專利名稱：芳基－和雜芳基－烷基磺酰鹵的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用來作為，例如，醫(yī)藥制備中間體的芳基烷基磺酰鹵和雜芳基烷基磺酰鹵的制備方法。
背景技術(shù)：
磺酰氯廣泛用于化學(xué)工業(yè)中，例如用于制備染料、石印耐蝕劑、和醫(yī)藥。它們可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成其它官能團(tuán)例如芳香族砜(通過芳香族基材的弗瑞德-克來福特磺化)或氨磺酰(通過與胺的反應(yīng))(見例如Kirk-Othmer Encyc-lopedia of Chemical Technology)。氨磺酰是種類繁多的治療性小分子藥物例如抗菌劑、利尿藥、和cPLA2抑制劑的重要官能團(tuán)。
磺酰氯的典型制備涉及磺酸鈉鹽與五氯化磷的反應(yīng)，有時(shí)與磷酰氯或亞硫酰二氯組合，且往往要加熱反應(yīng)混合物(見例如March，Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley & Sons，1992，p499)。這些相對(duì)苛刻的反應(yīng)條件不適用制備空間位阻的磺酰氯，例如芳基烷基磺酰氯等，這些合由于二氧化硫的消除而導(dǎo)致低產(chǎn)率(Nakayama et al.，Tet.Lett.，1984，25，4553-4556)。一種較溫和的不常用的磺酰氯合成方法是磺酸的四丁銨鹽與三苯膦/硫酰氯的反應(yīng)(Widlanski et al.，Tet.Lett.，1992，33，2657-2660)，即一種困擾于原子效率低下的缺點(diǎn)的方法。
許多空間位阻磺酰鹵例如(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯及其它芳基-和雜芳基-磺酰鹵尤其可用于制備哮喘或關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病治療用cPLA2抑制劑，例如WO 2003/048122中所述。如以上所討論的，這些中間體由于在較高溫度下二氧化硫的損失和顯著數(shù)量雜質(zhì)的生成而難以制備。因此，需要新的和改進(jìn)的方法來制造這些化合物，本文中提供的方法有助于滿足于這些需要及其它需要。

發(fā)明內(nèi)容
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的制備方法
Ar-R-SO2-XI式中Ar是芳基或雜芳基，任選地有1個(gè)或多個(gè)取代基、較好可多達(dá)5個(gè)取代基取代，該取代基選自下列組成的一組鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，甲?；?，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6鹵烷基，C1-C3全鹵烷基，C1-C6鹵烷氧基，C1-C3全鹵烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，雜芳基和雜芳氧基；R是C1-C6亞烷基，R1和R2各自獨(dú)立地是H，C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；或者R1和R2與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)5員或6員雜環(huán)；R3是H，C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；和X是鹵素；所述方法包含a)使式II化合物與第I族或第II族金屬亞硫酸鹽任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下并在足以生成式III的磺酸鹽化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間Ar-R-LII式中L是離去基團(tuán)，(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金屬離子，其中在M是第I族金屬離子的情況下q是1，而在M是第II族金屬離子的情況下q是2；b)使所述式III化合物與一種質(zhì)子酸在足以生成式IV的磺酸化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間Ar-R-SO3HIV
和c)使所述式IV化合物與一種鹵素取代試劑在足以生成所述式I化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在一些實(shí)施方案中，步驟a)的反應(yīng)是在一種包含水的溶劑中進(jìn)行的。在一些實(shí)施方案中，步驟a)的反應(yīng)是在相轉(zhuǎn)移催化劑不存在下進(jìn)行的。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，步驟a)的反應(yīng)是在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行的。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，步驟a)的反應(yīng)是在一種包含水的溶劑中并在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行的。
在一些實(shí)施方案中，式III化合物較好是通過使式III化合物沉淀和任選過濾所得到的沉淀物分離的。在一些實(shí)施方案中，式III化合物的沉淀是這樣誘發(fā)的(1)添加一種水溶性金屬鹵化物鹽、較好是NaCl；(2)添加實(shí)質(zhì)上不與水混溶的溶劑、較好是乙酸乙酯；或(1)和(2)兼而有之。
在一些實(shí)施方案中，步驟b)的質(zhì)子酸是無機(jī)酸、較好是HCl、HBr、H3PO4、HNO3、HClO4、或H2SO4，或其組合。在一些更好的實(shí)施方案中，步驟b)的質(zhì)子酸是HCl。在一些實(shí)施方案中，該質(zhì)子酸是添加到含有式III化合物的反應(yīng)混合物或溶劑中的氣態(tài)HCl。
在一些實(shí)施方案中，步驟b)的反應(yīng)是在一種包含醇、較好甲醇的溶劑中進(jìn)行的。
在一些實(shí)施方案中，式IV化合物是較好通過使式IV化合物沉淀、和任選地過濾所得到的沉淀物分離的。在一些實(shí)施方案中，式III和式IV的化合物都是分離的。
在一些實(shí)施方案中，鹵素取代試劑是SOCl2、POCl3、CCl4/三苯膦、草酰氯或草酰溴，較好草酰氯。
在一些實(shí)施方案中，步驟c)的反應(yīng)是在一種酰基轉(zhuǎn)移催化劑、較好一種叔酰胺、更好N，N-二甲基甲酰胺的存在下進(jìn)行的。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明提出式IV化合物的制備方法Ar-R-SO3HIV式中Ar和R同以上定義；該方法包含
a)在一種溶劑中使式II化合物與一種第I族或第II族金屬亞硫酸鹽、任選地在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下并在足以生成式III磺酸鹽化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間，Ar-R-LII式中L同以上定義，(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M和q同以上定義；和b)使所述式III化合物與一種質(zhì)子酸在足以生成所述式IV化合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
