專利名稱：用于治療炎性疾病的作為p38map-激酶抑制劑的4-′2-(環(huán)烷基氨基)嘧啶-4-yl！-3-(苯 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異p38MAP激酶抑制活性并用作藥物的新的雜環(huán)化合物。

背景技術：
促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，是一種向構成蛋白質的特定的絲氨酸或蘇氨酸的羥基轉移腺苷三磷酸(ATP)的γ-磷酸基的絲氨酸-蘇氨酸激酶，參與對細胞外信號的各種細胞響應。p38MAP激酶，是以MAP激酶的同系物形式被克隆的大約38kDa的蛋白質。
p38MAP激酶受炎性細胞因子諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)，干擾素1(IL-1)等，以及應激刺激諸如紫外線輻射照射等激活。此外，已經闡明p38MAP激酶磷酸化作為底物的各種轉錄因子類和激酶類，這些轉錄因子類和激酶類被p38MAP激酶所激活，從而使它們促進關于參與炎性反應的各種蛋白質諸如炎性細胞因子等的轉錄進展、轉錄后控制(mRNA的穩(wěn)定和蛋白質翻譯的進展)和蛋白質的穩(wěn)定等。從這些方面，認為p38MAP激酶通過控制炎性細胞因子的產生和/或信號轉導深入涉及各種炎性反應等，從而存在將p38MAP激酶抑制劑作為治療炎性疾病等的藥劑的很大可能性。
作為p38MAP激酶的抑制劑，分別已知咪唑衍生物(專利文獻1)，1，3-噻唑衍生物(專利文獻2)，1，3-噻唑衍生物和1，3-噁唑衍生物(專利文獻3)，咪唑衍生物、吡咯衍生物、呋喃衍生物、3-吡唑啉-5-酮衍生物、吡唑衍生物和噻吩衍生物等(非專利文獻1中)和4-咪唑啉-2-酮化合物(專利文獻4)中。 JP2000-503304-AJP2001-114690-AJP2001-114779-AWO 03/035638關于治療專利的專家意見(Expert Opinion onTherapeutic Patents)，2000，10(1)，第25-37頁 發(fā)明公開內容 [本發(fā)明待解決的問題] 本發(fā)明待解決的問題是提供具有優(yōu)異p38 MAP激酶抑制活性并用作藥物的新的化合物。
[解決問題的方式] 為了解決上述問題，本發(fā)明人已經認真進行研究，并且結果他們發(fā)現下式的化合物具有優(yōu)異的p38抑制活性，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下。
1.一種式[I]的化合物
其中R1是氫，鹵素，硝基，任選地取代的烷基，任選地取代的烷氧基，任選地取代的氨基，任選地取代的氨基甲?；?，羥基或氰基，p是1或2，條件是當p是2的時候，兩個R1可以是彼此相同的或不同的， Z是氧原子或-N(R2)-， R2是氫，烷基或烷?；?， 環(huán)A是選自下列各式的環(huán)
R3，R4，R6，R7，R10和R12可以是彼此相同的或不同的，并且每個是(CH2)n-RA，RA是氫，任選地取代的烷基，任選地取代的烷氧基烷基，任選地取代的環(huán)烷基，任選地取代的苯基或任選地取代的雜環(huán)基，n是0或1-4的整數， R5，R8，R9，R11和R13到R24可以是彼此相同的或不同的，并且每個是氫，鹵素，任選地取代的烷基，烷氧基，烷?；?，烷氧羰基，任選地取代的氨基，任選地取代的氨基甲?；?，任選地取代的環(huán)烷基，任選地取代的芳基或任選地取代的雜環(huán)基團， Q1是氫，鹵素，氰基，任選地取代的烷基或任選地取代的雜環(huán)基，環(huán)B是環(huán)烷或單環(huán)飽和的含氮雜環(huán)， X是CH或N， Y是單鍵，SO2或CO， 環(huán)C是芳香烴環(huán)或任選地取代的雜環(huán)，或其藥用鹽。
2.如上述1提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)A是
其中R3和Q1具有如上相同的含義。
3.如上述1或2提及的化合物或其藥用鹽，其中Z是-N(R2)-，并且R2具有如上相同的含義。
4.如上述1-3任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中R2是氫。
5.如在上述1-4中任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)B是C5-7環(huán)烷 6.如在上述1-5中任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)B是環(huán)己烷。
7.如在上述5或6中提及的化合物或其藥用鹽，其中Y是單鍵。
8.如上述5-7任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C是雜環(huán)，其可以被1-3個基團所取代，所述基團獨立地選自氧代、烷基、烷酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、羥基和任選地取代的氨基。
9.如上述5-8任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C是選自下式的環(huán)

