.，New York，第339-374頁(yè))，并且在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染分析中，Raf致癌基因能夠激活A(yù)p-I/PEA3-依賴型啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄(Jamal，S.等在(1990)Science344463-466；Kaibuchi，K.等在(1989)J.Biol.Chem.26420855-20858；Wasylyk，C.等在(1989)Mol.Cell.Biol.92247-2250)。
至少有兩個(gè)獨(dú)立的通過(guò)細(xì)胞外有絲分裂原的Raf-1激活通路一個(gè)包括蛋白激酶C(KC)，第兩個(gè)由蛋白酪氨酸激酶啟動(dòng)(Blackshear，P.J.等在(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.等(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.等在(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.等在(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.等在(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)。在以上兩種情況中，激活均包括了Raf-1蛋白質(zhì)的磷酸化。Raf-1磷酸化可以是由自磷酸化放大的激酶級(jí)聯(lián)的結(jié)果，或者也可以是完全由自磷酸化導(dǎo)致的，上述自磷酸化是由推定的活化配體與Raf-1調(diào)節(jié)域結(jié)合而啟動(dòng)的，類似于二酰甘油對(duì)PKC的活化(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
血管生成過(guò)程是在已存在的脈管系統(tǒng)中新血管(一般是指毛細(xì)血管)的生成。血管生成包括(i)內(nèi)皮細(xì)胞的活化；(ii)血管通透性增加；(iii)隨后的基底膜溶解和血漿成分外滲(extravisation)導(dǎo)致臨時(shí)性的纖維蛋白凝膠細(xì)胞外基質(zhì)形成；(iv)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；(v)轉(zhuǎn)移的內(nèi)皮細(xì)胞重組以形成功能性毛細(xì)血管；(vi)毛細(xì)血管襻形成；并且(vii)基底膜沉積，血管周邊細(xì)胞向新形成的血管募集。
在胚胎發(fā)育到成熟的過(guò)程中，組織生長(zhǎng)期間正常的血管生成被激活，然后在成熟期間，處于相對(duì)靜止的狀態(tài)。
在傷口愈合期間和女性生殖循環(huán)的某些階段，正常的血管生成也被激活。不當(dāng)?shù)幕虿±硇缘难苌膳c某些疾病狀態(tài)有關(guān)，包括各種視網(wǎng)膜疾病、局部缺血性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥。疾病狀態(tài)中血管生成的作用一直在被討論中，例如，F(xiàn)an等在Trends inPharmacol Sci.1654 66中，Shawver等在1997年2月的DOT Vol.2，No.2中，F(xiàn)olkmann在1995年的Nature Medicine 127-31中。
在癌癥中，實(shí)體瘤的生長(zhǎng)已經(jīng)被證明是血管生成依賴性的(參見(jiàn)Folkmann，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6.)。因此，廣泛采用的策略是針對(duì)前-血管生成通路，以便于為這些巨大而尚未滿足的醫(yī)學(xué)需要提供新的治療方法。
Raf參與了血管生成過(guò)程。內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子bFGF)通過(guò)Ras/Raf/Mek/Erk激酶級(jí)聯(lián)激活受體酪氨酸激酶(如VEGFR-2)和信號(hào)，并保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡(Alavi等在(2003)，Science 301，94-96；Hood，J.D.等在(2002)，Science 296，2404；Mikula，M.等在(2001)，EMBO J.20，1952；Hauser，M.等在(2001)，EMBO J.20，1940；Wojnowski等在(1997)，Nature Genet.16，293)。VEGF激活VEGFR-2在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中是一個(gè)關(guān)鍵步驟，它能夠啟動(dòng)腫瘤血管生成。VEGF表達(dá)對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言是構(gòu)成性的，也能夠響應(yīng)某些刺激而向上調(diào)節(jié)。一種此類刺激為組織缺氧，其中VEGF表達(dá)在腫瘤和有關(guān)的宿主組織中均被向上調(diào)節(jié)。通過(guò)與細(xì)胞外VEGF結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，VEGF配體能夠激活VEGFR-2。這就導(dǎo)致VEGFRs的受體產(chǎn)生二聚合并且使得位于VEGFR-2的細(xì)胞外激酶域的酪氨酸殘基發(fā)生自磷酸化。激酶域自ATP向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移一個(gè)磷酸根，從而為VEGFR-2的信號(hào)蛋白下游提供結(jié)合位點(diǎn)，最終導(dǎo)致血管生成的啟動(dòng)(McMahon，G.，The Oncologist，Vol.5，No.90001，3-10，April 2000)。
對(duì)B-raf基因靶向破壞的小鼠在成長(zhǎng)過(guò)程中死于血管缺損(Wojnowski，L.等1997，Nature genetics 16，第293-296頁(yè))。這些小鼠在血管系統(tǒng)的形成和血管生成中有缺損，例如，血管增大，分化的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加。
對(duì)于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的鑒定和與其它信號(hào)通路的相互作用的檢測(cè)，許多科學(xué)家已經(jīng)建立了適當(dāng)?shù)哪Ｐ突蚰Ｐ拖到y(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(如Khwaja等在EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(如White等在Oncogene，2001，20，7064-7072)。對(duì)于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的特定步驟的檢測(cè)，可以使用干擾化合物(interfering compound)用于信號(hào)調(diào)節(jié)(如Stephens等在Biochemical J.，2000，351，95-105)。在動(dòng)物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或者任何本申請(qǐng)所列出的臨床疾病中，本發(fā)明化合物也可以用作檢測(cè)激酶依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的試劑。
對(duì)于本領(lǐng)域每一個(gè)技術(shù)人員而言，激酶活性的測(cè)定是一項(xiàng)眾所周知的技術(shù)。采用底物的激酶活性測(cè)定的常規(guī)實(shí)驗(yàn)體系，例如，組蛋白(如Alessi等在FEBS Lett.1996，399，3，第333-8頁(yè))或髓磷酯堿性蛋白在文獻(xiàn)中都有詳細(xì)的描述(如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，第14535頁(yè))。
對(duì)于激酶抑制劑的鑒定，各種分析體系都是可以使用的(參見(jiàn)，例如Walters等在Nature Drug Discovery 2003，2；第259-266頁(yè))。例如，在親近閃爍檢測(cè)(如Sorg等在J.of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或快速板測(cè)定中，可以測(cè)定作為底物的蛋白質(zhì)或肽與γATP的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，檢測(cè)不到信號(hào)或者測(cè)定到的放射性信號(hào)衰減。另外，均相時(shí)間分辨熒光共振能量傳遞(homogeneous time-resolvedfluorescence resonance energy transfer)(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)也用于分析方法中(例如Sills等在J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它基于非放射活性的ELISA分析方法采用特異性磷酸-抗體(AB)。磷酸-AB只與磷酸化的底物結(jié)合。該結(jié)合采用與抗體共軛的二級(jí)過(guò)氧化物酶可以進(jìn)行檢測(cè)，例如，通過(guò)化學(xué)發(fā)光測(cè)定(如Ross等在Biochem.J.，2002，366，977-981)。
本發(fā)明提供的化合物通常稱為雙芳基脲類衍生物，包括芳基和/或雜芳基衍生物，優(yōu)選為激酶抑制劑，更優(yōu)選為raf激酶的抑制劑。因?yàn)樵撁笧閜21ras下游效應(yīng)器，優(yōu)選的抑制劑在藥用組合物中可用于人用或獸用，其中raf激酶通路抑制劑可用于，如，治療由raf激酶介導(dǎo)的腫瘤和/或癌性細(xì)胞的生長(zhǎng)。更特別的是，優(yōu)選的化合物用于治療人或動(dòng)物的實(shí)體癌，例如，鼠癌(murine cancer)，因?yàn)檫@些癌癥的發(fā)展依賴于ras蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，所以對(duì)于中斷該級(jí)聯(lián)(即抑制raf激酶)的治療較為敏感。因此，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療raf激酶通路所介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥，優(yōu)選為實(shí)體癌，例如，癌癥(如，肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(如骨髓白血病)或腺瘤(如絨毛結(jié)腸腺瘤)、病理性血管生成和轉(zhuǎn)移性細(xì)胞遷移。另外，所述化合物優(yōu)選用于治療補(bǔ)體活性依賴型慢性炎癥(Niculescu等在(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷性病毒)介導(dǎo)的免疫缺陷(Popik等在(1998)J Virol，726406-6413)和感染性疾病，流感病毒A(Pleschka，S.等(2001)，Nat.Cell.Biol，3(3)301-5)和幽門螺桿菌感染(Wessler，S.等(2002)，F(xiàn)ASEB J.，16(3)417-9)。
因此，本發(fā)明的主題為式I的雙芳基脲類衍生物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，式I化合物為
其中Ar1、Ar2分別獨(dú)立選自含有6-14個(gè)碳原子和乙烯型不飽和的芳烴類或者含有3-10個(gè)碳原子和一或兩個(gè)獨(dú)立選自N、O及S雜原子的芳雜環(huán)基，E、G、M、Q和U分別獨(dú)立選自碳原子和氮原子，前提是一個(gè)或多個(gè)E、G、M、Q和U為碳原子并且X與碳原子相連，R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12，其中R5、R6在上述每一個(gè)取代基中分別獨(dú)立選自H和A；R8、R9和R10獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、A、含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR15)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet，或者在NR11R12中R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可任選含有1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子；所述雜環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自A、R13、＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，R13、R14獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A選自下列基團(tuán)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基和飽和的雜環(huán)基，優(yōu)選選自下列基團(tuán)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4分別獨(dú)立選自含有5-12個(gè)、優(yōu)選5-10個(gè)碳原子的芳烴基，可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，Het為飽和、不飽和或芳香雜環(huán)基，優(yōu)選含有1-3個(gè)雜原子，更優(yōu)選含有1-2個(gè)雜原子，所述雜原子優(yōu)選選自N、O和S，更優(yōu)選選自N和O；所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、A和(CH2)mAr6，其中
Ar6為5-或6-元芳烴，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、n和m分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4或5，X代表鍵或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自下列基團(tuán)O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4、5或6，并且j為1、2、3、4、5或6，Y選自O(shè)、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨(dú)立選自R13、R14所給出的定義，且R22獨(dú)立選自R11、R12所給出的定義，g為1、2或3，優(yōu)選1或2，p、r分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4或5，q為0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1或2，u為0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2，并且Hal獨(dú)立選自F、Cl、Br和I。
本文所用術(shù)語(yǔ)“有效量”是指可以使研究者或臨床醫(yī)生正在研究的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類產(chǎn)生響應(yīng)的藥物或藥用成分的量。另外，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指與沒(méi)有接受此劑量的相應(yīng)的患者相比，產(chǎn)生下列效果的量改進(jìn)治療、康復(fù)、預(yù)防或改善疾病、不適或副作用，或者降低疾病或不適的發(fā)病速度。該術(shù)語(yǔ)的范圍也包括能夠有效提高正常生理功能的量。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”優(yōu)選指含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴類，并任選被選自下列基團(tuán)的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、任選被烷基取代的氨基甲酰基、任選被烷基取代的氨基磺?；?、硝基、氰基、鹵素或C1-C6全氟烷基，多重取代也是可以的。本文所用“烷基”的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”優(yōu)選指含有至少一個(gè)最多6個(gè)碳原子的如上所定義的烷基。本發(fā)明中所使用的支鏈或直鏈“C1-C6烷基”的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、正戊基和異戊基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞烷基”優(yōu)選指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，任選被選自下列基團(tuán)的取代基所取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；⒀醮?、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、任選被烷基取代的氨基甲酰基、氨基磺?；?任選被烷基所取代)、硝基、氰基、鹵素和低級(jí)全氟烷基，多重取代也是可以的。本文所用“亞烷基”包括但不限于亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“C1-C6亞烷基”優(yōu)選指含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子的如上所定義的亞烷基。本發(fā)明所使用的“C1-C6亞烷基”的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基和正亞丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“″hal”優(yōu)選指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“C1-C6鹵代烷基”優(yōu)選指含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子且被至少一個(gè)鹵素所取代的如上所定義的烷基，鹵素如上所定義。本發(fā)明所使用的支鏈或直鏈“C1-C6鹵代烷基”的實(shí)例包括但不限于獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)鹵素(如氟、氯、溴和碘)所取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和正丁基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“C3-C7環(huán)烷基”優(yōu)選指含有3-7個(gè)碳原子的非芳香烴環(huán)，任選包括C1-C6烷基連接基并通過(guò)它連接。C1-C6烷基如上所定義?！癈3-C7環(huán)烷基”的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”優(yōu)選也包括飽和的雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選選自如上所定義的環(huán)烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子被選自O(shè)、N和S的雜原子所替代，并任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，上述取代基優(yōu)選選自烷基、＝O、＝S和取代的或未取代的亞氨基基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“C3-C7亞環(huán)烷基”優(yōu)選指含有3-7個(gè)碳原子的非芳香脂環(huán)族二價(jià)烴基，任選被選自下列基團(tuán)的取代基所取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；⒀醮?、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、任選被烷基取代的氨基甲?；?、任選被烷基所取代的氨基磺?；?、硝基、氰基、鹵素、低級(jí)全氟烷基，多重取代也是可以的。本文所用“亞環(huán)烷基”的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基-1，1-二基、環(huán)丙基-1，2-二基、環(huán)丁基-1，2-二基、環(huán)戊基-1，3-二基、環(huán)己基-1，4-二基、環(huán)庚基-1，4-二基或環(huán)辛基-1，5-二基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)的”或術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”優(yōu)選指具有一個(gè)或多個(gè)不飽和度的3-12元雜環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自S、SO、SO2、O或N的雜原子，并任選被選自下列基團(tuán)的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、任選被烷基取代的氨基甲?；?、任選被烷基所取代的氨基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素或C1-C6全氟烷基，多重取代也是可以的。此環(huán)可任選與一個(gè)或多個(gè)其它“雜環(huán)的”環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。“雜環(huán)的”部分的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃、吡喃、1，4-二氧六環(huán)、1，3-二氧六環(huán)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、四氫噻喃、四氫噻吩等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”優(yōu)選指具有一個(gè)或多個(gè)不飽和度的3-12元雜環(huán)二基，含有一個(gè)或多個(gè)選自S、SO、SO2、O或N的雜原子，并任選被選自下列基團(tuán)的取代基所取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、任選被烷基取代的氨基甲?；?、任選被烷基所取代的氨基磺?；?、硝基、氰基、鹵素、低級(jí)全氟烷基、多重取代也是可以的。此環(huán)可任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或者與一個(gè)或多個(gè)其它“雜環(huán)的”環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合?！皝嗠s環(huán)基”的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃-2，5-二基、嗎啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二氧六環(huán)-2，3-二基、1，3-二氧六環(huán)-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、嗎啉-2，4-二基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”優(yōu)選指任選取代的苯環(huán)或者指任選取代的與一個(gè)或多個(gè)任選取代的苯環(huán)稠合的苯環(huán)體系，從而形成，如，蒽、菲或萘環(huán)體系。任選的取代基的實(shí)例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選被烷基取代的氨基甲酰基、任選被烷基所取代的氨基磺?；Ⅴ；?、芳酰基、雜芳?；?、酰氧基、芳?；趸?、雜芳?；趸?、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、C1-C6全氟烷基、雜芳基或芳基，多重取代也是可以的。“芳基”的實(shí)例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、聯(lián)苯基以及它們的取代的衍生物。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞芳基”優(yōu)選指苯環(huán)二基或者指與一個(gè)或多個(gè)任選取代的苯環(huán)稠合的苯環(huán)體系，且任選被選自下列基團(tuán)的取代基所取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選被烷基取代的氨基甲?；?、任選被烷基所取代的氨基磺?；?、酰基、芳?；?、雜芳?；ⅤＱ趸?、芳酰基氧基、雜芳酰基氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級(jí)全氟烷基、雜芳基和芳基，多重取代也是可以的?！皝喎蓟钡膶?shí)例包括但不限于苯-1，4-二基、奈1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳烷基”優(yōu)選指通過(guò)C1-C6烷基連接基所連接的如上所定義的芳基或雜芳基，其中C1-C6烷基如上所定義。“芳烷基”的實(shí)例包括但不限于芐基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-異唑基甲基、5-甲基-3-異唑基甲基和2-咪唑基乙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”優(yōu)選指單環(huán)5-7元芳環(huán)，或者指稠合的雙環(huán)芳環(huán)體系，所述雙環(huán)含有兩個(gè)此類5-7元單環(huán)芳環(huán)。這些雜芳環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)氮、硫和/或氧雜原子，同時(shí)N-氧化物和硫氧化物和二氧化物也是可以允許采用的雜原子取代基，并任選被最多三個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選被烷基取代的氨基甲?；?、任選被烷基所取代的氨基磺?；Ⅴ；?、芳?；?、雜芳酰基、酰氧基、芳?；趸?、雜芳?；趸⑼檠趸驶⑾趸?、氰基、鹵素、C1-C6全氟烷基、雜芳基或芳基，多重取代也是可以的。本文所用“雜芳基”的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、pyridazyl、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及其取代的形式。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”優(yōu)選指5-7元芳環(huán)二基，或者指多元雜芳環(huán)二基，含有一個(gè)或多個(gè)氮、氧或硫雜原子，同時(shí)N-氧化物和硫單氧化物和二氧化物也是可以允許采用的雜芳取代基，并任選被選自下列基團(tuán)的取代基所取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、任選被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任選被烷基取代的氨基甲酰基、任選被烷基所取代的氨基磺?；?、?；?、芳?；?、雜芳酰基、酰氧基、芳?；趸㈦s芳?；趸?、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級(jí)全氟烷基、雜芳基或芳基，多重取代也是可以的。對(duì)于多元芳環(huán)體系二基，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。本文所用“亞雜芳基”的實(shí)例為呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”優(yōu)選指基團(tuán)RaO-，其中Ra為如上所定義的烷基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”優(yōu)選指烷基部分含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子的如上所定義的烷氧基。本發(fā)明所使用的C1-C6烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”優(yōu)選指基團(tuán)RaO-，其中Ra為如上所定義的鹵代烷基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6鹵代烷氧基”優(yōu)選指其中鹵代烷基部分含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子的如上所定義的鹵代烷氧基。本發(fā)明所使用的C1-C6鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基，例如，三氟甲氧基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”優(yōu)選指RCRBO-基團(tuán)，其中RB為烷基，RC為芳基，均為如上所定義。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳氧基”優(yōu)選指RCO-基團(tuán)，其中RC為如上所定義的芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷硫基”優(yōu)選指RAS-基團(tuán)，其中RA為如上所定義的烷基，且術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷硫基”優(yōu)選指如上所定義的烷硫基，其中烷基部分含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷硫基”優(yōu)選指RDS-基團(tuán)，其中RD為如上所定義的鹵代烷基，且術(shù)語(yǔ)“C1-C6鹵代烷硫基”優(yōu)選指如上所定義的鹵代烷硫基，其中烷基部分含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺酰基”優(yōu)選指RAS(O)-基團(tuán)，其中RA為如上所定義的烷基，且術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基亞磺?；眱?yōu)選指如上所定義的烷基亞磺?；?，其中烷基部分含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰基”優(yōu)選指RASO2-基團(tuán)，其中RA為如上所定義的烷基，且術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺?；眱?yōu)選指如上所定義的烷基磺酰基，其中烷基部分含有至少1個(gè)最多6個(gè)碳原子。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氧代”優(yōu)選指基團(tuán)＝O。
本文所用術(shù)語(yǔ)“巰基”優(yōu)選指選基團(tuán)-SH。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羧基”優(yōu)選指基團(tuán)-COOH。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氰基”優(yōu)選指基團(tuán)-CN。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氰基烷基”優(yōu)選指基團(tuán)-RBCN，其中RB為如上所定義的烷基。本發(fā)明所使用的“氰基烷基”的實(shí)例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基異丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氨基磺酰基”優(yōu)選指基團(tuán)-SO2NH2。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氨基甲酰基”優(yōu)選指基團(tuán)-C(O)NH2。
本文所用術(shù)語(yǔ)“硫基”代表基團(tuán)-S-。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞磺?；贝砘鶊F(tuán)-S(O)-。
本文所用術(shù)語(yǔ)“磺酰基”代表基團(tuán)-S(O)2-或-SO2-。
本文所用術(shù)語(yǔ)“?；眱?yōu)選指基團(tuán)RFC(O)-，其中RF為如上所定義的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳?；眱?yōu)選指基團(tuán)RCC(O)-，其中RC為如上所定義的芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳?；眱?yōu)選指基團(tuán)REC(O)-，其中RE為如上所定義的雜芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”優(yōu)選指基團(tuán)RAOC(O)-，其中RA為如上所定義的烷基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“酰氧基”優(yōu)選指基團(tuán)RFC(O)O-，其中RF為如上所定義的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳?；趸眱?yōu)選指基團(tuán)RCC(O)O-，其中RC為如上所定義的芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳?；趸眱?yōu)選指基團(tuán)REC(O)O-，其中RE為如上所定義的雜芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羰基”或“羰基部分”優(yōu)選指基團(tuán)C＝O。
