專利名稱：氨基－烷氧基－庚酸烷基酯的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備式I化合物的方法(向山醇醛反應(yīng))， 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基。
向山醇醛反應(yīng)在本領(lǐng)域中是已知的。已知二烷基縮醛通過向山醇醛反應(yīng)被甲硅烷基烯醇醚或甲硅烷基烯酮縮醛取代，得到β-烷氧基酮或者酯(K.Saigo，M.Osaki，T.Mukaiyama，Chem.Lett.1976，769-770；T.Mukaiyama，M.Murakami，Synthesis 1987，1043-1054；S.Kano，T.Yokomatsu，H.Iwasawa，S.Shibuya，Chem.Lett.1987，1531-1534；M.A.Graham，A.H.Wadsworth，M.Thornten-Pett，B.Carrozzini，G.L.Cascarano，C.M.Rayner，Tetrahedron Lett.2001，42，2865-2868；M.A.Graham，A.H.Wadsworth，M.Thomten-Pett，B.Carrozzini，G.L.Cascarano，C.M.Rayner，Org.Biomol.Chem.2003，1，834-849)。
迄今還沒有關(guān)于式II化合物的向山醇醛反應(yīng)的描述。令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)N-芐基-保護(hù)的二烷基縮醛衍生物以高度非對(duì)映異構(gòu)體選擇性進(jìn)行所需的醇醛反應(yīng)。用于制備式I化合物的方法，
其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)；包括式II化合物 其中R1、R3、R4和R4′如上定義；與式III的化合物， 其中R2如上定義；R5是三烷基甲硅烷基；在路易斯酸和有機(jī)溶劑存在下的反應(yīng)。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″C1-4烷基″表示含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
R1中的C1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基(R或S異構(gòu)體)、異丁基或叔丁基。優(yōu)選R1中的C1-4烷基是甲基、乙基、異丙基或仲丁基(R或S異構(gòu)體)；最優(yōu)選表示如實(shí)施例1-12中所述的(S)-仲丁基。
R2中的C1-4烷基優(yōu)選是甲基、乙基或叔丁基，最優(yōu)選表示叔丁基。
R3中的C1-4烷基優(yōu)選是甲基或乙基，最優(yōu)選表示甲基。
R4中的C1-4烷基優(yōu)選是甲基或乙基，最優(yōu)選表示甲基。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基″表示連接到如上定義的C1-4烷基上的C3-6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)。優(yōu)選此處使用的術(shù)語(yǔ)″C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基″表示環(huán)己基甲基。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″芳基-C1-4烷基″表示連接到如上定義的C1-4烷基上的如下定義的芳基。優(yōu)選此處使用的術(shù)語(yǔ)″芳基-C1-4烷基″表示芐基。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″芳基″表示任選取代的苯基和萘基，兩者均任選苯并-稠合于任選取代的飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，例如苯并-稠合于環(huán)己基或環(huán)戊基。優(yōu)選此處使用的術(shù)語(yǔ)″芳基″表示苯基。
此處用于取代基R2、R4和R4′的術(shù)語(yǔ)″取代的芐基″表示接在芐基上的以下取代基2，4，6-三甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、2-硝基、4-硝基、2，4-二硝基、4-溴、4-苯基和3，4-亞甲基-二氧基。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″三烷基甲硅烷基″表示Si(C1-6烷基)3，其中C1-6烷基表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。優(yōu)選術(shù)語(yǔ)″三烷基甲硅烷基″表示以下基團(tuán)二甲基-叔丁基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基或三乙基-甲硅烷基，最優(yōu)選表示二甲基-叔丁基-甲硅烷基。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″路易斯酸″表示BF3、TMSOTf、TiCl4或相應(yīng)的溶劑配合物，如BF3·OEt2或BF3·DMF，優(yōu)選BF3·DMF。
用于式I化合物的合成的術(shù)語(yǔ)″有機(jī)溶劑″表示這樣的溶劑，如二氯甲烷、MeCN、THF、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、CHCl3、甲苯或二氯乙烷。最優(yōu)選將二氯甲烷用作有機(jī)溶劑。
用于式II化合物的合成(式IV和V化合物的反應(yīng))的術(shù)語(yǔ)″有機(jī)溶劑″表示醇類，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所用的醇取決于取代基R3。例如，如果R3是甲基，則溶劑是甲醇。
用于式II化合物的合成(式VI化合物和苯甲醛的反應(yīng))的術(shù)語(yǔ)″有機(jī)溶劑″表示氯化溶劑，如二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。最優(yōu)選將二氯甲烷用作有機(jī)溶劑。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″酸″表示HCl、HBr、H2SO4、CF3SO3H或?qū)妆交撬?。最?yōu)選術(shù)語(yǔ)″酸″表示H2SO4或HCl。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″無機(jī)酸″是指HCl、HBr、H2SO4或CF3SO3H，優(yōu)選HCl或H2SO4。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″還原劑″表示NaHB(OAc)3或NaBH4。最優(yōu)選術(shù)語(yǔ)″還原劑″表示NaHB(OAc)3。