其中R25，R26，R31到R37和R41可以是彼此相同的或不同的，并且每個是氫，烷基，羥基，烷氧基或烷氧基烷基，R27到R30，R38和R39可以是彼此相同的或不同的，并且每個是氫，烷基或氨基-保護基。
10.如上述5-9任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C是下列基團
其中R28a是氫，烷基，烷?；?，烷氧羰基或烷基磺?；?，并且其它符號如上定義。
11.如上述1-3任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)B是5-7元單環(huán)飽和的含氮雜環(huán)。
12.如上述1-3任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)B是哌啶。
13.如上述11或12提及的化合物或其藥用鹽，其中Y是SO2或CO。
14.如上述11-13任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C是芳香烴環(huán)，或選自下列各式的環(huán)
其中R25，R26和R27具有如上相同的含義。
15.如上述1-14中任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中R1是鹵素或任選地取代的烷基。
16.如上述1-15任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中R1是氯、氟、甲基或三氟甲基。
17.如上述15或16所提及的化合物或其藥用鹽，其中p是1，并且R1的結合位點是4-位或3-位。
18.如上述15-17任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中p是1，并且R1的結合位點是3-位。
19.如上述1-18任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中RA是任選地取代的烷基、任選地取代的雜環(huán)基、苯基或環(huán)烷基，并且n是0或1。
20.如上述1-19中任一項提及的化合物或其藥用鹽，其中RA是4-四氫吡喃基并且n是0。
21.一種式
的化合物，其中R1a是鹵素或任選地取代的烷基， p是1或2，條件是當p是2的時候，兩個R1a可以是彼此相同的或不同的， R2是氫，烷基或烷酰基， RB是任選地取代的烷基或任選地取代的雜環(huán)基， Q1是氫，鹵素，氰基，任選地取代的烷基或任選地取代的雜環(huán)基， 環(huán)B1是環(huán)烷 X是CH或N， 環(huán)C1是任選地取代的雜環(huán)， 或其藥用鹽。
22.如上述21提及的化合物或其藥用鹽，其中p是1，并且R1a是氯，氟，甲基或三氟甲基。
23.如上述21或22提及的化合物或其藥用鹽，其中p是1，并且R1a的結合位點是4-位或3-位。
24.如上述21-23任一項中所提及的化合物或其藥用鹽，其中p是1并且R1a的結合位點是3-位。
25.如上述21-24任一項所提及的化合物或其藥用鹽，其中R2是氫。
26.如上述21-25任一項所提及的化合物或其藥用鹽，其中RB是任選地取代的雜環(huán)基。
27.如上述21-26任一項所提及的化合物或其藥用鹽，其中RB是4-四氫吡喃基。
28.如上述21-27任一項中提及的化合物或其藥用鹽，其中Q1是氫、溴、氯、氰基或氨基甲基。
29.如上述21-28任一項所提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)B1是環(huán)已烷。
30.如上述21-29中任一項所提及的化合物或其藥用鹽，其中X是N。
31.如上述21-30任一項所提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C1是5-7元飽和的雜環(huán)，其含有1或2個雜原子，所述雜原子獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子，并且其可以由這樣的基團所取代，所述基團選自由氧代，烷基，羥基，烷氧基，烷?；?，烷氧羰基和烷基磺?；M成的組。
32.如上述31所提及的化合物或其藥用鹽，其中所述雜環(huán)是吡咯烷，異噻唑烷，噁唑烷，哌啶，哌嗪，嗎啉或高哌啶(homopiperidine)。
33.上述21-32中任一項所提及的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C1是下列基團
其中R28a是氫，烷基，烷酰基，烷氧羰基或烷基磺?；?，并且其它的符號如上定義。
34.一種藥物，其包括如上述1-33中任一項所提及的化合物或其藥用鹽。
35.一種p38MAP激酶的抑制劑，其包含如上述1-33中任一項所提及的化合物或其藥用鹽。
36.一種用于疾病的預防或治療劑，所述疾病涉及炎癥介質的過量產生，所述炎癥介質涉及p38MAP激酶，所述藥劑包括如上述1-33中任一項所提及的化合物或其藥用鹽作為有效成分。
37.按照上述36的預防或治療劑，其中涉及炎癥介質的過量產生的疾病是關節(jié)炎。
實施本發(fā)明的最佳方式 在下面，將解釋在本說明書中由各個符號代表的各個基團。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選地氟和氯。
“烷基”和在“烷氧基烷基”，“烷硫基”，“烷基亞磺?；焙汀巴榛酋；敝械耐榛緸?，例如，直鏈或支鏈C1-6烷基，優(yōu)選地C1-4烷基并且具體地是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、已基等。
“烷氧基”和在“烷氧基烷基”和“烷氧羰基”中的烷氧基例示為，例如直鏈或支鏈C1-6烷氧基，優(yōu)選地C1-4烷氧基，并且具體地是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、已氧基等。
“烷?；崩緸橹辨溁蛑ф淐2-7烷?；?，優(yōu)選地C2-5烷?；?，并且具體地是乙酰基、丙?；⒍□；⑽祯；?。
“環(huán)烷基”例示為，例如C3-8，優(yōu)選地C3-6環(huán)烷基，并且具體地是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基等。
“環(huán)烷”例示為，例如C3-8，優(yōu)選地C3-6環(huán)烷，并且具體地是環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等。
“芳基”和在“芳基磺?；敝械姆蓟緸椋鏑6-14，優(yōu)選地C6-10單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，并且具體地是苯基、萘基、菲基、蒽基等，特別優(yōu)選苯基和萘基。
“芳香烴環(huán)”例示為，例如C6-14，優(yōu)選地C6-10單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳香烴環(huán)，并且具體地是苯、萘、菲、蒽等，特別優(yōu)選苯和萘。
“雜環(huán)基團”例示為，例如，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團，其包含1-4個雜原子，所述雜原子獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子，并且其部分或整個部分可以是飽和的?？梢詢?yōu)選地提及5或6元單環(huán)雜環(huán)基團，具體提及的是呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、噻吩基、四氫噻吩基、噻唑基、異噻唑基、四氫異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、四唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、六氫嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、哌啶基、吡唑基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、咪唑基、三唑基、吡咯啉基、噻嗪基、四氫噻嗪基等。
“雜環(huán)”例示為，例如，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其包含1-4個雜原子，所述雜原子獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子，其部分或全部可以是飽和的?？梢詢?yōu)選地提及5或6元單環(huán)雜環(huán)，具體提及呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻喃、噻吩、四氫噻吩、噻唑、異噻唑、四氫異噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、四唑、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡啶、噠嗪、嘧啶、六氫嘧啶、吡嗪、三嗪、哌啶、吡唑、哌嗪、嗎啉、二噁烷、咪唑、三唑、吡唑啉、噻嗪、四氫噻嗪等。
“單環(huán)飽和的含氮雜環(huán)”例示為，例如4-7元單環(huán)飽和的雜環(huán)，其具有1-2個氮原子，并且還可以具有1-2個氧原子或硫原子，并且具體地是吡咯烷、哌啶、高哌啶等。
R1的“任選地取代的烷基”的取代基例示為，例如鹵素、羥基、氨基等。所述烷基可以由上述提及的1-3個取代基所取代，并且當取代基的數目是兩個或更多時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。取代的烷基的具體的實例包括羥甲基、三氟甲基、氨基甲基、氯乙基等。
R1的“任選地取代的烷氧基”的取代基例示為，例如羥基、氨基等。所述烷氧基可以具有上述提及的1-3個取代基，并且當取代基的數目是兩個或更多時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R1的“任選地取代的氨基”的取代基例示為，例如，烷基(所述烷基可以由1-3個基團取代，所述基團獨立地選自由烷氧基、氨基和羧基組成的組)、烷?；?。所述氨基可以是，例如由1或2個取代基取代，并且當取代基的數目是兩個時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R1的“任選地取代的氨基甲?；钡娜〈緸?，例如，烷基等。所述氨基甲?；梢杂缮鲜鎏峒暗?或2個取代基所取代，并且當所述取代基的數目是2個時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R1優(yōu)選地是鹵素、硝基、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、任選地取代的氨基和氰基。特別優(yōu)選的是鹵素，C1到C4烷基，其可以由鹵素、C1到C4烷氧基等取代，并且其具體的實例包括氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基等。