在一些實(shí)施方案中，式III化合物是通過使式III化合物沉淀、任選地隨后過濾分離的。在一些較好實(shí)施方案中，該沉淀是這樣促進(jìn)的(1)用一種水溶性金屬鹵化物鹽、較好是NaCl處理步驟(a)的反應(yīng)混合物；或(2)向步驟(a)的反應(yīng)混合物中添加一種實(shí)質(zhì)上不與水混溶的溶劑、較好是乙酸乙酯；或(1)和(2)兼而有之。在一些實(shí)施方案中，步驟(a)的反應(yīng)是在一種包含水的溶劑中進(jìn)行的。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，步驟(a)的反應(yīng)是在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行的。在進(jìn)一步較好實(shí)施方案中，步驟(b)的反應(yīng)是在一種包含醇、較好甲醇的溶劑中進(jìn)行的。在一些較好實(shí)施方案中，步驟(b)的質(zhì)子酸是HCl、較好是添加到含有式III化合物的溶劑中的氣態(tài)HCl。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物的制備方法(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金屬離子，其中在M是第I族金屬離子的情況下q是1，而在M是第II族金屬離子的情況下q是2；Ar是芳基或雜芳基，任選地有一個(gè)或多個(gè)取代基、較好可多達(dá)5個(gè)取代基取代，該取代基選自下列組成的一組鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6鹵烷基，C1-C3全鹵烷基，C1-C6鹵烷氧基，C1-C3全鹵烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，雜芳基和雜芳氧基；R是C1-C6亞烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自下列組成的一組H，C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)5員或6員雜環(huán)；和R3選自下列組成的一組H，C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；該方法包含使式II化合物與一種第I族或第II族金屬亞硫酸鹽、任選地在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下并在足以生成一種含有所述式III化合物的反應(yīng)混合物的條件下反應(yīng)一段時(shí)間Ar-R-LII式中L是離去基團(tuán)；和通過使式III化合物從該反應(yīng)混合物中析出沉淀來分離所述式III化合物。在一些實(shí)施方案中，該沉淀是這樣促進(jìn)的(1)用一種水溶性金屬鹵化物鹽、較好NaCl處理該反應(yīng)混合物；或(2)向該反應(yīng)混合物中添加一種實(shí)質(zhì)上不與水混溶的溶劑、較好是乙酸乙酯；或(1)和(2)兼而有之。在一些實(shí)施方案中，該反應(yīng)是在一種包含水的溶劑中、較好在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行的。
在上述每一種方法的一些實(shí)施方案中，該水溶性金屬鹵化物鹽是NaCl。在上述每一種方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，該相轉(zhuǎn)移催化劑是碘化四丁銨。在上述每一種方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，式II化合物例如2，6-二甲基芐基氯或2，6-二甲基芐基溴是Na2SO3反應(yīng)的。在上述一些方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，添加了該質(zhì)子酸的醇溶劑是甲醇。在上述一些方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，該無機(jī)質(zhì)子酸是氣態(tài)HCl。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，式IV化合物是通過該醇溶劑的蒸發(fā)分離的。
在上述方法的一些實(shí)施方案中，式IV例如2，6-二甲基芐磺酸的磺酸片斷與鹵素取代試劑例如草酰氯的反應(yīng)是在低于約-10℃進(jìn)行該草酰氯添加的持續(xù)時(shí)間。該反應(yīng)的適用溶劑包括，例如，一種醚(如四氫呋喃)或醚的混合物。
在上述方法的一些實(shí)施方案中，Ar是苯基，任選地有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、NR1R2、NR1COR3、芳基和雜芳基，較好該取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CN、NO2、NR1R2和NR1COR3。在一些較好實(shí)施方案中，Ar是苯基，有一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全鹵烷基、甲?；⒒蚍纪檠趸〈〈?。在一些實(shí)施方案中，Ar是2位或6位上有至少一個(gè)取代基、或2位和6位上都有取代基取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，Ar是3位和4位上有取代的苯基，例如3，4-二氯苯基。在上述方法的一些進(jìn)一步實(shí)施方案中，R是C1-C4亞烷基、或C1-C6直鏈亞烷基，較好亞甲基或亞乙基，更好亞甲基。
在上述方法的一些實(shí)施方案中，L獨(dú)立地是鹵素、OSO2CH3、OSO2CF3或OSO2-芳基′，其中芳基′是一個(gè)任選地有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C3烷基和鹵素的取代基取代的苯基。較好，L是Cl。
在上述方法的一些實(shí)施方案中，M是Na+離子或K+離子。
在上述方法的一些較好實(shí)施方案中，X是Cl。
在上述方法的一些進(jìn)一步較好實(shí)施方案中，Ar是任選地有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全鹵烷基、甲酰基、芳烷氧基、NR1R2和NR1COR3的取代基取代的苯基；R是亞甲基或亞乙基；R1和R2各自獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；X是Cl；L是鹵素；步驟(a)的金屬亞硫酸鹽是NaSO3；步驟(a)的相轉(zhuǎn)移催化劑是存在的；式III的磺酸鹽化合物有式NaSO3-R-Ar；步驟(a)進(jìn)一步包含分離式III化合物；步驟(b)進(jìn)一步包含分離式IV化合物；且步驟(c)的鹵素取代試劑是草酰氯。
在本發(fā)明方法的其它較好實(shí)施方案中，步驟(a)是在相轉(zhuǎn)移催化劑不存在下進(jìn)行的。在一些這樣的實(shí)施方案中，式II的Ar-R-L是2，3-二氯芐基氯且式I的化合物是(2，3-二氯苯基)甲磺酰氯。
在其它較好實(shí)施方案中，本發(fā)明方法用來制備(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯、(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯、(2-甲基苯基)甲磺酰氯、(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯、2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2-(芐氧基)苯基甲磺酰氯、(2，3-二氯苯基)甲磺酰氯或2-(甲?；?苯基甲磺酰氯。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供芳基-和雜芳基-烷基磺酰鹵包括(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯—某些cPLA2抑制劑的合成中的一種中間體—的制備方法。在一些實(shí)施方案中，該方法普遍涉及先生成磺酸、然后轉(zhuǎn)化成磺酰鹵。
本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案的一般描述是在流程I中提供的，其中式I、II、III、和IV的所述化合物的構(gòu)成成員是本文中以上定義的。
流程I 如流程I中所示，式IV的磺酸可以通過與一種鹵素取代試劑反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成磺酰鹵。本文中使用的鹵素取代試劑是可以使一種非鹵素取代基(例如H或OH)轉(zhuǎn)化成一種鹵素取代基的試劑。本發(fā)明的鹵素取代試劑可以例如使一種磺酸片斷轉(zhuǎn)化成一種磺酰鹵片斷。能進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化的許多試劑是業(yè)內(nèi)已知的。一些較好的鹵素取代試劑包括SOCl2、POCl3、CCl4/三苯膦、草酰氯或草酰溴。在一些更好的實(shí)施方案中，該鹵素取代試劑是草酰氯。該鹵素取代試劑較好以過量使用，尤其當(dāng)要么起始原料、要么溶劑、要么兩者中有殘留溶劑時(shí)。當(dāng)使用草酰氯作為鹵素取代試劑時(shí)，它可以在相對(duì)于磺酸試劑(式IV化合物)的數(shù)量而言約1～約6當(dāng)量、約2～約4當(dāng)量或約3～約3.5當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，鹵素取代試劑的使用量，除其它方面外，取決于起始原料或溶劑中水的數(shù)量以及起始原料和溶劑的性質(zhì)與反應(yīng)性。