本文所用術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”或“硫代羰基部分”優(yōu)選指基團(tuán)C＝S。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氨基”、“氨基基團(tuán)”或“氨基部分”優(yōu)選指基團(tuán)NRGRG′，其中RG和RG′分別獨(dú)立優(yōu)選為選自下列基團(tuán)氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、?；头减；Ｈ绻鸕G和RG′均為氫，則NRGRG′也可稱為“未取代的氨基部分”或“未取代的氨基基團(tuán)”。如果RG和/或RG′不為氫，則NRGRG′也被稱為“取代的氨基部分”或“取代的氨基基團(tuán)”。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞氨基”或“亞氨基部分”優(yōu)選指基團(tuán)C＝NRG，其中RG優(yōu)選選自下列基團(tuán)氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、?；头减；Ｈ绻鸕G為氫，則C＝NRG也可被稱為“未取代的亞氨基部分”。如果RG為非氫基團(tuán)，則C＝NRG也可被稱為“取代的亞氨基部分”。
本文所用術(shù)語(yǔ)“乙烯-1，1-二基”優(yōu)選指基團(tuán)C＝CRKRL，其中RK和RL分別獨(dú)立優(yōu)選為選自下列基團(tuán)氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、硝基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、酰基和芳?；?。如果RK和RL兩者均為氫，則C＝CRKRL也可稱為“未取代的乙烯-1，1-二基”。如果RK和RL之一或兩者同時(shí)均為非氫基團(tuán)，則C＝CRKRL也可稱為“取代的乙烯-1，1-二基”。
如同本領(lǐng)域中常規(guī)，本文所用“基團(tuán)”、“基”及其復(fù)數(shù)形式通常具有相同的寓意。
本文所用術(shù)語(yǔ)“任選”是指隨后所述事件可能發(fā)生，也可能不發(fā)生，包括可能發(fā)生的事件和不發(fā)生的事件兩種情況。
本文所用術(shù)語(yǔ)“生理功能衍生物”優(yōu)選指本發(fā)明的任何藥學(xué)上可接受的衍生物，例如，酯或酰胺，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)，它們能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或其活性代謝產(chǎn)物。此類衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，無(wú)需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，可以參考教科書Burger′s Medicinal ChemistryAnd Drug Discovery，第5版，第1章Principles and Practice，在此引入其內(nèi)容作為參考，其中述及生理功能衍生物。
本文所用術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”優(yōu)選指由溶質(zhì)(本發(fā)明中的式I化合物或其鹽或其生理功能衍生物)和溶劑形成的各種化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。用于本發(fā)明的此類溶劑不會(huì)影響溶質(zhì)的生理活性。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選所使用的溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的溶劑的實(shí)例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選的溶劑為水。
本文所用術(shù)語(yǔ)“取代的”優(yōu)選指采用指定的取代基進(jìn)行的取代，除非另外說(shuō)明，多重取代是可以的。
本文所述的某些化合物可能含有一個(gè)或多個(gè)手性原子，或者可能存在兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體，它們通常為對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物包括立體異構(gòu)體的混合物，特別是對(duì)映異構(gòu)體的混合物，以及純化的立體異構(gòu)體，特別是純化的對(duì)映異構(gòu)體，或者包括富含立體異構(gòu)體的混合物，特別是富含對(duì)映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明范圍內(nèi)也包括由上述式I化合物所代表的化合物的單一的異構(gòu)體及其任何全部或部分平衡的混合物。本發(fā)明也包括由上述結(jié)構(gòu)所代表的化合物的單一異構(gòu)體與其中一個(gè)或多個(gè)手性中心逆轉(zhuǎn)形成的異構(gòu)體的混合物。同時(shí)，可以理解的是，式I化合物的所有的互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的混合物都包含在式I及其相應(yīng)的優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式和亞式的化合物范圍內(nèi)。
得到的外消旋物可以通過(guò)眾所周知的物理的或化學(xué)的方法拆分為異構(gòu)體。優(yōu)選通過(guò)與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)，自外消旋物形成非對(duì)映異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)牟鸱衷噭┑膶?shí)例為光學(xué)活性的酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸，如β-樟腦磺酸。通過(guò)采用填充有光學(xué)活性的拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?的色譜柱也可以方便地進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體的拆分；適當(dāng)?shù)南疵撘旱膶?shí)例為己烷/異丙醇/乙腈混合物。
通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)純化過(guò)程，例如，色譜法或分步結(jié)晶法，可以進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體的拆分。
當(dāng)然采用已經(jīng)是光學(xué)活性的起始物質(zhì)，通過(guò)上述方法，也可能得到式I的光學(xué)活性化合物。
除非另有說(shuō)明，可以理解的是，當(dāng)述及式I化合物時(shí)優(yōu)選包括式I’和I”化合物。除非另有說(shuō)明，可以理解的是，當(dāng)述及式I、I’和I”化合物時(shí)優(yōu)選包括其相應(yīng)的亞式的化合物，例如，亞式I.1到I.20，優(yōu)選式Ia到Iz和Iaa到Iuu的化合物。也可以理解的是下列實(shí)施方案，包括用途和組合物，盡管是采用式I進(jìn)行論述，也優(yōu)選適用于式I’、I”和亞式I.1到I.20，并優(yōu)選式Ia到Iz和Iaa到Iuu。
更較優(yōu)選下述式I化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中Ar1、Ar2分別獨(dú)立選自含有6-10個(gè)(優(yōu)選6個(gè))碳原子和乙烯型不飽和的芳香烴類或者含有3-8個(gè)(優(yōu)選4-6個(gè))碳原子和一或兩個(gè)雜原子的芳香雜環(huán)基，上述雜原子獨(dú)立選自N、O和S，優(yōu)選選自N和O。
R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12，其中R5、R6在上述結(jié)構(gòu)中分別獨(dú)立選自H和A，且n和/或k獨(dú)立為0、1、2、3或4，優(yōu)選1、2、3或4，更優(yōu)選為2或3；R8、R9和R10獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、A、含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，其中n和/或k獨(dú)立為0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1、2或3，更優(yōu)選為0或2；X代表鍵或者為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自下列基團(tuán)O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR18-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中
h、i分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1、2或3，且j為1、2、3、4、5或6，優(yōu)選1、2、3或4，g為1或2，優(yōu)選1，p為1、2或3，優(yōu)選1或2，且r為0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2。
本發(fā)明的主題特別為其中一個(gè)或多個(gè)取代基或基團(tuán)(優(yōu)選大部分取代基或基團(tuán))具有指明為優(yōu)選、更優(yōu)選、更較優(yōu)選或最優(yōu)選意義的式I化合物。
在式I化合物中，E、G、M、Q和U與E和U所連接的碳原子一起構(gòu)成二價(jià)6-元芳環(huán)或含氮雜芳環(huán)。優(yōu)選E、G、M、Q和U中的一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選E、G、M、Q和U中的兩個(gè)或多個(gè)，最優(yōu)選E、G、M、Q和U中的三個(gè)或多個(gè)為碳原子。最優(yōu)選，E、G、M、Q和U中的全部或之一不為氮原子。最優(yōu)選，E、G、M、Q和U與E和U與所連接的碳原子一起構(gòu)成二價(jià)6-元芳環(huán)或含氮雜芳環(huán)，選自下列基團(tuán)苯基、吡啶基和嘧啶，其中X優(yōu)選與碳原子相連。取代基R9優(yōu)選與碳原子相連。
更優(yōu)選的式I化合物為下式I’化合物 其中E、G、M、Q和U分別獨(dú)立選自碳原子和氮原子，前提是，6元環(huán)中的E、G、M、Q和U中的一個(gè)或多個(gè)為碳原子，另外的前提是X和優(yōu)選的取代基(R7)g和(R8)p分別與碳原子相連。更優(yōu)選，在含有E、G、M、Q和U的6-元環(huán)中，一次或多次被R7所取代，U為CR7，其中R7如前/后文所定義。因此，最優(yōu)選的式I化合物和式I’化合物為式I”化合物， 其中每一個(gè)R7基團(tuán)獨(dú)立選自上下文所給出的定義。
在式I化合物中，術(shù)語(yǔ)烷基優(yōu)選指無(wú)支鏈或有支鏈烷基，優(yōu)選含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(優(yōu)選1、2、3、4、5或6，更優(yōu)選1、2、3或4，最優(yōu)選1或2)個(gè)碳原子的無(wú)支鏈烷基或含有3、4、5、6、7、8、9或10(優(yōu)選3、4、5或6，更優(yōu)選3或4)個(gè)碳原子的有支鏈烷基。上述烷基任選被取代，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代(如至多為全鹵代烷基)，被一個(gè)或多個(gè)羥基或被一個(gè)或多個(gè)氨基所取代，所有的氨基均可任選被烷基所取代。如果烷基被鹵素所取代，則根據(jù)烷基的碳原子的數(shù)目，它通常含有1、2、3、4或5個(gè)鹵素原子。例如，甲基可以含有1、2或3個(gè)鹵素原子，乙基(含有2個(gè)碳原子的烷基)可以含有1、2、3、4或5個(gè)鹵素原子。如果烷基被羥基所取代，則它通常含有一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))羥基。如果羥基被烷基取代，則烷基取代基優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子，并優(yōu)選為未取代的或者被鹵素所取代，更優(yōu)選為未取代的。如果烷基被氨基所取代，則它通常含有一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))氨基。如果氨基被烷基所取代，則烷基取代基優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子，并優(yōu)選為未取代的或者被鹵素所取代，更優(yōu)選為未取代的。根據(jù)式I化合物，烷基優(yōu)選為選自下列基團(tuán)甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、異丙基、叔-丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，更優(yōu)選的基團(tuán)為2-丁基、正戊基、新-戊基、異戊基、己基和正癸基，更較優(yōu)選為甲基、乙基、三氟甲基、異丙基和叔-丁基。
在式I化合物中，鏈烯基優(yōu)選為選自下列基團(tuán)烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲-丁烯基，更較優(yōu)選為4-戊烯基、異戊烯基和5-己烯基。
在式I化合物中，亞烷基優(yōu)選為非支鏈，更優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，更較優(yōu)選為亞丙基或亞丁基。
在式I化合物中，亞烷基環(huán)烷基優(yōu)選具有5-10個(gè)碳原子，并優(yōu)選為亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基，更較優(yōu)選為亞甲基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞甲基環(huán)庚基，另外還可以為亞乙基環(huán)丙基、亞乙基環(huán)丁基、亞乙基環(huán)戊基、亞乙基環(huán)己基或亞乙基環(huán)庚基、亞丙基環(huán)戊基、亞丙基環(huán)己基、亞丁基環(huán)戊基或亞丁基環(huán)己基。
在式I化合物中，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”優(yōu)選包括式O-烷基基團(tuán)，其中烷基為如上所定義的烷基。更優(yōu)選，烷氧基選自下列基團(tuán)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基及其鹵代(特別是全鹵代)衍生物。優(yōu)選的全鹵代衍生物選自下列基團(tuán)O-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式I化合物中，術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”優(yōu)選包括式CuH2u+1-O-(CH2)v的支鏈和非支鏈基團(tuán)，更優(yōu)選為其非支鏈基團(tuán)，其中u和v分別獨(dú)立選自1-6。最優(yōu)選為u＝1且v為1-4。
在式I化合物中，術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”包括如上所定義的烷氧基烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素所取代，例如全鹵代烷氧基烷基。
在式I化合物中，環(huán)烷基優(yōu)選具有3-7個(gè)碳原子，并優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)丁基，更優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基，更較優(yōu)選為環(huán)庚基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。此處所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”也優(yōu)選包括飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子被選自O(shè)、NH、NA和S的雜原子所取代，其中A如上下文所取代。如上所定義的環(huán)烷基可任選被取代，取代基優(yōu)選選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和鹵素。
在式I化合物中，Ar3-Ar6優(yōu)選分別獨(dú)立選自苯基、萘基和聯(lián)苯基，它們可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15。
在式I化合物中，Het優(yōu)選為任選取代的雜環(huán)基，更優(yōu)選為任選取代的飽和雜環(huán)基。在取代的飽和雜環(huán)基中，取代基優(yōu)選選自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和鹵素。更較優(yōu)選，Het選自下列基團(tuán)1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-(4-(2-羥基乙基))-哌嗪基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、噌啉基、異噌啉基、2-吡啶基(pyridazyl)、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。更優(yōu)選，如上所定義的Het任選被一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和鹵素。更優(yōu)選，Het為未取代的或者被＝O取代一次或兩次。
在式I化合物中，飽和的雜環(huán)基優(yōu)選為取代的或未取代的飽和雜環(huán)基，更優(yōu)選未取代的飽和雜環(huán)基，優(yōu)選選自上面Het定義中所給出的飽和基團(tuán)。更優(yōu)選，如上所定義的飽和的雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和鹵素。更優(yōu)選，飽和的雜環(huán)基為未取代的或者被＝O取代一次或兩次。
在式I化合物中，含有6-14個(gè)碳原子和乙烯型不飽和的芳香烴類或者含有3-10個(gè)碳原子和一或兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的芳香雜環(huán)基優(yōu)選選自本文中芳基、雜芳基和/或Het所給出的定義。雜芳基更優(yōu)選為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、pyridazyl、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基，更較優(yōu)選為吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和/或咪唑基。芳基更優(yōu)選為任選取代的苯環(huán)或與一個(gè)或多個(gè)任選取代的苯環(huán)稠合的任選取代的苯環(huán)體系，從而形成，例如，蒽、菲或萘體系。更優(yōu)選，芳基選自下列基團(tuán)苯基、2-萘基、1-萘基、聯(lián)苯基。
在式I化合物中，Ar1優(yōu)選選自下列基團(tuán)苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基，更優(yōu)選選自苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基和唑基。最優(yōu)選，Ar1為苯基或吡啶基。
在式I化合物中，Ar2優(yōu)選選自下列基團(tuán)苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基和咪唑基，更優(yōu)選選自苯基、吡啶基和嘧啶基，且最優(yōu)選選自苯基和吡啶基。
特別優(yōu)選的雙芳基脲類衍生物如上下文所述，其中R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，并更優(yōu)選選自O(shè)Het、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kOR13和NR11(CR5R6)kOR13，其中n和k分別獨(dú)立選自1、2、3或4。
如果R5和/或R6為A，則在上述每一個(gè)基團(tuán)中，A優(yōu)選分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基和飽和的雜環(huán)基，更優(yōu)選選自下列基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，最優(yōu)選烷基。
優(yōu)選，在一個(gè)基團(tuán)中h和i的和超過(guò)0。
優(yōu)選，在一個(gè)基團(tuán)中n和k的和超過(guò)0。
在R7中，n和/或k優(yōu)選不為0。
在R7中，(CR5R6)n和/或(CR5R6)k優(yōu)選為線性或支鏈烷基，優(yōu)選線性或支鏈C1-C4烷基，如前/后所述可任選被取代，優(yōu)選為未取代的。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面涉及如下定義的式I化合物，其中R8、R9和/或R10中n為0，特別是在R10中。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面涉及如下定義的式I化合物，其中在基團(tuán)R7中，n為1、2或3，并最優(yōu)選為2。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的方面涉及如下定義的式I化合物，其中X代表橋連基團(tuán)，選自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i。
本發(fā)明優(yōu)選涉及式I化合物，其中至少所述基團(tuán)中之一具有上面所給出的優(yōu)選的意義。
化合物的某些更優(yōu)選的基團(tuán)可以通過(guò)下列亞式I.1)到I.20)表達(dá)，它相應(yīng)于式I并且其中沒(méi)有詳細(xì)表述的基團(tuán)如式I中所定義，但其中I.1)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基；I.2)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，且p為1、2或3；I.3)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，p為1、2或3，且R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；I.4)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；
I.5)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1；I.6)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，且u為0；I.7)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，
p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0，且q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，最優(yōu)選O和S；I.8)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0，且q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；
I.9)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基、優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0，且q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，且最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，且最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12；I.10)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，
p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0，且q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.11)Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基、噌啉基、異噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、異唑基或唑基，更較優(yōu)選苯基或吡啶基，p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0，且q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，且最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.12) p為1、2或3，R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0，且q為0或1，且
X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，且最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.13)R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0，且q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，且最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.14)R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中u為0，且q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.15)R8選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，且最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，且最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.16)q為0或1，且X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.17)X選自下列基團(tuán)O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2，最優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，且優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，其中n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.18)Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，最優(yōu)選為苯基或吡啶基；且R10選自下列基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.19)R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，n為0、1或2，優(yōu)選0或1，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；I.20)R10選自下列基團(tuán)H、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個(gè)碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最優(yōu)選(CH2)nCONR11R12，且r為0、1或2，優(yōu)選0或1。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中p為1、2或3且R8獨(dú)立選自下列基團(tuán)甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、SO2CF3、甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、全氟叔-丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙酰基(COCH3)、丙?；?COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)。如果p為2或3，所有的取代基可以是相同的也可以是不同的。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中X選自下列基團(tuán)S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2和CH2O。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中X選自S、CH2。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中X為O。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Y選自下列基團(tuán)C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2。
本發(fā)明的還一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Y選自下列基團(tuán)O、S和NR21。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Y選自O(shè)和S。