RA的“任選地取代的烷基”的取代基例示為，例如，炔基、氰基、烷氧基、羥基、氨基(所述氨基可以由1或2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由烷基、烷酰基和烷基磺?；M成的組)，羧基，烷氧羰基，氨基甲?；?所述氨基甲酰基可以由1或2個烷基組成)，苯基，萘基等。所述烷基可以，例如由1-3個上述取代基所取代，并且當所述取代基的數目是兩個或更多時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。所述取代基的優(yōu)選的實例包括氰基、烷氧基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；淇梢杂赏榛?、苯基等所取代。
RA的“任選地取代的環(huán)烷基”的取代基例示為，例如，(1)羥基，(2)烷氧基(所述烷氧基可以由1-3個烷氧基取代)，(3)氨基[所述氨基可以由相同的或不同的1或2個基團所取代，所述基團獨立地選自下列(i)到(v)的基團(i)烷基、(ii)烷?；?iii)烷氧羰基、(iv)氨基甲酰基(所述氨基甲?；梢杂?或2個烷基取代)，和(v)烷基磺?；鵠，(4)羧基，(5)烷基[烷基可以由基團取代，所述基團選自由羥基、烷氧基和氨基組成的組]，(6)可以由烷基等取代的氨基甲酰基。所述環(huán)烷基可以例如，由上述提及的1-3個取代基取代，并且當取代基的數目是兩個或更多時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
RA的“任選地取代的苯基”的取代基例示為，例如(1)鹵素，(2)硝基，(3)烷基(所述烷基可以由相同的或不同的1-3個基團取代，所述基團選自由鹵素、羥基、氨基、羧基和苯基磺?；M成的組)，(4)鏈烯基，(5)氰基，(6)羥基，(7)烷氧基(所述烷氧基可以由相同的或不同的1-3個基團所取代，所述基團獨立地選自由鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、苯基和嗎啉基羰基組成的組)，(8)氨基[所述氨基可以由相同的或不同的1或2個基團所取代，所述基團獨立地選自下列(i)到(iv)個基團(i)烷基，(ii)烷酰基，(iii)氨基甲酰基(所述氨基甲?；梢杂上嗤幕虿煌?或2個基團所取代，所述基團獨立地選自由烷基和環(huán)烷基組成的組)，和(iv)烷基磺酰基](9)烷?；?10)羧基，(11)烷氧羰基，(12)氨基甲?；鵞所述氨基甲酰基可以由一個或兩個基團取代，所述基團可以是彼此相同的或不同的并且獨立地選自由下列(i)和(ii)組成的組(i)烷基(所述烷基可以由1-3個羥基取代和(ii)環(huán)烷基)，(13)烷硫基，(14)烷基亞磺酰基，(15)烷基磺?；?16)苯基，(17)四唑基，(18)雜環(huán)基取代的羰基(所述雜環(huán)基可以由相同的或不同的1-3個基團取代，所述基團獨立地選自由烷基和烷氧羰基組成的組)等。當R1是任選地取代的苯基時，所述苯基可以是，例如，上述提及的1-3個基團所取代，并且當取代基的數目是兩個或更多時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。所述取代基的優(yōu)選的實例包括(1)鹵素，(2)烷基(所述烷基可以由相同的或不同的1-3個基團取代，所述基團選自由鹵素、羥基、氨基、羧基和苯基磺?；M成的組)，(3)氰基，(4)烷氧基(所述烷氧基可以由相同的或不同的1-3個基團取代，所述基團選自由鹵素，羧基，烷氧羰基，氨基甲?；?，苯基和嗎啉基羰基組成的組)等。作為取代基的取代位點，其不受限制，只要它是可取代的位點，并且特別優(yōu)選的位點可以是提及的2-位。
當RA是“任選地取代的雜環(huán)基”時，所述雜環(huán)基例示為上述提及的雜環(huán)基，優(yōu)選地5或6元單環(huán)雜環(huán)基。其具體的實例包括呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、四唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃基等，特別優(yōu)選的是哌啶基、四氫吡喃基等。此外，在雜環(huán)基上的取代基例示為，例如鹵素、硝基、烷基(所述烷基可以由基團取代，所述基團選自由羥基、烷氧基、由烷基任選地取代的氨基甲酰基、羧基組成的組)，氰基，羥基，氨基，烷?；?，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基(所述氨基甲酰基可以由1或2個烷基取代)，烷基磺酰基，苯基，氧基等。所述雜環(huán)基可以是例如，由上述提及的1-3個取代基取代，并且當所述取代基的數目是兩個或更多時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
在化合物[I]中的n和RA的優(yōu)選的組合例示為，例如(1)其中n是0，并且RA是任選地取代的烷基的那些，(2)其中n是1，并且RA是任選地取代的環(huán)烷基的那些，(3)其中n是1，并且RA是任選地取代的苯基的那些，(4)其中n是1，并且RA是任選地取代的雜環(huán)基的那些，(5)其中n是0，并且RA是任選地取代的環(huán)烷基的那些，和(6)其中n是0，并且RA是任選地取代的雜環(huán)基的那些等。特別優(yōu)選的是(1)其中n是0，并且RA是任選地取代的烷基的那些，(2)其中n是1，并且RA是任選地取代的苯基的那些，(3)其中n是0，且RA是任選地取代的環(huán)烷基的那些，和(4)其中n是0，并且RA是任選地取代的雜環(huán)基的那些等。另外優(yōu)選的是，(1)其中n是0，并且RA是可以由羥基取代的C1到C4烷基的那些，(2)其中n是1，并且RA是苯基(所述苯基可以由這樣的基團取代，所述基團選自由氰基、氟、氯和甲基組成的組)的那些，(3)其中n是0，并且RA是C3到C4環(huán)烷基的那些，和(4)其中n是0，并且RA是四氫吡喃基的那些等。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任選地取代的烷基”的取代基例示為，例如，鹵素，羥基，氨基(所述氨基可以是由這樣的基團單或二取代的，所述基團選自由烷基、烷酰基、烷氧羰基和烷基磺?；M成的組)等，并且所述烷基可以是上述提及的1-3個取代基取代，并且當所述取代基的數目是兩個或更多時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24和環(huán)C的“任選地取代的氨基”的取代基例示為烷基，烷?；檠豸驶?，烷基磺?；?，等.，所述氨基可以上述提及的1或2個取代基所取代，并且當所述取代基的數目是2時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任選地取代的氨基甲酰基”的取代基例示為，例如烷基等，所述氨基甲酰基可以由上述提及的1或2個取代基取代，并且當所述取代基的數目是2時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的 R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任選地取代的環(huán)烷基”的取代基例示為，例如鹵素，羥基，烷基，烷氧基，氨基(其可以是由烷基或烷?；鶈位蚨〈?等，所述環(huán)烷基可以由上述提及的1或2個取代基所取代，并且當所述取代基的數目是2時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任選地取代的芳基”的取代基例示為，例如，鹵素，羥基，由鹵素任選地取代的烷基，烷氧基，氨基(其可以是由烷基或烷酰基單或二取代的)等，所述芳基可以由上述提及的1或2個取代基所取代，并且當所述取代基的數目是2時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R5，R8，R9，R11和R13到R24的“任選地取代的雜環(huán)基”的取代基例示為，例如，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，氨基(其可以是由烷基或烷酰基單或二取代的)等，所述雜環(huán)基可以由上述提及的1或2個取代基所取代，并且當所述取代基的數目是2時，各個取代基可以是彼此相同的或不同的。
R27到R30，R38和R39的“氨基-保護基”例示為，例如，在T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons Inc.(1981)中所述的保護基，具體是烷?；檠豸驶?，烷基磺?；芜x地取代的芳基磺?；?優(yōu)選的將硝基等作為取代基)，等。
Q1的“任選地取代的烷基(aklyl)”的取代基例示為氨基，其可以由烷基、烷?；热〈Ｈ〈耐榛木唧w實例包括氨基甲基、N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基，N-乙?；被谆龋⑶覂?yōu)選的是氨基甲基。
Q1的“任選地取代的雜環(huán)基”優(yōu)選地是單環(huán)飽和的含氮的雜環(huán)基，更優(yōu)選地是具有1-2個氮原子的4-7元單環(huán)飽和的雜環(huán)基，并且還可以具有1-2個氧原子或硫原子。這樣的雜環(huán)基的實例包括吡咯烷，哌啶，高哌啶等，優(yōu)選的是吡咯烷或哌啶。
Q1的“任選地取代的雜環(huán)基”的取代基例示為烷基、烷酰基、烷氧羰基、烷基磺?；?。
環(huán)C的“雜環(huán)”例示為，例如，包含1-4個雜原子的3-7元，優(yōu)選地5或6-元雜環(huán)，所述雜原子獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子，其部分或全部可以是飽和的。所述雜環(huán)可以由1-3個基團所取代，所述基團獨立地選自作為取代基的氧代、烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，任選地取代的芳基磺酰基，羥基，烷氧基，烷酰基，烷氧羰基和任選地取代的氨基。任選地取代的雜環(huán)的具體實例包括下列基團。