此處使用的術(shù)語(yǔ)″堿″表示典型的含N有機(jī)堿，如Me3N、Et3N或吡啶。最優(yōu)選術(shù)語(yǔ)″堿″表示Et3N。
式I化合物的合成是在-40℃至70℃的溫度范圍，優(yōu)選在-20℃至30℃的溫度范圍，最優(yōu)選在-10℃至10℃的溫度范圍進(jìn)行的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，用于制備式II化合物的方法包括式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)；與式V化合物HC(OR3)3V其中R3是C1-4烷基或烯丙基；在有機(jī)溶劑和酸存在下的反應(yīng)；或者式VI化合物
其中R1和R3如上定義；在苯甲醛或取代的苯甲醛、還原劑、堿和有機(jī)溶劑存在下的反應(yīng)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中使用苯甲醛。
此處用于式IV化合物的合成(由式VI化合物)的術(shù)語(yǔ)″取代的苯甲醛″表示接在取代苯甲醛的苯基上的以下取代基2，4，6-三甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、2-硝基、4-硝基、2，4-二硝基、4-溴、4-苯基和3，4-亞甲基-二氧基。
取代的苯甲醛既可商購(gòu)，也可以備選地根據(jù)由有機(jī)化學(xué)教科書已知的方法合成(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley & Sons)。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法是這樣實(shí)施的，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是C1-4烷基、烯丙基或芐基；R4′是芐基；R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基或三乙基-甲硅烷基；路易斯酸是BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3·OEt2或BF3·DMF。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法是這樣實(shí)施的，其中R1是(S)-仲丁基；R2是叔丁基；R3是甲基；R4是甲基；R4′是芐基；
R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基；路易斯酸是BF3·DMF。
式I化合物是新化合物，因此組成本發(fā)明的一部分。優(yōu)選的是式I化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)己基甲基和芐基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是甲基、乙基、烯丙基或芐基；R4′是芐基。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案是式I化合物，其中R1是(S)-仲丁基；R2是叔丁基；R3是甲基；R4是甲基；R4′是芐基。
式II化合物是新化合物，因此組成本發(fā)明的一部分。優(yōu)選的是這樣的式II化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)；本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的式II化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R3是甲基或乙基；R4是甲基、乙基、烯丙基或芐基；并且R4′是芐基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的式II化合物，其中R1是(S)-仲丁基；R3是甲基；R4是甲基；并且R4′是芐基。
式IV化合物是新化合物，因此組成本發(fā)明的一部分。優(yōu)選的是這樣的式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)；本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的式IV化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R4是甲基、乙基、烯丙基或芐基；并且R4′是芐基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是這樣的式IV化合物，其中R1是(S)-仲丁基；R4是甲基；并且R4′是芐基。
式IV化合物的通用合成方法，其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)
其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基的式a的原料化合物既可商購(gòu)，也可以根據(jù)技術(shù)人員熟知的方法合成，例如在有機(jī)化學(xué)教科書(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley & Sons)中公開的方法。
式VI化合物的通用合成方法，其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基的式d的原料化合物既可商購(gòu)，也可以根據(jù)技術(shù)人員熟知的方法合成，例如在有機(jī)化學(xué)教科書(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley & Sons)中公開的方法。
將式e化合物與其中R3是C1-4烷基或烯丙基的式V化合物反應(yīng)，得到式f化合物(參見實(shí)驗(yàn)部分；實(shí)施例3)。
式I化合物是制備可用于化學(xué)、農(nóng)業(yè)和制藥行業(yè)中的產(chǎn)物的重要砌塊。特別是它們可用于制備抗癌物，例如在G.R.Pettit，″The Dolastatins″，Progress in the Chemistry of Organic Natural Compounds，Springer，Vienna1997，Vol.70，1-79，或者在WO 03/008378中所述的Dolastatin 10或其衍生物。