本發(fā)明的還一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Y為O。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2為吡啶基。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中r為0或1。如果r為1，則R10優(yōu)選為(CH2)nCONR11R12，且最優(yōu)選為(CH2)nCONR11R12，其中n為0。在該實(shí)施方案中，R11優(yōu)選選自H和A基團(tuán)，更優(yōu)選選自H和烷基，且R12優(yōu)選選自H和A基團(tuán)，更優(yōu)選選自H和烷基。最優(yōu)選的R10基團(tuán)為氨基甲?；?，更優(yōu)選為烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；?，更較優(yōu)選為甲基氨基甲?；蚨谆被柞；?、乙基氨基甲?；蚨一被柞；?，且最優(yōu)選為甲基氨基甲?；?-CONHCH3)。當(dāng)Ar2為吡啶基時(shí)，該實(shí)施方案為最優(yōu)選。當(dāng)Ar2為吡啶基時(shí)，R10優(yōu)選與吡啶基的氮原子在鄰位相連，也就是說(shuō)，在吡啶基的2-和/或6-位。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，更優(yōu)選選自O(shè)Het、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、，更較優(yōu)選O(CH2)kR13、NR11(CH2)kR13、O(CH2)kOR13、NR11(CH2)kOR13、O(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)kNR11R12。在該實(shí)施方案中，k優(yōu)選為1、2或3。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中R7包括基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有1或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，并任選被一個(gè)和多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、R13、＝O、＝S和＝N-R14。在該實(shí)施方案中，雜環(huán)優(yōu)選選自嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷，最優(yōu)選選自1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-(4-(2-羥基乙基))-哌嗪基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和/或氧代嗎啉、氧代哌嗪、氧代哌啶和氧代吡咯烷。更優(yōu)選，氧代雜環(huán)選自2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-4-基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基、2-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基胺、4-(2-羥基乙基)-2-氧代-哌嗪-1-基、3-氧代-嗎啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-5-基和/或3-氧代-哌啶-1-基、3-氧代-哌啶-4-基、1-甲基-3-氧代-哌啶-4-基、3-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基胺、4-(2-羥基乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-嗎啉-4-基、3-氧代-吡咯烷-1-基、4-氧代-吡咯烷-3-基。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中R7包括末端基團(tuán)R11、R12、R13或R14，優(yōu)選基團(tuán)R13，它選自環(huán)烷基和Het，更優(yōu)選選自環(huán)烷基和飽和的雜環(huán)基，最優(yōu)選選自飽和的雜環(huán)基。在該實(shí)施方案中，飽和的雜環(huán)優(yōu)選選自2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-2-基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、2-(4-甲基)-哌嗪基、3-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-2-基胺、4-甲基哌嗪-3-基胺、2-(4-(2-羥基乙基))-哌嗪基、3-(4-(2-羥基乙基))-哌嗪基、3-嗎啉基、2-嗎啉基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基，最優(yōu)選選自 和/或 本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自下列基團(tuán)(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R11、R12和R13如上所定義，且n也如上所定義，優(yōu)選n為1、2或3并最優(yōu)選為1或2，k如上所定義，優(yōu)選k為1-4，且更優(yōu)選為1、2或3。在該實(shí)施方案中，R11、R12和R13更優(yōu)選分別獨(dú)立選自H、甲基和乙基。在該實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)R7取代基及優(yōu)選一個(gè)R7取代基最優(yōu)選選自下列基團(tuán)NHCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2C(CH3)NH2、OCH2C(CH3)NH2、NHC(CH3)CH2NH2、OC(CH3)CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2和N(CH3)CH2CH2OCH3。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自O(shè)(CR5R6)kAr3-NR11R12。在該實(shí)施方案中，k優(yōu)選為0、1或2，更優(yōu)選為0或1。在該實(shí)施方案中，R5和/或R6優(yōu)選為H或A，更優(yōu)選為H。在該實(shí)施方案中，Ar3優(yōu)選為取代的或未取代的苯基，更優(yōu)選為未取代的苯基。在該實(shí)施方案中，R11和/或R12優(yōu)選選自H、A和C(O)A，更優(yōu)選選自H和C(O)A，其中A優(yōu)選為C1-C6-烷基。在該實(shí)施方案中，O(CR5R6)kAr3-NR11R12優(yōu)選為O-苯基-NH-C(O)A，其中A優(yōu)選選自C1-C6-烷基，更優(yōu)選為CH3或CF3。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它包括(CR5R6)n和/或(CR5R6)k基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)R5R6代表氧代。在該實(shí)施方案中，(CR5R6)n和/或(CR5R6)k基團(tuán)優(yōu)選選自C(O)、CR5R6-C(O)、CR5R6-CR5R6-C(O)、C(O)-CR5R6和C(O)-CR5R6-CR5R6，其中R5R6優(yōu)選不代表氧代-基團(tuán)，更優(yōu)選獨(dú)立選自H和A，更較優(yōu)選為H。在該實(shí)施方案中，(CR5R6)n和/或(CR5R6)k基團(tuán)優(yōu)選選自C(O)、CH2-C(O)、CH2-CH2-C(O)、C(O)-CH2和C(O)-CH2CH2，更優(yōu)選選自C(O)、CH2-C(O)和CH2-CH2-C(O)。
與式I化合物及優(yōu)選的一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)化合物相關(guān)的本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例為，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自C(O)NR11R12、CR5R6-C(O)-NR11R12和CR5R6-CR5R6-C(O)-NR11R12，其中R5R6優(yōu)選不代表氧代-基團(tuán)，更優(yōu)選獨(dú)立選自H和A，更較優(yōu)選為H。在該實(shí)施方案中，NR11和/或R12優(yōu)選獨(dú)立選自H、A CH2)mAr3和(CH2)mHet，更優(yōu)選選自H和CH2)mAr3，優(yōu)選為H和CH2)mAr3，其中m優(yōu)選為0或1，和/或其中Ar3為取代的或未取代的苯基。在該實(shí)施方案中，R7優(yōu)選選自C(O)-NH2、CH2-C(O)-NH2、C(O)-NH-苯基和CH2-C(O)-NH-苯基。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式1化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式1.1)到1.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自(CR5R6)kNR11R12，其中R11和R12中的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))選自C(O)A、C(O)(CH2)mAr3和C(O)(CH2)mHet。在該實(shí)施方案中，NR11R12優(yōu)選選自NH-C(O)A、NH-C(O)(CH2)mAr3和NH-C(O)(CH2)mHet。在該實(shí)施方案中，m優(yōu)選為0、1或2，更優(yōu)選為0。在該實(shí)施方案中，A優(yōu)選選自取代的或未取代的(優(yōu)選未取代的)C1-C6-烷基。Het優(yōu)選選自取代的或未取代的吡啶基。Ar3優(yōu)選選自取代的或未取代的苯基。在該實(shí)施方案中，R7優(yōu)選選自NH-C(O)-A、CH2-NH-C(O)-A、CH2-CH2-NH-C(O)-A、NH-C(O)-Ar3、CH2-NH-C(O)-Ar3、CH2-CH2-NH-C(O)-Ar3、NH-C(O)-Ar3、CH2-NH-C(O)-Ar3、CH2-CH2-NH-C(O)-Ar3、NH-C(O)-Het、CH2-NH-C(O)-Het、CH2-CH2-NH-C(O)-Het，最優(yōu)選選自CH2-NH-C(O)-CH3、CH2-CH2-NH-C(O)-CH3、NH-C(O)-C5H5N、CH2-NH-C(O)-C5H5N和CH2-CH2-NH-C(O)-C5H5N。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自(CR5R6)kNR11R12，其中R11和R12中的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))選自S(O)uA。在該實(shí)施方案中，u優(yōu)選為0或2，更優(yōu)選2。在該實(shí)施方案中，A優(yōu)選為取代的或未取代的C1-C6-烷基。在該實(shí)施方案中，k優(yōu)選為0、1、2或3，優(yōu)選1、2或3。更優(yōu)選，(CR5R6)kNR11R12選自(CR5R6)NR11SO2A、(CR5R6)2NR11SO2A、(CR5R6)3NR11SO2A。更優(yōu)選，(CR5R6)kNR11R12選自(CH2)NR11SO2A、(CH2)2NR11SO2A和(CH2)3NR11SO2A，更較優(yōu)選選自(CH2)NHSO2A、(CH2)2NHSO2A和(CH2)3NHSO2A。在該實(shí)施方案中最優(yōu)選，(CR5R6)kNR11R12選自(CH2)NHSO2CH3、(CH2)2NHSO2CH3和(CH2)3NHSO2CH3。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13和SO2(CR5R6)kNR11R12。在該實(shí)施方案中，R13優(yōu)選選自H和A，最優(yōu)選選自H和取代的或未取代的C1-C6-烷基。在該實(shí)施方案中，k優(yōu)選為0、1、2或3，更優(yōu)選為0、1或2，最優(yōu)選為0或2。在該實(shí)施方案中，R5和/或R6優(yōu)選為H或A，更優(yōu)選為H。在該實(shí)施方案中，R11和/或R12優(yōu)選選自H和A。更優(yōu)選在SO2R13中，R13選自取代的或未取代的C1-C6-烷基。更較優(yōu)選，SO2R13選自SO2CH3、SO2CHal3，最優(yōu)選選自SO2CH3SO2CF3。更優(yōu)選在SO2(CR5R6)kOR13中，R13選自H和取代的或未取代的C1-C6-烷基。更較優(yōu)選，SO2(CR5R6)kOR13選自SO2(CR5R6)kOH、SO2(CR5R6)kOCH3和SO2(CR5R6)kOCF3，最優(yōu)選選自SO2OH、SO2(CH2)OH和SO2(CH2)2OH。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自式-SO2-CR8＝CR8-的二價(jià)基，其中兩個(gè)價(jià)鍵與Ar1上兩個(gè)相鄰的位置相連。在該實(shí)施方案中，R8優(yōu)選獨(dú)立選自R8、R9和R10所給出的意義，最優(yōu)選獨(dú)立選自H、A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA，更優(yōu)選選自H、A、Hal和CN。在該實(shí)施方案中，R7-Ar1優(yōu)選選自 它任選另外被一個(gè)或多個(gè)R8基所取代。在該實(shí)施方案中，(R8)p-Ar1-(R7)g更優(yōu)選選自 并最優(yōu)選選自 其中R8和q如上所定義。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中q為0，也就是說(shuō)，與脲部分相連的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)是未取代的。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中q為1，也就是說(shuō)，與脲部分相連的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)是被一個(gè)取代基所取代的，優(yōu)選如上所定義的取代基，更優(yōu)選選自烷基和hal，最優(yōu)選選自CH3、CH2CH3和hal。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中(R8)p-Ar1選自下列基團(tuán)3-乙?；?苯基、4-乙酰基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-二-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、鄰-甲苯基(2-甲基-苯基)、間-甲苯基(3-甲基-苯基)、對(duì)-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-叔-丁基-苯基和5-叔-丁基-異唑-3-基。另外優(yōu)選的式I化合物及優(yōu)選的一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)化合物如下定義，其中(R8)p-Ar1選自上述基團(tuán)，包括一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，最優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))前面所述的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的R7取代基。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中基團(tuán)(R8)p-Ar1-(R7)g選自下列結(jié)構(gòu)式a)

和/或e) 和/或上述結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，它包括一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))另外的取代基，獨(dú)立選自R7和/或R8所給出的意義。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中基團(tuán)(R8)p-Ar1-(R7)g選自下列結(jié)構(gòu)式f)


和/或上述結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，它包括一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))另外的取代基，獨(dú)立選自R7和/或R8所給出的意義。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式A-NH-CO-NH-B化合物，其中A選自如上所定義的(R8)p-Ar1-(R7)g的意義，B選自下列結(jié)構(gòu)式 本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中(R8)p-Ar1如上所定義，但包括一個(gè)或多個(gè)另外的基團(tuán)，優(yōu)選一個(gè)另外的基團(tuán)。另外的基團(tuán)優(yōu)選選自R7所給出的定義，更優(yōu)選選自下列基團(tuán)O(CH2)kR13、NR11(CH2)kR13、O(CH2)kOR13、NR11(CH2)kOR13、O(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)kNR11R12、O(CH2)nO(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、O(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)nNR12(CH2)kNR11R12、O(CH2)nO(CH2)kOR11、NR11(CH2)nO(CH2)kOR12、O(CH2)nNR11(CH2)kOR12和NR12(CH2)nNR11(CH2)kOR12，更較優(yōu)選O(CH2)kR13、NR11(CH2)kR13、O(CH2)kOR13、NR11(CH2)kOR13、O(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)kNR11R12。在該實(shí)施方案中，n優(yōu)選為1或2。在該實(shí)施方案中，k優(yōu)選為1或2，更優(yōu)選為2。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中基團(tuán)Ar2-(R10)r選自下列結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和/或上述結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，它包括一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))另外的取代基，獨(dú)立選自R10所給出的意義。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中X與直接與脲部分連接的包含E、G、M、Q和U基團(tuán)的6-元芳族基團(tuán)的對(duì)-(p-)或間-(m-)位連接。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2為吡啶基，且其中所述吡啶基在相對(duì)于吡啶基的氮原子的3-或4-位上與X相連，優(yōu)選在4-位相連。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)上下文所定義的R8取代基；和一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7取代基，它選自下列基團(tuán)NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2、OCH2CH2NHCH3和/或式aa)aa) 和/或bb)bb)
和/或cc)cc) 和/或Ar2包括一個(gè)或多個(gè)R10取代基，并且其中一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R10取代基獨(dú)立選自本文中R7所給出的定義。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7基團(tuán)，它選自下列基團(tuán)如上所給出的式aa)和/或式bb)和/或式cc)。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7基團(tuán)，它選自下列基團(tuán)式aa)。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7基團(tuán)，它選自下列基團(tuán)式bb)。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R7基團(tuán)，它選自下列基團(tuán)式cc)。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)，并且其中一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R8基團(tuán)選自下列基團(tuán)SO2CH3，SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3，SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2和4-嗎啉-4-磺?；?br> 本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2包括一個(gè)或多個(gè)R10取代基，其中其中一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R10選自取代的或未取代的氨基甲酰基。取代的氨基甲?；鶅?yōu)選選自CONHR23或CONR23R24，更優(yōu)選CONHR23，其中R23和R24獨(dú)立選自R8所給出的定義，更優(yōu)選選自烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基和丁基)、(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上所定義。在該實(shí)施方案中，n優(yōu)選不為0，更優(yōu)選為1-3，最優(yōu)選為1或2。優(yōu)選的R23的實(shí)例選自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2包括一個(gè)或多個(gè)R10取代基，并且其中一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R10選自取代的氨基甲酰基。該取代的氨基甲?；鶅?yōu)選選自CONHR23，其中R23優(yōu)選為未取代的C1-C4-烷基，最優(yōu)選為甲基。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2包括一個(gè)或多個(gè)R10取代基，并且其中一個(gè)或兩個(gè)(優(yōu)選一個(gè))R10選自取代的氨基甲?；?。該取代的氨基甲酰基優(yōu)選選自CONHR23，其中R23選自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上所定義。在該實(shí)施方案中，n優(yōu)選不為0，更優(yōu)選為1-3，最優(yōu)選為1或2。優(yōu)選的R23的實(shí)例選自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物，其中-Ar2-(R10)選自下式 其中R10、R23和R24如前面和后面所定義。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中R7不包括OH、NH和/或NH2基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中R8不包括OH、NH和/或NH2基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中R9不包括OH、NH和/或NH2基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中Ar1和/或與脲基相連的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)(優(yōu)選Ar1和/或與脲基相連的苯基)在脲基的鄰位不包括OH基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中Ar1和/或與脲基相連的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)(優(yōu)選Ar1和/或與脲基相連的苯基)在脲基的鄰位不包括-NHSO2-基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中Ar1和/或與脲基相連的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)(優(yōu)選Ar1和/或與脲基相連的苯基)在脲基的鄰位不包括-NHSO2-基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中Ar1和/或與脲基相連的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基團(tuán)(優(yōu)選Ar1和/或與脲基相連的苯基)在脲基的鄰位不包括具有電離氫且pKa小于等于10的基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，其中直接與脲基相連的芳族基團(tuán)在脲基的鄰位不包括選自下列的基團(tuán)OH、包括-NHSO2-基團(tuán)的取代基以及包括具有電離氫且pKa小于等于10的基團(tuán)的取代基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選其亞式的化合物，更優(yōu)選的一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)和/或Ia到Iz及Iaa到Iuu的化合物，其中前面和后面所述實(shí)施方案中的一個(gè)或多個(gè)特征結(jié)合出現(xiàn)在一個(gè)化合物中。
因此，本發(fā)明的主題優(yōu)選為基于下式Ia和Ib中的一個(gè)或兩個(gè)的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物， 其中Ar1、R7、R8、p、g、Y、X、R9、q、Ar2、R10和r如上下文所定義，優(yōu)選在亞式I.1)到I.20)和/或其相關(guān)實(shí)施方案中的定義。
因此，本發(fā)明的主題特別優(yōu)選為基于下式Ic和Id中的一個(gè)或兩個(gè)的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，
其中R7、g、R8、p、Y、X、R9和q如上下文所定義，R10為H或如上下文所定義，優(yōu)選在亞式I.1)到I.20)和/或其相關(guān)實(shí)施方案中的定義；和/或基于式Ie到Iw中的一個(gè)或多個(gè)的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，


其中R7、R8、R11、R12、R13、Y、X、R9、p和q如上下文所定義，R10為H或如上下文所定義，優(yōu)選在亞式I.1)到I.20)和/或其相關(guān)實(shí)施方案中的定義，A和D為CR5R6。
因此，本發(fā)明的主題特別優(yōu)選為基于下式Ix、Iy、Iz以及Iaa到Iuu中的一個(gè)或多個(gè)的式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，


其中R7、R8、R11、R12、R13、Y、X、R9、p和q如上下文所定義，R10為H或如上下文所定義，優(yōu)選在亞式I.1)到I.20)和/或其相關(guān)實(shí)施方案中的定義，A和D為CR5R6。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物及Ia到Iw、Ix到Iz和/或Iaa到Iuu的化合物，其中R10為取代的氨基甲?；鵆ONHR23或CONR23R24，優(yōu)選CONHR23，其中R23和R24獨(dú)立選自R8所給出的定義，更優(yōu)選選自CH3和(CH2)nNR11R12，其中R11、R12和n如上所定義。在該實(shí)施方案中，n優(yōu)選不為0，更優(yōu)選為1-3，最優(yōu)選為1或2。優(yōu)選的R23的實(shí)例選自下列基團(tuán)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)亞式I.1)到I.20)的化合物及Ii和In的化合物，其中R13為(CH2)mHet，其中Het優(yōu)選為飽和的雜環(huán)基，且其中m優(yōu)選為0、1或2。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及亞式Ij到Im和Ip到Iw的化合物，其中A和D獨(dú)立選自CH2和C(CH3)2。
可以理解的是，當(dāng)在一個(gè)或多個(gè)式I及其相應(yīng)的亞式中含有一個(gè)基團(tuán)(如R8、R9、R10或R14或R23)時(shí)，在每一種情況下所述基團(tuán)都可以獨(dú)立選自各自基團(tuán)所給出的定義。例如，R11和R12定義為獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet。而(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以是(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R12＝A和R12＝H)以及(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H和R12＝A)或(CH2)nNA(CH2)mNH(CH2mHet(如果R11＝A，R12＝H和R12＝(CH2)mHet)。因此，如果式I化合物包含一個(gè)R8、R9和R10取代基，那么此類R8、R9和R10可以全部是(CH2)nCOOR13，其中所有的R13取代基可以是相同的(例如CH2Hal，其中Hal為Cl；則所有的R8、R9和R10取代基都是相同的)或者是不同的(例如CH2Hal，其中在R8中Hal為Cl；在R9中Hal為F；在R10中Hal為Br；則所有的R8、R9和R10取代基都是不同的)；或者例如R8為(CH2)nCOOR13、R9為NO2且R10為(CH2)nSR11，其中R11和R13可以是相同的(例如兩者可以均為H或兩者均為A，A為甲基)或者是不同的(例如R11可以是H，R13可以是A，A為甲基)。
除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)提到式I化合物時(shí)，也包括其相應(yīng)的亞式，特別是亞式I.1)到I.20)以及Ia到Iw、Ix到Iz和/或Iaa到Iuu。
本發(fā)明的主題特別優(yōu)選為那些式I化合物及其優(yōu)選的相應(yīng)的亞式，其中至少一個(gè)在所述式中提及的基團(tuán)具有上下文中所給出的優(yōu)選或更優(yōu)選的定義。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物
4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝483.95；Rt＝2.08) 4-(4-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝537.92；Rt＝2.21) 4-(4-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝503.48；Rt＝2.09)
4-(4-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝551.95；Rt＝2.25) 4-(4-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝580.00；Rt＝2.29)
4-(4-{3-[氯-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.99.Rt＝2.26) 4-(4-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝577.99；Rt＝2.27) 4-(4-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝563.96；Rt＝2.29) 4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝523.90；Rt＝2.21) 4-(4-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝469-93；Rt＝2.03) 4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝489.45；Rt＝2.11)；
4-(4-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.00；Rt＝2.24)； 4-(3-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝580.00；Rt＝2.29)； 4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝497.98；Rt＝2.93a)；
4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝526.03；Rt＝2.97a)； 4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝540.02；Rt＝2.93a)；
4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝524.02；Rt＝2.99a)； 4-(3-{3-[氯-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.99；Rt＝2.27)； 4-(4-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝543.54；Rt＝3.01a)； 4-(4-{3-[(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝559.54；Rt＝2.98a)； 4-(4-{3-[(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝545.56；Rt＝2.99a)；
4-(4-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.12)； 4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝539.03；Rt＝2.04)； 4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝509.99；Rt＝2.14)；
4-(4-{3-[(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝558.56；Rt＝2.11)； 4-(4-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.17)；
4-(4-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.14)； 4-(3-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.27)； 4-(4-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.13)； 4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝523.90；Rt＝2.23)；
4-(3-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝503.48；Rt＝2.14)； 4-(4-{3-[(2-異丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝531.48；Rt＝2.14)； 4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝483.95；Rt＝2.11)；
4-(3-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝531.53；Rt＝2.26)； 4-(3-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝551.95；Rt＝2.25)； 4-(3-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.00；Rt＝2.2)；