其中各個符號具有如上相同的定義。
上述提及的雜環(huán)的優(yōu)選實例包括下列基團。

其中各個符號具有與上相同的定義。
當-Z-的結合位點是1-位時，在環(huán)B上的-Y-環(huán)C的結合位點優(yōu)選地是3-位，4-位，5-位等。當環(huán)B是6元環(huán)時，4-位是特別優(yōu)選的。
當Y是SO2或CO時，環(huán)B優(yōu)選地是包含NH的單環(huán)飽和的含氮的雜環(huán)，特別優(yōu)選的是其中Y結合NH的氮原子的雜環(huán)。
當Y是單鍵時，環(huán)C優(yōu)選地是包含NH的雜環(huán)，其中其部分或全部是飽和的，特別優(yōu)選的是其中Y結合NH的氮原子的雜環(huán)。
R1的結合位點優(yōu)選地是苯基的3-位或4-位，更優(yōu)選地是3-位。
在本發(fā)明的化合物[I]中，存在基于不對稱碳的光學異構體，并且本發(fā)明包括這些光學異構體和其混合物的任一個。化合物[I]可以以游離形式或藥用鹽形式用于藥物應用?；衔颷I]的藥用鹽例示為，例如無機酸鹽諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽，有機酸鹽諸如乙酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽。此外，當所述化合物具有取代基諸如羧基等時，可以提及具有堿的鹽(例如堿金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等或堿土金屬鹽諸如鈣鹽等)。
本發(fā)明的化合物[I]或其鹽還包括其內鹽，和其溶劑合物諸如水合物等。
本發(fā)明的化合物[I]可以通過下列方法來產生。
[方法A]
其中G是鹵素、甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?，其它符號具有與如上定義相同的含義。
當化合物[II]中的G是鹵素時，化合物[II]和化合物[III]的反應在溶劑中存在催化劑、堿和添加劑的情況下進行(Journal of Organic Chemistry，61，7240(1996))?？梢允褂萌魏稳軇?，只要其對反應沒有不利影響，并且這種溶劑的實例包括，例如甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷、二噁烷等。催化劑的實例包括，例如，乙酸鈀、二鈀雙(二亞芐基丙酮)等。堿的實例包括例如叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰，三乙胺等。添加劑的實例包括2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘基等。該反應在30到150℃，特別在60-80℃適合地進行。
當化合物[II]中的G是甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；鶗r，化合物[II]和化合物[III]的反應可以在溶劑中進行?？梢允褂萌魏稳軇灰鋵Ψ磻獩]有不利影響，并且這種溶劑的實例包括，例如，二噁烷、THF、DMF、DMSO等。該反應適合地在0-150℃，特別在50-100℃進行。
[方法B] 包括在本發(fā)明中的化合物[I]中的下列式[I-b]的化合物可以通過下列方法進行制備。

其中P1和P2可以是彼此相同的或不同的，并且每個是鹵素、氯甲酰基、羧基、烷基磺?；趸虍惽杷猁}，Q是烷基(所述烷基可以在烷基鏈中插入1-2個氧原子、氮原子、硫原子等)，其可以具有選自氧代、烷基、羥基、任選地取代的氨基和雙鍵的1-4個基團，環(huán)C2是選自下列各式的基團，
其它的符號具有如上定義相同的含義。
化合物[II]和化合物[IV]的反應可以以與方法A相同的方式進行。
當化合物[VI]中的P1是鹵素或烷基磺酰基氧基時，化合物[V]和化合物[VI]的反應可以在溶劑中存在堿的情況下進行。溶劑的實例包括氯仿、二氯甲烷、DMF、DMSO、二噁烷、THF等。堿的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉、吡啶等。該反應適合地在-40到100℃，特別在-10到30℃進行。
當化合物[VI]的P1是異氰酸鹽時，該反應可以在溶劑中進行。溶劑的實例包括氯仿、二氯甲烷、DMF、DMSO、二噁烷、THF等。該反應適合地在-40到100℃，特別在-10到30℃進行。
當化合物[VI]的P1是羧基時，化合物[V]和化合物[VI]的反應可以通過在溶劑中用縮合劑處理進行。可以使用任何溶劑，只要其對反應沒有不利的影響，并且這樣溶劑的實例包括，例如二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等?？s合劑的實例包括，例如1，1’-羰二咪唑、1，3-二環(huán)已基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽等。該反應在-40到100℃，特別在-10到30℃適合地進行。
在溶劑中用堿來處理化合物[VII]以得到化合物[I-b]。所述溶劑的實例包括DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺等。堿的實例包括氫化鈉、叔丁醇鉀等。該反應在0-100℃，特別在30-80℃適合地進行。
[方法C] 包括在本發(fā)明中的化合物[I]中的下列式[I-c]的化合物可以通過下列方法來生產。

其中環(huán)B2是單環(huán)飽和的含氮的雜環(huán)，Hal是鹵素，P3是氨基-保護基，并且其它符號具有與上述定義相同的含義。
化合物[II]和化合物[VIII]的反應可以以與方法A相同的方式來進行，并且獲得的產物按照常規(guī)方式來進行去保護以得到化合物[IX]。
化合物[IX]和化合物[X]的反應可以在溶劑中存在堿的情況下進行。所述溶劑的實例包括THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO等。堿的實例包括氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。該反應在-20到100℃，特別在0℃到室溫來適合地進行。
[方法D] 其中環(huán)A是
并且Q1是任選地取代的氨基甲基的化合物(I)可以通過下列方法進行制備。

其中Ra和Rb是彼此相同的或不同的并且每個是氫、烷基或烷?；⑶移渌姆柧哂信c上述定義相同的含義。
通過與方法A相同的方法制備的化合物[I-d]進行催化氫化反應或按照常規(guī)方式用還原劑進行處理，并且如果必要進行N-烷基化或N-烷?；缘玫交衔颷I-e]。催化氫化反應的催化劑的實例包括阮內鎳等。還原劑的實例包括氫化鋁鋰，硼氫化鈉等。
化合物[III]可以一般通過已知方法進行制備。例如，下式[XIV]的化合物可以通過下列方法進行制備。

其中P4是氨基保護基或羥基的保護基，并且其它符號具有與上述定義相同的含義。
該反應可以通過與方法B相同的方式進行，并且獲得的化合物按照常規(guī)方式進行去保護以得到化合物[XIV]。
下式[XV]的化合物可以通過下列方法進行制備。

其中環(huán)C3選自下式的基團，
并且其它符號具有與上述定義的相同的含義。
該反應可以通過以與方法B的縮合反應相同的方式使化合物[XI]和相應的環(huán)狀酸酐反應來進行，并且將獲得的化合物進行去保護以得到化合物[XV]。
下式[XIX]的化合物可以通過下列方法進行制備。

其中環(huán)C4是
并且其它符號具有與上述定義相同的含義。
在溶劑中存在還原劑的情況下，使化合物[XVI]進行與化合物[XVII]的還原氨基化反應以得到化合物[XVIII]。溶劑的實例包括水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO或其混合物。還原劑的實例包括硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉等。該反應在-20℃到150℃適合地進行1-24小時。
獲得的化合物[XVIII]按照常規(guī)方式來進行去保護以得到化合物[XIX] 此外，下列[XXII]的化合物可以通過下列方法來進行制備。