因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案是如上所述的方法，其中將式I化合物進(jìn)一步反應(yīng)以得到式A化合物， 其中a)將式I中R4′的芐基或取代的芐基在鹽酸、氫和鈀催化劑存在下解離，得到式I-A化合物 b)將所述式I-A化合物進(jìn)一步與N-保護(hù)的纈氨酸衍生物反應(yīng)，在N-去保護(hù)后，得到式B化合物， c)將所述式B化合物進(jìn)一步與式C化合物反應(yīng) 得到式D化合物
d)將式D化合物進(jìn)一步與式E化合物反應(yīng) 得到式A化合物；并且R1、R2、R3和R4如此前所定義；R7、R8、R9和R10彼此獨(dú)立地表示烷基；并且R11是含有(C1-C4)-亞烷基的苯基烷基-，或者苯基二烷基氨基或苯基烷基氧基，其中苯基可以任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基所取代鹵素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰氧基、氰基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷基羰基氨基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、1，4-二氧雜環(huán)戊烯基、氨基和芐基。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，上述方法步驟b)中的N-保護(hù)的纈氨酸衍生物是式F化合物， N-保護(hù)的氨基酸，例如上述的纈氨酸和/或其衍生物的去保護(hù)反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。根據(jù)本發(fā)明，所述的根據(jù)上述方法步驟b)的N-保護(hù)的纈氨酸衍生物的去保護(hù)優(yōu)選通過氫解進(jìn)行。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是上述的方法，其中
R1是仲丁基；R2是叔丁基；R3、R4、R7、R8、R9和R10是甲基；并且R11是2-(3-羥基苯基)乙基-甲基氨基。
本發(fā)明的再一實(shí)施方案是用于制造式A-1化合物的上述方法， 本發(fā)明的又一實(shí)施方案是本發(fā)明方法在制造如上所述的式A化合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還有的另一實(shí)施方案是本發(fā)明方法在制造如上所述的式A-1化合物中的應(yīng)用。
在以下實(shí)施例中所用縮寫具有如下含義。
NMR核磁共振波譜IR 紅外光譜HV 高真空min分鐘h 小時(shí)RT 室溫Me 甲基Et 乙基實(shí)施例1(1S，2S)-(1-羥基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-氧基甲酸叔丁酯
將39.3g Boc-MeIle-OH(0.160mol；Synthetech)溶解在160ml THF中并且冷卻到0℃。在0℃下加入240ml 1M BH3-THF(0.24mol；Fluka)，歷時(shí)1h，將澄清無色的反應(yīng)混合物溫?zé)岵⑶以赗T攪拌1h。將反應(yīng)混合物再次冷卻到0℃，于0-5℃小心加入100ml去離子水，歷時(shí)0.5h，并且在溫?zé)嶂罵T后，繼續(xù)攪拌1h。向無色溶液中一次性加入250ml 10％Na2CO3，并且在攪拌1h后，用1000ml和500ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，得到36.9g(99.7％)產(chǎn)物，為無色油狀物。
實(shí)施例2(1S，2S)-(1-甲?；?2-甲基-丁基)-甲基-氧基甲酸叔丁酯 向37.0g Boc-N-甲基-異亮氨醇(160mmol)的160ml二氯甲烷溶液中加入5.4g NaHCO3(64mmol)和1.9g KBr(16mmol)在160ml去離子水中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并且在加入125mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(oxyl)(TEMPO，0.8mmol)之后，在0-5℃于攪拌下2.5h內(nèi)加入122.6g10.2％次氯酸鈉水溶液(176mmol Cl2)。再攪拌30min后，通過加入約1ml的38％亞硫酸氫鈉水溶液并且將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0℃破壞過量的NaOCl。將水層用160ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用10％鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到35.7g(97.2％)粗產(chǎn)物，為淺橙色油狀物。
實(shí)施例3(1S，2S)-(1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺鹽酸鹽
將35.6g粗乙醛(160mmol)溶解于200ml甲醇并且冷卻到～15℃。一次性加入111ml的2.8M HCl-MeOH(0.31mol HCl)，將微黃色溶液在RT攪拌2h。然后加入155ml原甲酸三甲酯(1.42mol；Fluka)，將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜(18h)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，并且在～70℃將得到的米黃色結(jié)晶殘余物(33.7g)溶解在約310ml乙酸異丙酯中。在冷卻到RT并且于0℃結(jié)晶17h后，將晶體懸浮液過濾并干燥(50℃/10mbar/16h)，得到29.6g產(chǎn)物，為白色針狀物，mp.127-128℃。