鹵素取代反應(yīng)(例如流程I第3步)的適用溶劑包含任何能至少部分地溶解式IV化合物的有機(jī)溶劑。較好的溶劑包括非極性或弱極性的溶劑，包括乙腈、芳香族烴類如苯和甲苯、以及鹵代溶劑如1，2-二氯乙烷和二氯甲烷。更好的溶劑是醚類。適用的醚類包括四氫呋喃、二烷、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、或其混合物等。更好的醚是四氫呋喃。
該鹵素取代反應(yīng)可以在任何適用溫度下進(jìn)行。例如，在一些較好實(shí)施方案中，該反應(yīng)可以在約-40℃～約室溫進(jìn)行。在一些更好的實(shí)施方案中，該反應(yīng)可以在-10℃以下進(jìn)行。
本發(fā)明方法的磺酰鹵生成步驟(例如流程I的步驟3)也可以在一種?；D(zhuǎn)移催化劑例如一種叔酰胺(如二甲基甲酰胺)的存在下進(jìn)行。該酰基轉(zhuǎn)移催化劑可以以一種足以使反應(yīng)速率加速的數(shù)量提供。在較好的實(shí)施方案中，該?；D(zhuǎn)移催化劑是以相對(duì)于磺酸試劑的數(shù)量而言小于約1當(dāng)量存在的。在更好的實(shí)施方案中，該酰基轉(zhuǎn)移催化劑是以相對(duì)于磺酸試劑的數(shù)量而言約0.01～約0.5當(dāng)量、甚至更好約0.1～約0.2當(dāng)量的數(shù)量存在的。
式I化合物可以通過沉淀和過濾從反應(yīng)混合物中分離出來?？梢允褂媚苷T發(fā)沉淀的許多眾所周知方法中任何一種。在一些較好實(shí)施方案中，可以將一種反溶劑例如水或含水溶劑添加到該反應(yīng)混合物中以誘發(fā)沉淀。已經(jīng)觀察到，水作為反溶劑的使用，相對(duì)于當(dāng)使用一種有機(jī)溶劑例如庚烷時(shí)觀察到的分解速率而言，可以降低該磺酰鹵產(chǎn)物的分解速率，導(dǎo)致產(chǎn)率提高。在一些更好的實(shí)施方案中，通過使反應(yīng)混合物的溫度降低到例如約-20℃以下可以促進(jìn)沉淀。
如同流程I中所示，或IV的磺酸可以通過使式III的磺酸鹽與一種質(zhì)子酸反應(yīng)來制備。適用的質(zhì)子酸有足夠的強(qiáng)度，從而能按照本發(fā)明方法使磺酸鹽轉(zhuǎn)化成其對(duì)應(yīng)的酸。例如，該質(zhì)子酸可以是一種強(qiáng)無機(jī)酸例如HCl、HBr、H3PO4、HNO3、HClO4、H2SO4等。在其它實(shí)施方案中，該質(zhì)子酸可以是一種有機(jī)酸。有機(jī)酸實(shí)例包括甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸及其它強(qiáng)有機(jī)酸。在一些實(shí)施方案中，該質(zhì)子酸是以氣態(tài)形式提供的。在一些較好實(shí)施方案中，該無機(jī)酸是HCl。在一些更好實(shí)施方案中，該無機(jī)酸是添加到含有該磺酸鹽的反應(yīng)溶劑中的氣態(tài)HCl。在一種較好實(shí)施方案中，該質(zhì)子酸是以相對(duì)于式III的磺酸鹽而言過量摩爾當(dāng)量提供的。
式IV的磺酸化合物的生成可以在任何適用溶劑中進(jìn)行。例如，式III化合物在其中至少部分可溶的有機(jī)溶劑就是適用的。在一些較好實(shí)施方案中，該溶劑不良地溶解金屬鹵化物鹽例如NaCl或KCl，因而通過金屬鹵化物鹽的沉淀在熱力學(xué)上推動(dòng)該反應(yīng)。在進(jìn)一步較好實(shí)施方案中，該溶劑可以含有一種醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等、或其混合物。該溶劑也可以含有水。在還更好的實(shí)施方案中，該溶劑含有甲醇。反應(yīng)溫度可以容易地由技術(shù)人員確定。例如，該反應(yīng)可以在室溫以下例如約-20～約10℃的溫度進(jìn)行。在一些較好實(shí)施方案中，該反應(yīng)是在約0或約10℃以下進(jìn)行的。
式IV的磺酸化合物可以按照常規(guī)方法分離。分離可以，例如，使該產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中析出沉淀來進(jìn)行。沉淀可以用任何適用手段誘發(fā)。在一些較好實(shí)施方案中，沉淀可以通過使該反應(yīng)混合物濃縮(任選地洪沸)、冷卻(例如到約10℃以下)、和添加非極性有機(jī)溶劑例如一種烷烴(如庚烷、己烷、戊烷等)中任何一種或其組合來誘發(fā)。
本發(fā)明也提供一種通過使式II化合物Ar-R-L(式中Ar、R和L同本文中以上定義)與一種第I族或第II族金屬亞硫酸鹽任選地在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下像以上流程I第1步中所示那樣反應(yīng)來制備一種式III磺酸鹽的方法。任何第I族或第II族金屬亞硫酸鹽都適用，例如但不限于Li2SO3、Na2SO3、K2SO3、MgSO3、CaSO3等。第I族或第II族金屬亞硫酸鹽可以以相對(duì)于式II化合物的數(shù)量而言摩爾過量例如約2當(dāng)量～約1當(dāng)量提供。在一些較好實(shí)施方案中，該金屬鹽是Na2SO3或K2SO3、更好Na2SO3。
在一種較好實(shí)施方案中，式III磺酸鹽化合物的生成可以在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。在一些較好實(shí)施方案中，該相轉(zhuǎn)移催化劑是一種鹵化季銨、較好碘化四丁銨。該相轉(zhuǎn)移催化劑可以以一種適合于加速反應(yīng)速率的數(shù)量提供。在一些較好實(shí)施方案中，該相轉(zhuǎn)移催化劑是以約0.1～2wt％、更好0.5～1wt％存在的。
可以采用任何適用溶劑，例如，可以至少部分地溶解第I族或第II族金屬亞硫酸鹽的溶劑。在一些實(shí)施方案中，該溶劑含有水。在一些較好實(shí)施方案中，該溶劑含有約50％以上、更好約75％、甚至更好約90％以上、還更好約95％以上、進(jìn)一步更好約99％以上水。該反應(yīng)也可以在任何適用溫度進(jìn)行。在一些較好實(shí)施方案中，溫度是提高的。在還進(jìn)一步較好的實(shí)施方案中，反應(yīng)是在約100℃進(jìn)行的。
反應(yīng)混合物中式III化合物的分離可以用任何常規(guī)方法進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，使式III化合物從該反應(yīng)混合物中析出沉淀。在一些較好實(shí)施方案中，該沉淀是通過例如用一種水溶性無機(jī)鹽處理該反應(yīng)混合物來促進(jìn)的。雖然不希望受任何特定理論約束，但相信足夠數(shù)量的水溶性無機(jī)鹽的添加在熱力學(xué)上推動(dòng)式III化合物從溶液中析出、從而促進(jìn)分離和精制。在一些較好實(shí)施方案中，該水溶性無機(jī)鹽是NaCl或KCl、更好NaCl。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，式III化合物的分離可以通過向該反應(yīng)混合物中添加一種實(shí)質(zhì)上不與水混溶的有機(jī)溶劑來進(jìn)一步促進(jìn)。適用溶劑的實(shí)例包括乙酸乙酯、醚類(例如乙醚等)、烷烴(例如己烷、石油醚等)、芳香族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)等，乙酸乙酯是最好的。雖然又不希望受特定理論約束，但相信有機(jī)溶劑的添加有助于當(dāng)使式III化合物析出沉淀時(shí)使雜質(zhì)保持在溶液中。在一些較好實(shí)施方案中，也可以使反應(yīng)混合物冷卻(例如低于約10℃)以有助于誘發(fā)沉淀。