其中各個符號具有與上述定義相同的含義。
該反應可以以與方法C相同的方式來進行，并對獲得的化合物進行去保護以得到化合物[XXII]。
作為化合物[I-d]的中間產物的化合物[II-b]可以通過下列方法進行制備。

其中Q1a是鹵素并且其它符號具有與上述定義相同的含義。
在溶劑中將化合物[II-a]與氰化劑(cyanizing agent)反應來得到化合物[II-b]。氰化劑的實例包括氰化鈉、氰化亞銅等。溶劑的實例包括乙腈、DMSO、DMF、其混合物等。該反應在室溫到100℃適合地進行1-24小時。還可以使用鈀催化劑諸如四(三苯基膦)鈀和氰化劑諸氰化鋅和氰化鉀來制備化合物[II-d]。
可以通過下列方法來制備化合物[II]，其中G是甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；h(huán)A是
并且Q1是鹵素、烷基或任選地取代的雜環(huán)基。

其中G1是甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?，Q1b是烷基或任選地取代的雜環(huán)基，Q1c是烷基，Rc是氫或烷基，并且其它符號具有與上述定義相同的含義。
按照常規(guī)方式用鹵化劑來使化合物[II-c]進行鹵化反應以得到化合物[II-a]。鹵化劑的實例包括溴、氯、碘、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺等。
化合物[II-d]可以通過下列方法進行制備。
(1)按照Chem.Rev.1995，95，2457-2483中所述方法，在存在鈀催化劑和堿的情況下使化合物[II-a]與化合物[XXIII-a]反應以得到化合物[II-d]。鈀催化劑的實例包括0價或二價鈀催化劑諸如[1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀，四(三苯基膦)鈀(0)，雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，雙(三-叔-丁基膦)鈀(0)，雙(三環(huán)已基膦)鈀(0)，雙(三環(huán)已基膦)鈀(0)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和乙酸鈀(II)。堿的實例包括無機堿諸如堿金屬碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸銫等)，堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀、氫氧化鈉等)，堿金屬磷酸鹽(磷酸鉀等)，堿金屬乙酸鹽(乙酸鉀等)，堿金屬氟化物(氟化鈉等)和叔丁醇鈉，或有機堿諸如三乙胺?？梢允褂萌魏稳軇灰鋵Ψ磻獩]有不利影響。這樣的溶劑的實例包括DME，THF，二噁烷，DMF，二甲基乙酰胺，甲苯，苯，甲醇，乙醇，水和其混合物。該反應在60-150℃，優(yōu)選地80-120℃適合地進行通常1-24小時。
(2)在溶劑中存在鎳催化劑或銅催化劑的情況下，使化合物[II-a]與化合物[XXIII-b]或化合物[XXIII-c]反應以得到化合物[II-d]，其中Q1b是烷基。鎳催化劑的實例包括二氯[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]鎳(II)，雙(三苯基膦)鎳(II)氯化物，1，3-雙(二苯基膦)丙烷鎳氯化物。銅催化劑的實例包括溴化亞銅、氯化亞銅、氰化亞銅等。可以使用任何溶劑，只要其對反應沒有不利影響，并且這樣的溶劑的實例包括DME，THF，二噁烷，甲苯，苯，和其混合物。該反應通常在-78到150℃，適合地在0-100℃進行一般1-24小時。
化合物[II-a]、化合物[II-b]、化合物[II-c]或化合物[II-d]與化合物[III]以與方法A相同的方式進行反應從而得到相應的化合物[I]。
作為化合物[II]，可以直接使用已知化合物，或例如，其可以通過在下面出版物中所述的制備方法來產生。
2(3H)-咪唑啉酮WO 03/35638 2-氧代-3H-1，2，4-三唑J.Heterocyclic Chem.，23(8)，881(1986) 2-氧代二氫唑JP 10-291982-A 3-吡唑啉酮Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2689 2-氧代二氫吡啶WO 99/32448 4-氧代二氫嘧啶WO 98/24780，WO 99/28303 吡咯WO 97/05877，WO 97/05878，WO 97/16442 咪唑WO 00/63204 吡唑WO 98/56377，WO 99/58523，WO 02/72571 噁唑WO 95/13067，WO 00/63204 噻唑JP 2001-114779-A，JP 2001-114690-A 1,2,4-三唑WO 00/10563 吡啶WO 00/40243，WO 99/32448 吡唑并(pyrazolo)[1，5-a]吡啶WO 02/16359 嘧啶WO 97/33883 噠嗪Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12,689 吡嗪WO 00/25791 [發(fā)明效果] 本發(fā)明的化合物[I]或其藥用鹽具有優(yōu)異的p38MAP激酶抑制活性，從而使其有效用于預防或治療疾病，所述疾病涉及p38MAP激酶的激活和涉及p38 MAP激酶的炎癥介質諸如TNF-α，IL-1等的過量產生。因此，本發(fā)明的化合物[I]或其藥用鹽有效用于預防或治療疾病諸如炎性疾病等，例如關節(jié)炎(類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、感染性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、滑膜炎、關節(jié)周炎等)，炎性腸病(潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎等)，炎性皮膚病(銀屑病，皮炎(變應性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹等)等)，炎性呼吸性疾病(哮喘、支氣管炎、肺炎、胸膜炎、咽炎、鼻炎等)，炎性眼病(結膜炎、角膜炎、眼色素炎等)，腎炎，肝炎，全身性炎性疾病(貝赫切特綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)，休克(敗血癥性休克、內毒素性休克等)，腦血管病(腦出血、腦梗塞、腦水腫等)，缺血性心臟病(絞痛、心肌梗塞、充血性心臟衰竭等)，骨質疏松癥，多發(fā)性硬化，糖尿病，惡性腫瘤，惡病質，阿爾茨海默病，帕金森病，獲得性免疫缺陷綜合征，小動脈硬化，彌散性血管內凝血綜合征，器官移植排斥和移植物抗宿主病(graftversus host disease)(GvHD)等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物或其藥用鹽顯示優(yōu)異的p38MAP激酶抑制活性并且對于炎性疾病諸如關節(jié)炎具有強治療效果，并且還顯示優(yōu)異的藥物動力學模式(例如代謝的良好的穩(wěn)定性，低副作用，細胞色素P450的弱抑制效果)。
可以將本發(fā)明的化合物或其藥用鹽配制成藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化合物和藥用載體。所述藥用載體例示為，稀釋劑，粘合劑(糖漿，阿拉伯樹膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠，聚乙烯吡咯烷酮)，賦形劑(乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鉀，山梨醇，甘氨酸)，潤滑劑(硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，二氧化硅)，崩解劑(馬鈴薯淀粉)和潤濕劑(十二烷基硫酸鈉)等。