4-(3-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝563.96；Rt＝2.31)； 4-(3-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝469.93；Rt＝2.07)； 4-(3-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.15)；
4-(3-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝497.98；Rt＝2.11)； 4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝524.02；Rt＝2.21)；
4-(3-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝543.54；Rt＝2.2)； 4-(3-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.2)； 4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝509.99；Rt＝2.17)；
4-(3-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.17)； 4-(3-{3-[(2-異丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝531.53；Rt＝2.21)； 4-(3-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.22)；
4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝489.45；Rt＝2.15)；另外最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物 4-(4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
另外最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，
1-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
4-(4-{3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲 4-(4-{3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-(4-{3-[2-氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-(4-{3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物
N-[4-(5-氯-2-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-苯基]-乙酰胺 4-(4-{3-[2-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-(乙酰氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-(2-乙酰氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺酰胺 4-{4-[3-(5-氨基甲酰基-4-氯-2-氟-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-氨基甲?；谆?5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(5-氨基甲?；?2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-{4-[3-(2-甲氧基-5-苯基氨基甲?；?苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
另外最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物， 4-(2-氯-4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 4-(2-氯-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
4-[2-(4-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
另外最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物 4-(4-{3-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-[4-(3-{2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-脲基)-苯氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺本發(fā)明另外最優(yōu)選的化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物
4-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(1，1-二氧代-1H-116-苯并[b]噻吩-6-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[3-(2-羥基-乙磺酰基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-氟-5-甲磺?；?苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-{4-[3-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-(2-甲磺?；被?乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯磺酸本發(fā)明另外最優(yōu)選的化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物 4-{4-[3-(2-叔-丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(4-芐氧基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-(4-芐氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物
4-{4-[3-(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-甲氧基-3-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物 4-{4-[3-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-{4-[3-(2-羥基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺本文所用的定義化合物、特別是本發(fā)明化合物的命名規(guī)則通常是根據(jù)IUPAC組織關(guān)于化合物、特別是有機(jī)化合物的命名規(guī)則進(jìn)行的。
另一方面，本發(fā)明涉及生產(chǎn)式I化合物的方法，其特征在于a)將式II化合物， 其中
L1和L2可以分別代表離去基團(tuán)，或者一起代表離去基團(tuán)，且Y如上下文所定義，與b)式III化合物 其中L3和L4分別獨(dú)立選自H或金屬離子，且其中R7、R8、g、p和Ar1如上下文所定義，和c)式IV化合物反應(yīng)， 其中L5和L6分別獨(dú)立選自H和金屬離子，且E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文所定義，并任選d)通過(guò)與酸反應(yīng)分離和/或處理得到的式I化合物，從而得到其鹽。
式I化合物及用于其制備的起始物質(zhì)可以通過(guò)眾所周知的方法進(jìn)行制備，即采用文獻(xiàn)中所述的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)專著中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，具體而言，在已知的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。也可以采用眾所周知方法的變通方法，但此處不再贅述。
如果需要，起始物質(zhì)也可以在原位形成而無(wú)需將其自反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，但必須將其立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。另外，可以逐步完成反應(yīng)。
根據(jù)本文所述的制備方法，可以以最有利的方式制備或生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。
如本文所述的可用于制備式I化合物的反應(yīng)的特征為胺的羰基化反應(yīng)，或者為胺與二氧化碳、二硫化碳或其衍生物或類似物的反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)方面，在式II化合物中，L1和L2優(yōu)選分別獨(dú)立選自適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。用于此類反應(yīng)的適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L1和L2是本領(lǐng)域已知的，例如在上面文獻(xiàn)中所述。更優(yōu)選，L1和L2獨(dú)立選自鹵素、OR25和O-SO2-R25?；鶊F(tuán)R25優(yōu)選選自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基，優(yōu)選取代的烷基和取代的芳基。此處優(yōu)選的烷基為C1-C4-烷基。此處優(yōu)選的芳基為苯基。取代的烷基的適當(dāng)?shù)娜〈鶅?yōu)選選自帶負(fù)電的和/或吸電子基團(tuán)。取代的烷基的帶負(fù)電的和/或吸電子基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素(優(yōu)選Cl和/或F)、氰基和硝基。取代的芳基的適當(dāng)?shù)娜〈鶅?yōu)選選自烷基基團(tuán)(優(yōu)選C1-C4烷基)和帶負(fù)電的和/或吸電子基團(tuán)。取代的芳基的帶負(fù)電的和/或吸電子基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素(優(yōu)選Cl和/或F)、氰基和硝基。如果R25為未取代的烷基，它優(yōu)選為甲基。如果R25為取代的烷基，它優(yōu)選為CF3或CCl3。如果R25為未取代的芳基，它優(yōu)選為苯基。如果R25為取代的芳基，它優(yōu)選選自對(duì)-甲苯基-(即對(duì)-Me-C6H4)和對(duì)-硝基-苯基(即對(duì)-O2N-C6H4)。
更較優(yōu)選，離去基團(tuán)OR25選自對(duì)-甲苯磺酰基-(即對(duì)-Me-C6H4-SO3-)、對(duì)-硝基-酚酸根-(即對(duì)-O2N-C6H4-O-)和三氟甲磺酸根-(即F3C-SO3-)。
優(yōu)選，式II化合物(其中L1和L2分別獨(dú)立選自適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán))選自式IIa、IIb和IIc化合物 和 其中Y、Hal和OR25如上下文所定義。
根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個(gè)方面，在式II化合物中，L1和L2一起代表離去基團(tuán)。在此方面，L1和L2一起優(yōu)選代表作為離去基團(tuán)的Y，其中離去基團(tuán)Y如上下文所定義，并更優(yōu)選為O或S。
根據(jù)本發(fā)明的方法的此一方面，式II化合物為式II’化合物，Y＝C＝Y(jié)II’
其中每一個(gè)Y獨(dú)立選自上下文所給出的定義，優(yōu)選選自O(shè)和S。
根據(jù)本發(fā)明的方法的此一方面，式II化合物優(yōu)選選自式IId、式IIe和式IIf化合物，O＝C＝O，S＝C＝S和O＝C＝Slldlle llf更優(yōu)選為式IId和式IIe化合物。在此方面，式IIa化合物為最優(yōu)選的。
在式II化合物中，Y優(yōu)選選自O(shè)和S，更優(yōu)選為O。如果需要其中Y不為O的式II化合物，最好能選擇其中Y為O的本發(fā)明的式II化合物進(jìn)行反應(yīng)，并根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，如Houben-Weyl的“有機(jī)化學(xué)方法”，將式I化合物中相應(yīng)的C＝O基團(tuán)(即C＝Y(jié)基團(tuán)，其中Y為O)修飾或轉(zhuǎn)化為C＝NR21、C＝C(R22)-NO2、C＝C(R22)-CN或C＝C(CN)2基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，式II化合物更較優(yōu)選為式IIg化合物， 其中R25如上下文所定義，最優(yōu)選為式IIh化合物， 在式IV化合物中，L1、L2和/或L3優(yōu)選為H或能夠激活其相連的氨基的基團(tuán)，如金屬離子。適當(dāng)?shù)慕饘匐x子優(yōu)選選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子。最優(yōu)選的金屬離子為堿金屬離子，特別是Li、Na、K。在多價(jià)金屬離子的情況下，金屬離子和式IV化合物形成復(fù)合物，含有一個(gè)或多個(gè)式IV化合物和一個(gè)或多個(gè)金屬離子，根據(jù)化學(xué)計(jì)量法和/或電荷中性法則，其中式IV化合物與金屬離子之間的比例基于金屬離子的化合價(jià)而定。優(yōu)選L1、L2和L3中至少一個(gè)為氫，更優(yōu)選L1、L2和L3中至少兩個(gè)為氫，更較優(yōu)選L1、L2和L3全部為氫。
詳細(xì)來(lái)講，式II、式III和式IV化合物的反應(yīng)是在下列條件下進(jìn)行的有或無(wú)優(yōu)選的惰性溶劑存在下，溫度范圍在約-20℃到約200℃之間，優(yōu)選在-10℃到150℃之間，最優(yōu)選在0℃或室溫(25℃)到120℃之間。在許多情況下，最好在給定溫度范圍的低限將式III的一種化合物與式IV的一種化合物混合，溫度優(yōu)選在-20℃到75℃之間，更優(yōu)選在0℃到60℃之間，最優(yōu)選在10℃到40℃之間，例如在約室溫下，然后將反應(yīng)混合物加熱到給定溫度范圍的高限，溫度優(yōu)選為在65℃到180℃之間，更優(yōu)選在75℃到150℃之間，最優(yōu)選在80℃到120℃之間，例如約80℃、約90℃或約100℃。當(dāng)式II化合物為式II’化合物時(shí)，按此方法進(jìn)行是有利的。如果式II化合物不是式II’化合物，則反應(yīng)可以有規(guī)律的進(jìn)行而無(wú)需持續(xù)加熱到較高的溫度。例如，它可以優(yōu)選溫度在-10℃到60℃之間進(jìn)行，更優(yōu)選在-5℃到40℃之間，更較優(yōu)選為約0℃或約室溫。如果式II化合物選自式IIa、IIb、IIc化合物并優(yōu)選為式IIg或IIh化合物時(shí)，則該給定的溫度范圍為最優(yōu)選的。
本發(fā)明用于制備的方法優(yōu)選在酸結(jié)合試劑(例如一個(gè)或多個(gè)堿)存在下進(jìn)行。如果化合物選自式IIa-IIc化合物時(shí)，這是特別優(yōu)選的方法，如果化合物選自式IIg或IIh時(shí)甚至更好。
適當(dāng)?shù)乃峤Y(jié)合試劑是本領(lǐng)域中已知的。優(yōu)選的酸結(jié)合試劑為無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選為有機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿的實(shí)例為堿或堿土金屬氫氧化物、堿或堿土金屬碳酸鹽、堿或堿土金屬碳酸氫鹽或弱酸和堿金屬或堿土金屬的其它鹽，優(yōu)選為鉀、鈉、鈣或銫的鹽。有機(jī)堿的實(shí)例為三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二氮雜雙環(huán)十一烯(DBU)、二甲基苯胺、吡啶或噌啉。如果采用有機(jī)堿，通常最好采用沸點(diǎn)較反應(yīng)過(guò)程中最高反應(yīng)溫度還要高的堿。最優(yōu)選的有機(jī)堿為吡啶和DIPEA。在許多情況下，最好采用兩種不同的有機(jī)堿，特別是采用吡啶和DIPEA。
反應(yīng)時(shí)間通常在幾分鐘到幾天之間，根據(jù)不同化合物的反應(yīng)活性和不同的反應(yīng)條件而定。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)間由本領(lǐng)域已知的方法而容易確定，例如采用反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法。根據(jù)上面所給定的反應(yīng)溫度，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)間通常在10分鐘到36小時(shí)之間，優(yōu)選30分鐘到24小時(shí)，最優(yōu)選在45分鐘到18小時(shí)，例如約1小時(shí)、約2小時(shí)、約4小時(shí)、約6小時(shí)或約18小時(shí)。
優(yōu)選，式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙逻M(jìn)行，優(yōu)選溶劑在各種反應(yīng)條件下為惰性的。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例為烴類(如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯)、氯代烴類(例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷)、醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔-丁醇)、醚類(例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán))、乙二醇醚類(如乙二醇單甲基醚或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚))、酮類(如丙酮或丁酮)、酰胺類(如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))、腈類(如乙腈)、亞砜類(如二甲基亞砜(DMSO))、硝基化合物(如硝基甲烷或硝基苯)、酯類(如乙酸乙酯)或所述溶劑的混合物。通常優(yōu)選極性溶劑。適當(dāng)?shù)臉O性溶劑的實(shí)例為氯代烴類、醇類、乙二醇醚類、腈類、酰胺類和亞砜類或其混合物。更優(yōu)選氯代烴類(最優(yōu)選二氯甲烷)和酰胺類(最優(yōu)選DMF)。
通常而言，式III和/或式IV化合物為新化合物。在任何情況下，它們都可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行制備。
根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法可以得到式III化合物。在較好的方法中，它們可以通過(guò)下列一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)步驟容易地獲得自下列合成流程可以容易地獲得式III化合物使式(A)的衍生物 其中Hal為Cl、Br或F并優(yōu)選為F，且其中g(shù)、R8、p和Ar1如上下文所定義，與式(B)化合物反應(yīng)，(B)L7-R7其中R7如上下文所定義，且如果L7與R7上的氧原子連接或與R7上的氮原子結(jié)合，則L7優(yōu)選選自H或金屬離子，或者如果L7與R7上的碳原子連接，則選自碳原子活化基團(tuán)，產(chǎn)生式(C)化合物。
用于此類反應(yīng)的適當(dāng)?shù)奶荚踊罨鶊F(tuán)為本領(lǐng)域中所已知。適當(dāng)?shù)慕饘匐x子優(yōu)選選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子。優(yōu)選的金屬離子為堿金屬離子，最優(yōu)選為L(zhǎng)i、Na和/或K。更較優(yōu)選的L7為H。
因此，優(yōu)選的用于本發(fā)明制備方法的式(B)化合物為包含羥基、伯氨基或仲氨基基團(tuán)的化合物。最優(yōu)選包含HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基團(tuán)的式(B)化合物，特別是包含末端HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基團(tuán)的化合物，其中R11和R12如上下文所定義。
此類反應(yīng)通常稱為芳族取代反應(yīng)。用于式(A)化合物與式(B)化合物反應(yīng)的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件在本領(lǐng)域中是已知的。
式(B)化合物優(yōu)選選自HHet、HOHet、HN(R11)Het、O(CR5R6)kHet、HN(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、HO(CR5R6)kNR11R12、HNR11(CR5R6)kNR11R12、HO(CR5R6)kR13、HNR11(CR5R6)kR13、HO(CR5R6)kOR13、HNR11(CR5R6)kOR13、HO(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、HNR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、HO(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、HNR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、HO(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、HNR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、HO(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和HNR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12及其金屬鹽。
如果式(B)化合物含有多于一個(gè)羥基、伯氨或仲氨基團(tuán)(除含有L7的羥基或氨基基團(tuán)外)，最好采用式(B)化合物的衍生物進(jìn)行反應(yīng)，其中另外的羥基、伯氨或仲氨基團(tuán)被所謂的保護(hù)基團(tuán)分別保護(hù)，即羥基保護(hù)基團(tuán)或氨基保護(hù)基團(tuán)。因此，如果式I化合物攜有R7基團(tuán)，該基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)為H的R11、R12、R13和R14，那么最好采用式(B)化合物，其中這些H-原子被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)所取代。
適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)在本領(lǐng)域中是已知的。例如，伯氨基團(tuán)最好被保護(hù)為鄰苯二甲酰亞胺，仲氨基團(tuán)最好用BOC-保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。用于制備式(B)化合物的被保護(hù)的衍生物的適當(dāng)?shù)姆椒ê头磻?yīng)條件，以及用于自得到的相應(yīng)的保護(hù)的產(chǎn)物中脫除此保護(hù)基團(tuán)的方法和反應(yīng)條件都是本領(lǐng)域中已知的。
然后，通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法可以將式(C)化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物。
然后，通過(guò)硝化反應(yīng)，可以容易地將式(C)化合物轉(zhuǎn)化為式(D)化合物
用于硝化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)姆椒ê头磻?yīng)條件在本領(lǐng)域中是已知的。通過(guò)使式(C)化合物與硝酸或濃硫酸和硝酸鉀的混合物反應(yīng)，可以容易地得到式(D)化合物。如果使用濃硫酸和硝酸鉀的混合物，最好在較低的溫度在進(jìn)行反應(yīng)，例如在-20℃到+50℃之間，優(yōu)選在-10℃到室溫之間，更優(yōu)選在-5℃到0℃之間。
然后，優(yōu)選通過(guò)還原反應(yīng)或氫化反應(yīng)(優(yōu)選氫化反應(yīng))，使式(D)化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物，其中L3和L4為氫。將NO2-基團(tuán)氫化為NH2-基團(tuán)的方法和反應(yīng)條件在本領(lǐng)域中是已知的。通常而言，最好在氫氣環(huán)境下并在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?如Pd/C或Raney-鎳，優(yōu)選Raney-鎳)存在下進(jìn)行該氫化反應(yīng)。通常而言，此類氫化反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。用于氫化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┰诒绢I(lǐng)域中是已知的。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如，醇?優(yōu)選甲醇和乙醇)和醚類(優(yōu)選THF)及其混合物。任選的溶劑為THF/甲醇的混合物，優(yōu)選約為等量混和。通常而言，該氫化反應(yīng)在約常壓下或略高一些的壓力下進(jìn)行，例如在常壓到3bar壓力(約300kPa)之間。該氫化反應(yīng)通常在-20℃到150℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0℃到50℃之間。采用，例如，本文所述的方法和反應(yīng)條件，可以將所得到的其中L3和L4為氫的式III化合物任選分離和/或純化，然后任選轉(zhuǎn)化為其中L3和L4不為氫的式III化合物式V和/或式VI的某些起始物質(zhì)是已知的，優(yōu)選選自商業(yè)購(gòu)得。如果它們是未知的，可以通過(guò)眾所周知的方法進(jìn)行制備。
通常而言，式IV化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法獲得。
如果式IV化合物為式IVa化合物， 它可以通過(guò)下述方法容易地獲得，使式VIIa化合物
其中R9和q如上下文所定義，與式VIII化合物反應(yīng)，L8-X-Ar2-(R10)rVIII其中L8為H或金屬離子，優(yōu)選的金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，更優(yōu)選的金屬離子為堿金屬離子，其中最優(yōu)選為L(zhǎng)i、Na和K，L8更較優(yōu)選為H；且Ar2、R10、r和X如上下文所定義，優(yōu)選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上下文所定義，i為0且Q選自下列基團(tuán)O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上下文所定義；任選分離反應(yīng)產(chǎn)物，并通過(guò)、優(yōu)選通過(guò)將式IX的NO2-基團(tuán)氫化為NH2-基團(tuán)，將所得為式IX的反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化為式IVa化合物。將所述NO2-基團(tuán)氫化為NH2-基團(tuán)的方法和反應(yīng)條件在本領(lǐng)域中是已知的。通常而言，最好在氫氣環(huán)境下并在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?優(yōu)選鈀催化劑，如Pd/C)存在下進(jìn)行上述氫化反應(yīng)。通常而言，此類氫化反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。用于氫化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┰诒绢I(lǐng)域中是已知的。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如，醇?優(yōu)選甲醇和乙醇)和醚類(優(yōu)選THF)及其混合物。通常而言，該氫化反應(yīng)在約常壓下或略高一些的壓力下進(jìn)行，例如在常壓到3bar壓力(約300kPa)之間。該氫化反應(yīng)通常在-20℃到150℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0℃到50℃之間。
Ar2優(yōu)選為吡啶基。因此式VIII化合物優(yōu)選選自式VIIIa和式VIIIb，
其中L8、X、R10和r如上所定義，并最優(yōu)選為式VIIIc和VIIId， 其中R10和r如上所定義，或者為堿金屬鹽(優(yōu)選為其鈉鹽或鉀鹽)。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，橋連基團(tuán)X優(yōu)選為O、S、OCH2和OCH2CH2，最優(yōu)選為O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8優(yōu)選為H或選自Na、K和Cs，并最優(yōu)選為H。
通常而言，該反應(yīng)可以很好的生產(chǎn)式IVaa化合物， 其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文所定義。
為了獲得式IVaa化合物，可以合理的應(yīng)用選自式VIIa化合物的式VII化合物， 并根據(jù)上下文所述進(jìn)行反應(yīng)。
因此，通過(guò)自式VIIa化合物和式VIIIa化合物起始，使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVaaa化合物，
其中R9、q、X、R10和r如上下文所定義。
因此，通過(guò)自式VIIa化合物和式VIIIb化合物起始，使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVaab化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文所定義。
因此，通過(guò)自式VIIa化合物和式VIIIc化合物起始，使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVaac化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定義。
因此，通過(guò)自式VIIa化合物和式VIIId化合物起始，使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVaad化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定義。
式VII和/或式VIII的某些起始物質(zhì)是已知的，優(yōu)選選自商業(yè)購(gòu)得。如果它們是未知的，可以通過(guò)眾所周知的方法進(jìn)行制備。
式VII和VIII化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在0℃到250℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，更優(yōu)選在室溫到200℃之間進(jìn)行，例如在約120℃、約150℃或約180℃。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)不同的反應(yīng)物和不同的反應(yīng)溫度而定，當(dāng)通常在30分鐘到36小時(shí)之間，優(yōu)選3小時(shí)到24小時(shí)，更優(yōu)選8小時(shí)到20小時(shí)，例如約10小時(shí)、約16小時(shí)或約18小時(shí)。
該反應(yīng)可以在無(wú)溶劑存在下進(jìn)行，也可以優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑。用于進(jìn)行反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┰诒绢I(lǐng)域中是已知的。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例為高沸點(diǎn)脂肪族烴類、高沸點(diǎn)芳香烴類(例如甲苯、二甲苯)、高沸點(diǎn)氯代烴類(如三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷)、高沸點(diǎn)醚類(乙二醇和丙二醇)、乙二醇醚類(乙二醇單甲基醚或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚))、酰胺類(如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))、亞砜類(如二甲基亞砜(DMSO))或所述溶劑的混合物。優(yōu)選酰胺，最優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)。