1H-NMR 實(shí)施例4(1S，2S)-芐基-(1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺 向31.76g上述鹽酸鹽(150mmol)的600ml二氯甲烷溶液中加入15.94g三乙胺(157.5mmol)和17.51g苯甲醛(165mmol)，并將澄清的淺橙色溶液在RT攪拌1h。在冰冷卻下加入40.16g三乙酰氧基硼氫化鈉(180mmol；Aldrich)，將白色懸浮液在RT攪拌24h。反應(yīng)混合物用600ml 10％Na2CO3洗滌，并用300ml 10％鹽水洗滌兩次。所有三份水層依次用300ml二氯甲烷萃取，并且將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。過濾并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到41.3g橙色油狀殘余物。經(jīng)真空蒸餾純化，得到38.4g(96.5％)產(chǎn)物，為無色油狀物，b.p.85-87℃/0.05mbar。1H-NMR 實(shí)施例5N-芐基-L-異亮氨酸(Bn-Ile-OH) 在攪拌下將65.6g L-異亮氨酸(500mmol；Senn Chemicals)分批加入250ml 2N NaOH(500mmol)中。在氨基酸完全溶解后，一次性加入53.1g苯甲醛(500mmol)，并且在RT繼續(xù)攪拌0.5h。然后在攪拌下于5-15℃將5.7g硼氫化鈉(150mmol)分5次加入，在RT繼續(xù)攪拌3.5h。將反應(yīng)混合物用250ml去離子水稀釋，并且用250ml乙醚萃取兩次。然后在劇烈攪拌下用約400ml的2N HCl將澄清水層(pH～14)緩慢中和至pH＝7，并且將白色粘稠懸浮液在RT攪拌0.5h。在過濾并且用去離子水(2×250ml)洗滌后，將濾餅干燥(70h和70℃/10mbar/20h)，得到103.2g(93.2％)產(chǎn)物，為白色粉末。
實(shí)施例6N-芐基-N-甲基-L-異亮氨酸(Bn-MeIle-OH) 向110.7g上述N-芐基-異亮氨酸(0.50mol)中加入69.0g甲酸(1.50mol)和49.4g的36.5％甲醛水溶液(0.60mol)，并且將澄清的無色反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至～90℃2h。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(60℃/25mbar)濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在攪拌下用250ml丙酮研磨(～15min)。在溶劑蒸發(fā)后，用總量為500ml的丙酮重復(fù)研磨兩次。蒸發(fā)溶劑(50℃/10mbar)，得到129.9g白色結(jié)晶殘余物。將該殘余物用200ml丙酮在RT攪拌1h并且在-20℃攪拌3h。將晶體懸浮物過濾，用冷丙酮洗滌并且干燥(16h/50℃/10mbar)，得到103.9g(88.3％)產(chǎn)物，為白色結(jié)晶粉末。
實(shí)施例7N-芐基-N-甲基-L-異亮氨醇 于0-10℃向22.8g氫化鋁鋰(0.60mol)在600ml四氫呋喃的灰色懸浮液中分6次加入94.1g N-芐基-N-甲基-L-異亮氨酸(0.40mol)，歷時(shí)20min。除去冰-甲醇浴，將反應(yīng)混合物加熱并回流1.5h。將反應(yīng)混合物再次冷卻到0℃，用450ml乙醚稀釋，然后緩慢加入23ml去離子水進(jìn)行水解。在0℃加入23ml 15％NaOH水溶液后，形成稠的灰色懸浮液。在0.5h內(nèi)加入70ml去離子水，懸浮液的顏色從灰色變?yōu)榘咨＠^續(xù)在0℃攪拌15min并且在RT攪拌0.5h。濾出白色沉淀物，用270ml乙醚洗滌并且蒸發(fā)濾液(35℃/＞10mbar)，得到85.1g(96.1％)產(chǎn)物，為無色油狀物。
實(shí)施例8(2S，3S)-2-(芐基-甲基-氨基)-3-甲基-戊醛 在-70℃向攪拌的36ml草酰氯(0.42mol；Fluka)的1100ml二氯甲烷溶液中加入44ml二甲亞砜(0.62mol)在800ml二氯甲烷中的溶液，歷時(shí)0.5h。在-70℃攪拌15min后，于-70℃加入77.5gN-芐基-N-甲基-異亮氨醇(0.35mol)的700ml二氯甲烷溶液，歷時(shí)～0.5h，并且繼續(xù)攪拌15min。在于-65℃加入234ml三乙胺(1.68mol)后，繼續(xù)攪拌5min，并且將白色懸浮液在-50℃攪拌1h。除去干冰浴，在攪拌下滴加3000ml去離子水，同時(shí)將反應(yīng)混合物溫?zé)岬絉T。用2000ml 10％鹽水洗滌有機(jī)層兩次，并且干燥有機(jī)層(Na2SO4)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到76.9g(100.2％)黃色油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物不經(jīng)純化在下一步中使用。
實(shí)施例9芐基-((1S，2S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺
在冷卻下，向溶解在350ml甲醇中的76.9g上述醛(0.35mol)中滴加70ml濃H2SO4(～1.30mol)。在攪拌0.5h后，一次加入350ml原甲酸三甲酯(3.20mol；Fluka)，在RT繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物用2000ml乙酸乙酯稀釋，并且用2000ml 10％Na2CO3和2000ml 10％鹽水洗滌。干燥有機(jī)層(Na2SO4)并且進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(45℃/≥10mbar)，得到91.9g黃色油狀物。經(jīng)真空蒸餾純化，得到86.0g(92.6％)產(chǎn)物，為淺黃色油狀物，b.p.106℃/0.1mbar。1H-NMR 實(shí)施例10(1-叔丁氧基-乙烯基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷 在0℃向攪拌的58.2g二異丙胺(575mmol)的500ml四氫呋喃溶液中加入344ml 1.6M BuLi的己烷溶液(550mmol)，歷時(shí)20min。在攪拌15min后，將溶液冷卻到-70℃，在15min內(nèi)于-70℃加入58.1g乙酸叔丁酯(500mmol；Fluka)，并且繼續(xù)攪拌15min。在加入75ml HMPA(Fluka)后，在-70℃于15min內(nèi)加入81.6g叔丁基二甲基氯硅烷(525mmol；Fluka)的100ml四氫呋喃溶液，并且將反應(yīng)混合物在～1h內(nèi)溫?zé)岬絉T。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)濃縮反應(yīng)混合物，將蜜-油狀殘余物在1000ml己烷和1000ml去離子水之間分配。有機(jī)層用10％鹽水(2×500ml)洗滌并且干燥(Na2SO4)，在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑后，得到116.1g亮黃色油狀物。經(jīng)真空蒸餾純化，得到106.0g(92.0％)產(chǎn)物，為無色油狀物，b.p.53-54℃/2.0mbar。