本發(fā)明的許多優(yōu)點(diǎn)是業(yè)內(nèi)技術(shù)人員顯而易見的。例如，在磺酰鹵生成之前磺酸中間體的制備使得能因避免在位阻磺酰鹵制時(shí)典型地觀察到的二氧化硫損失而提高產(chǎn)率。此外，本文中所述的制備和分離方法有助于使產(chǎn)率最大化。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，多步方法是逐步進(jìn)行的，而且每一種中間體都在進(jìn)行下一步驟之前分離。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，一些中間體是分離的、另一些中間體是不分離的。在又另一些實(shí)施方案中，沒有一種中間體是完全分離的，而且所有反應(yīng)都在一個(gè)單一反應(yīng)容器中發(fā)生。
要理解的是，在以上的一般描述中，和對(duì)于本文中所述的其它基團(tuán)來說，在每一種情況下任何可變基團(tuán)都可以獨(dú)立地由其允許的基團(tuán)替代。因此，例如，在描述一種其2種R2基團(tuán)同時(shí)存在于同一種化合物上的結(jié)構(gòu)的情況下，這2個(gè)R2基團(tuán)可以代替不同基團(tuán)。
要知道，為清晰起見而在各個(gè)實(shí)施方案范疇內(nèi)描述的本發(fā)明的某些特色也可以以組合于單一實(shí)施方案中的方式提供。反之，為簡要起見而在一個(gè)單一實(shí)施方案范疇內(nèi)描述的本發(fā)明的各種特色也可以單獨(dú)地或以任何適用亞組合方式提供。
單獨(dú)采用的“烷基”這一術(shù)語在本文中定義為除非另有說明，否則要么是直鏈的要么是支化的飽和烴片斷。在一些實(shí)施方案中，該烷基片斷含有1～12、1～10、1～8、1～6、或1～4碳原子。飽和烴烷基片斷的實(shí)例包括但不限于化學(xué)基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級(jí)同系物例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
“亞烷基”這一術(shù)語系指二價(jià)直鏈或支化烷基。
本文中使用的“鹵烷基”系指一種有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的烷基，可多達(dá)并包括全鹵代種。因此，鹵烷基的實(shí)例包括全鹵烷基，例如CF3、C2F5、CCl3、C2Cl5等，以及有低于全鹵取代的基團(tuán)，例如CHF2、CHCl2等?！叭u烷基”這一術(shù)語意在表示一種所有氫原子都由鹵素原子取代的烷基。
單獨(dú)或與其它術(shù)語組合的“烷氧基”這一術(shù)語，除非另有說明，否則在本文中定義的-O-烷基。烷氧基片斷的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、和同系物、異構(gòu)體等化學(xué)基團(tuán)。
單獨(dú)或與其它術(shù)語組合采用的“鹵烷氧基”這一術(shù)語，除非另有說明，否則在本文中定義為-O-鹵烷基。鹵烷氧基片斷的實(shí)例包括但不限于-OCF3等化學(xué)基團(tuán)。
單獨(dú)或與其它術(shù)語組合采用的“環(huán)烷基”這一術(shù)語，除非另有說明，否則在本文中定義為3～8或3～7個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、橋聯(lián)、或螺環(huán)一價(jià)非芳香族烴片斷。該環(huán)烷基的定義中也包括的是有一個(gè)或多個(gè)芳香族環(huán)稠合到非芳香族環(huán)上(即有與該非芳香族環(huán)共用的鍵)的片斷。該環(huán)烷基片斷的任何適用環(huán)位置都可以共價(jià)地連接到所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)上。環(huán)烷基片斷的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基、螺[4.5]癸基、和同系物、異構(gòu)體等化學(xué)基團(tuán)。
本文中使用的“雜環(huán)烷基”系指其一個(gè)或多個(gè)(例如可多達(dá)4個(gè))原子由O、S、N或P原子等雜原子置換的(例如3-12個(gè)原子的)環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的這個(gè)定義中也包括的是有一個(gè)或多個(gè)(例如兩個(gè))芳香族環(huán)稠合到非芳香族雜環(huán)上(即有與該非芳香族雜環(huán)共同的鍵)的片斷，例如鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基、1，2，4，5-苯四酰二亞胺基、鄰苯二甲酰苯胺基、和飽和雜環(huán)的苯并衍生物例如亞吲哚基和亞異吲哚基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是有1～4個(gè)選自氧、氮和硫的相同或不同雜原子、有一或兩個(gè)苯環(huán)稠合于其上的3～12員基團(tuán)，所述基團(tuán)是經(jīng)由環(huán)碳或氮原子鍵合的。
單獨(dú)或與其它術(shù)語組合采用的“鹵”或“鹵素”這一術(shù)語，除非另有說明，否則在本文中定義為氟、氯、溴、或碘。
單獨(dú)或與其它術(shù)語組合采用的“芳基”這一術(shù)語，除非另有說明，否則在本文中定義為有可多達(dá)14個(gè)碳原子的芳香族烴，該芳香族烴可以是單環(huán)(一環(huán))或者稠合在一起或共價(jià)連接的多環(huán)(雙環(huán)，可多達(dá)三環(huán))。該芳基片斷的任何適用環(huán)位置都可以共價(jià)地連接到所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)上。芳基片斷的實(shí)例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氫化茚基、亞聯(lián)苯基、苊基、亞苊基等化學(xué)基團(tuán)。
本文中使用的“芳氧基”這一術(shù)語系指式-O-芳基，其中“芳基”這一術(shù)語有本文中以上所述的定義。
單獨(dú)或與其它術(shù)語組合采用的“芳基烷基”或“芳烷基”這一術(shù)語，除非另有說明，否則在本文中定義的一種有本文中定義的芳基片斷取代的、本文中此前定義的烷基。芳烷基片斷的實(shí)例包括但不限于芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基、和同系物、異構(gòu)體等化學(xué)基團(tuán)。
本文中使用的“芳烷氧基”這一術(shù)語系指式-O-芳基烷基的基團(tuán)，其中“芳基烷基”這一術(shù)語有本文中以上所述的定義。
本文中使用的“雜芳基”基團(tuán)是有至少一個(gè)雜原子環(huán)員例如硫、氧、或氮的單環(huán)和多環(huán)(例如三環(huán))芳香族烴。雜芳基基團(tuán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基，異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氫苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并唑啉-2-酮基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二烷基等。在一些實(shí)施方案中，雜芳基可以有1～約20個(gè)碳原子，而在進(jìn)一步實(shí)施方案中可以有約3～約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)有1～約4、1～約3、或1～約2個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基是一種有1～4個(gè)選自氧、氮和硫的相同或不同的雜原子的芳香族5～24員單環(huán)或多環(huán)(例如二環(huán)或三環(huán))基團(tuán)。
本文中使用的“雜環(huán)”系指雜芳基或雜環(huán)烷基。
本文中使用的“雜芳氧基”這一術(shù)語系指式-O-雜芳基的基團(tuán)，其中“雜芳基”這一術(shù)語有本文中以上所述的定義。