優(yōu)選，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A在本領(lǐng)域中是已知的。優(yōu)選的堿為有機(jī)堿，最優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿的實(shí)例為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或弱酸和堿金屬和堿土金屬的其它鹽，優(yōu)選為鉀、鈉、鈣或銫的鹽。優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿為K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，最優(yōu)選為K2CO3。有機(jī)堿的實(shí)例為三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或噌啉。如果采用有機(jī)堿，通常最好采用沸點(diǎn)較反應(yīng)過(guò)程中最高反應(yīng)溫度還要高的堿。
可選擇的是，如果IV化合物為IVb化合物， 那么它可以容易地通過(guò)下述方法獲得，如通過(guò)使式VIIb化合物， 其中R9和q如上下文所定義，且其中L9獨(dú)立選自L1所給出的定義。優(yōu)選L9為鹵素。更優(yōu)選L9選自Cl、Br和I。最優(yōu)選L9為Cl，與式VIIIb化合物反應(yīng)，L10-X-Ar2-(R10)rVIIIb其中L10為H或金屬離子，優(yōu)選金屬離子，更優(yōu)選選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子的金屬離子，最優(yōu)選堿金屬離子，其中最優(yōu)選為L(zhǎng)i、Na和K；且Ar2、R10、r和X如上下文所定義，優(yōu)選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)i、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上下文所定義；任選分離反應(yīng)產(chǎn)物，并優(yōu)選通過(guò)將式IX的NO2-基團(tuán)氫化為NH2-基團(tuán)，將所得為式IXb的反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化為式IVa化合物。將所述NO2-基團(tuán)氫化為NH2-基團(tuán)的方法和反應(yīng)條件在本領(lǐng)域中是已知的。通常而言，最好在氫氣環(huán)境下并在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?優(yōu)選鈀催化劑，如Pd/C)存在下進(jìn)行上述氫化反應(yīng)。通常而言，此類氫化反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。用于氫化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┰诒绢I(lǐng)域中是已知的。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如，醇?優(yōu)選甲醇和乙醇)、醚類(優(yōu)選THF)及其混合物。通常而言，該氫化反應(yīng)在約常壓下或略高一些的壓力下進(jìn)行，例如在常壓到3bar壓力(約300kPa)之間。該氫化反應(yīng)通常在-20℃到150℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0℃到50℃之間。
Ar2優(yōu)選為吡啶基。因此，式VIIIb優(yōu)選選自式VIIIe和VIIIf化合物， 其中L10、X、R10和r如上所定義，最優(yōu)選選自式VIIIg和VIIIh化合物， 其中R10和r如上所定義，且其中M為堿金屬離子，最優(yōu)選為鈉或鉀或其相應(yīng)的醇。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，橋連基團(tuán)X優(yōu)選為O、S、OCH2和OCH2CH2，最優(yōu)選為O。
通常而言，該可選擇的反應(yīng)用于生產(chǎn)式IVbb化合物比較好， 其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文所定義。
為了獲得式IVbb化合物，可以使用選自式VIIbb化合物的式VIIb化合物， 其中hal如上下文所定義，并最優(yōu)選為Cl，如上下文所述進(jìn)行該可選擇的反應(yīng)。
因此，通過(guò)自式VIIbb化合物和式VIIe化合物起始，可使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVbbe化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文所定義。
因此，通過(guò)自式VIIbb化合物和式VIIIf化合物起始，可使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVbbf化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文所定義。
因此，通過(guò)自式VIIbb化合物和式VIIIg化合物起始，可使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVbbg化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定義。
因此，通過(guò)自式VIIbb化合物和式VIIIh化合物起始，可使反應(yīng)優(yōu)選產(chǎn)生式IVbbh化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定義。
式VIIb和/或式VIIIb的某些起始物質(zhì)為已知的，并優(yōu)選購(gòu)自商業(yè)。如果它們是未知的，可以通過(guò)眾所周知的方法進(jìn)行制備。
式VIIb和VIIIb化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在0℃到250℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，更優(yōu)選在50℃到220℃之間進(jìn)行，例如在約90℃、約120℃、約160℃、約180℃或200℃。反應(yīng)時(shí)間應(yīng)根據(jù)不同的反應(yīng)物和不同的反應(yīng)溫度而定，但通常在10分鐘到24小時(shí)之間，優(yōu)選30分鐘到12小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)到6小時(shí)，例如約1.5小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)或約5小時(shí)。
該反應(yīng)可以在無(wú)溶劑存在下進(jìn)行，也可以在溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑。用于進(jìn)行反應(yīng)的適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┰诒绢I(lǐng)域中是已知的。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例為高沸點(diǎn)脂肪族烴類、高沸點(diǎn)芳香烴類(例如甲苯、二甲苯)、高沸點(diǎn)氯代烴類(如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷)、醚類(如乙醚、叔丁基甲醚、乙二醇和丙二醇)、乙二醇醚類(乙二醇單甲基醚或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚))、腈類(如乙腈)、酰胺類(如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))、亞砜類(如二甲基亞砜(DMSO))或所述溶劑的混合物。
優(yōu)選反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┰诒绢I(lǐng)域中是已知的。優(yōu)選為催化活性金屬，最優(yōu)選為銅。
優(yōu)選，通過(guò)將含有式VIIb的一種化合物和式VIIIb的一種化合物的反應(yīng)混合物加熱到適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選加熱到給定溫度范圍的上限，更優(yōu)選選自150℃到200℃之間，例如于約180℃，優(yōu)選在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)，最優(yōu)選在銅存在下。在此溫度下的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選上述時(shí)間，并最優(yōu)選在1-5小時(shí)之間，例如約3小時(shí)。優(yōu)選，然后將反應(yīng)混合物冷卻至給定溫度的低限，更優(yōu)選冷卻至50℃到150℃之間，例如約90℃。然后，優(yōu)選加入適當(dāng)?shù)娜軇?優(yōu)選叔-丁基甲基醚)，并優(yōu)選將反應(yīng)混合物于大約相同溫度下保持一段時(shí)間，優(yōu)選30分鐘到2小時(shí)，更優(yōu)選約1小時(shí)。
如果化合物IV為式IVc化合物， 它可以容易地以較好的方法獲得，例如通過(guò)使式XI化合物 其中L9為H或金屬離子，優(yōu)選的金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，最優(yōu)選為堿金屬離子，尤其是其中的Li、Na和Ka，L9更較優(yōu)選為H；且R9、q和X如上下文所定義，優(yōu)選其中的X為(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上下文所定義，i為0，且Q選自O(shè)、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上下文所定義；與式XII化合物反應(yīng)， 其中hal獨(dú)立選自Cl、Br和I，R10基團(tuán)為相同的和不同的，且具有如上下文所給出的定義，優(yōu)選兩者具有相同的意義，指數(shù)r是相同或不同的，優(yōu)選是相同的，任選分離反應(yīng)產(chǎn)物，并優(yōu)選通過(guò)氫化反應(yīng)將式XIII化合物的NO2-基團(tuán)轉(zhuǎn)化為NH2-基團(tuán)，從而將所得式XIII反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化為式IVc化合物，例如如上面式IX化合物中所述。
在化合物IVc、XII和XIII中，每一種情況下r都優(yōu)選為相同的，更優(yōu)選均為0。
在式IVc、XI和XIII中，橋連基團(tuán)X優(yōu)選為O、S、OCH2和OCH2CH2，最優(yōu)選為O。
在式XI中，L9優(yōu)選為H和選自Na和K，最優(yōu)選為H。
在式XI和XII化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在0℃到250℃之間進(jìn)行，更優(yōu)選在室溫到200℃之間進(jìn)行，例如約120℃、約150℃和約180℃。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)不同的反應(yīng)物和不同的反應(yīng)溫度而定，但通常在30分鐘到24小時(shí)之間，優(yōu)選1小時(shí)到12小時(shí)，例如約2小時(shí)、約3小時(shí)或約6小時(shí)。反應(yīng)可以在有或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑在各反應(yīng)條件下為惰性溶劑。用于進(jìn)行反應(yīng)的適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┰诒绢I(lǐng)域中是已知的。
式XI和/或XII的某些起始物質(zhì)為已知的，優(yōu)選購(gòu)自商業(yè)。如果它們是未知的，可以通過(guò)眾所周知的方法制備。
獨(dú)立于上述所選擇的反應(yīng)流程，在許多情況下，向一個(gè)或多個(gè)上述化合物中引入R7、R8、R9和/或R10基團(tuán)是可能的或甚至是切實(shí)可行的，或者，如果化合物已經(jīng)含有一個(gè)或多個(gè)R7、R8、R9和/或R10基團(tuán)，也可以向所述化合物中引入另外的R7、R8、R9和/或R10基團(tuán)。通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法可以容易地完成另外的基團(tuán)的引入，優(yōu)選通過(guò)芳族取代的方法進(jìn)行，例如親核芳族取代或親電子芳族取代。例如，在含有Ar1的化合物中(Ar1含有一個(gè)或多個(gè)鹵素，并優(yōu)選氟取代基)，一個(gè)或多個(gè)鹵素/氟取代基可以容易地被羥基、硫代和/或氨基取代的烴類取代，優(yōu)選選自HO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)kR13、HO(CH2)kOR11、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13、HNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)kOR11、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR12和HNR11(CH2)nS(O)uR13及其金屬鹽，其中R11、R12和R13如上所定義，且n如上所定義，優(yōu)選n為0、1或2并最優(yōu)選為0，k為1-4并優(yōu)選為1或2，u優(yōu)選為2。更較優(yōu)選，羥基、硫代和/或氨基取代的烴類選自NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5和下式化合物 或其鹽，優(yōu)選其金屬鹽。
另外，在許多情況下，將一個(gè)或多個(gè)R7、R8、R9和/或R10基團(tuán)修飾或衍生為與其原來(lái)不相同的R7、R8、R9和/或R10基團(tuán)是可能的也是切實(shí)可行的。例如，CH3-基團(tuán)可以被氧化為醛基團(tuán)或羧酸基團(tuán)，含硫原子的基團(tuán)(如S-烷基或S-芳基基團(tuán))可以分別被氧化為SO2-烷基或SO2-芳基基團(tuán)，羧酸基團(tuán)可以被衍生為羧酸酯或羧酸酰胺，且羧酸酯或羧酸酰胺可以水解為相應(yīng)的羧酸基團(tuán)。進(jìn)行此類修飾或衍生的方法在本領(lǐng)域中是已知的，例如在Houben-Weyl的“有機(jī)化學(xué)方法”中所描述的。
本文中所述每一個(gè)反應(yīng)步驟可任選緊接著一個(gè)或多個(gè)處理步驟和/或分離步驟。適當(dāng)?shù)拇祟惒襟E在本領(lǐng)域中是已知的，例如在標(biāo)準(zhǔn)專著中，(如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。此類步驟的實(shí)例包括但不限于蒸發(fā)溶劑、蒸餾、結(jié)晶、分步結(jié)晶、萃取步驟、洗滌步驟、加熱步驟、過(guò)濾步驟、色譜法、HPLC色譜以及干燥步驟，特別是真空干燥和/或升溫干燥。
采用酸，例如通過(guò)等當(dāng)量的堿和酸優(yōu)選在惰性溶劑(如乙醇)中，然后通過(guò)蒸發(fā)，可以將式I的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。用于此反應(yīng)的適當(dāng)?shù)乃醿?yōu)選那些能夠產(chǎn)生生理上可接受的鹽的酸。所以，可以采用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，另外也可以采用有機(jī)酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對(duì)-甲苯磺酸、羥乙酸、撲酸、氯代苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對(duì)氯苯氧基異丁酸、環(huán)己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸鹽、萘單-磺酸和萘二-磺酸或月桂基硫酸。與生理上不可接受的酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可用于分離和/或純化式I化合物。另一方面，通過(guò)采用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)，式I化合物可以被轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的銨鹽。此外，適當(dāng)?shù)柠}可以是取代的銨鹽，例如，二甲基、二乙基和二異丙基銨鹽，單乙醇-銨鹽、二乙醇-銨鹽和二異丙醇銨鹽，環(huán)己基-和二環(huán)己基銨鹽，二芐基亞乙基二銨鹽，另外，例如，與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
另一方面，如果需要，采用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)，可以將式I的游離堿自其鹽中釋放出來(lái)。
本發(fā)明涉及作為藥物的式I化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明也涉及作為激酶抑制劑的式I化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
另外，本發(fā)明涉及式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和/或其溶劑化物的用途，通過(guò)非化學(xué)的方法，將其制備為藥用組合物和/或藥用制劑。在此情況下，本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)化合物與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔料一起可以制備為適當(dāng)?shù)膭┬停绻枰?，還可以與一個(gè)或多個(gè)其它的活性成分聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明另外涉及本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)化合物的用途，所述化合物選自游離堿形式的式I化合物、式I化合物的溶劑化物、式I化合物的鹽，所述用途為用于生產(chǎn)藥用組合物和/或藥用制劑，特別是通過(guò)非化學(xué)的方法生產(chǎn)。通常而言，用于生產(chǎn)藥用組合物和/或藥用制劑的非化學(xué)方法包括采用本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)奈锢矸椒ǖ牟僮鞑襟E，將本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)化合物轉(zhuǎn)化為適用于給予需要此類治療的患者的劑型。通常，將本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)化合物轉(zhuǎn)化為此類劑型的方法包括加入一個(gè)或多個(gè)化合物，該化合物選自載體、賦形劑、添加劑和非本發(fā)明化合物的另外的藥用活性成分。適當(dāng)?shù)牟僮鞑襟E包括但不限于合并、粉碎、混和、制粒、溶解、分散、勻質(zhì)化、成形和/或壓制各種活性和非活性成分。就此方面來(lái)說(shuō)，活性成分優(yōu)選至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種具有適當(dāng)藥用性質(zhì)的非本發(fā)明化合物的另外的化合物，優(yōu)選本文中公開的那些非本發(fā)明化合物的藥用活性成分。
用于制備藥用組合物和/或藥用制劑的方法優(yōu)選包括一個(gè)或多個(gè)操作步驟，所述步驟選自合并、粉碎、混和、制粒、溶解、分散、勻質(zhì)化和壓制。一個(gè)或多個(gè)操作步驟優(yōu)選應(yīng)用于待制備本發(fā)明優(yōu)選的藥用組合物和/或藥用制劑的一個(gè)或多個(gè)成分。更優(yōu)選，所述操作步驟應(yīng)用于兩個(gè)或多個(gè)待制備藥用組合物和/或藥用制劑的成分，所述成分包括一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物，另外包括一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自非本發(fā)明化合物的活性成分的化合物、賦形劑、輔料、添加劑和載體。用于實(shí)施所述操作步驟的物理方法在本領(lǐng)域中是已知的，例如第五版Ullmann′s Encyclopedia of IndustrialChemistry中所述。
優(yōu)選，一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物與至少一種選自賦形劑、輔料、添加劑和載體的化合物(特別是固體、液體和/或半液體)一起制備成適當(dāng)?shù)膭┬?，如果需要，也可以與一種或多種另外的活性成分聯(lián)合應(yīng)用。
適當(dāng)?shù)膭┬桶ǖ幌抻谄瑒⒛z囊、半固體制劑、栓劑、氣霧劑，它們可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法生產(chǎn)，例如下述方法片劑將活性成分和輔料一起混和，將所述混合物壓制成片劑(直接壓片)，可任選在壓制前將部分混合物制粒。
膠囊將活性成分和輔料一起混和以獲得可流動(dòng)的粉末，可任選將粉末制粒，將粉末/顆粒填充到開口的膠囊中，然后將膠囊封帽。
半固體制劑(軟膏、凝膠、霜?jiǎng)?將活性成分溶解/分散到水性或脂肪性載體中；隨后將水相/脂肪相與各自的補(bǔ)充量的脂肪相水相混和，勻質(zhì)化(只在霜?jiǎng)r(shí)使用)。
栓劑(直腸用和陰道用)將活性成分溶解/分散到通過(guò)加熱液化的載體物質(zhì)中(直腸用載體物質(zhì)通常為蠟；陰道用載體通常為凝膠成分的加熱的溶液)，將所述混合物澆鑄成為栓劑形式，冷卻并自栓模中得到栓劑。
氣霧劑將活性成分溶解/分散到拋射劑中，將所述混合物裝到噴霧瓶中。
因此，本發(fā)明涉及藥用組合物和/或藥用制劑，它含有至少一種式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物之一。
優(yōu)選，本發(fā)明的藥用組合物和/或藥用制劑含有治療有效量的一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物。所述一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物的治療有效量是技術(shù)人員所熟知的，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法容易地確定。例如，通過(guò)與其它為有效的raf-激酶抑制劑的化合物相似的方法，將本發(fā)明化合物給藥于患者，特別是采用與WO 00/42012(Bayer)中所述的化合物相似的方法。通常而言，治療有效的劑量范圍在每單位劑量0.0005mg到1000mg之間，優(yōu)選在0.005mg到500mg之間，最優(yōu)選在0.5到100mg之間。日劑量?jī)?yōu)選多于0.001mg，更優(yōu)選多于0.01mg，更較優(yōu)選多于0.1mg，最優(yōu)選多于1.0mg，例如多于2.0mg，多于5mg，多于10mg，多于20mg，多于50mg或多于100mg，并優(yōu)選少于1500mg，更優(yōu)少于750mg，更較優(yōu)選少于500mg，例如少于400mg，少于250mg，少于150mg，少于100mg，少于50mg或少于10mg。
然而，每一個(gè)個(gè)體患者的特定劑量取決于多種因素，例如所應(yīng)用的化合物的效果、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食種類、給藥的時(shí)間和途徑、排泄速度、給藥的種類和給藥的劑型、藥物的聯(lián)合應(yīng)用和治療所涉及的特定疾病的嚴(yán)重程度。個(gè)體患者的特定的治療有效劑量可以通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)容易地確定，例如，由參與建議或治療的醫(yī)生或臨床醫(yī)師確定。
然而，每一個(gè)患者的特定劑量取決于多種因素，例如所應(yīng)用的化合物的效果、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食種類、給藥的時(shí)間和途徑、排泄速度、藥物的聯(lián)合應(yīng)用和待治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選胃腸外給藥。最優(yōu)選口服給藥。
這些組合物和/或制劑可以用作人用或獸用藥物。適當(dāng)?shù)馁x形劑為有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，它們適用于腸道給藥(如口服)、胃腸外給藥或局部給藥，并不會(huì)與新化合物反應(yīng)，例如，水、植物油、芐醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物類(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。特別適用于口服給藥的適當(dāng)?shù)膭┬偷膶?shí)例為，優(yōu)選，片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、果汁或滴劑。其它特別適用于腸道給藥的適當(dāng)?shù)膭┬偷膶?shí)例為栓劑，特別適用于胃腸外給藥的劑型為溶液劑(優(yōu)選油溶液或水溶液)，更優(yōu)選混懸液、乳液或植入劑，適用于局部給藥的劑型為軟膏、霜?jiǎng)┗蛏Ｐ禄衔镆部梢允莾龈傻?，所得凍干物用作，如，制備注射劑。所述組合物和/或制劑可以是滅菌的和/或包含輔料，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物、染料和調(diào)味劑和/或一個(gè)或多個(gè)另外的活性成分，如一種或多種維生素。
對(duì)于作為吸入氣霧劑的給藥，可以采用其中活性成分溶于或懸浮于拋射氣體或拋射氣體混合物(如CO2或氯代氟代烴類)的氣霧劑。此處活性成分最好采用微粉化的形式，其中可以含有一種或多種另外的生理上可接受的溶劑，例如乙醇?？梢栽诔Ｒ?guī)吸入器的幫助下將吸入溶液給藥。
式I化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物可以用于對(duì)抗一種或多種疾病，例如過(guò)敏性疾病、銀屑病和其它皮膚病(特別是黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎)。
通常而言，本發(fā)明物質(zhì)優(yōu)選以相應(yīng)于化合物洛利普蘭的每劑量單位1-500mg的劑量給藥，更優(yōu)選每劑量單位為5-100mg之間。日劑量?jī)?yōu)選為每kg體重約0.02-10mg之間。然而，每一個(gè)患者的特定劑量取決于多種因素，例如所應(yīng)用的化合物的效果、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食種類、給藥的時(shí)間和途徑、排泄速度、藥物的聯(lián)合應(yīng)用和待治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
權(quán)利要求1所要求的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽也可以用于由血管生成所維持或增殖的病理過(guò)程，尤其是腫瘤、再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑退化性疾病或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
技術(shù)人員可以理解的是劑量水平可以根據(jù)特定化合物、癥狀的嚴(yán)重程度和患者對(duì)副作用的敏感性而進(jìn)行調(diào)整。某些特定化合物較其它化合物更有效。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)各種方法很容易確定給定化合物的優(yōu)選劑量。優(yōu)選的方法是測(cè)定給定化合物的生理功效。
對(duì)于在本文方法中的用途而言，目標(biāo)化合物可以與非本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性成分一起制成制劑，特別是其它抗轉(zhuǎn)移、抗腫瘤或抗血管生成的藥物。其中血管生成抑制化合物包括血管生長(zhǎng)抑素(angiostatin)、enclostatin、膠原蛋白α的羧基末端肽(XV)等。其中細(xì)胞毒素和細(xì)胞抑制劑包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、順鉑、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、DTIC、5-FU、羥基脲(hydrea)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamicle)、甲氨喋呤、光輝霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、氮芥、硫酸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、VP-16、卡鉑、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、伊達(dá)比星、依立替康、克拉屈濱、長(zhǎng)春瑞賓、泰素、泰索帝(taxotere)、托泊替康等。
在體內(nèi)異種移植腫瘤模型種中已經(jīng)證明本發(fā)明化合物具有抗增殖作用。本發(fā)明化合物給藥于患有高增殖性疾病的患者，如，抑制腫瘤生長(zhǎng)，減少與高增殖疾病有關(guān)的炎癥，抑制移植排斥或由于組織修復(fù)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷等。本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療的目的。本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”用于既指預(yù)防疾病也指治療已經(jīng)存在的病癥。增殖的預(yù)防通過(guò)在疾病明顯發(fā)展之前就給予本發(fā)明化合物來(lái)完成，如，預(yù)防腫瘤的再生長(zhǎng)，預(yù)防轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)，減輕與心臟手術(shù)有關(guān)的再狹窄等?？蛇x擇的是，通過(guò)穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀，本發(fā)明化合物可以治療正在進(jìn)行中的疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳動(dòng)物種屬，如靈長(zhǎng)類動(dòng)物，特別是人類；嚙齒類動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔、馬、牛、犬、貓等。動(dòng)物模型可用于實(shí)驗(yàn)研究，為人類疾病的治療提供模型。
通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)可以測(cè)定特定細(xì)胞對(duì)目標(biāo)化合物治療的敏感性。通常將細(xì)胞與不同濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)一段時(shí)間，應(yīng)足以使得活性成分能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制轉(zhuǎn)移，培養(yǎng)時(shí)間通常在約一小時(shí)到一周之間。對(duì)于體外實(shí)驗(yàn)，可以采用活檢樣本的細(xì)胞培養(yǎng)。然后，計(jì)數(shù)治療后剩余的活細(xì)胞。
劑量將根據(jù)所使用的特定化合物、特定的疾病、患者的狀況等而改變。通常治療劑量將足以顯著降低目標(biāo)組織中不良細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)維持患者的生存。治療通常持續(xù)到充分降低，如，至少約50％的細(xì)胞數(shù)量，并可以持續(xù)到基本上在體內(nèi)檢測(cè)不到不良細(xì)胞。
本發(fā)明化合物優(yōu)選給藥于人類或非人類動(dòng)物，更優(yōu)選給藥于哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。
該化合物也可以用于蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路的特定抑制。蛋白激酶參與了信號(hào)通路，這對(duì)于對(duì)細(xì)胞外信號(hào)和細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)(cell cyclecheckpoints)有響應(yīng)的細(xì)胞活性來(lái)說(shuō)是非常重要的。特定蛋白激酶的抑制提供了干擾這些信號(hào)通路的方法，例如，阻斷細(xì)胞外信號(hào)的作用，自細(xì)胞循環(huán)位點(diǎn)釋放細(xì)胞等。蛋白激酶活性的缺陷與各種病理或臨床癥狀有關(guān)，其中存在蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)的缺陷。此類癥狀包括那些與細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)缺陷或?qū)?xì)胞外信號(hào)響應(yīng)缺陷有關(guān)的癥狀，例如，免疫疾病，自身免疫和免疫缺陷疾??；高增殖性疾病，包括銀屑病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕、癌癥等。本發(fā)明化合物在抑制純化的激酶蛋白(優(yōu)選raf激酶)方面有活性，例如，在化合物存在下，特定底物的磷酸化降低。本發(fā)明化合物也可以用作研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或任何本申請(qǐng)所述的臨床疾病的試劑。