1H-NMR 實(shí)施例11(3R，4S，5S)-4-(芐基-甲基-氧基)-3-甲氫基-5-甲基-庚酸叔丁酯(Bn-Dil-OtBu) 在0℃下向攪拌的上述13.27g二甲基乙縮醛(50mmol)和上述17.28gTBS-甲硅烷基烯酮乙縮醛(75mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入8.04gN，N-二甲基甲酰胺和14.19g三氟化硼乙醚合物(100mmol＝12.56ml；Fluka)的50ml二氯甲烷溶液，歷時(shí)15min。在0℃攪拌24h后，用250ml 10％Na2CO3和10％鹽水(2×125ml)洗滌反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)層(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到17.5g(100.1％)粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。該油狀物不經(jīng)純化在下一步中使用。OD[α]D＝-18.0°(CHCl3；c＝1)。1H-NMR 實(shí)施例12(3R，4S，5S)-3-甲氧基-5-甲基-4-甲基氨基-庚酸叔丁酯鹽酸鹽(H-Dil-OtBu.HCl) 向攪拌的17.5g上述的酯(50mmol)在250ml乙醇中的溶液中加入0.87g Pd-C 10％(Degussa)和4.59ml 37％HCl(55mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下于RT氫化18h。用Ar灌注燒瓶并且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑后，在～80℃將白色結(jié)晶殘余物(14.54g)溶解在350ml乙酸乙酯中。在冷卻到RT并且在0℃于攪拌下結(jié)晶17h后，過濾晶體懸浮液，用-20℃的冷乙酸乙酯洗滌并且干燥(50℃/10mbar/16h)，得到12.87g(兩步總計(jì)87.0％)白色結(jié)晶產(chǎn)物，m.p.153-154℃(分解)。OD[α]D＝+6.71(CHCl3；c＝1)。游離堿的MS([M+1]+)。1H-NMR 實(shí)施例13((S)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 將20.0g Boc-MeVal-OH(86.5mmol；Fluka)溶解在80ml THF中并且冷卻到0℃。在0℃于1h內(nèi)加入130ml 1M BH3-THF(0.13mol；Fluka)，將澄清的無色反應(yīng)混合物溫?zé)岵⑶以赗T攪拌1h。將反應(yīng)混合物再次冷卻到0℃，在0-5℃于0.5h內(nèi)小心加入75ml去離子水，并且在溫?zé)岬絉T后繼續(xù)攪拌1h。向該無色溶液中一次性加入150ml 10％Na2CO3，并且在攪拌1h后用600ml和300ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到17.4g(94％)產(chǎn)物，為無色油狀物。1H-NMR 實(shí)施例14((S)-1-甲?；?2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 向10.5g Boc-N-甲基-纈氨醇(48.3mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入1.63g NaHCO3(19.3mmol)和0.58g KBr(4.8mmol)的50ml去離子水溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并且在加入77mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO，0.48mmol)后，在0-5℃于攪拌下在2.5h內(nèi)加入36.6g 10.3％次氯酸鈉水溶液(53.1mmol Cl2)。再攪拌30min之后，通過加入38％亞硫酸氫鈉水溶液除去過量的NaOCl，并且將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0℃。水層用50ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用50ml 10％鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到9.9g(95％)粗產(chǎn)物，為淺橙色油狀物，[α]D＝-130(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR
實(shí)施例15((S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-胺鹽酸鹽 將5.0g粗制Boc-N-甲基-纈氨醛(23.2mmol)溶解在40ml甲醇中并且冷卻到～15℃。將3.3ml(46.4mmol)乙酰氯的10ml甲醇溶液一次性加入，并且將該微黃色溶液在RT攪拌1h(氣體逸出)。然后加入22.2g原甲酸三甲酯(209mmol)，并且將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜(18h)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，并且在-70℃將得到的米黃色結(jié)晶殘余物(4.6g)溶解在約45ml乙酸異丙酯中。在冷卻到RT并且在-20℃結(jié)晶17h后，將晶體懸浮物過濾和干燥(50℃/10mbar/16h)，得到3.2g(69％)產(chǎn)物，為呈綠色的的針狀物，[α]D＝40.3(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR 實(shí)施例16芐基-((S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-胺 向7.13g上述N-Me-纈氨醛二甲基乙縮醛鹽酸鹽(36.1mmol)的140ml二氯甲烷溶液中加入3.83g三乙胺(37.9mmol)和4.21g苯甲醛(39.7mmol)，并且將溶液在RT攪拌0.5h。在冰冷卻下加入10.2g三乙酰氧基硼氫化鈉(43.3mmol；Aldrich)，并將白色懸浮液在RT攪拌22h。將反應(yīng)混合物用100ml 10％Na2CO3洗滌并用100ml 10％鹽水洗滌兩次。將所有三個(gè)水層依次用200ml二氯甲烷萃取，并且將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。過濾并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到9.54g橙色油狀殘余物。經(jīng)真空蒸餾純化，得到8.34g(92％)產(chǎn)物，為淺黃色油狀物，b.p.86℃/0.2mbar，[α]D＝-21.8(CHCl3；c＝1).