本文中使用的“離去基團(tuán)”系指一種在化學(xué)反應(yīng)期間可以諸如通過親核攻擊而由另一種片斷置換的片斷。離去基團(tuán)是業(yè)內(nèi)眾所周知的，并包括諸如鹵根和OSO2-R′，式中R′是諸如烷基、鹵烷基、或任選地有鹵素、烷基、烷氧基、氨基等取代的芳基。一些離去基團(tuán)實(shí)例包括氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、及其它類似基團(tuán)。
本文中使用的“反應(yīng)”這一術(shù)語系指讓所指定的化學(xué)反應(yīng)物放在一起，從而發(fā)生一種化學(xué)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生一種不同于最初導(dǎo)入該系統(tǒng)中的任何物質(zhì)的化合物。反應(yīng)可以在溶劑的存在或不存在下發(fā)生。
本文中使用的“沉淀”這一術(shù)語是像業(yè)內(nèi)已知的那樣使用的，而且一般系指從溶解了一種固體的溶液中形成該固體(例如沉淀物)。該固體可以是非晶形的，也可以是晶形的。沉淀方法是業(yè)內(nèi)眾所周知的，而且包括諸如提高溶質(zhì)不溶于其中的溶劑的比例，降低溫度，使該溶質(zhì)化學(xué)轉(zhuǎn)化，使得它變得不再可溶于其溶劑中等。
本發(fā)明的化合物可以含有不對(duì)稱原子，且這些化合物中一些可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱原子或中心，因此，這些能產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)件(對(duì)映體)和非對(duì)映體。本發(fā)明包括這樣的光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)和非對(duì)映體(幾何異構(gòu)體)，以及外消旋的和拆析的、對(duì)映體純的R和S立體異構(gòu)體，以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物，及其醫(yī)藥上可接受鹽。光學(xué)異構(gòu)體可以用業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)程序而以純粹形式得到，而且包括但不限于非對(duì)映體鹽生成、動(dòng)力學(xué)拆析、和不對(duì)稱合成。也要理解的是，本發(fā)明涵蓋所有可能的區(qū)域異構(gòu)體及其混合物，它們可以用業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離程序以純粹形式獲得，而且包括但不限于柱色譜法、薄層色譜法、和高性能液體色譜法。
本文中提供的化合物也可以包括其所生成的鹽，例如，堿性殘基例如胺的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽；等。本發(fā)明包括從與要么無機(jī)酸要么有機(jī)酸的加成反應(yīng)生成的可接受鹽形式。此外，本發(fā)明包括本文中化合物的季銨鹽，這些可以通過使親核胺與適用反應(yīng)性烷基化劑例如烷基鹵或芐基鹵反應(yīng)來制備。適用鹽的清單詳見Remington’s Pharmacentical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418，其公開文書列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物也可以包括中間體或最終化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
本發(fā)明的化合物也可以包括互變異構(gòu)形式，例如酮-醇互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)形式可以處于平衡，也可以通過適當(dāng)取代而在立體上鎖定一種形式。
本文中所述的方法可以按照業(yè)內(nèi)已知的任何適用方法監(jiān)測。例如，產(chǎn)物生成可以用光譜手段例如核磁共振譜法(如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(如紫外線-可見法)、或質(zhì)譜法、或者高性能液體色譜法(HPLC)或薄層色譜法等色譜法監(jiān)測。
本文中所述方法的反應(yīng)可以在有機(jī)合成業(yè)內(nèi)技術(shù)人員可以容易地選擇的適用溶劑中進(jìn)行。適用溶劑可以是在反應(yīng)進(jìn)行的溫度例如可以在溶劑凝固溫度至溶劑沸騰溫度范圍內(nèi)的溫度實(shí)質(zhì)上不與起始原料(反應(yīng)物)、中間體、或產(chǎn)物反應(yīng)的。一個(gè)給定的反應(yīng)可以在一種溶劑或不止一種溶劑的混合物中進(jìn)行。因特定反應(yīng)步驟而異，可以選擇該特定反應(yīng)步驟的適用溶劑。在一些實(shí)施方案中，諸如當(dāng)試劑中至少一種是液體或氣體時(shí)，反應(yīng)可以在溶劑不存在下進(jìn)行。本文中所述方法的一些適用溶劑實(shí)例包括鹵代烴(如二氯甲烷)、芳香族烴(如苯、甲苯等)、和醚(如二乙醚、四氫呋喃等)。
本文中所述方法的反應(yīng)可以在業(yè)內(nèi)技術(shù)人員就能容易地確定的適當(dāng)溫度進(jìn)行。反應(yīng)溫度將取決于試劑和溶劑(當(dāng)存在時(shí))的熔點(diǎn)和沸點(diǎn)、反應(yīng)的熱力學(xué)(例如劇烈放熱反應(yīng)典型地在降溫下進(jìn)行)、和反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)(例如高活化能壁壘典型地需要升溫)?！吧郎亍毕抵甘覝?約20℃)以上的溫度，而“降溫”系指室溫以下的溫度。
本文中所述方法的反應(yīng)可以在空氣中也可以在惰性氛圍下進(jìn)行。典型地說，含有實(shí)質(zhì)上能與空氣反應(yīng)的試劑或產(chǎn)物的反應(yīng)可以使用業(yè)內(nèi)技術(shù)人員眾所周知的空氣敏感合成技術(shù)進(jìn)行。
在按照本文中所述方法進(jìn)行化合物制備時(shí)，可以使用通常的分離和精制操作例如濃縮、過濾、萃取、固相萃取、重結(jié)晶、色譜法等來分離所希望的產(chǎn)物。
在本文中所述方法的一些實(shí)施方案中，以下列舉的化合物可以從其在以下表1和實(shí)施例中所示的各自制備原料制造。
表1
本發(fā)明將借助于具體實(shí)施例更詳細(xì)地加以描述。以下實(shí)施例是為說明性目的提供的，而無意以任何方式限制本發(fā)明。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將容易地認(rèn)識(shí)到各種各樣的非決定性參數(shù)可以加以改變或修飾來獲得基本上相同的結(jié)果。
實(shí)施例實(shí)施例1(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯的制備步驟1(2，6-二甲基苯基)甲磺酸鈉鹽的制備 將亞硫酸鈉(442.4g)添加到2-氯甲基-1，3-二甲基苯(526.6g)、碘化四丁銨(6.4g)和水(3.0L)的攪拌混合物中。該混合物加熱回流1小時(shí)。當(dāng)該混合物冷卻到室溫時(shí)，添加氯化鈉(526g)和乙酸乙酯(1.4L)。該混合物攪拌并冷卻到＜10℃。將產(chǎn)物過濾收集、用乙酸乙酯(250mL)和丙酮(500mL)洗滌。該產(chǎn)物在60℃真空干燥到恒重，給出(2，6-二甲基苯基)甲磺酸鈉鹽(634g，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.17-6.91(m，3H，ArH)，3.96(s，2H，CH2)，和2.29(s，6H，CH3).
步驟2(2，6-二甲基苯基)甲磺酸的制備 將甲醇(2.2L)和(2，6-二甲基苯基)甲磺酸鈉鹽(185g)合并于一個(gè)配備懸空攪拌的多口5L燒瓶中。將混合物冷卻到0℃，讓氯化氫(112g)通過該混合物，將內(nèi)溫保持＜10℃。該混合物攪拌2h，并使其回升到室溫。將混合物過濾澄清。濾液在常壓下濃縮到600mL體積，并與甲苯(3×600mL)共沸。當(dāng)它冷卻到＜10℃時(shí)，向該混合物中添加庚烷(1.1L)。將固體產(chǎn)物過濾收集、用庚烷(100mL)洗滌。產(chǎn)物在40℃真空干燥到恒重，給出(2，6-二甲基苯基)甲磺酸(149g，89％)。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.0-6.91(m，3H，ArH)，4.40(s，2H，CH2)，和2.34(s，6H，CH3).