有許多與細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)異常有關(guān)的疾病。所述疾病包括但不限于下列疾病。本發(fā)明化合物用于治療各種疾病，其中平滑肌細(xì)胞和/或炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)膜層增殖和/或轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血流通過(guò)血管時(shí)受到限制，例如，新內(nèi)膜閉塞性損傷(neointimal occlusive lesions)。其中閉塞性血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后移植冠狀動(dòng)脈疾病(graft coronary vascular disease aftertransplantation)、靜脈移植狹窄(veingraft stenosis)、周邊吻合修復(fù)移植狹窄(peri-anastomatic prothetic graft stenosis)、血管成形術(shù)或支架置入后狹窄等。
其中有高增殖和組織重建或修復(fù)或生殖組織的疾病，如子宮、睪丸和卵巢癌，子宮內(nèi)膜異位，子宮頸鱗狀和腺狀上皮癌等，通過(guò)給予本發(fā)明化合物后，細(xì)胞數(shù)量減少。神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖也受到關(guān)注。
腫瘤細(xì)胞特征在于不受控制的生長(zhǎng)、向周邊組織侵襲，并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。生長(zhǎng)和擴(kuò)散不僅需要增殖的能力也需要下調(diào)細(xì)胞死亡(編程性細(xì)胞死亡)并激活血管生成以產(chǎn)生腫瘤新血管系統(tǒng)。
治療涉及的腫瘤包括癌，如結(jié)腸癌、十二指腸癌、前列腺癌、乳癌、黑色素瘤癌、導(dǎo)管癌(ductal)、肝癌、胰腺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、發(fā)育不良口腔粘膜癌、息肉病、侵入性口腔癌、非小細(xì)胞肺癌、過(guò)渡性和鱗狀細(xì)胞泌尿器癌等；神經(jīng)性惡變，例如neuroplastoma、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等；血液性惡變，例如，兒童急性白血病、非-霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、惡性皮膚T-細(xì)胞、霉菌病、非-MF皮膚T-細(xì)胞-淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病、T-細(xì)胞富集皮膚淋巴增殖、大皰性類天皰瘡、盤狀紅斑狼瘡、扁平苔蘚等。
神經(jīng)組織腫瘤是特別關(guān)注的，例如，神經(jīng)角質(zhì)瘤、神經(jīng)瘤等。特別關(guān)注的癌癥包括乳癌，它是最主要的腺癌亞型。在位導(dǎo)管癌是非浸潤(rùn)性乳癌中最主要的類型。在DCIS中，惡性細(xì)胞還沒(méi)有通過(guò)導(dǎo)管壁轉(zhuǎn)移到乳房的脂肪組織中。滲透(或浸潤(rùn))導(dǎo)管癌(IDC)已經(jīng)通過(guò)導(dǎo)管壁轉(zhuǎn)移并浸潤(rùn)到乳房的脂肪組織。滲透(或浸潤(rùn))小葉癌(ILC)與IDC相似，所以它們能夠轉(zhuǎn)移到身體其它部位。約10％到15％的浸潤(rùn)性乳癌為浸潤(rùn)性小葉癌。
也需關(guān)注非小細(xì)胞肺癌。非細(xì)胞肺癌(NSCLC)包括三種常規(guī)肺癌亞型。表皮狀癌(也稱為鱗狀細(xì)胞癌)通常在較大的支氣管之一中開始并生長(zhǎng)相對(duì)緩慢。這些腫瘤的大小可以在非常小到相當(dāng)大的范圍。腺癌在靠近肺的外表面開始生長(zhǎng)，并且在大小和生長(zhǎng)速度兩方面均不相同。有些緩慢生長(zhǎng)的腺癌被稱為小泡狀細(xì)胞癌。大細(xì)胞癌在肺表面附近開始，快速生長(zhǎng)，當(dāng)確診時(shí)通常已經(jīng)生長(zhǎng)的相當(dāng)大了。其它不太常見(jiàn)形式的肺癌為類癌瘤、圓柱瘤、粘液性表皮樣瘤和惡性間皮瘤。
黑色素瘤是黑素細(xì)胞的惡性腫瘤。盡管大多數(shù)黑色素瘤產(chǎn)生于皮膚，它們也可以產(chǎn)生于粘膜表面或其它神經(jīng)管嵴細(xì)胞遷移所到之處。黑色素瘤主要在成人中發(fā)病，多于一半的病例產(chǎn)生于外觀正常的皮膚區(qū)域。臨床和組織學(xué)因素以及損傷的解剖位置影響預(yù)后。黑色素瘤的厚度和/或水平、有絲分裂指數(shù)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞以及主要位置的潰瘍或出血也影響預(yù)后。臨床階段基于腫瘤是否向局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)端位置擴(kuò)散而定。對(duì)于臨床上限定在主要位置的疾病，黑色素瘤局部浸潤(rùn)的厚度和深度越嚴(yán)重，則淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)越高，預(yù)后越差。黑色素瘤可以通過(guò)局部擴(kuò)散(通過(guò)淋巴腺)和/或血液途徑向遠(yuǎn)端擴(kuò)散。任何器官都可能被轉(zhuǎn)移到，而肺和肝是常見(jiàn)部位。
其它需關(guān)注的高增殖性疾病涉及表皮高增殖、組織、重建和修復(fù)。例如，銀屑病慢性皮炎與增殖性表皮角化細(xì)胞及浸潤(rùn)性單核細(xì)胞有關(guān)，包括CD4+記憶T細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞。
免疫細(xì)胞的增殖與多種自身免疫和淋巴增殖疾病有關(guān)。所述疾病包括多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和胰島素依賴性糖尿病。有證據(jù)表明編程性細(xì)胞死亡的異常在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的發(fā)病機(jī)理中起到了一定的作用。其它淋巴增殖限定了淋巴細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡的遺傳疾病，包括自身免疫淋巴增殖綜合征以及某些白血病和淋巴瘤。對(duì)環(huán)境和食物成分過(guò)敏的癥狀以及炎性腸道疾病也可以通過(guò)本發(fā)明化合物加以改善。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物能夠與信號(hào)通路相互作用，特別是本文所述的信號(hào)通路，優(yōu)選raf-激酶信號(hào)通路。本發(fā)明優(yōu)選的雙芳基脲類衍生物具有非常好的生物學(xué)活性，這可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法容易地進(jìn)行判斷，例如通過(guò)基于酶的分析。適當(dāng)?shù)姆治鲈诒绢I(lǐng)域中是已知的，例如，自本文所引用的文獻(xiàn)及文獻(xiàn)中引用的參考，或者可以根據(jù)與其相似的方法進(jìn)行和/或完成。在此類基于酶的分析中，本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物發(fā)揮了作用，優(yōu)選調(diào)節(jié)作用并最優(yōu)選抑制作用，這通?？梢酝ㄟ^(guò)在適當(dāng)范圍內(nèi)的IC50值加以證明，優(yōu)選在微克分子范圍，更優(yōu)選在納克分子范圍內(nèi)。
通常而言，根據(jù)本發(fā)明，如果它們對(duì)一個(gè)或多個(gè)激酶(優(yōu)選對(duì)一個(gè)或多個(gè)raf-激酶)具有作用或活性，并且測(cè)定的IC50值在100μmol或更低的范圍內(nèi)，優(yōu)選10μmol或更低，更優(yōu)選在3μmol或更低的范圍內(nèi)，更較優(yōu)選1μmol或更低，最優(yōu)選在納克分子范圍內(nèi)，則本發(fā)明化合物被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)募っ刚{(diào)節(jié)劑，特別是適當(dāng)?shù)募っ敢种苿?。本發(fā)明最優(yōu)選的用途為如上下文所定義的激酶抑制劑，并對(duì)一個(gè)或多個(gè)raf激酶具有活性(用IC50值表示)，優(yōu)選包括A-raf、B-raf和c-rafl或包含A-raf、B-raf和c-rafl，更優(yōu)選包括c-rafl或包含c-rafl，IC50值的范圍為小于0.5μmol，優(yōu)選其范圍小于0.1μmol。在許多情況下，IC50值在給定范圍內(nèi)的低限是最好的，在某些情況下，非常期望IC50值盡可能小，或者IC50值盡可能小，但通常位于上述給定的高限和低限之間，在0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol，或者甚至高于0.1μmol的IC50值都足以表明其具有期望的藥用活性。然而，測(cè)定的活性可能會(huì)隨各個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)或所選用的分析方法而有所改變。
或者，本發(fā)明化合物的生物活性可以容易地在體外分析中進(jìn)行測(cè)定，如體外增殖分析或體外生長(zhǎng)分析。適當(dāng)?shù)捏w外分析在本領(lǐng)域中是已知的，例如自本文所引用的文獻(xiàn)和文獻(xiàn)中的參考，或者可以如后所述進(jìn)行，或者可以采用與其相似的方法進(jìn)行和/或完成。
作為體外生長(zhǎng)分析的實(shí)例，含有變異K-ras基因的人類腫瘤細(xì)胞系，例如HCT116、DLD-1或MiaPaCa，可用于標(biāo)準(zhǔn)增殖分析，例如，在塑料上的貼壁依賴性生長(zhǎng)或在軟瓊脂上的非貼壁依賴性生長(zhǎng)。人類腫瘤細(xì)胞系可購(gòu)自商業(yè)，如購(gòu)自ATCC(Rockville MD)，也可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法培養(yǎng)，例如在含有10％熱滅活的胎牛血清和200mM谷氨酰胺的RPMI中培養(yǎng)。細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)、胎牛血清和添加劑可以購(gòu)自商業(yè)，例如購(gòu)自Invitrogen/Gibco/BRL(Karlsruhe，Germany)和/或QRH Biosciences(Lenexa，KS)。對(duì)于貼壁依賴性生長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)增殖分析，將3×103細(xì)胞接種到96孔組織培養(yǎng)板中，并使之，例如，于37℃在5％CO2的培養(yǎng)器中貼壁過(guò)夜。將化合物用介質(zhì)稀釋為濃度系列，并加到96孔細(xì)胞培養(yǎng)物中。使細(xì)胞生長(zhǎng)，例如，1-5天，通常在生長(zhǎng)周期的約一半時(shí)間時(shí)喂飼新鮮的含有化合物的介質(zhì)，例如，如果使細(xì)胞生長(zhǎng)5天，在第3天時(shí)喂飼。通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法監(jiān)測(cè)增殖，如通過(guò)測(cè)定代謝活性，例如采用標(biāo)準(zhǔn)XTT比色分析(Boehringer Mannheim)；通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)ELISA板讀數(shù)儀于OD 490/560處測(cè)定；通過(guò)測(cè)定摻入到DNA中的3H-胸腺嘧啶脫氧核苷與1μCu3H-胸腺嘧啶脫氧核苷一起培養(yǎng)8小時(shí)，采用細(xì)胞捕集器將細(xì)胞捕獲到玻璃纖維墊上，通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定3H-胸腺嘧啶脫氧核苷的摻入；或通過(guò)采用染色技術(shù)(結(jié)晶紫染色)。其它適當(dāng)?shù)募?xì)胞分析系統(tǒng)在本領(lǐng)域中也是已知的。
或者，對(duì)于非貼壁依賴性細(xì)胞生長(zhǎng)，可以將細(xì)胞以1×103到3×103置于0.4％Seaplaque瓊脂糖的RPMI完全培養(yǎng)基中，在，例如，24孔組織培養(yǎng)板中平鋪只含有0.64％瓊脂的RPMI完全培養(yǎng)基的底層。將完全培養(yǎng)基和稀釋系列的化合物加到各個(gè)孔中并于，例如，37℃在5％CO2的培養(yǎng)器中培養(yǎng)足夠的時(shí)間，例如10-14天，優(yōu)選重復(fù)喂飼含有化合物的新鮮培養(yǎng)基，通常每3-4天喂飼一次?？梢员O(jiān)測(cè)菌落形成和總細(xì)胞數(shù)，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法可以對(duì)平均菌落大小和菌落數(shù)量進(jìn)行定量，例如采用圖像俘獲技術(shù)和圖像分析軟件，如Image Pro Plus或media Cybernetics。
如本文所討論，這些信號(hào)通路與各種疾病是相關(guān)的。因此，通過(guò)作用于一個(gè)或多個(gè)信號(hào)通路，雙芳基脲類衍生物用于預(yù)防和/或治療與所述信號(hào)通路有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物優(yōu)選為激酶調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選為激酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明，激酶包括但不限于一個(gè)或多個(gè)Raf-激酶、一個(gè)或多個(gè)Tie-激酶、一個(gè)或多個(gè)VEGFR-激酶、一個(gè)或多個(gè)PDGFR-激酶、p38-激酶和/或SAPK2α。
就Raf-激酶而言優(yōu)選包括或含有A-Raf、B-Raf和c-Raf1。
就Tie-激酶而言優(yōu)選包括或含有Tie-2激酶。
就VEGFR-激酶而言優(yōu)選包括或含有VEGFR-2激酶。
本發(fā)明化合物更優(yōu)選為調(diào)節(jié)劑，最優(yōu)選為激酶抑制劑，優(yōu)選的激酶選自絲氨酸/蘇氨酸激酶和受體酪氨酸激酶。
根據(jù)本發(fā)明，受體酪氨酸激酶優(yōu)選選自Tie-激酶、VEGFR-激酶、PDGFR-激酶、SAPK-激酶和p38-激酶。
根據(jù)本發(fā)明，絲氨酸/蘇氨酸激酶優(yōu)選選自raf-激酶。
因此，本發(fā)明化合物優(yōu)選為調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)激酶的抑制劑，所述激酶選自A-Raf、B-Raf、c-Raf1、Tie-1、Tie-2，Tie-3、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、p38-激酶和Ltk-激酶。
由于本發(fā)明化合物的激酶調(diào)節(jié)或抑制性質(zhì)，本發(fā)明化合物優(yōu)選與一個(gè)或多個(gè)信號(hào)通路相互作用，信號(hào)通路優(yōu)選為細(xì)胞信號(hào)通路，優(yōu)選下調(diào)或抑制所述信號(hào)通路。此類信號(hào)通路的實(shí)例包括但不限于raf-激酶通路、Tie-激酶通路、VEGFR-激酶通路、PDGFR-激酶通路、p38-激酶通路、SAPK2α通路和/或Ras-通路。
raf-激酶通路的調(diào)節(jié)在各種癌癥和非癌性疾病(優(yōu)選癌癥疾病)中起到重要作用，所述疾病如皮膚腫瘤、血液腫瘤、肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、腦癌、頭癌、食道癌、淋巴瘤、卵巢癌、子宮癌和/或前列腺癌。raf-激酶通路的調(diào)節(jié)在各種類型的癌癥中起到甚至更重要作用，所述癌癥具有raf-激酶依賴性信號(hào)通路的構(gòu)成活性，例如黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、腦癌、胰腺癌、乳癌、婦科癌癥、卵巢癌、甲狀腺癌、慢性白血病和急性白血病、膀胱癌、肝癌和/或腎癌。raf-激酶通路的調(diào)節(jié)在感染性疾病中也起到了重要的作用，優(yōu)選的感染性疾病如上下文所述，特別是在幽門螺桿菌感染中，如消化器官潰瘍性疾病中的幽門螺桿菌感染。
如上下文所述的一個(gè)或多個(gè)信號(hào)通路，特別是VEGFR-激酶通路在血管生成中起到重要作用。因此，由于本發(fā)明化合物的激酶調(diào)節(jié)或抑制作用，本發(fā)明化合物適用于預(yù)防和/或治療由血管生成所引起、介導(dǎo)和/或增殖的病理過(guò)程或疾病，例如，通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗血管生成作用。由血管生成所引起、介導(dǎo)和/或增殖的病理過(guò)程或疾病包括但不限于腫瘤(特別是實(shí)體瘤)、關(guān)節(jié)炎(特別是風(fēng)濕性(heumatic)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、糖尿病性視網(wǎng)膜疾病、銀屑病、再狹窄、纖維化疾病、小球膜細(xì)胞增殖性疾病、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥反應(yīng)、腎小球病、代謝性疾病、炎癥和神經(jīng)變性疾病，特別是實(shí)體瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和銀屑病。
p38-信號(hào)通路的調(diào)節(jié)在各種癌癥中起到重要作用，在各種非癌性疾病中同樣起重要作用，如纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、脈管病、心血管疾病、炎癥、腎病和/或血管生成，特別是非癌性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘和/或炎性腸道疾病。
PDGF-信號(hào)通路的調(diào)節(jié)在各種癌癥中起到重要作用，在各種非癌性疾病中同樣起重要作用，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘和/或炎性腸道疾病，特別是非癌性疾病如纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、脈管病、心血管疾病、炎癥、腎病和/或血管生成。
因此，本發(fā)明的主題是作為本文所述信號(hào)通路促進(jìn)劑或抑制劑(優(yōu)選抑制劑)的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。本發(fā)明優(yōu)選的主題是作為raf-激酶通路促進(jìn)劑或抑制劑(優(yōu)選抑制劑)的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。因此，本發(fā)明更優(yōu)選的主題是作為raf-激酶促進(jìn)劑或抑制劑(優(yōu)選抑制劑)的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。本發(fā)明更較優(yōu)選的主題是作為一個(gè)或多個(gè)選自A-raf、B-raf和c-raf1的raf-激酶的促進(jìn)劑或抑制劑(優(yōu)選抑制劑)的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。本發(fā)明最優(yōu)選的主題是作為c-raf1促進(jìn)劑或抑制劑(優(yōu)選抑制劑)的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。
因而，本發(fā)明的主題為作為藥物的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。本發(fā)明的主題為作為藥物活性成分的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。本發(fā)明的另外的主題為作為藥物的本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)雙芳基脲類衍生物的用途。本發(fā)明的另外的主題為本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)雙芳基脲類衍生物在治療和/或預(yù)防疾病中的用途，所述疾病優(yōu)選為本文所述疾病，更優(yōu)選由本文所討論的信號(hào)通路所引起、介導(dǎo)和/或增殖的疾病，更較優(yōu)選由raf-激酶所引起、介導(dǎo)和/或增殖的疾病，特別是由選自A-raf、B-raf和c-raf1的raf-激酶所引起、介導(dǎo)和/或增殖的疾病。通常而言，本文所討論的疾病分為兩類，高增殖性和非高增殖性疾病。在本文中，銀屑病(psioarsis)、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病被認(rèn)為是非癌性疾病，其中關(guān)節(jié)炎、炎癥、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病通常被認(rèn)為是非增殖性疾病。在本文中，腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被認(rèn)為是癌性疾病，通常它們?nèi)勘徽J(rèn)為是高增殖性疾病。癌細(xì)胞生長(zhǎng)，特別是由raf-激酶介導(dǎo)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)是本發(fā)明的所要治療的疾病。因此，本發(fā)明的主題為作為藥物和/或藥物活性成分治療和/或預(yù)防所述疾病的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物和本發(fā)明雙芳基脲類衍生物的用途，用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物，以及治療所述疾病的方法，所述方法包括給予需要此類治療的患者一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。因此，本發(fā)明的主題為作為藥物和/或藥物活性成分治療和/或預(yù)防所述疾病的本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物和本發(fā)明雙芳基脲類衍生物的用途，用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物，以及治療所述疾病的方法，所述方法包括給予需要此類治療的患者一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的雙芳基脲類衍生物。
因而，本發(fā)明的主題為含有一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明雙芳基脲類衍生物的藥用組合物。本發(fā)明的主題優(yōu)選為含有一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明雙芳基脲類衍生物和一個(gè)或多個(gè)另外化合物(非本發(fā)明化合物)的藥用組合物，所述另外化合物優(yōu)選選自生理上可接受的賦形劑、輔料、添加劑、載體和非本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性成分。
因此，本發(fā)明主題為生產(chǎn)藥用組合物的方法，其中包含一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明雙芳基脲類衍生物和一個(gè)或多個(gè)其它化合物(非本發(fā)明化合物)，其它化合物優(yōu)選選自載體、賦形劑、輔料、添加劑和非本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性成分。
所以，本發(fā)明化合物在治療高增殖性疾病中的用途也是本發(fā)明的主題。
所以，本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)治療高增殖性疾病的藥物的用途也是本發(fā)明的主題在上下文中，所有的溫度都以℃給出。在下面的實(shí)施例中，“傳統(tǒng)處理”是指采用飽和的NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相，如果需要，采用水和飽和的NaCl溶液洗滌，分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化、經(jīng)制備性HPLC和/或經(jīng)結(jié)晶法純化。
本發(fā)明涉及式I的雙芳基脲類衍生物、式I化合物作為raf-激酶抑制劑的用途、式I化合物用于生產(chǎn)藥用組合物的用途以及治療方法，該方法包括將所述藥用組合物給予患者。
實(shí)施例i)吡啶單元的合成 1)在氮?dú)猸h(huán)境下，將750ml的亞硫酰氯加熱到45℃，并滴加23ml的DMF。隨后分次加入250g(2.031mol)的吡啶-2-甲酸，將反應(yīng)混合物于45℃再攪拌15分鐘，于80℃攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)所得黃色的懸浮液，殘留物與甲苯共沸數(shù)次。油性殘留物溶于180ml甲苯中，將溶液冷卻至0℃，并滴加110ml甲醇。將懸浮液再攪拌1小時(shí)，用抽濾濾出沉淀的固體并用甲苯洗滌。所得粗品產(chǎn)物自丙酮中重結(jié)晶數(shù)次，在真空干燥箱中干燥。
收率140g(33％)1，淺色結(jié)晶。
2)將40g(0.673mol)的1與32g(0.336mol)的氯化鎂和2l的THF于室溫下攪拌。5分鐘后，用20分鐘滴加1.36l(2.369mol)的甲胺。將懸浮液于室溫下再攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1.3l的水和680ml的1N HCl溶液，用乙酸乙酯(3×1l)萃取混合物。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物溶于300ml的乙酸乙酯，用200ml的1N HCl溶液萃取。用25％NH4OH溶液將水相調(diào)節(jié)到pH9，并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率93g(81％)2，褐色油狀物。
3a)將50g(0.293mol)的2和32.6g(0.293mol)的4-氨基苯酚溶于DMSO，緩慢加入29.3g(0.733mol)的氫氧化鈉。然后將溶液于100℃加熱過(guò)夜。再加入另外的29.3g(0.733mol)氫氧化鈉，再將反應(yīng)混合物于100℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入冰水，用乙醚萃取混合物數(shù)次。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率36g(51％)3a，褐色油狀物。
3b)將2.8g(16.41mmol)的2和4.6g(32.83mmol)的3-硝基苯酚于150℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和2N NaOH溶液處理。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌2次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘留物置于硅膠上并經(jīng)柱色譜純化(流動(dòng)相正庚烷/乙酸乙酯)。
收率2.88g(62％)，淺黃色結(jié)晶。
在室溫下于THF/甲醇中，將所獲得的相應(yīng)的產(chǎn)物用H2/Raney-Ni氫化。將反應(yīng)混合物經(jīng)Seitz濾器過(guò)濾，甲醇洗滌。濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率29g(92％)3b，褐色油狀物。
4-(4-吡啶基氧基)-苯胺 a)將195g(1.4mol)4-硝基苯酚和445.2g(1.4mol)聯(lián)吡啶混和并緩慢加熱至150℃。于150℃攪拌3小時(shí)后，將仍舊熱的反應(yīng)混合物倒入5l冰/水中。用鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，水相用3l甲基叔丁基醚洗滌2次。用濃氫氧化鈉溶液將水相堿化(pH12)，并用3l甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有機(jī)相用1l水洗滌4次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物自乙醚/石油醚中結(jié)晶，將結(jié)晶真空干燥。
收率75g(25％)，褐色結(jié)晶。
b)于室溫下，在甲醇中，將如此獲得的硝基化合物用Pd/C氫化。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘留物溶于乙醚∶石油醚＝2∶1，抽濾，石油醚洗滌并真空干燥。
收率50.94g(76％)24，褐色結(jié)晶。
3-(4-吡啶基氧基)-苯胺
a)將200g(1.44mol)3-硝基苯酚和457.93g(1.44mol)聯(lián)吡啶混和并加熱至150℃。于150℃攪拌3小時(shí)后，將仍舊熱的反應(yīng)混合物倒入5l冰/水中。用鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，水相用3l甲基叔丁基醚洗滌2次。用濃氫氧化鈉溶液將水相堿化(pH12)，并用3l甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有機(jī)相用1l水洗滌4次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物溶于2l乙醚中，用20g活性炭處理，攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。將濾液濃縮至200ml，在冰浴中，通過(guò)加入500ml石油醚使產(chǎn)物結(jié)晶。分離結(jié)晶并真空干燥。
收率131g(42％)，淺褐色結(jié)晶。
b)于室溫下甲醇中，將如此獲得的硝基化合物用Pd/C氫化。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘留物溶于乙醚，抽濾，乙醚洗滌并真空干燥。
收率98.08g(87％)25，淺褐色結(jié)晶。
ii)苯胺類的合成 將3ml(21mmol)4-氟-3-硝基三氟甲苯溶于二甲基甲酰胺(DMF)，用4.4g(25mmol)N-Boc-N-甲基氨基乙醇和20.7g(63mmol)碳酸銫處理，于55℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物抽濾，蒸發(fā)濾液。殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌多次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。
收率6.9g(90％)，褐色油狀物，放置結(jié)晶。
于室溫下在THF/甲醇-1/1中，將獲得的相應(yīng)硝基化合物用H2/Raney-Ni氫化1小時(shí)。過(guò)濾移除結(jié)晶，將濾液蒸發(fā)至干。結(jié)晶殘留物溶于石油醚并抽濾。
收率4.66g(72％)5a，淺灰色結(jié)晶。
將5mmol 4-氟-3-硝基三氟甲苯、5-7.5mmol取代的2-氨基乙醇(R(CH2)2OH)和11.5-12.5mmol碳酸銫溶于DMF，并于室溫下或50-80℃攪拌直到全部轉(zhuǎn)化完成。根據(jù)所選擇的反應(yīng)路線，采用下列不同方法處理反應(yīng)混合物變通方法A將反應(yīng)混合物過(guò)濾，殘留物經(jīng)乙酸乙酯洗滌。濾液經(jīng)乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH 0-5％，45分鐘洗脫)。
變通方法B將反應(yīng)混合物抽濾，少量DMF洗滌。蒸發(fā)濾液。油性殘留物溶于100ml水并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH 0-5％，45分鐘洗脫)。
變通方法C將反應(yīng)混合物抽濾，少量DMF洗滌。蒸發(fā)濾液。將所有的殘留物溶于100ml水并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
取代基、反應(yīng)條件和收率4bR＝(CH2)2N(CH2)4；50℃，過(guò)夜，處理方法A，71％，黃色油狀物4cR＝(CH2)2N(CH3)2；室溫，過(guò)夜，處理方法A，85％，黃色油狀物4dR＝(CH2)2N(C2H5)2；70℃，2h，處理方法A，90％，黃色油狀物4eR＝(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2；50℃，過(guò)夜，處理方法B，74％，紅-褐色油狀物4fR＝(CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2；50℃，過(guò)夜，處理方法A，84％，黃色油狀物4gR＝(CH2)2NBocCH(CH3)2；80℃，4h，處理方法C，65％，黃色油狀物4hR＝CH2C(CH3)2NBoc；50℃，2.5h，處理方法B，78％，黃色結(jié)晶 根據(jù)通用處理方法生產(chǎn)化合物4b-4h4i80℃，5h，處理方法A，62％，黃色油狀物 根據(jù)通用處理方法生產(chǎn)化合物4b-4h。
4j50℃，3h，處理方法C，92％，黃色油狀物 于室溫下，在THF中用H2和Pd/C(5％)或者在THF/甲醇-1/1中用H2和Raney-Ni(5％)將如此獲得的硝基化合物4b-j氫化，直到全部轉(zhuǎn)化完成。過(guò)濾移除結(jié)晶，并將濾液蒸發(fā)至干。