1H-NMR
實(shí)施例17(3R，4S)-4-(芐基-甲基-氨基)-3-甲氧基-S-甲基-己酸叔丁酯 在0℃下向攪拌的上述二甲基乙縮醛7.54g(30mmol)和上述TBS-甲硅烷基烯酮乙縮醛10.4g(45mmol)的110ml二氯甲烷溶液中加入4.83g(66mmol)N，N-二甲基甲酰胺和8.52g三氟化硼乙醚合物(60mmol＝12.56ml；Fluka)的30ml二氯甲烷溶液，歷時(shí)15min。在0℃攪拌69h后，用150ml10％Na2CO3和10％鹽水(2×80ml)洗滌反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)層(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到10.1g(100％)粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。該油狀物不經(jīng)純化在下一步中使用，[α]D＝-20.2(CHCl3；c＝1)。1H-NMR
實(shí)施例18(3R，4S)-3-甲氧基-5-甲基-4-甲基氨基-己酸叔丁酯鹽酸鹽 向攪拌的10.0g上述的酯(30mmol)在150ml乙醇中的溶液中加入1.0gPd-C 10％(Degussa)和2.6ml 37％HCl(31.2mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下于RT氫化18h。用Ar灌注燒瓶并且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑后，在～80℃將白色結(jié)晶殘余物(8.76g)溶解在25ml熱乙酸異丙酯中。在冷卻到RT并且在-15℃于攪拌下結(jié)晶17h后，過濾晶體懸浮液，用-20℃的冷乙酸異丙酯洗滌并且干燥(50℃/10mbar/16h)，得到4.84g(兩步總計(jì)57.0％)白色結(jié)晶產(chǎn)物，[α]D＝7.9(CHCl3；c＝1)。1H-NMR
實(shí)施例19((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 將20.3g Boc-MeAla-OH(100mmol；Fluka)溶解在80ml THF中并且冷卻到0℃。在0℃于1h內(nèi)加入150ml 1M BH3-THF(150mmol；Fluka)，在0℃再攪拌1h，之后在0-5℃小心加入65ml去離子水。在溫?zé)岬絉T后，加入160ml 10％Na2CO3，并且繼續(xù)攪拌1h。將反應(yīng)混合物用500ml和400ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到18.5g(98％)產(chǎn)物，為無色油狀物，[α]D＝-6.1(CHCl3；c＝1)1H-NMR
實(shí)施例20甲基-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 向18.0g Boc-N-甲基-丙氨醇(95mmol)的95ml二氯甲烷溶液中加入3.2g NaHCO3(38mmol)和1.14g KBr(9.5mmol)的95ml去離子水溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并且在加入152mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO，0.95mmol)后，在0-5℃于攪拌下在2.5h內(nèi)加入72g 10.3％次氯酸鈉水溶液(105mmol Cl2)。再攪拌30min之后，通過加入38％亞硫酸氫鈉水溶液(1ml)除去過量的NaOCl，并且將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0℃。水層用100ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用100ml 10％鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到14.4g(80％)粗產(chǎn)物，為淺橙色油狀物，[α]D＝-82(CHCl3；c＝1)。1H-NMR 實(shí)施例21((S)-2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽
將13.1g粗制Boc-N-甲基-丙氨醛(70mmol)溶解在100ml甲醇中并且冷卻到～15℃。一次性加入11g(140mmol)乙酰氯的30ml甲醇溶液，并且將該微黃色溶液在RT攪拌1h(氣體逸出)。然后加入67.52g原甲酸三甲酯(630mmol)，并且將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜(18h)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，并且將得到的11.9(100％)米黃色結(jié)晶殘余物從120ml熱的乙酸異丙酯中結(jié)晶出來，在-20℃攪拌17h后得到8.4g(71％)米黃色產(chǎn)物，[α]D＝10.8(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR 實(shí)施例22芐基-((S)-2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-胺 向7.63g上述N-甲基-丙氨醛二甲基乙縮醛鹽酸鹽(45mmol)的180ml二氯甲烷溶液中加入4.78g三乙胺(47.2mmol)和5.25g苯甲醛(49.5mmol)，并且將溶液在RT攪拌0.5h。在冰冷卻下加入12.7g三乙酰氧基硼氫化鈉(54mmol；Aldrich)，并將白色懸浮液在RT攪拌22h。將反應(yīng)混合物用180ml10％Na2CO3洗滌并用90ml 10％鹽水洗滌兩次。