步驟3(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯的制備
將四氫呋喃(3.0L)、(2，6-二甲基苯基)甲磺酸(300g，KF分析的含水率為12％，或含水量修正后為266g)、和N，N-二甲基甲酰胺(15g)合并于一個(gè)配備懸空攪拌的5L多口燒瓶。反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，用1h時(shí)間緩慢添加草酰氯(655.5g)。反應(yīng)混合物過濾澄清、濃縮到1L體積。將濾液轉(zhuǎn)移到一個(gè)配備懸空攪拌的燒瓶中并冷卻到-40℃。用30分鐘時(shí)間添加水(900mL)，維持＜-10℃的內(nèi)溫。將產(chǎn)物過濾收集、用水和庚烷洗滌、干燥，給出(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯(277g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.04(m，3H，ArH)，5.17(s，CH2)，和2.50(s，6H，CH3).
實(shí)施例2(2-甲基苯基)甲磺酰氯的制備步驟1(2-甲基苯基)甲磺酸鈉鹽的制備使用實(shí)施例1步驟1中所述的程序，從α-溴鄰二甲苯(100g，0.54mol)得到白色固體狀(2-甲基苯基)甲磺酸鈉鹽(75g，66％)。LC-MS顯示該磺酸的分子離子(G8382-72，G8382-49)。
步驟2(2-甲基苯基)甲磺酸的制備使用實(shí)施例1步驟2中所述的程序，從(2-甲基苯基)甲磺酸鈉鹽(12g，58mmol)得到淡黃色固體狀的(2-甲基苯基)甲磺酸(10.6g，～100％)。(L25213-78)步驟3(2-甲基苯基)甲磺酰氯的制備使用實(shí)施例1步驟3中所述的程序，從(2-甲基苯基)甲磺酸(10.6g，57mmol)得到(2-甲基苯基)甲磺酰氯(11.8g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，4.97(s，2H)，7.3(d，J＝7.3Hz，2H)，7.33-7.41(m，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H).(L25213-80)實(shí)施例3(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯的制備步驟1(2，6-二氟苯基)甲磺酸鈉鹽的制備使用實(shí)施例1步驟1中所述程序，從2，6-二氟芐基溴(50g，0.24mol)得到白色固體狀(2，6-二氟苯基)甲磺酸鈉鹽(38.9g，70％)。(G8324-105)步驟2(2，6-二氟苯基)甲磺酸的制備使用實(shí)施例1步驟2中所述程序，從(2，6-二氟苯基)甲磺酸鈉鹽(10g，44mmol)得到粘性橙色油狀(2，6-二氟苯基)甲磺酸(9.5g)，后者不精制就使用。(L26913-131)步驟3(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯的制備使用實(shí)施例1步驟3中所述程序，從(2，6-二氟苯基)甲磺酸(9.5g，44mmol)得到(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯(1.3g，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(s，2H)，7.00-7.11(m，2H)，7.40-7.57(m，1H).(L26913-136)實(shí)施例4 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制備步驟1 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽的制備使用實(shí)施例1步驟1中所述程序，從2-氟-6-(三氟甲基)芐基溴(15g，61mmol)得到白色固體狀2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽(15g，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.02(s，2H)，7.26-7.66(m，3H).(L26913-185)步驟2 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸的制備使用實(shí)施例1步驟2中所述程序，從2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽(15g，53mmol)得到淺橙色油狀的2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸(15g)，后者不進(jìn)一步精制就使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.12(s，2H)，7.39-7.73(m，3H).(L26913-190)步驟3 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制備使用實(shí)施例1步驟3中所述程序，從2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸(15g，53mmol)得到11g粗產(chǎn)物，后者通過用己烷低溫結(jié)晶精制，得到2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯(9.0g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31(s，2H)，7.38-7.51(m，1H)，7.58-7.68(m，2H).(L26913-192)實(shí)施例5 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制備步驟1 2，6-二(三氟甲基)苯甲酰氟的制備使用W.Dmowski和K.Piasecka-Maciejewska，Tetrahedron Lett.1998，54，6781-6792所述程序，使7.0g 2，6-二(三氟甲基)苯甲酸轉(zhuǎn)化成橙色固體狀的酰氟(7.0g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(t，J＝8.0Hz，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，2H)(L27132-12，15)步驟2 2，6-二(三氟甲基)芐醇的制備使用W.Dmowski和K.Piasecka-Maciejewska，Tetrahedron Lett.1998，54，6781-6792所述的程序，使7.0g 2，6-二(三氟甲基)苯甲酰氟轉(zhuǎn)化成淡黃色油狀的醇(6.6g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.95(s，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，2H).(L27132-16)步驟3 2，6-二(三氟甲基)芐基溴的制備向2，6-二(三氟甲基)芐醇(6.6g，28mmol)和1，3-二(二苯膦基)丙烷(6.9g，17mmol)在CH2Cl2(50mL)中的0℃溶液中徐徐添加四溴化碳(11g，33mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后經(jīng)由移液管添加到200mL Et2O中。該混合物經(jīng)由Celite過濾、濃縮。將黃色油狀物懸浮于2％EtOAc/Hex中、經(jīng)由一層SiO2過濾，給出一種無色油狀溴化物(7.2g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，2H).(L27132-17)步驟4 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽的制備使用實(shí)施例1步驟1中所述程序，從2，6-二(三氟甲基)芐基溴(7.2g，23mmol)得到白色固體狀2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽(3.2g，32％)。(L27132-19)步驟5 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸的制備使用實(shí)施例1步驟2中所述程序，從2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽(0.19g，0.44mmol)得到橙色固體狀2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸(0.14g，100％)，后者不進(jìn)一步精制就使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，7.64(t，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，2H).(L27132-21)步驟6 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制備使用實(shí)施例1步驟3中所述程序，從2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸(0.14g，0.44mmol)得到99mg粗產(chǎn)物，后者通過用己烷低溫結(jié)晶精制，得到白色粉末狀2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯(33mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.56(s，2H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H).(L27132-23)實(shí)施例6 2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制備步驟1 2-(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽的制備使用實(shí)施例1步驟1中所述程序，從2-(三氟甲基)芐基溴(25g，0.14mol)得到白色固體狀的2-(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽(22.2g，60％)。LC-MS顯示該磺酸的分子離子。(G9381-183)步驟2 2-(三氟甲基)苯基甲磺酸的制備使用實(shí)施例1步驟2中所述程序，從2-(三氟甲基)苯基甲磺酸鈉鹽(22.2g，84mmol)得到淡黃色固體狀2-(三氟甲基)苯基甲磺酸(20.3g，～100％)。(G9381-183)步驟3 2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制備使用實(shí)施例1步驟3中所述程序，從2-(三氟甲基)苯基甲磺酸(20.3g，84mmol)得到2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯(19.6g，90％)，在用石油醚結(jié)晶后為白色固體狀。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(s，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.5&2.8Hz，2H).(G9381-184)實(shí)施例7 2-(芐氧基)苯基甲磺酰氯的制備步驟1 2-(芐氧基)苯基甲磺酸的制備將亞硫酸鈉(4.2g)添加到1-芐氧基-2-溴甲基苯(8.9g)、碘化四丁銨(59mg)和水(150mL)的攪拌混合物中。該混合物加熱回流過夜。當(dāng)該混合物冷卻到0℃時(shí)，用6N HCl使其酸化。進(jìn)行用乙酸乙酯的萃取(100mL×6)(一些仍留在水層中)。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥。濾液真空濃縮。產(chǎn)物用乙醚研制，給出2-(芐氧基)苯基甲磺酸(678mg，8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.82(s，2H)5.09(s，2H)6.86(t，J＝7.45Hz，1H)6.96(d，J＝8.08Hz，1H)7.14(t，J＝7.83Hz，1H)7.32(d，J＝7.33Hz，1H)7.38(t，J＝7.33Hz，2H)7.46(d，J＝9.09Hz，1H)7.52(d，J＝7.07Hz，2H).