取代基、方法條件和收率5bR＝(CH2)2N(CH2)4；Pd/C，18h，99.5％，黃色油狀物，放置結(jié)晶5cR＝(CH2)2N(CH3)2；Pd/C，23h，98％，黃色結(jié)晶5dR＝(CH2)2N(C2H5)2；Pd/C，21h，77％，褐色油狀物5eR＝(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2；Pd/C，21h，99％，淺褐色固體5fR＝(CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2；Raney-Ni，21h，92％，褐色油狀物5gR＝(CH2)2NBocCH(CH3)2；Pd/C，16h，98％，褐色油狀物5hR＝CH2C(CH3)2NBoc；Pd/C，42h，99％，淺褐色結(jié)晶5i自4i，Raney-Ni，23h，95％，灰色固體5j自4j，Pd/C，18h，97％，無(wú)色油狀物 將0.67ml(4.6mmol)4-氟-3-硝基三氟甲苯溶于DMF，用1.08g(5.6mmol)N-(2-羥基乙基)鄰苯二甲酰亞胺和3.82g(11.6mmol)碳酸銫處理，于50℃攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物抽濾，將濾液蒸發(fā)至干。殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌幾次。硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。
收率1.15g(61％)4k，黃色固體于室溫下，在THF/甲醇-1/1中將1.1g(2.7mmol)的獲得的相應(yīng)硝基化合物用H2/Raney-Ni氫化。過(guò)濾移除結(jié)晶，將濾液蒸發(fā)至干。將結(jié)晶殘留物溶于甲醇并抽濾。
收率1.04g(93％)5k，黃色固體 將55g(380mmol)2-氯-4-氟甲苯溶于500ml濃硫酸，在冰浴中冷卻至-5至0℃。1小時(shí)內(nèi)，向溶液中分次加入50.6g(500mmol)硝酸鉀。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后倒入冰中。黃色懸浮液每次用1l叔-丁基-甲基醚萃取，共3次，合并的有機(jī)相用NaHCO3溶液洗滌至中性。有機(jī)相與硫酸鈉和10g活性炭一起攪拌，過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)至干。
收率60g(81％)6，黃色油狀物，置于冰箱中結(jié)晶。
將8g(42.2mmol)2-氯-4-氟-5-硝基甲苯溶于DMF，用8.07g(42.2mmol)N-(2-羥基乙基)鄰苯二甲酰亞胺和27.5g(84.4mmol)碳酸銫處理，于80℃攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，抽濾并用DMF洗滌。將濾液蒸發(fā)至干。殘留物溶于乙酸乙酯，水洗滌3次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物溶于乙醚/MTB-乙醚(1∶1)中，抽濾，乙酸乙酯/MTB-乙醚(1∶1)洗滌，真空干燥。
收率3.65g(24％)，淺黃色固體于室溫下，在THF/甲醇-1/1中將3.65g(10.1mmol)的獲得的相應(yīng)硝基化合物用H2/Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去結(jié)晶，濾液蒸發(fā)至干。
收率3.09g(92％)7a，淺灰色固體攪拌下將0.7g(2.05mmol)7a懸浮于30ml乙醇中，用114μl(2.36mmol)水合肼處理，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流2天。抽濾除去形成的沉淀，乙醇洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘留物溶于乙酸乙酯中，并用1N HCl溶液萃取2次。將合并的水相用2N NaOH溶液堿化，乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率0.42g(95％)，淺褐色油狀物于室溫下，通過(guò)攪拌將得到的相應(yīng)0.34g(1.58mmol)胺溶于3.5ml二氧六環(huán)、1.7ml 1N NaOH和1.7ml水中。將溶液冷卻至0℃，并于此溫度下用379mg(1.74mmol)二碳酸二叔-丁酯的1ml二氧六環(huán)溶液緩慢處理。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8小時(shí)并蒸發(fā)。殘留物溶于20ml乙酸乙酯，每次用15ml水洗滌，共兩次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率0.47g(99％)8a，淺褐色固體 將0.55g(2.81mmol)2-氯-4-氟-5-硝基甲苯溶于DMF中，用0.59g(3.38mmol)N-Boc-N-甲基氨基乙醇和2.11g(6.47mmol)碳酸銫處理，并于50℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物抽濾，濾液蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌幾次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。
收率0.94g(97％)7b，褐色油狀物于室溫下，在THF中將所得到的硝基化合物用H2/Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。
收率0.83g(96％)8b，褐色油狀物
將5mmol 2-氯-4-氟-5-硝基甲苯、5-7.5mmol取代的2-氨基乙醇(R(CH2)2OH)和11.5-12.5mmol碳酸銫溶于DMF，于室溫下或50-80℃攪拌直到全部轉(zhuǎn)化完成。根據(jù)所選擇的反應(yīng)路線，將反應(yīng)混合物采用下列變通的方法處理變通方法A將反應(yīng)化合物過(guò)濾，殘留物溶于乙酸乙酯。濾液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH 0-5％，45分鐘洗脫)。
變通方法B將反應(yīng)混合物抽濾，并用少量DMF洗滌。蒸發(fā)濾液。油狀殘留物溶于100水中，乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH 0-5％，45分鐘洗脫)。
變通方法C將反應(yīng)混合物抽濾，并用少量DMF洗滌。蒸發(fā)濾液。油狀殘留物溶于100水中，乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
取代基、反應(yīng)條件和收率7cR＝(CH2)2N(CH2)4；50℃，過(guò)夜，處理方法C，87％，紅-褐色固體7dR＝(CH2)2N(CH3)2；50℃，過(guò)夜，處理方法C，93％，褐色油狀物7eR＝(CH2)2N(C2H5)2；50℃，過(guò)夜，處理方法B，72％，黃色油狀物7fR＝(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2；50℃，過(guò)夜，處理方法B，71％，褐色結(jié)晶7gR＝(CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2；50℃，過(guò)夜，處理方法C，90％，褐色油狀物
根據(jù)通用處理方法生產(chǎn)化合物7c-7g。
7h50℃，過(guò)夜，處理方法C，99％，褐色油狀物 于室溫下，在THF中將所得到的硝基化合物7c-h用H2/Raney-Ni氫化，直到全部轉(zhuǎn)化完成。過(guò)濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。結(jié)晶殘留物溶于石油醚，抽濾。
取代基、反應(yīng)條件和收率8cR＝N(CH2)4；23h，95％，褐色結(jié)晶8dR＝N(CH3)2；17h，79％，褐色結(jié)晶8eR＝N(C2H5)2；18.5h，99％，褐色油狀物8fR＝N(CH2)2O(CH2)2；23h，80％，黃色固體8gR＝N(CH2)2NBoc(CH2)2；17h，99％，褐色結(jié)晶8h自7h，45h，99％，褐色油狀物 將46g(227mmol)2-氯-4-氟-三氟甲苯溶于460ml濃硫酸中，在冰浴中冷卻至-5至0℃。1小時(shí)之內(nèi)，向溶液中分多次加入27.55g(272.5mmol)硝酸鉀。30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾到冰上，乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液洗滌1次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物放置結(jié)晶過(guò)夜。結(jié)晶溶于少量的石油醚，抽濾并真空干燥。
收率48.8g(88％)10，淺黃色結(jié)晶將10mmol 5-氯-4-氟-3-硝基三氟甲苯和12-20mmol取代的2-氨基乙醇(R(CH2)2OH)和23-25mmol碳酸銫一起溶于DMF，攪拌直到全部反應(yīng)完成。根據(jù)反應(yīng)流程，反應(yīng)混合物采用下列變通的方法處理變通方法A將反應(yīng)混合物過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌殘留物。濾液用二氯甲烷稀釋，水洗滌3次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱色譜純化(120g硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH 0-5％，45分鐘洗脫)。將所得分離的產(chǎn)物再溶于二氯甲烷，用1N NaOH洗滌1次，水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
變通方法B將反應(yīng)混合物抽濾，DMF洗滌。濾液蒸發(fā)。油狀殘留物溶于40ml水中，乙酸乙酯萃取4次。合并的有機(jī)相用1N NaOH和水洗滌2次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
變通方法C將反應(yīng)混合物抽濾，DMF洗滌。濾液蒸發(fā)。油狀殘留物溶于100ml水中，乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將所得淺褐色固體溶于二氯甲烷，并濃縮濾液。
變通方法D將反應(yīng)混合物抽濾，濾液用乙酸乙酯稀釋，用水萃取2次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。油狀殘留物溶于二氯甲烷，1NNaOH洗滌1次，然后水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
變通方法E將反應(yīng)混合物抽濾，濾液蒸發(fā)。油狀殘留物溶于二氯甲烷。抽濾得到固體，二氯甲烷洗滌。濾液用1N NaOH洗滌1次，水洗滌2次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
取代基、反應(yīng)條件和收率11aR＝N(CH3)2；室溫，3h，處理方法A，54％，黃色油狀物，放置結(jié)晶
11bR＝N(C2H5)2；50℃，2h，處理方法B，67％，淺褐色油狀物11cR＝N(CH2)4；50℃，1h，處理方法C，62％，黃色固體11dR＝N(CH2)2O(CH2)2；50℃，1h，處理方法C，62％，黃色固體11eR＝N(CH2)2NBoc(CH2)2；室溫，15h，處理方法D，92％，褐色油狀物11fR＝N(CH3)Boc；50℃，2.5h，處理方法E，93％，黃色油狀物于室溫下或70℃，將10mmol的硝基化合物11a-f在乙醇中與40-50mmol氯化錫(II)二水合物一起攪拌直到全部轉(zhuǎn)化完成。將反應(yīng)混合物用NaHCO3溶液堿化。通過(guò)硅藻土抽濾得到形成的沉淀，用乙醇和乙酸乙酯洗滌沉淀。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮直到得到水相，用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
取代基、反應(yīng)條件和收率12aR＝N(CH3)2；70℃，3h，84％，黃色油狀物，放置結(jié)晶12bR＝N(C2H5)2；70℃，1.5h，75％，淺褐色油狀物12cR＝N(CH2)4；70℃，1h，58％，褐色油狀物12dR＝N(CH2)2O(CH2)2；70℃，1.5h，56％，淺褐色油狀物12eR＝N(CH2)2NBoc(CH2)2；室溫，1.5h，41％，褐色油狀物12fR＝N(CH3)Boc；室溫，1.5h，53％，褐色油狀物 將8g(32.85mmol)5-氯-4-氟-3-硝基三氟甲苯溶于DMF，用9.68g(50.64mmol)N-(2-羥基乙基)鄰苯二甲酰亞胺和34.37g(105.5mmol)碳酸銫處理，于80℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，抽濾并用DMF洗滌。將濾液蒸發(fā)至干。殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌3次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮至其體積的約30％。將形成的沉淀經(jīng)抽濾回收，乙酸乙酯和乙醚洗滌并真空干燥。母液蒸發(fā)，固體殘留物溶于乙酸乙酯/乙醚(8∶2)，抽濾，乙醚洗滌并真空干燥。
經(jīng)色譜可以自母液中得到另外的產(chǎn)物(150g硅膠，流動(dòng)相二氯甲烷/MeOH-98/2)。
收率10.73g(77％)，淺黃色固體將150mg(0.36mmol)的硝基化合物和404mg(1.79mmol)氯化錫(II)-二水合物的THF溶液于室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3溶液堿化。經(jīng)硅藻土抽濾獲得形成的沉淀，乙醇和乙酸乙酯洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液直到得到水相，乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率109mg(79％)13，淺黃色固體攪拌下將17.7g(39.56mmol)13懸浮于30ml乙醇，用4.81ml(98.91mmol)水合肼處理，然后將反應(yīng)混合物回流15小時(shí)。形成的沉淀經(jīng)抽濾回收，乙醇洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘留物溶于乙酸乙酯，用1N HCl溶液萃取2次。合并的水相用2N NaOH溶液堿化，乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率9.4g(93％)，褐色油狀物于室溫下，通過(guò)攪拌將據(jù)此得到的8.69g(34.1mmol)胺溶于50ml二氧六環(huán)、40ml 1N NaOH和40ml水中。將該溶液冷卻至0℃，并于此溫度下用8.16g(36.8mmol)二碳酸二叔-丁酯的30ml二氧六環(huán)溶液緩慢處理。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。抽濾獲得形成的沉淀，用水洗滌，溶于乙酸乙酯，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率10.6g(87％)14，褐色油狀物
將6.5g(26.69mmol)5-氯-4-氟-3-硝基三氟甲苯、6.45g(32.03mmol)N-Boc-1-哌啶醇和21.75g(66.72mmol)碳酸銫溶于DMF，于50℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物抽濾并用少量DMF洗滌。濾液濃縮。油狀殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌2次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。如此得到的粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(700g硅膠，流動(dòng)相乙酸乙酯/石油醚-1/1)。
收率3.9g(34％)，黃色油狀物將3.9g(9.18mmol)硝基化合物和10.36g(45.91mmol)氯化錫(II)-二水合物的乙醇液于室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3溶液堿化。形成的沉淀經(jīng)硅藻土抽濾回收，用乙醇和乙酸乙酯洗滌。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮直到獲得水相，用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率3.6g(97.5％)15，褐色固體脲類的合成 將200μmol的苯胺5a-k、8a-h、12a-f、14和15與220μmol p-硝基苯基氯代甲酸酯一起溶于二氯甲烷中，于室溫下用220μmol吡啶處理并攪拌20-35分鐘。反應(yīng)完成后，加入200μmol 3和400μmol DIPEA，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到全部轉(zhuǎn)化完成(30分鐘-17小時(shí))。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并用1N NaOH(2次)、水(1次)和鹽水(1次)依次萃取，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。據(jù)此得到的粗品產(chǎn)物經(jīng)下列不同的方法純化
變通方法A殘留物經(jīng)柱色譜純化(12g硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH3％，45-55分鐘洗脫)。
變通方法B油狀殘留物在加有少量二氯甲烷和甲醇的乙酸乙酯中結(jié)晶，抽濾分離并干燥。
起始物質(zhì)、反應(yīng)條件和收率16a自5a，17h，處理方法A，87％，黃色油狀物16b自5b，1h，處理方法A，56％，無(wú)色結(jié)晶16c自5c，1h，處理方法A，55％，無(wú)色結(jié)晶16d自5d，1h，處理方法A，63％，無(wú)色結(jié)晶16e自5e，1h，處理方法A，67％，無(wú)色結(jié)晶16f自5f，1h，處理方法A，47％，無(wú)色結(jié)晶16g自5g，30分鐘，處理方法A，72％，淺黃色結(jié)晶16h自5h，45分鐘，處理方法A，95％，黃色油狀物16i自5i，2h，處理方法A，77％，黃色油狀物16j自5j，過(guò)夜，處理方法A，76％，無(wú)色結(jié)晶16k自5k，45分鐘，處理方法B，59％，無(wú)色結(jié)晶17a自8a，1h，處理方法A，96％，黃色油狀物17b自8b，17h，處理方法A，67.5％，黃色油狀物17c自8c，1h，處理方法A，52％，無(wú)色結(jié)晶17d自8d，1h，處理方法A，55.5％，無(wú)色結(jié)晶17e自8e，1h，處理方法A，54％，無(wú)色結(jié)晶17f自8f，1h，處理方法A，73％，無(wú)色結(jié)晶17g自8g，2h，處理方法A，71％，無(wú)色結(jié)晶17h自8h，2h，處理方法A，54.5％，無(wú)色油狀物18a自12a，30分鐘，處理方法A，73％，無(wú)色結(jié)晶18b自12b，30分鐘，處理方法A，62％，無(wú)色結(jié)晶18c自12c，1h，處理方法A，49％，黃色結(jié)晶18d自12d，30分鐘，處理方法A，71％，無(wú)色結(jié)晶18e自12e，1h，處理方法A，66％，淺褐色固體
18f自12f，1h，處理方法A，65％，黃色油狀物18g自14，1h，處理方法A，75％，黃色油狀物18h自15，1h，處理方法A，65.5％，黃色油狀物保護(hù)基團(tuán)的除去a)BOC-保護(hù)基團(tuán)于室溫下，將16a、16f、16g、16h、16i、16j、17a、17b、17g、17h、18e、18f、18g、18h用二氯甲烷/三氟乙酸-1/1處理并攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，相繼用飽和的NaHCO3溶液2次、水2次洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸乙酯，冷凍并凍干過(guò)夜。
起始物質(zhì)和收率19a自16a，86％，黃色固體19b自16f，88％，黃色固體19c自16g，99％，無(wú)色固體19d自16h，94％，無(wú)色固體19e自16i，77.5％，黃色固體19f自16j，95％，黃色固體19h自17a，79％，黃色固體19i自17b，94％，黃色固體19j自17g，90％，無(wú)色固體19k自17h，78％，無(wú)色固體19l自18e，92.5％，黃色固體19m自18f，92％，黃色固體19n自18g，乙酸乙酯萃取，99％，黃色固體19o自18h，79％，黃色固體b)鄰苯二甲酰亞胺-保護(hù)基團(tuán)將16k和水合肼(1.2equ.)的乙醇液加熱至回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，形成的沉淀經(jīng)抽濾分離，冷乙醇洗滌。濾液蒸發(fā)至干，殘留物溶于乙酸乙酯，形成的沉淀經(jīng)抽濾分離，乙酸乙酯洗滌，濾液蒸發(fā)至干。
收率85％，17g，無(wú)色結(jié)晶
分別將200μmol苯胺5a、5b、5c、5g、5h、5i、5j、5k、8a、8b、8c、8d、8h、12a、12b、12c、12d、12e、12f、14、15與200-220μmol p-硝基苯基氯代甲酸酯一起溶于二氯甲烷，于室溫下用220μmol吡啶處理并攪拌20-35分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入200μmol 3a和400μmol DIPEA，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到全部轉(zhuǎn)化完成。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，相繼用水1次、1N NaOH 2次、水1次、鹽水1次萃取，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。據(jù)此所得粗品產(chǎn)物經(jīng)下列不同方法純化變通方法A殘留物經(jīng)柱色譜純化(12g硅膠，流動(dòng)相DCM/丙酮10％)。
變通方法B殘留物經(jīng)柱色譜純化(12g硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH3％)。
變通方法C殘留物自甲醇中重結(jié)晶，抽濾，少量甲醇洗滌并干燥。變通方法D殘留物經(jīng)柱色譜純化(12g硅膠，流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯-7/3)。
變通方法E殘留物自乙酸乙酯中重結(jié)晶，抽濾，少量乙酸乙酯洗滌并干燥。
變通方法F殘留物自乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶，抽濾，石油醚洗滌并干燥。
變通方法G殘留物自二氯甲烷/石油醚中重結(jié)晶，抽濾，少量石油醚洗滌并干燥。
變通方法H結(jié)晶殘留物溶于乙醚/石油醚-1/4，抽濾。通過(guò)結(jié)晶自母液中得到另外的產(chǎn)物。
起始物質(zhì)、反應(yīng)條件和收率20a自5a，過(guò)夜，處理方法A，41％，無(wú)色固體20b自5b，過(guò)夜，處理方法B，31％，無(wú)色結(jié)晶20c自5c，過(guò)夜，處理方法B，41.5％，無(wú)色結(jié)晶
20g自5g，過(guò)夜，處理方法C，64.5％，無(wú)色結(jié)晶20h自5h，過(guò)夜，處理方法D，93％，無(wú)色結(jié)晶20i自5i，過(guò)夜，處理方法E，75％，無(wú)色結(jié)晶20j自5j，過(guò)夜，處理方法B，76％，無(wú)色結(jié)晶20k自5k，過(guò)夜，處理方法E，82％，無(wú)色結(jié)晶21a自8a，過(guò)夜，處理方法F，61％，淺褐色固體21b自8b，過(guò)夜，處理方法A，34％，橙色-褐色固體21c自8c，過(guò)夜，處理方法B，32％，無(wú)色結(jié)晶21d自8d，過(guò)夜，處理方法B，42％，無(wú)色結(jié)晶21h自8h，過(guò)夜，處理方法C，39％，淺褐色結(jié)晶22a自12a，過(guò)夜，不處理，81％，黃色固體22b自12b，過(guò)夜，處理方法E，30％，無(wú)色固體22c自12c，3h，處理方法g，44％，淺褐色結(jié)晶22d自12d，1h，處理方法H，50％，淺黃色結(jié)晶22e自12e，過(guò)夜，處理方法F，60％，無(wú)色固體22f自12f，過(guò)夜，處理方法A，28％，無(wú)色固體22g自14，4h，處理方法g，46％，淺褐色固體22h自15，過(guò)夜，處理方法F，30％，無(wú)色固體保護(hù)基團(tuán)的除去a)BOC-保護(hù)基團(tuán)于室溫下，將20a、20g、20h、20i、20j、21a、21b、21h、22e、22f、22g和22h用二氯甲烷/三氟乙酸-1/1處理，攪拌20-30分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和的NaHCO3溶液洗滌1次，水洗滌2次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物溶于乙腈/水，冷凍并凍干過(guò)夜。
起始物質(zhì)和收率23a自20a，49％，無(wú)色固體23b自20g，100％，無(wú)色結(jié)晶23c自20h，100％，無(wú)色結(jié)晶23d自20i，94％，無(wú)色結(jié)晶
23e自20j，95％，無(wú)色固體23g自21a，72.5％，淺褐色固體23h自21b，66％，無(wú)色固體23i自21h，98％，淺褐色固體23j自22e，94.5％，無(wú)色固體23k自22f，76％，無(wú)色固體23l自22g，73％，無(wú)色固體23m自22h，100％，無(wú)色固體b)鄰苯二甲酰亞胺-保護(hù)基團(tuán)將20k和水合肼(1.1 equ.)的乙醇液加熱至回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，形成的沉淀經(jīng)抽濾分離，冷乙醇洗滌。濾液濃縮至干，殘留物溶于乙酸乙酯，并用4N HCl溶液萃取。水相用NaOH堿化，乙酸乙酯萃取多次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率40％，23f，無(wú)色結(jié)晶 將3.2g(20.2mmol)2-氟-5-硝基甲苯的20ml DMF溶液連續(xù)用14g(43mmol)Cs2CO3和3.2g(26.4mmol)N-(2-羥基乙基)吡咯烷處理，于100℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于水，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率2.3g(43％)26，褐色-黃色結(jié)晶 于室溫下，將2.3g(8.64mmol)26在甲醇中用H2和Pd/C(5％)氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)。
收率1.89g(99％)27，褐色油狀物
將5g(28mmol)3-氯-4-氟硝基苯的25ml DMF溶液連續(xù)用19.5g(60mmol)Cs2CO3和4.5g(37mmol)N-(2-羥基乙基)吡咯烷處理，于100℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于水，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。油狀殘留物放置結(jié)晶。結(jié)晶溶于石油醚/MTB醚，過(guò)濾并干燥。
收率3.27g(43％)30，褐色結(jié)晶 將3.22g(12mmol)30于室溫下采用甲醇、H2和Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。
收率2.85g(99％)31，褐色油狀物通過(guò)相似的方法，可以得到下列化合物 收率70％28，黃色油狀物；98％29，淺褐色油狀物 收率53％32，褐色結(jié)晶；97％33，褐色油狀物
收率82％34，黃色結(jié)晶；91％35，褐色油狀物 將1g(5.76mmol)4-氯-3-硝基苯酚的20ml DMF溶液用2g(14.47mmol)K2CO3和992mg(5.76mmol)N-(2-氯乙基)-N，N-二乙基氯化銨的20ml DMF溶液處理。將反應(yīng)混合物于80℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于水，乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌多次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率1.39g(88％)36，深色油狀物 將1.39g(4.84mmol)36的30ml EtOAc/乙醇-2/1溶液用6.66g(29.5mmol氯化錫(II)-二水合物處理，于70℃攪拌2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，倒入100ml水中，用70ml濃NaHCO3溶液中和。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)相，并將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率0.98g(83％)37，深色油狀物 將2g(11.59mmol)2-甲氧基-5-硝基苯酚的30ml DMF溶液用4g(28.94mmol)K2CO3處理。加入2.4g(13.83mmol)N-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽，將反應(yīng)混合物于100℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于水，乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用2N-HCl萃取，水相用固體K2CO3堿化，乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率0.9g(27％)38，深色油狀物
于室溫下，將0.9g(3.08mmol)38在甲醇中用H2和Pd/C(5％)氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。
收率0.8g(94％)39，深油狀物采用相似的方法，得到下列化合物 收率66％40，深色油狀物；84％41，黃色油狀物 收率99％42，黃色油狀物；99％43 收率96％44，黃色油狀物；97％45 a)將2g(7.05mmol)1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪的5ml二氯甲烷溶液連續(xù)用1.08ml(7.75mmol)三乙胺和1.66ml(7.75mmol)二碳酸二叔-丁酯處理，于室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用1M NaOH溶液、0.5M HCl和水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率2.65g(99％)，黃色結(jié)晶b)于室溫下，將2.65g(6.99mmol)硝基化合物在甲醇中用H2和Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。
收率2.46g(100％)46如本文所述或采用與其相似的方法，得到下列化合物 收率70％47，黃色結(jié)晶；99％48 收率2.9g(100％)49，黃色油狀物；80％50 收率6.33g(100％)51，黃色結(jié)晶；收率4.4g(78％)52，淺褐色結(jié)晶
收率1.84g(9％)53，黃色油狀物；收率902mg(64％)54，無(wú)色油狀物 將2.15g(71.67mmol)氫化鈉的50ml DMF溶液在冷卻下用5.5ml(53.4mmol)芐醇的25ml DMF溶液處理。于室溫下攪拌30分鐘后，加入4-氟-3-三氟甲基硝基苯的25ml DMF溶液，將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌16小時(shí)。另外加入500ml水使產(chǎn)物結(jié)晶，過(guò)濾分離沉淀的結(jié)晶，水洗滌并干燥。
收率6.59g(63％)55，黃色結(jié)晶 于室溫下，將6.58g(22.14mmol)55在THF中用H2和Pt/C(5％)氫化。過(guò)濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。
收率4.79g(81％)56，褐色油狀物如本文所述或采用與其相似的方法，得到下列化合物
收率36g(98％)57；收率3.4g(65％)58，灰色結(jié)晶 a)將300mg(1.36mmol)27的10ml THF溶液冷卻至0℃，并用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯處理，然后于0℃，在5分鐘內(nèi)滴加350μl(2.52mmol)三乙胺處理。再繼續(xù)攪拌5分鐘。
b)將如此所得的溶液于10℃用250mg(1.34mmol)24的10ml THF溶液處理，于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水處理，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)制備性薄層色譜純化(流動(dòng)相DCM/15％MeOH/1％NH4OH)。
收率100mg(18％)59 a)將250mg(1.21mmol)29的10ml THF冷卻至0℃，并用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯處理，然后于0℃，在5分鐘內(nèi)滴加350μl(2.52mmol)三乙胺處理。再繼續(xù)攪拌5分鐘。
b)將如此所得的溶液于10℃用250mg(1.34mmol)24的10ml THF溶液處理，于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水處理，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，流動(dòng)相DCM/2-10％MeOH/0-0.4％NH4OH).