將所有三個(gè)水層依次用100ml二氯甲烷萃取，并且將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。過濾并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到10.0g橙色油狀殘余物。經(jīng)真空蒸餾純化，得到8.1g(80％)產(chǎn)物，為淺黃色油狀物，b.p.119℃/0.8mbar，[α]D＝-2.2(CHCl3；c＝1).1H-NMR 實(shí)施例23(3R，4S)-4-(芐基-甲基-氨基)-3-甲氧基-戊酸叔丁酯 在0℃下向攪拌的上述2.90g二甲基乙縮醛(13mmol)和上述8.99gTBS-甲硅烷基烯酮乙縮醛(39mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入5.70gN，N-二甲基甲酰胺(78mmol)和5.53g三氟化硼乙醚合物(39mmol＝12.56ml；Fluka)的13ml二氯甲烷溶液。在0℃攪拌24h后，用65ml 10％Na2CO3和10％鹽水(2×30ml)洗滌反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)層(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到4.66g粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。將該油狀物用甲苯-乙酸乙酯19∶1進(jìn)行硅膠(200g)色譜分離(30ml餾分)。將21-40餾分蒸發(fā)，得到2.97g(74％)黃色油狀物。1H-NMR 實(shí)施例24(3R，4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-戊酸叔丁酯鹽酸鹽 向攪拌的1.54g上述的酯(5mmol)在25ml乙醇中的溶液中加入0.15gPd-C 10％(Degussa)和0.52g 37％HCl(5.2mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下于RT氫化2h。用Ar灌注燒瓶并且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑后，將白色結(jié)晶殘余物(1.19g)溶解在熱乙腈(8ml)中，并且在0℃結(jié)晶，得到1.02g(80％)米黃色產(chǎn)物，[α]D＝-6.2(CHCl3；c＝1).1H-NMR
實(shí)施例25(S)-2-二甲氧基甲基-吡咯烷鹽酸鹽 將13.9g粗制Boc-脯氨醛(70mmol；Omega Chem，新鮮蒸餾的)溶解在110ml甲醇中并且冷卻到～15℃。一次性加入11.0g(140mmol)乙酰氯的30ml甲醇溶液，并且將該微黃色溶液在RT攪拌1h(氣體逸出)。然后加入66.9g原甲酸三甲酯(630mmol)，并且將反應(yīng)混合物在RT攪拌42h。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，并且將得到的14.0米黃色結(jié)晶殘余物從300ml熱的乙酸乙酯中結(jié)晶出來，在0℃攪拌17h后得到8.9g(70％)白色針狀物，[α]D＝-15.4(CHCl3；c＝1).1H-NMR
實(shí)施例26(S)-1-芐基-2-二甲氧基甲基-吡咯烷 向8.2g上述脯氨醛二甲基乙縮醛鹽酸鹽(45mmol)的150ml二氯甲烷溶液中加入4.78g三乙胺(47.2mmol)和5.25g苯甲醛(49.5mmol)，并且將溶液在RT攪拌0.5h。在冰冷卻下加入12.7g三乙酰氧基硼氫化鈉(54mmol；Aldrich)，并將白色懸浮液在RT攪拌26h。將反應(yīng)混合物用180ml10％Na2CO3洗滌并用90ml 10％鹽水洗滌兩次。將所有三個(gè)水層依次用90ml二氯甲烷萃取，并且將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。過濾并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到10.5g黃色油狀殘余物。經(jīng)真空蒸餾純化，得到8.93g(84％)產(chǎn)物，為無色油狀物，b.p.120℃/0.4mbar，[α]D＝-73.8(CHCl3；c＝1).1H-NMR
實(shí)施例27(R)-3-((S)-1-芐基-吡咯烷-2-yl)-3-甲氧基-丙酸叔丁酯 在0℃下向攪拌的上述二甲基乙縮醛4.71g(20mmol)和上述TBS-甲硅烷基烯酮乙縮醛13.83g(60mmol)的75ml二氯甲烷溶液中加入6.43g(88mmol)N，N-二甲基甲酰胺和11.35g三氟化硼乙醚合物(80mmol)的25ml二氯甲烷溶液。在0℃攪拌24h后，用100ml 10％Na2CO3和10％鹽水(50ml)洗滌反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)層(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到10.2g粗油狀產(chǎn)物，為兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的約2∶1混合物。用己烷-乙酸乙酯14∶1進(jìn)行硅膠(700g)色譜分離(200ml餾分)，得到2.49g油狀(3R，4S)-非對(duì)映異構(gòu)體(39％；餾分14-30)和1.23g(3S，4S)-非對(duì)映異構(gòu)體(19％；餾分35-44)。(3R，4S)-非對(duì)映異構(gòu)體[α]D＝-88.7(CHCl3；c＝1)(3R，4S)-非對(duì)映異構(gòu)體1H-NMR
(3S，4S)-非對(duì)映異構(gòu)體1H-NMR 實(shí)施例28(R)-3-甲氧基-3-(S)-吡咯烷-2-基-丙酸叔丁酯鹽酸鹽