步驟2 2-(芐氧基)苯基甲磺酰氯的制備將四氫呋喃(10mL)、2-(芐氧基)苯基甲磺酸(138mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)冷卻到-78℃，徐徐添加草酰氯(315mg)。反應(yīng)混合物從-78℃到0℃攪拌3h。反應(yīng)混合物過濾澄清。濾液用冰水和庚烷洗滌、干燥，給出2-(芐氧基)苯基甲磺酰氯(114mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 5.06(s，2H)5.15(s，2H)7.04(m，2H)7.42(m，7H).
實(shí)施例8 2，3-二氯苯基甲磺酰氯的制備步驟1 2，3-二氯苯基甲磺酸鈉鹽的制備向2，3-二氯芐基氯(0.68mL，5.0mmol)在20mL水中的懸浮液中添加亞硫酸鈉(630mg，5.0mmol)，該混合物加熱回流過夜。該反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器徹底蒸發(fā)、真空干燥，給出白色固體狀2，3-二氯苯基甲磺酸鈉鹽。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.97(s，2H)7.28(t，J＝7.83Hz，1H)7.49(m，2H)步驟2 2，3-二氯苯基甲磺酸的制備將2，3-二氯苯基甲磺酸鈉鹽(5.0mmol)懸浮于50mL MeOH中，在50℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻到-10℃。讓HCl氣體通入(鼓泡)若干秒鐘，所得到的白色懸浮液在-10℃攪拌1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)由Celite過濾、蒸發(fā)。所得到的殘?jiān)?0mL無水丙酮研制、過濾。濾液蒸發(fā)，給出一種黃色半固體。這種固體用40mL 2∶1醚∶己烷研制。所得到的固體過濾、用己烷洗滌，給出902mg 2，3-二氯苯基甲磺酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.96(s，2H)7.27(t，J＝7.83Hz，1H)7.49(m，2H)步驟3 2，3-二氯苯基甲磺酰氯將2，3-二氯苯基甲磺酸(260mg，1.0mmol)溶解于5mL無水THF中、冷卻到0℃。加一滴催化量DMF，隨后加草酰氯(0.44mL，5.0mmol)。讓反應(yīng)混合物用90分鐘時(shí)間回升到室溫、然后經(jīng)由Celite過濾、用另外15mL無水THF漂洗該Celite。濾液蒸發(fā)到約5mL體積，然后以小批量分批添加5mL水、用水浴冷卻該容器。該混合物用2×25mL EtOAc萃取、合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌、干燥(MgSO4)。過濾和蒸發(fā)給出黃色油狀粗產(chǎn)物。使用5％EtOAc/己烷～30％EtOAc/己烷的梯度的硅膠色譜法給出142mg白色固體狀2，3-二氯苯基甲磺酰氯。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 5.09(s，2H)7.25(t，J＝7.96Hz，1H)7.45(m，1H)7.53(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)實(shí)施例9 2-甲?；交谆酋Ｂ鹊闹苽洳襟E1 2-溴甲基苯甲醛的制備向α-溴鄰芐基腈(10g，51mmol)在DCM中的0℃溶液中添加DIBAL-H(己烷中1M，55mL，55mmol)，反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌3.5h，然后傾入5％HBr冷溶液中。攪拌另外15分鐘之后，分層，水層用DCM萃取，合并的有機(jī)層用NaHCO3和水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到一種暗色液體(9.4g)。此材料不進(jìn)一步精制就直接用于下一步驟。
步驟2 2-甲?；交谆撬徕c鹽的制備使用實(shí)施例1步驟中所述程序，從2-溴甲基苯甲醛(1.58g，7.94mol)得到米色固體狀2-甲酰基苯基甲磺酸鈉鹽(1.40g，80％)。(L27234-72)步驟3 2-甲酰基苯基甲磺酸的制備使用實(shí)施例1步驟2中所述程序，從2-甲?；交谆撬徕c鹽(1.40g，6.30mmol)得到淡黃色固體狀2-甲?；交谆撬?418mg，33％)。(L27234-73)步驟4 2-甲酰基苯基甲磺酰氯的制備使用實(shí)施例1步驟3中所述程序，從2-甲酰基苯基甲磺酸(418mg，2.09mmol)得到2-甲?；交谆酋Ｂ?367mg，80％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.74-7.61(m，3H)，5.67(s，2H).(L27234-74)實(shí)施例10 3，4-二氯苯基甲磺酰氯的制備標(biāo)題化合物可以由業(yè)內(nèi)技術(shù)人員以實(shí)施例8程序的適當(dāng)修改例如以3，4-二氯芐基氯代替2，3-二氯芐基氯作為步驟1的起始原料來制備。
業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面或?qū)嵤┓桨缚梢宰龈鞣N改變和/或修飾，而且只要不背離本發(fā)明的精神就可以做這樣的改變和/或修飾。因此，意圖是，所附權(quán)利要求書覆蓋所有這樣的等效變異，因?yàn)樗鼈兌荚诒景l(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。本申請(qǐng)要求2/25/04提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)60/547,600的優(yōu)先權(quán)效益，該文整個(gè)列為本文參考文獻(xiàn)。意圖是，本專利文獻(xiàn)中提到的專利、專利申請(qǐng)、印刷出版物、包括圖書中每一項(xiàng)都整個(gè)地列為本文參考文獻(xiàn)。
權(quán)利要求
1.式I化合物的制備方法Ar-R-SO2-XI式中Ar是芳基或雜芳基，任選地有一個(gè)或多個(gè)選自下列組成的一組的取代基取代鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，甲?；?，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6鹵烷基，C1-C3全鹵烷基，C1-C6鹵烷氧基，C1-C3全鹵烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，雜芳基和雜芳氧基；R是C1-C6亞烷基；R1和R2各自獨(dú)立選自下列組成的一組H，C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；或者R1和R2與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)5員或6員雜環(huán)；R3選自下列組成的一組H，C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；和X是鹵素；所述方法包含(a)使式II化合物與一種第I族或第II族金屬亞硫酸鹽任選地在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)，生成式III的磺酸鹽化合物Ar-R-LII式中L是離去基團(tuán)，(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II金屬離子；其中在M是第I族金屬離子的情況下q是1，而在M是第II族金屬離子的情況下q是2；(b)使所述式III化合物與一種質(zhì)子酸反應(yīng)，生成式IV的磺酸化合物Ar-R-SO3HIV和(c)使所述式IV化合物與一種鹵素取代試劑反應(yīng)，生成所述式I化合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的所述反應(yīng)是在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行的。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)進(jìn)一步包含通過使所述式III化合物析出沉淀和任選地過濾所得到的沉淀物來分離所述式III化合物。
4.按照權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(a)的反應(yīng)是在一種包含水的溶劑中進(jìn)行的。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述沉淀是這樣促進(jìn)的(1)用一種水溶性金屬鹵化物鹽處理步驟(a)的反應(yīng)混合物；或(2)向步驟(a)的反應(yīng)混合物中添加實(shí)質(zhì)上不與水混溶的溶劑；或(1)和(2)兼而有之。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述水溶性金屬鹵化物鹽包含NaCl。
7.按照權(quán)利要求5或6的方法，其中所述實(shí)質(zhì)上不與水混溶的溶劑包含乙酸乙酯。
8.按照權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(b)的質(zhì)子酸選自下列組成的一組HCl、HBr、H3PO4、HNO3、HClO4、和H2SO4、或其組合。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述質(zhì)子酸包含HCl。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所述質(zhì)子酸包含氣態(tài)HCl。