本發(fā)明的化合物[I]或其藥用鹽可以口服或腸胃外施用，并且可以用作適合的藥物制劑。用于口服施用的適合的藥物制劑的實例包括，例如，固體制劑諸如片劑、顆粒、膠囊、粉末等或液體制劑，混懸液制劑或乳劑制劑。用于腸胃外施用的適合的藥物制劑的實例包括，例如，sapository，注射劑或輸注制劑，其每種使用注射用蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖水溶液，或吸入劑等。
本發(fā)明的化合物[I]或其藥用鹽的劑量可以根據施用方法，或患者的年齡、體重或病癥而變化，并且通常優(yōu)選地約0.003到30mg/kg/天，特別優(yōu)選約0.01到10mg/kg/天。
[實施例] 在下面，本發(fā)明通過參考實施例和參考實施例更詳細地解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于此。
在本說明書中所用的下列縮寫分別意為如下。
Me甲基 Et乙基 THF四氫呋喃 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲亞砜 Bn芐基 Ns2-硝基苯磺?；? 實施例1
(1)將包括112mg的化合物(1)，110mg的化合物(2)和3ml二噁烷的混合物在90℃攪拌5天，所述化合物(1)可以按照如WO 03/035638中所述的相同方法進行制備。將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯來抽提所述混合物，并且將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)來進行純化殘余物以得到作為無色晶體的49mg的化合物(3)。
MS507([M+H]+) (2)向47mg的化合物(3)中加入2ml的甲醇和26μl的4N氯化氫-乙酸乙酯溶液，并將所述混合物在室溫攪拌5分鐘。在減壓下濃縮所述反應混合物，將乙酸乙酯加入混合物中并且通過過濾收集粉末以得到47mg的化合物(4)。
MS507([M+H]+) 實施例2
(1)在冰冷卻下，向包含500mg的化合物(1)和204μl的三乙胺的10ml氯仿溶液中逐滴加入172mg的4-氯代丁酰氯，在冰冷卻下將混合物攪拌1小時。將所述反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水進行依次洗滌，并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將殘余物從乙酸乙酯中進行結晶以得到370mg的作為無色晶體的化合物(2)。
MS515([M+H]+) (2)在10ml的N，N-二甲基乙酰胺中，溶解360mg的化合物(2)，并且在將28.1mg的氫化鈉(62.7％在油中)加入混合物中后，將得到的混合物在室溫攪拌1小時。將水加入反應混合物中并且用乙酸乙酯抽提得到的混合物。用水和飽和鹽水來依次洗滌提取物，并且將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)將所述殘余物進行純化以得到263mg的作為無色晶體的化合物(3)。
MS479([M+H]+) (3)以與實施例1(2)相同的方式，處理253mg的化合物(3)以得到265mg的化合物(3)的鹽酸鹽。
MS479([M+H]+) 實施例3
(1)向3ml的包含200mg的化合物(1)和102μl的三乙胺的氯仿溶液中，逐滴加入86.3mg的3-氯代丙烷磺酰氯，并且在室溫將所述混合物攪拌1小時。用水來洗滌反應混合物，并且將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，從所述乙酸乙酯中將所述殘余物進行結晶以得到180mg的作為無色晶體的化合物(2)。
MS551([M+H]+) (2)在20ml的THF中，溶解173mg的化合物(2)，將47.5mg的叔丁醇鉀加入溶液，并且在室溫將所述混合物攪拌過夜。將水加入反應混合物中，并將得到的混合物用乙酸乙酯進行提取。用水和飽和鹽水來依次洗滌所述提取物，并且將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)來純化所述殘余物以得到77.9mg的作為無色晶體的化合物(3)。
MS515([M+H]+) (3)以與實施例1(2)相同的方式，處理75mg的化合物(3)以得到65mg的合物(3)的鹽酸鹽。
MS515([M+H]+) 實施例4
(1)在冰冷卻下，向3ml的包含150mg的化合物(1)和76.4μl的三乙胺的氯仿溶液中逐滴加入52.2mg的氯甲酸2-氯乙酯，并且將所述混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將所述混合物用水進行洗滌，并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物從乙酸乙酯中進行結晶以得到130mg的作為無色晶體的化合物(2)。MS517([M+H]+) (2)在3ml的THF中溶解125mg的化合物(2)，將47.5mg的叔丁醇鉀加入溶液，并且將所述混合物在室溫攪拌過夜。將水加入反應混合物中，并且將得到的混合物用乙酸乙酯抽提。用水和飽和鹽水來將所述提取物進行依次洗滌，并且將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)來純化所述殘余物以得到80.1mg的作為無色晶體的化合物(3)。MS481([M+H]+) (3)以與實施例1(2)相同的方式，來處理76mg的化合物(3)以得到64mg的化合物(3)的鹽酸鹽。MS481([M+H]+) 實施例5
在冰冷卻下，向6.0ml的包含300mg的化合物(1)和0.185ml的三乙胺的二氯甲烷溶液中逐滴加入1.0ml的包含105mg的異氰酸2-氯乙酯的二氯甲烷溶液，所述化合物(1)可以通過如在WO 03/035638中所述的相同方法進行制備，并且在冰冷卻下將所述混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，并用氯仿提取所述混合物。用飽和鹽水來洗滌所述提取物，并將其通過無水硫酸鈉進行干燥。在減壓下濃縮后，將獲得的粗制產物溶解在6.0ml的DMF中，將84mg的氫化鈉(62.7％，在油中)加入溶液中，并將得到的混合物在60℃攪拌20小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，并用氯仿提取所述混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液來洗滌所述提取物，并將其在無水硫酸鈉上進行干燥。在減壓下濃縮后，通過NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝24∶1)來純化所述殘余物，并且從氯仿-乙酸乙酯中將其進行結晶以得到70.0mg的作為無色晶體的化合物(2)。MS522([M+H]+) 實施例6
將136mg的化合物(1)，將47.2mg的雙(2-氯乙基)醚，104mg的碳酸鉀和45mg的碘化鈉溶解在1.0ml的THF和0.25ml的水的混合溶劑中，并將所述混合物回流7天。冷卻后，通過靜止，在減壓下，將所述反應混合物進行濃縮。將水加入殘余物中，用氯仿來抽提所述混合物，并將其通過無水硫酸鈉進行干燥。在減壓下濃縮后，將殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)進行純化，并且接著，通過以與實施例1(2)的相同的方式，使用鹽酸來處理其以得到68.0mg的作為淺黃色晶體的化合物(2)。MS523([M+H]+) 實施例7
(1)向3ml的包含100mg的化合物(1)和52.7μl的三乙胺的氯仿溶液逐滴加入50.7mg的噻吩2-磺酰氯，并且將所述混合物在室溫攪拌過夜，所述化合物(1)可以通過與在WO 03/035638中所述的相同方法進行制備。用水來洗滌所述混合物，并且將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將殘余物從乙酸乙酯進行結晶以得到110mg的作為無色晶體的化合物(2)。
(2)以與實施例1(2)相同的方式，處理107mg的化合物(2)以得到108mg的化合物(2)的鹽酸鹽。MS543([M+H]+) 實施例8-54 以與上述實施例中提及的相同的方式，制備下列化合物。