收率200mg(41％)60
a)將250mg(1.21mmol)29的10ml THF冷卻至0℃，并用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯處理，然后于0℃，在5分鐘內(nèi)滴加350μl(2.52mmol)三乙胺。再繼續(xù)攪拌5分鐘。
b)將如此所得的溶液于10℃用250mg(1.03mmol)3a的10ml THF溶液處理，于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水處理，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，流動(dòng)相DCM/5-20％MeOH/0-1％NH4OH)。
收率277mg(49％)61采用相似的方法，自31和24得到化合物62，收率49％ 采用相似的方法，自33和3a得到化合物63，收率33％ 采用相似的方法，自33和24得到化合物64，收率5％ 采用相似的方法，自35和24得到化合物65，收率84％ 采用相似的方法，自35和3a得到化合物66，收率24％
采用相似的方法，自37和3a得到化合物67，收率76％ 采用相似的方法，自39和3a得到化合物68，經(jīng)RP-色譜純化(收率12％) 采用相似的方法，自41和3a得到化合物69，經(jīng)RP-色譜純化(收率6％) a)將770mg(1.5mmol)45的25ml THF溶液冷卻至0℃，用150mg(0.51mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯處理，然后于0℃在5分鐘內(nèi)滴加500μl(2.94mmol)N-乙基二異丙基胺。再繼續(xù)攪拌15分鐘。
b)將如此所得的溶液于10℃用350mg(1.44mmol)3a的1ml THF溶液處理，于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水處理，乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)相，水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化。
收率750mg(80％)
c)將750mg(1.19mmol)Boc-保護(hù)產(chǎn)物的10ml MeOH液用10ml4N-HCl的二氧六環(huán)溶液處理，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于丙酮，過(guò)濾分離結(jié)晶并干燥。
收率500mg(68％)73按照與化合物73所述相似的方法，自43和24得到化合物70，收率73％ 按照與化合物73所述相似的方法，自43和3a得到化合物71，收率40％ 按照與化合物73所述相似的方法，自43和24得到化合物72，收率66％ a)將261mg(0.88mmol)三光氣的25ml無(wú)水THF的溶液冷卻至-70℃，在氮?dú)猸h(huán)境下，用648mg(2.66mmol)3a和906μl三乙胺的THF溶液處理15分鐘。于此溫度下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用920mg(2.66mmol)46和453μl三乙胺混合物處理10分鐘。于此溫度下再繼續(xù)攪拌1小時(shí)，于室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4溶液洗滌3次，用5％NaHCO3溶液洗滌1次。分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜純化(40g硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH(0-8％))。
收率907mg(55％)b)將675mg(1.1mmol)Boc-保護(hù)化合物用2ml 2-丙醇和10ml 4N-HCl的二氧六環(huán)溶液處理，攪拌30分鐘并蒸發(fā)。殘留物溶于乙醚，過(guò)濾并干燥。
收率595mg(92％)74，淺黃色固體以相似的方法，自48和24得到化合物75，收率73％ 以相似的方法，自48和3a得到化合物76，收率85％ 以相似的方法，自50和3a得到化合物77，收率13％ 以相似的方法，自52和3a得到化合物78，收率64％
a)將153.5mg(0.52mmol)三光氣的20ml無(wú)水THF溶液冷卻至-60℃，在氮?dú)猸h(huán)境下，用435mg(1.57mmol)4-(2-氨基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和666μl三乙胺處理10分鐘。于此溫度下再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后10分鐘內(nèi)加入495.5(1.57mmol)3a*2HCl和666μl三乙胺。于此溫度下再繼續(xù)攪拌1小時(shí)，于室溫下攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于乙酸乙酯，用5％KHSO4溶液洗滌3次，用5％NaHCO3溶液洗滌1次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜純化(40g硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH(0-8％))。
收率468mg(55％)b)將428mg(0.78mmol)Boc-保護(hù)化合物用10ml甲醇和15ml 4N-HCl的二氧六環(huán)溶液處理，攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)。殘留物溶于乙醚，過(guò)濾并干燥。
收率225mg(55％)79 a)將130mg(0.44mmol)三光氣的20ml冷卻至-70℃的無(wú)水THF溶液冷卻至-70℃，在氮?dú)猸h(huán)境下，用328mg(1.33mmol)2-嗎啉-5-三氟甲基苯胺和453μl三乙胺的THF溶液處理15分鐘。于此溫度下再繼續(xù)攪拌10分鐘，然后10分鐘內(nèi)加入324(1.33mmol)3a和227μl三乙胺。于此溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于乙酸乙酯，用5％KHSO4溶液洗滌3次，用5％NaHCO3溶液洗滌1次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜純化(12g硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH(0-10％))。殘留物溶于二氯甲烷，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率248mg(36％)80，無(wú)色固體根據(jù)與化合物59、60和61所述過(guò)程相似的方法，得到化合物81，收率71％ 根據(jù)與化合物59、60、61和81所述過(guò)程相似的方法，得到化合物82，收率71％ 在氮?dú)猸h(huán)境下，將93.2mg(0.31mmol)三光氣的THF溶液冷卻至-70℃，用220mg(0.94mmol)54和200μl三乙胺的THF溶液處理15分鐘。幾分鐘后，移除冷浴，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后，將反?yīng)混合物用229.4(0.94mmol)3a和130μl三乙胺處理5分鐘，再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于乙酸乙酯，用5％KHSO4溶液洗滌2次，5％NaHCO3溶液洗滌1次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)色譜純化(12g硅膠，流動(dòng)相DCM/MeOH(0-10％))。
收率136mg(29％)83
將90.6mg(0.18mmol)83與8ml 4N-HCl的二氧六環(huán)溶液一起于室溫下攪拌2小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物。
收率69mg(79％)84，淺褐色固體 將1g(3.74mmol)56、697mg(3.74mmol)24和3.18ml(18.7mmol)N-乙基二異丙基胺的40ml THF溶液冷卻至0℃，用740mg(2.49mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯的10ml THF溶液處理，于室溫下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液濃縮.殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，流動(dòng)相石油醚/EtOAc)和/或自乙醚中重結(jié)晶。
收率305mg(17％)85，無(wú)色結(jié)晶 于室溫下，將290mg(0.61mmol)85在THF中用H2和Pd/C(5％)氫化。過(guò)濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)。
收率205mg(87％)86，無(wú)色結(jié)晶根據(jù)與化合物85所述過(guò)程相似的方法，得到化合物87，收率10％ 根據(jù)與化合物86所述過(guò)程相似的方法，得到化合物88，收率41％
a)將400mg(1.23mmol)58的10ml THF溶液冷卻至5℃，用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯處理，然后于0℃時(shí)在5分鐘內(nèi)加入350μl(2.52mmol)三乙胺，再繼續(xù)攪拌10分鐘。
b)于10℃，將如此所得的溶液用250mg(1.34mmol)24的10ml THF溶液處理，于室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水處理，分離有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物自二氯甲烷中通過(guò)加入甲醇結(jié)晶。
收率52mg(8％)89 a)將300mg(0.92mmol)58的10ml THF溶液冷卻至10℃，用100mg(0.34mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯處理，然后于10℃時(shí)在5分鐘內(nèi)用250μl(1.8mmol)三乙胺處理，繼續(xù)攪拌10分鐘。
b)于10℃，將如此所得的溶液用250mg(1.03mmol)3a的4ml THF溶液處理，于室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水處理，分離有機(jī)相，水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，流動(dòng)相MTB-乙醚/甲醇(0-10％))。
收率78mg(14％)90根據(jù)與化合物90所述過(guò)程相似的方法，得到收率為57％的化合物91，區(qū)別在于化合物90經(jīng)RP-色譜純化 于5-10℃，將2g(12.86mmol)2-氯-4-氟芐腈的20ml H2SO4溶液用小份1.7g(16.81mmol)KNO3處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后倒到冰上。過(guò)濾除去所得沉淀，用水洗至中性。固體溶于二氯甲烷，過(guò)濾并干燥。
收率780mg(26％)93，無(wú)色固體濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)色譜純化(110g硅膠，正庚烷/DCM(50-100％)).
收率680mg(26％)92，無(wú)色固體 于70℃，將780mg(3.28mmol)93和3.8g(16.84mmol)SnCl2.2H2O的10ml乙酸乙酯和5ml乙醇液攪拌2小時(shí)。采用Na2CO3溶液將反應(yīng)混合物中和(pH7)。過(guò)濾除去形成的沉淀，濾液用水稀釋。分離有機(jī)相，水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率570mg(78％)95，淺黃色固體 a)將200mg(0.9mmol)95的10ml THF溶液冷卻至10℃，用100mg(0.34mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯處理，然后于10℃用250μl(1.8mmol)三乙胺處理5分鐘，繼續(xù)攪拌10分鐘。
b)于10℃，將如此所得的溶液用237mg(0.97mmol)3a的4ml THF溶液處理，于室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，過(guò)濾分離形成的沉淀，干燥。
此步收率239mg(54％)97a)將10g(48.51mmol)4-硝基-2-(三氟甲基)-苯胺、5.73g(48.51mmol)琥珀酸和60g聚磷酸混和，加熱至85℃并攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(500ml)中攪拌，過(guò)濾分離形成的沉淀，水洗滌并干燥。
收率13.57g(97％)b)于室溫下，將13.4g(46.5mmol)所得硝基化合物在甲醇/THF-3/1中用H2和Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，DCM/MTB-乙醚-9/1)。
收率7.11g(59％)98 按照與化合物59相似的方法，使化合物98反應(yīng)、純化并分離。收率42％，99 a)根據(jù)化合物42所述方法，使1.3g(7.67mmol)2-氟-5-硝基芐腈、5.5g(16.89mmol)Cs2CO3和2.2g(10.6mmol)4-羥基哌啶-N-甲酸叔-丁酯的15mlDMF溶液反應(yīng)并分離。
收率0.98g(37％)b)于室溫下，將0.96g(2.76mmol)的硝基化合物在甲醇中用H2和Pd-C(5％)氫化。過(guò)濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。
收率0.81g(85％)100 按照與化合物73相似的方法，使化合物100反應(yīng)并分離。收率22％101 于室溫下，將2g(8.54mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-3-硝基三氟甲苯在THF中用H2和Pd-C(5％)氫化。除去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。收率1.69g(97％)102 按照與化合物80相似的方法，使化合物102反應(yīng)并分離。收率43％，103 按照與化合物80相似的方法，使2-氯-5-(三氟甲基磺酰基)-苯胺反應(yīng)并分離。收率5％，104 按照與化合物80相似的方法，使2-甲氧基-5-(甲基磺?；?-苯胺反應(yīng)并分離。收率25％，105 按照與化合物80相似的方法，使2-氟-5-(甲基磺?；?-苯胺反應(yīng)并分離。收率7％，106 按照與化合物80相似的方法，使5-(三氟甲基磺?；?-苯胺反應(yīng)并分離。收率32％，107 按照與化合物80相似的方法，使1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-胺反應(yīng)并分離。收率30％，108 按照與化合物80相似的方法，使2-(3-氨基苯磺?；?乙醇鹽酸鹽反應(yīng)并分離。收率20％，109 根據(jù)化合物4和5各自所述的通用處理方法，合成化合物110。收率90％
按照化合物16所述方法，使化合物110反應(yīng)并分離。收率27％，111 在氮?dú)猸h(huán)境下，將1.75g(7.6mmol)(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-乙腈的20ml THF溶液冷卻至0℃，用60ml BH3/THF混和液(1M THF溶液)處理。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。72小時(shí)后，將反應(yīng)溶液緩慢加到50ml 5N HCl中，然后加熱至回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物用25％NaOH溶液堿化(pH 12-14)，100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率1.8g(77％)112，褐色油狀物將500mg(2.14mmol)112的5ml二氯甲烷溶液用360μl(4.46mmol)吡啶處理，冷卻至0℃，然后在攪拌下用119μl(2.45mmol)甲磺酰氯處理，并于室溫下攪拌過(guò)夜。用DCM稀釋后，加入1N HCl，分離有機(jī)相，鹽水洗滌1次，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
收率640mg(74％)113，褐色油狀物于室溫下，將化合物113在THF中用H2和Pd-C(5％)氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)。
收率99％，114
按照與化合物16所述相似的方法，使化合物114反應(yīng)并分離。收率6％，115 按照與化合物113所述相似的方法，使化合物112與乙酰氯反應(yīng)并分離。收率60％，116于室溫下，將化合物116在THF中用H2和Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。收率77％，117 按照與化合物16所述相似的方法，使化合物117反應(yīng)并分離。收率50％，118 按照與化合物80所述相似的方法，使3-氨基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯反應(yīng)并分離。收率19％，119 按照與化合物80所述相似的方法，使3-氨基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺反應(yīng)并分離。收率4％，120 將10.31g(50mmol)2-硝基-4-(三氟甲基)-苯胺的100ml吡啶溶液用10.31g(55mmol)異煙酰氯-鹽酸鹽處理，加熱或蒸汽浴中4小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，過(guò)濾分離形成的沉淀，水洗滌并干燥。收率15.17g(98％)121于室溫下，將化合物121在甲醇中用H2和Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。收率77％，122 如化合物80所述，使化合物123反應(yīng)并分離。收率13％，123 按照與化合物80所述相似的方法，使4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯磺酸反應(yīng)。收率63％，124 按照與化合物80所述相似的方法，使3-氨基-4-甲氧基-N-苯基-苯甲酸酰胺反應(yīng)并分離。收率70％，125 按照與化合物80所述相似的方法，使2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基)-苯胺反應(yīng)并分離。收率33％，126 按照與化合物80所述相似的方法，使5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯胺反應(yīng)并分離。收率38％，127 按照與化合物80所述相似的方法，使2-甲氧基-5-苯基-苯胺反應(yīng)并分離。收率12％，128
按照與化合物112所述相似的方法，使2-硝基-4-三氟甲基-芐腈與BH3/THF混和液(1M的THF溶液)反應(yīng)并分離。收率62％，129按照與化合物116所述相似的方法，使化合物129與乙酰氯反應(yīng)并分離。收率92％，130于室溫下，使化合物130在THF中用H2和Raney-Ni氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。收率87％，131 按照與化合物16所述相似的方法，使化合物131反應(yīng)并分離。收率33％，132 將2.2g(8.83mmol)(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)乙酸的50ml甲醇溶液用1ml硫酸處理，于65℃攪拌90分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用100ml乙酸乙酯處理，50ml NaHCO3溶液洗滌2次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。收率1.99g(85％)133，黃色固體于室溫下，將化合物133在THF中用H2和Pd-C(5％)氫化。過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干。收率99％，134
按照與化合物16所述相似的方法，使化合物134反應(yīng)并分離。收率10％，135 將24mg(0.48mmol)135的1ml THF溶液用0.5ml NH3溶液(25％)處理。加入0.5ml MeOH后，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于乙酸乙酯中，水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)RP-色譜純化。
收率3mg(13％)136，無(wú)色結(jié)晶除非另外說(shuō)明，本文所述保留時(shí)間(Rt)為HPLC保留時(shí)間，根據(jù)下列方法獲得通用方法梯度洗脫5.5分鐘；流速2.75ml/min，自90∶10到0∶100的H2O/ACN水+TFA(0.01％體積比)；乙腈+TFA(0.01％體積比)柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6波長(zhǎng)220nm.
方法a梯度洗脫5.5分鐘；流速2.75ml/min，自99∶1到0∶100的H2O/ACN水+TFA(0.01％體積比)；乙腈+TFA(0.01％體積比)柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6波長(zhǎng)220nm.
本文所公開的化合物可以優(yōu)選根據(jù)本文所述方法或與其相似的方法進(jìn)行生產(chǎn)。
實(shí)例A注射小瓶采用2N鹽酸將100g活性式I化合物和5g磷酸氫二鈉的3l雙蒸水的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5，過(guò)濾除菌，灌裝到注射小瓶中，無(wú)菌條件下凍干并無(wú)菌封口。每一注射小瓶含有5mg的活性化合物。
實(shí)例B栓劑將20g活性式I化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油一起熔融形成混合物，注入栓模中并使之冷卻。每一栓劑含有20mg的活性化合物。
實(shí)例C溶液制備1g活性式I化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨的940ml雙蒸水的溶液。將其調(diào)節(jié)至pH6.8，最后體積加到1l，照射滅菌。該溶液可用作滴眼劑。
實(shí)例D軟膏在無(wú)菌條件下，將500mg的活性式I化合物與99.5g的石油膏混和。
實(shí)例E片劑以常規(guī)方法，將1kg活性式I化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，每一片劑含有10mg活性化合物。
實(shí)例F包衣片劑與實(shí)例E相似，壓制片劑，然后采用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃芪膠和著色劑按常規(guī)方法包衣。
實(shí)例G膠囊按常規(guī)方法，將2kg活性式I化合物填充到硬明膠膠囊中，最后每一粒膠囊含有20mg活性化合物。
實(shí)例H安瓿將1kg活性式I化合物的60l雙蒸水溶液過(guò)濾除菌，灌裝到安瓿，無(wú)菌條件下凍干并無(wú)菌封口。每一安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I的雙芳基脲類衍生物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽和溶劑化物， 其中Ar1、Ar2分別獨(dú)立選自含有6-14個(gè)碳原子和乙烯型不飽和的芳香烴類或含有3-10個(gè)碳原子及1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S雜原子的芳香雜環(huán)基，E、G、M、Q和U分別獨(dú)立選自碳原子和氮原子，前提是E、G、M、Q和U中一個(gè)或多個(gè)為碳原子，且X與碳原子相連，R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)kAr3-NR11R12、SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13和SO2(CR5R6)kNR11R12，其中R5、R6在上述每一個(gè)基團(tuán)中分別獨(dú)立選自H和A；或R5和R6一起任選代表氧代基團(tuán)；或者R7選自式-SO2-CR8＝CR8-的二價(jià)基團(tuán)，其中兩個(gè)價(jià)鍵與Ar1上的兩個(gè)相鄰的位置相連，n和/或k獨(dú)立為0、1、2、3或4，優(yōu)選1、2、3或4，更較優(yōu)選2或3；R8、R9和R10獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、A、含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12獨(dú)立選自H、A、C(O)A、(CH2)mAr3、C(O)(CH2)mAr3、(CH2)mHet、C(O)(CH2)mHet和S(O)uA，或者在NR11R12中R11和R12與它們所連接的N-原子一起形成5-、6-或7-元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有1或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，并任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代A、R13、＝O、＝S和＝N-R14，R13、R14獨(dú)立選自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A選自下列基團(tuán)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基和飽和的雜環(huán)基，優(yōu)選選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4分別獨(dú)立選自含有5-12個(gè)、優(yōu)選5-10個(gè)碳原子的芳烴基，并任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，Het為飽和、未飽和或芳香的雜環(huán)基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代A、C(O)A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16獨(dú)立選自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6為5-或6-元芳烴，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、n和m分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4或5，X代表鍵或者為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自下列基團(tuán)O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4、5或6，且j為1、2、3、4、5或6，Y選自O(shè)、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨(dú)立選自R13、R14所給出的定義，且R22獨(dú)立選自R11、R12所給出的定義，g為1、2或3，優(yōu)選1或2，p、r分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4或5，q為0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1或2，u為0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2，且Hal獨(dú)立選自F、Cl、Br和I。
2.權(quán)利要求1的雙芳基脲類衍生物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，其中Ar1、Ar2分別獨(dú)立選自含有6-10個(gè)碳原子、優(yōu)選6個(gè)碳原子和乙烯型不飽和的芳香烴類或含有3-8個(gè)碳原子、優(yōu)選4-6個(gè)碳原子和1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S雜原子、優(yōu)選選自N和O的芳香雜環(huán)基，R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)kAr3-NR11R12、 SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13和SO2(CR5R6)kNR11R12，其中R5、R6分別獨(dú)立選H和A；或者R5和R6一起任選代表氧代基團(tuán)；或R7選自式-SO2-CR8＝CR8-的二價(jià)基團(tuán)，其中兩個(gè)價(jià)鍵與Ar1上兩個(gè)相鄰的位置相連，且n和/或k獨(dú)立為0、1、2、3或4，優(yōu)選為1、2、3或4，更較優(yōu)選為2或3；R8、R9和R10獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、A、含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，其中n和/或k獨(dú)立為0、1、2、3或4，優(yōu)選為0、1、2或3，更較優(yōu)選為0或2；X代表鍵或者(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自下列基團(tuán)O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i分別獨(dú)立選自0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1、2或3，且j為1、2、3、4、5或6，優(yōu)選1、2、3或4，g為1或2，優(yōu)選1，p為1、2或3，優(yōu)選1或2，且r為0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2。
3.權(quán)利要求1或2所要求的雙芳基脲類衍生物，其中R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kAr3-NR11R13、SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13、SO2(CR5R6)kNR11R12和式-SO2-CR8＝CR8-的二價(jià)基團(tuán)，其中兩個(gè)價(jià)鍵與Ar1上兩個(gè)相鄰的位置相連；更優(yōu)選選自O(shè)Het、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kOR13和NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kAr3-NR11R12、SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13、SO2(CR5R6)kNR11R12和式-SO2-CR8＝CR8-的二價(jià)基團(tuán)，其中兩個(gè)價(jià)鍵與Ar1上兩個(gè)相鄰的位置相連，且n和k分別獨(dú)立選自0、1、2、3或4。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的雙芳基脲衍生物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽和溶劑化物，選自下列結(jié)構(gòu)的化合物式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、IL、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz和Iaa-Iuu， 其中R7、R8、R11、R12、R13、Y、X、R9、A、D、g、p和q如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義，R10為H或如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義；且A和D為CR5R6，其中R5和R6如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的雙芳基脲衍生物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽和溶劑化物，選自4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-異丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-異丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；N-[4-(5-氯-2-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-苯基]-乙酰胺；4-(2-氯-4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；4-(2-氯-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；4-(4-{3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；(4-{3-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-氨基甲?；?4-氯-2-氟-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-[2-(4-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；4-(4-{3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-叔-丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-{4-[3-(2-羥基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲磺?；?苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(1，1-二氧代-1H-116-苯并[b]噻吩-6-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[3-(2-羥基-乙磺酰基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-氟-5-甲磺?；?苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-甲磺?；被?乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲酰基甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；4-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(乙酰氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-乙酰氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-甲氧基-5-苯基氨基甲?；?苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-甲氧基-3-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯；5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯磺酸；4-{4-[3-(4-芐氧基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-(4-芐氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-{4-[3-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-氨基甲?；?2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-[4-(3-{2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-脲基)-苯氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的雙芳基脲衍生物。
7.用作激酶抑制劑的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的雙芳基脲衍生物。
8.權(quán)利要求7所要求的雙芳基脲衍生物，其特征在于激酶選自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶。
9.藥用組合物，其特征在于它含有一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其特征在于它含有一個(gè)或多個(gè)選自下列的化合物生理上可接受的賦形劑、輔料、添加劑、載體和除權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物外的藥用活性成分。
11.生產(chǎn)藥用組合物的方法，其特征在于通過(guò)物理方法將一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物和一個(gè)或多個(gè)其它化合物制成適合于應(yīng)用和/或給藥于患者的劑型的藥用組合物，所述其它化合物選自載體、賦形劑、輔料和除權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物外的藥用活性成分。
12.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防疾病中的用途。
14.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防疾病的藥用組合物中的用途。
15.權(quán)利要求13或14的用途，其特征在于所述疾病是由一個(gè)或多個(gè)激酶引起、介導(dǎo)和/或增殖的，所述激酶選自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶。
16.權(quán)利要求13、14或15的用途，其特征在于所述疾病選自高增殖性和非高增殖性疾病。
17.權(quán)利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病為癌癥。
18.權(quán)利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病為非癌性的。
19.權(quán)利要求13、14、15、16或18的用途，其特征在于所述疾病選自銀屑病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕、幽門螺桿菌感染、流感A、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病。
20.權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述疾病選自黑色素瘤、腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦科癌癥、卵巢癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
21.權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、再狹窄、纖維化疾病、小球膜細(xì)胞增殖性疾病、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥反應(yīng)、腎小球病、代謝性疾病、炎癥、實(shí)體瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和神經(jīng)變性疾病。
22.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述疾病選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘、炎性腸道疾病、纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、脈管病、心血管疾病、炎癥、腎病和血管生成性疾病。
23.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物作為激酶抑制劑的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，其特征在于所述激酶選自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶、VEGFR-激酶和p38-激酶。
25.治療和/或預(yù)防疾病的方法，其特征在于將一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物給予需要此類治療的患者。
26.權(quán)利要求25的方法，其特征在于將一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物以權(quán)利要求9或10的藥用組合物的形式給藥。
27.權(quán)利要求26的治療和/或預(yù)防疾病的方法，其特征在于所述疾病如權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)中所定義。
28.權(quán)利要求27的治療方法，其特征在于所述疾病為由raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和/或VEGFR-激酶介導(dǎo)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
29.生產(chǎn)式I化合物的方法，其特征在于a)使式II化合物， 其中L1和L2均分別獨(dú)立代表離去基團(tuán)，或者一起代表離去基團(tuán)，且Y如上下文所定義，與b)式III化合物， 其中L3和L4分別獨(dú)立選自H或金屬離子，且其中R7、R8、g、p和Ar1如權(quán)利要求1所定義，和c)式IV化合物反應(yīng)， 其中L5和L6分別獨(dú)立選自H或金屬離子，且E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如權(quán)利要求1所定義，并任選d)通過(guò)與酸反應(yīng)分離和/或處理得到的式I化合物，得到其鹽。
30.式III化合物， 其中L3和L4分別獨(dú)立選自H或金屬離子，且其中R7、R8、g、p和Ar1如權(quán)利要求1所定義。
31.式IV化合物， 其中L5和L6分別獨(dú)立選自H或金屬離子，且E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的雙芳基脲類衍生物、式I化合物作為raf－激酶抑制劑的用途、式I化合物在生產(chǎn)藥用組合物中的用途以及治療方法，所述方法包括將所述藥用組合物給藥于患者。
文檔編號(hào)C07D409/12GK1972925SQ200580002901
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月30日
發(fā)明者H-P布赫施塔勒, L·布格多夫, F·施蒂貝爾, C·阿門特, M·格雷爾, C·西倫貝格, F·岑克 申請(qǐng)人:默克專利有限公司