向攪拌的1.92g上述的酯(6mmol)在30ml乙醇中的溶液中加入0.20gPd-C 10％(Degussa)和0.62g 37％HCl(6.3mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下于RT氫化2h。用Ar灌注燒瓶并且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40℃/≥10mbar)除去溶劑后，在～80℃將白色結(jié)晶殘余物(1.57g)溶解在7.5ml熱的乙酸異丙酯中。在-20℃結(jié)晶，得到1.37g(86％)白色結(jié)晶產(chǎn)物，[α]D＝-36.4(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR
權(quán)利要求
1.用于制備式I化合物的方法， 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)；該方法包括式II化合物 其中R1、R3、R4和R4′如上定義；與式III的化合物， 其中R2如上定義；R5是三烷基甲硅烷基；在路易斯酸和有機(jī)溶劑存在下的反應(yīng)。
2.用于制備式II化合物的根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)；與式V化合物HC(OR3)3V其中R3是C1-4烷基或烯丙基；在有機(jī)溶劑和酸存在下的反應(yīng)；或者式VI化合物 其中R1和R3如上定義；在苯甲醛或取代的苯甲醛、還原劑、堿和有機(jī)溶劑存在下的反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的方法，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是C1-4烷基、烯丙基或芐基；R4′是芐基；R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基或三乙基-甲硅烷基；路易斯酸是BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3·OEt2或BF3·DMF。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的方法，其中R1是(S)-仲丁基；R2是叔丁基；R3和R4是甲基；R4′是芐基；R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基；并且路易斯酸是BF3·DMF。
5.式I化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是C1-4烷基、烯丙基或芐基；并且R4′是芐基。
7.式II化合物， 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團(tuán)。
8.式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代的芐基；R4′是芐基或取代的芐基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基。
9.式VI化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將式I化合物進(jìn)一步反應(yīng)以得到式A化合物， 其中a)將式I中R4′的芐基或取代的芐基在鹽酸、氫和鈀催化劑存在下解離，得到式I-A化合物 b)將所述式I-A化合物進(jìn)一步與N-保護(hù)的纈氨酸衍生物反應(yīng)，在N-去保護(hù)后，得到式B化合物， c)將所述式B化合物進(jìn)一步與式C化合物反應(yīng)， 得到式D化合物， d)將式D化合物進(jìn)一步與式E化合物反應(yīng)， 得到式A化合物；并且R1、R2、R3和R4如此前所定義；R7、R8、R9和R10彼此獨(dú)立地表示烷基；并且R11是含有(C1-C4)-亞烷基的苯基烷基-，或者苯基二烷基氨基或苯基烷基氧基，其中苯基可以任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基所取代鹵素、烷氧羰基、氨磺?；⑼榛驶趸?、氨基甲酰氧基、氰基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷基羰基氨基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-二氧雜環(huán)戊烯基、氨基和芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟b)中的N-保護(hù)的纈氨酸衍生物是式F化合物，
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中R1是仲丁基；R2是叔丁基；R3、R4、R7、R8、R9和R10是甲基；并且R11是2-(3-羥基苯基)乙基-甲基氨基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其用于制造式A-1化合物，
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法在制造根據(jù)權(quán)利要求10的式A化合物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法在制造根據(jù)權(quán)利要求13的式A-1化合物中的應(yīng)用。
16.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備式(I)化合物的方法(向山醇醛反應(yīng))，其中R
文檔編號(hào)C07C217/48GK1960965SQ200580017491
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月2日
發(fā)明者R·施密德, U·楚特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司