11.按照權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(b)的反應(yīng)是在一種包含醇的溶劑中進(jìn)行的。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中所述醇包含甲醇。
13.按照權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(b)進(jìn)一步包含通過使所述式IV化合物析出沉淀、和任選地過濾所得到的沉淀物來分離所述式IV化合物。
14.按照權(quán)利要求1～13中任何一項(xiàng)的方法，其中所述鹵素取代試劑選自下列組成的一組SOCl2、POCl3、CCl4/三苯膦、草酰氯和草酰溴。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中所述鹵素取代試劑包含草酰氯。
16.按照權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(c)的反應(yīng)是在一種酰基轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行的。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中所述?；D(zhuǎn)移催化劑包含一種叔酰胺。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述?；D(zhuǎn)移催化劑包含N，N-二甲基甲酰胺。
19.按照權(quán)利要求1～18中任何一項(xiàng)的方法，其中Ar是苯基，任選地有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列組成的一組的取代基取代鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6鹵烷基，C1-C3全鹵烷基，C1-C6鹵烷氧基，C1-C3全鹵烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，雜芳基，和雜芳氧基。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中Ar是苯基，有一個(gè)或多個(gè)選自下列組成的一組的取代基取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C3全鹵烷基，甲?；?，和芳烷氧基。
21.按照權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)的方法，其中R是C1-C4亞烷基。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中R是亞甲基。
23.按照權(quán)利要求1～22中任何一項(xiàng)的方法，其中L選自下列組成的一組鹵素，OSO2CH3，OSO2CF3，和OSO2-芳基′，其中芳基′是一個(gè)任選地有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C3烷基和鹵素的取代基取代的苯基。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中L是Cl。
25.按照權(quán)利要求1～24中任何一項(xiàng)的方法，其中M是Na+離子或K+離子。
26.按照權(quán)利要求1～25中任何一項(xiàng)的方法，其中X是Cl。
27.按照權(quán)利要求1的方法，其中Ar是苯基，任選地有一個(gè)或多個(gè)選自下列組成的一組的取代基取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C3全鹵烷基，甲?；纪檠趸?，NR1R2和NR1COR3；R是亞甲基或亞乙基；R1和R2各自獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；X是Cl；L是鹵素；所述步驟(a)的金屬亞硫酸鹽是Na2SO3；所述步驟(a)的相轉(zhuǎn)移催化劑是存在的；所述式III磺酸鹽化合物具有通式NaSO3-R-Ar；所述步驟(a)進(jìn)一步包含分離所述式III化合物；所述步驟(b)進(jìn)一步包含分離所述式IV的化合物；和所述步驟(c)的鹵素取代試劑是草酰氯。
28.按照權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯、(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯、(2-甲基苯基)甲磺酰氯、(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯、2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、(2-三氟甲基苯基)甲磺酰氯、(2-芐氧基苯基)甲磺酰氯、(2，3-二氯苯基)甲磺酰氯，或(2-甲酰基苯基)甲磺酰氯。
29.按照權(quán)利要求1～18中任何一項(xiàng)的方法，其中式I化合物、Ar、R和X是按照下表選擇的
30.式IV化合物的制備方法Ar-R-SO3HIV式中Ar是芳基或雜芳基，任選地有一個(gè)或多個(gè)選自下列組成的一組的取代基取代鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，甲?；?，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6鹵烷基，C1-C3全鹵烷基，C1-C6鹵烷氧基，C1-C3全鹵烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，雜芳基，和雜芳氧基；R是C1-C6亞烷基；R1是R2各自獨(dú)立地選自下列組成的一組H，C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；或R1和R2連同它們所連接的N原子一起形成一個(gè)5員或6員雜環(huán)；和R3選自下列組成的一組H，C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；所述方法包含a)在一種溶劑中使式II化合物Ar-R-LII式中L是離去基團(tuán)，與一種第I族或第II族金屬亞硫酸鹽任選地在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)，生成式III磺酸鹽化合物(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金屬離子；式中在M是第I族金屬離子的情況下q是1，而在M是第II族金屬離子的情況下q是2；和b)使所述式III化合物與一種質(zhì)子酸反應(yīng)，生成所述式IV化合物。
31.式III化合物的制備方法(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金屬離子，其中在M是第I族金屬離子的情況下q是1而在M是第II族金屬離子的情況下q是2；Ar是芳基或雜芳基，任選地有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列組成的一組的取代基取代鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，甲?；杌?，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6鹵烷基，C1-C3全鹵烷基，C1-C6鹵烷氧基，C1-C3全鹵烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，雜芳基和雜芳氧基；R是C1-C6亞烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自下列組成的一組H，C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；或者R1和R2與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)5員或6員雜環(huán)；和R3選自下列組成的一組H，C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；所述方法包含使式II化合物Ar-R-LII式中L是離去基團(tuán)，與一種第I族或第II族金屬亞硫酸鹽任選地在一種相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)，生成一種含有所述式III化合物的反應(yīng)混合物；和分離所述式III化合物；其中所述分離是通過使所述式III化合物從所述反應(yīng)混合物中析出沉淀實(shí)現(xiàn)的；其中所述沉淀是這樣促進(jìn)的(1)用一種水溶性金屬鹵化物鹽處理所述反應(yīng)混合物；或(2)向所述反應(yīng)混合物中添加實(shí)質(zhì)上不與水混溶的溶劑；或(1)和(2)兼而有之。
全文摘要
本發(fā)明提供式Ar－R－SO
文檔編號(hào)C07C309/24GK1922136SQ200580005862
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月25日
發(fā)明者R·S·米查拉克, M·高希, M·萊文特 申請(qǐng)人:惠氏公司