*一鹽酸鹽， **二鹽酸鹽

*一鹽酸鹽， **二鹽酸鹽

*一鹽酸鹽， **二鹽酸鹽

*一鹽酸鹽

*一鹽酸鹽 實施例55
以與實施例1相同的方式來處理化合物(1)以和參考實施例1的化合物(4)得到化合物(2)，所述化合物(1)可以通過如WO 03/035638中所述的相同方法進行制備。MS521([M+H]+) 實施例56
(1)按照在Tetrahedron Lett.，1995，6373-74，等中所述的方法，將1.1g的化合物(1)(其可以通過與在WO 03/035638中相同的方法進行制備)，900mg的N，N-雙-(2-氯乙基)-2-硝基-苯磺酰胺，860mg的碳酸鉀和345mg的碘化鈉溶解在7.5ml乙醇和1.9ml的水的混合溶劑中，并將所述混合物在微波輻射下于150℃攪拌75分鐘。在減壓下濃縮后，將水加入殘余物，將所述混合物用氯仿進行提取，并且通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝93∶7)進行純化以得到578mg的作為淺黃色粉末的化合物(2)。MS703([M+H]+) (2)在3ml DMF中溶解550mg的化合物(2)，216mg的碳酸鉀和97mg的苯硫酚，并將所述混合物在室溫攪拌1小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，并將得到的混合物用氯仿進行提取，并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝93∶7)進行純化以得到338mg的作為淺黃色粉末的化合物(3)。MS518([M+H]+) 實施例 57
向2ml的包含52mg的化合物(1)的二氯甲烷溶液中，逐滴加入14mg的甲磺酰氯，并且將所述混合物在室溫攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，將得到的混合物用氯仿進行提取，并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物從乙酸乙酯-二異丙醚中結晶出來以得到57mg的作為淺黃色晶體的化合物(2)。MS596([M+H]+) 實施例58
向2ml的包含80mg化合物(1)的二氯甲烷溶液中逐滴加入9.4mg的乙酰氯，并將所述混合物在室溫攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，將得到的混合物用氯仿進行提取，并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物從乙酸乙酯-二異丙醚中結晶出來以得到77mg的作為淺黃色晶體的化合物(2)。MS560([M+H]+) 實施例59
在1ml的甲醇中溶解52mg的化合物(1)和11mg的氰基硼氫化鈉，接著，將10mg的1N鹽酸水溶液和13mg的甲醛水逐滴加入該溶液中，并將得到的混合物在室溫攪拌40分鐘。在減壓下濃縮后，將氨水溶液加入殘余物中，將所述混合物用氯仿來提取，并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝75∶25)進行純化以得到35mg的作為淺黃色粉末的化合物(2)。MS532([M+H]+) 實施例60
向2ml的包含52mg的化合物(1)的DMF溶液中逐滴加入19mg的碘乙烷，并將所述混合物在室溫攪拌5分鐘。在減壓下濃縮后，將水加入殘余物中，將得到的混合物用氯仿進行提取，將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下進行濃縮，將所述殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(氯仿∶甲醇＝97∶3)以得到38mg的作為淺黃色粉末的化合物(2)。MS546([M+H]+) 實施例61到83 以與上述實施例相同的方式，通過使用在參考實施例1中獲得的化合物(4)和相應的起始化合物，制備下列化合物。


*一鹽酸鹽


實施例84
在2.5ml的1，4-二噁烷中，溶解90mg的通過參考實施例4制備的化合物(1)和64mg的反-4-嗎啉-4-基-環(huán)已胺，并將所述混合物在90℃攪拌144小時。在冷卻后，通過靜止將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，將得到的混合物用氯仿進行提取，并通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物通過NH-硅膠柱色譜法(已烷∶乙酸乙酯＝50∶50->0∶100)進行純化。在減壓下濃縮后，將所述殘余物從乙酸乙酯中進行結晶以得到44mg的作為淺黃色晶體的化合物(2)。
MS481([M+H]+) 實施例85
以與實施例84相同的方式，將214mg的通過參考實施例5制備的化合物(1)進行反應和處理以得到172mg的作為無色晶體的化合物(2)。MS548([M+H]+) 實施例86
將阮內鎳于室溫加入在7N氨水-甲醇中的141mg的化合物(1)的溶液中，將所述混合物于室溫在氫流動下攪拌20小時。在去除催化劑后，將濾液在減壓下濃縮。將氯仿加入殘余物中并將所述混合物通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將粗制產物通過NH硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)進行純化并將其從氯仿-乙酸乙酯中結晶出來以得到80.0mg的作為無色晶體的化合物(2)。MS552([M+H]+) 實施例87到136 以與上述實施例相同的方式進行反應和處理來制備下列化合物。










以與上述實施例相同的方式進行反應和處理來制備下列化合物。




以與上述實施例相同的方式進行反應和處理來制備下列化合物(I-1)到化合物(I-69)。








參考實施例1
(1)將10g的4-二芐基氨基環(huán)已酮，3.19g的哌啶，2.93ml的乙酸和100ml的1，2-二氯乙烷的混合物在室溫攪拌20分鐘，接著將8.67g的三乙酰氧基硼氫化鈉加入所述混合物中，并將得到的混合物攪拌過夜。在將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中后，將得到的混合物攪拌1小時。分離有機層并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將殘余物通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進行純化以得到作為無色固體的3.10g的化合物(1)和6.37g的化合物(2)。
化合物(1)MS363([M+H]+) 化合物(2)MS363([M+H]+)
(2)在20ml的甲醇和10ml的THF的混合溶劑中，溶解2.92g的化合物(1)，將0.8g的10％的披鈀碳加入溶液中，并將所述混合物在室溫于氫流動下攪拌過夜。通過過濾將不可溶的物質去除，并將所述濾液在減壓下進行濃縮以得到1.30g的作為無色固體的化合物(3)。MS183([M+H]+) 化合物(2)以與上述提及的相同的方式進行反應和處理以得到1.30g的作為淺黃色油狀物質的化合物(4)。MS183([M+H]+) 參考實施例2
在400ml的氯仿中，溶解33.0g的化合物(1)，將36.5g的N-溴代琥珀酰亞胺加入其中，并將所述混合物在室溫攪拌7小時，所述化合物(1)可以通過與WO 03/035638中所述相同的方法進行制備。向反應混合物中，加入10％的硫代硫酸鈉水溶液，用氯仿來提取所述混合物，并將所述提取物通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜法(已烷∶乙酸乙酯＝67∶33->62∶38)進行純化以得到16.7g的作為淺黃色晶體的化合物(2)。
MS409，411([M+H]+) 參考實施例3
在1,4-二噁烷中懸浮6.1g的化合物(1)，1.4g的甲基硼酸，613mg的[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷復合物和9.8g的碳酸銫，將所述混合物在80℃攪拌13小時。冷卻后，通過靜止，將水加入反應混合物中，將得到的混合物用乙酸乙酯進行提取，并將所述提取物通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜法(已烷∶乙酸乙酯＝50∶50->10∶90)進行純化。在減壓下進行濃縮后，將所述殘余物從異丙醚中結晶出來以得到4.5g的作為淺黃色晶體的化合物(2)。
MS345([M+H]+) 參考實施例4
在40ml的氯仿中溶解3.4g的化合物(1)，3.9g的間-氯過苯甲酸逐滴加入其中并將所述混合物在冰冷卻下攪拌5分鐘。將所述混合物在室溫攪拌45分鐘，并向該反應溶液中加入10％的硫代硫酸鈉溶液和飽和的碳酸氫鈉水溶液。將所述混合物用氯仿進行提取并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝99∶1->94∶6)進行純化以得到3.0g的作為淺黃色粉末的化合物(2)。MS361([M+H]+) 參考實施例5
(1)化合物(1)以與參考實施例2相同的方式進行反應和處理以得到作為淺黃色晶體的化合物(2)。
MS465，467([M+H]+) (2)于室溫下，向在180ml的DMF中的20.94g的化合物(2)溶液加入2.65g的氰化鈉，并將所述混合物在90℃攪拌26小時。冷卻后，通過靜止，將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入反應溶液中。將所述混合物用乙酸乙酯進行提取，并將其通過無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下濃縮后，將獲得的粗制產物從乙酸乙酯-二乙醚中結晶出來以得到12.85g的作為淺黃色晶體的化合物(3)。
MS412([M+H]+) (3)化合物(3)以與參考實施例4相同的方式進行反應和處理以得到作為無色晶體的化合物(4)。
MS428([M+H]+) 實驗實施例1(藥理學測試)在大鼠中(體內)對脂多糖(LPS)誘導TNF-α產生的抑制作用 該測試是一種在大鼠中評估本發(fā)明的化合物對由LPS誘導的TNF-α產生的抑制作用的方法。
用測試化合物(5mg/kg，p.o.)對大鼠(LEW/Crj，6-8周齡，雌性，獲自Charles River Japan，Inc.)進行施用，所述測試化合物用0.5％的甲基纖維素和0.2％PEG-60的氫化蓖麻油(HCO60，獲自NIKKO CHEMICALS，Co.，Ltd.)進行溶解，并且在30分鐘后，將LPS(大腸桿菌(E.coli)0111B4，獲自SIGMA，用磷酸緩沖生理鹽溶液，6.25ml/kg將其調整到最終濃度為0.16mg/ml，i.p.)接種給大鼠。90分鐘后，在二乙醚麻醉下，從腹靜脈收集血液。將收集的血液在3000g進行離心，并且回收血清。通過ELISA (大鼠TNF-αELISA Development Kits，獲自genzyme TECHNE)來測量血清中的TNF-α 結果，如在下表中所顯示，下列本發(fā)明的實施例的化合物顯著抑制TNF-α的生成。
表1 工業(yè)適用性 本發(fā)明的化合物或其藥用鹽具有優(yōu)異的p38MAP激酶抑制活性，從而可以提供用于預防或治療涉及p38MAP激酶的疾病的藥劑。
權利要求
1.一種式[I]的化合物或其藥用鹽，
其中R1是氫，鹵素，硝基，任選地取代的烷基，任選地取代的烷氧基，任選地取代的氨基，任選地取代的氨基甲?；?，羥基或氰基，p是1或2，條件是當p是2的時候，兩個R1可以是彼此相同的或不同的，
Z是氧原子或-N(R2)-，
R2是氫，烷基或烷?；?，
環(huán)A是選自下列各式的環(huán)
R3，R4，R6，R7，R10和R12可以是彼此相同的或不同的，并且每個是(CH2)n-RA，RA是氫，任選地取代的烷基，任選地取代的烷氧基烷基，任選地取代的環(huán)烷基，任選地取代的苯基或任選地取代的雜環(huán)基，n是0或1-4的整數，
R5，R8，R9，R11和R13到R24可以是彼此相同的或不同的，并且每個是氫，鹵素，任選地取代的烷基，烷氧基，烷?；?，烷氧羰基，任選地取代的氨基，任選地取代的氨基甲?；?，任選地取代的環(huán)烷基，任選地取代的芳基或任選地取代的雜環(huán)基團，
Q1是氫，鹵素，氰基，任選地取代的烷基或任選地取代的雜環(huán)基，環(huán)B是環(huán)烷或單環(huán)飽和的含氮雜環(huán)，
X是CH或N，
Y是單鍵，SO2或CO，
環(huán)C是芳香烴環(huán)或任選地取代的雜環(huán)。
2.按照權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)A是
其中R3和Q1具有與權利要求1中的定義相同的含義。
3.按照權利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其中Z是-N(R2)-并且R2具有與權利要求1中的定義相同的含義。
4.按照權利要求1-3中任一項的化合物或其藥用鹽，其中R2是氫。
5.按照權利要求1-4中任一項的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)B是C5-7環(huán)烷。
6.按照權利要求1-5中任一項的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)B是環(huán)己烷。
7.按照權利要求5或6的化合物或其藥用鹽，其中Y是單鍵。
8.按照權利要求5-7中任一項的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C是雜環(huán)，其可以被1-3個基團所取代，所述基團獨立地選自氧代、烷基、烷?；?、烷基磺?；?、烷氧羰基、羥基和任選地取代的氨基。
9.按照權利要求5-8中任一項的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C是選自下列各式的環(huán)
其中R25，R26，R31到R37和R41可以是彼此相同的或不同的，并且每個是氫，烷基，羥基，烷氧基或烷氧基烷基，R27到R30，R38和R39可以是彼此相同的或不同的，并且每個是氫，烷基或氨基-保護基。
10.按照權利要求5-9中任一項的化合物或其藥用鹽，其中環(huán)C是下列基團
其中R28a是氫，烷基，烷?；檠豸驶蛲榛酋；?，并且其它符號具有與權利要求9中的定義相同的含義。
11.按照權利要求1-10中任一項的化合物或其藥用鹽，其中R1是鹵素或任選地取代的烷基。
12.按照權利要求1-11中任一項的化合物或其藥用鹽，其中R1是氯、氟、甲基或三氟甲基。
13.按照權利要求1-12中任一項的化合物或其藥用鹽，其中p是1，并且R1的結合位點是4-位或3-位。
14.按照權利要求1-12中任一項的化合物或其藥用鹽，其中p是1，并且R1的結合位點是3-位。
15.按照權利要求1-14中任一項的化合物或其藥用鹽，其中RA是任選地取代的烷基、任選地取代的雜環(huán)基、苯基或環(huán)烷基，并且n是0或1。
16.按照權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽，其中RA是4-四氫吡喃基并且n是0。
17.一種下式的化合物、或其藥用鹽，
其中R1a是鹵素或任選地取代的烷基，
p是1或2，條件是當p是2的時候，兩個R1a可以是彼此相同的或不同的，
R2是氫，烷基或烷酰基，
RB是任選地取代的烷基或任選地取代的雜環(huán)基，
Q1是氫，鹵素，氰基，任選地取代的烷基或任選地取代的雜環(huán)基，
環(huán)B1是環(huán)烷，
X是CH或N，
環(huán)C1是任選地取代的雜環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明提供式[I](如圖)的新的雜環(huán)化合物，或其藥用鹽， 其中R1是鹵素，硝基，烷基，等；R2是氫，烷基等；環(huán)A是2-氧代-4-咪唑啉-3，4-二基，等；環(huán)B是環(huán)烷基，單環(huán)飽和的雜環(huán)基；X是CH，N；Y是單鍵，CO，SO2；Z是O，NH等；且環(huán)C是芳基，雜環(huán)基，其用作p38 MAP激酶抑制劑。
文檔編號C07D403/00GK101146797SQ200580012938
公開日2008年3月19日 申請日期2005年4月28日 優(yōu)先權日2004年4月28日
發(fā)明者久保彰, 中根哲, 中島辰雄, 村上隆章, 三好英孝, 小笠原明人 申請人:田邊制藥株式會社