專利名稱：3－鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯(cephem)-4-羧酸以及其鹽的制造方法。
背景技術(shù)：
式(5)表示的口服頭孢烯制劑-頭孢托侖匹伏(cefditorenpivoxil)作為廣泛抗菌譜以及具有強抗菌力的優(yōu)異的抗菌劑廣泛使用。
如頭孢托侖匹伏所示，在3位具有鏈烯基的頭孢菌素類抗生素中，它的3位鏈烯基的立體結(jié)構(gòu)是Z配置，對葛蘭氏陰性菌表現(xiàn)有優(yōu)異的抗菌作用的機理的一部分歸因于這種配置。因此，盡力不使頭孢托侖匹伏取得E配置的幾何異構(gòu)體存在在發(fā)揮作為醫(yī)藥抗菌劑的效果上是很重要的，嘗試著在制造頭孢托侖匹伏的工序中提高制造中間體的Z體含率。
例如，公開了在將制造中間體的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物調(diào)制成胺鹽或鹽酸鹽，利用離子交換樹脂或活性炭吸著色譜柱使7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的胺鹽或鹽酸鹽除去的方法(例如參照專利文獻1)。
〔專利文獻1〕特開平7-188250號公報但是，根據(jù)該文獻中述載的方法，在其實施例4以及實施例5中，E體含量(率)分別為14％以及2％，并不能滿足需要。
最近，特別在醫(yī)藥品制造業(yè)界，作為工業(yè)手段，使用利用色譜柱進行分離精制，但是溶出液的回收/柱充填劑的再生等負擔(dān)大，可以說并不是最合適的手段。而且，在醫(yī)藥品制造中提高純度以及數(shù)％的制造量顯著地反映藥效以及生產(chǎn)，希望一種以更高純度且高收率的制造方法。
本發(fā)明的課題是提供一種E體含率極少的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其鹽的經(jīng)濟上有優(yōu)勢的制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
1.提高了式(2)表示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的含率的、式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的制造方法，其特征在于，在式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽的水溶液中添加高度多孔聚合物以及/或活性炭進行處理。

2.提高了式(2)表示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的含率的、式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的制造方法，其特征在于，對于式(3)表示的7-取代?；被?3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸化合物進行4位羧酸保護基的脫保護反應(yīng)，用選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽、以及堿金屬碳酸鹽中化合物的至少1種的水溶液處理，得到式(4)的7-取代?；被?3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽后，在水溶液中實施酶反應(yīng)得到式(1)的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽的水溶液，在該水溶液中添加高度多孔聚合物以及/或活性炭進行處理。
[式中，R1表示芐基或苯氧基甲基，R2表示羧酸保護基。] [式中，R1與前述同義，M表示堿金屬。]本發(fā)明人為了解決上述課題，進行了反復(fù)研究，結(jié)果使人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過用高度多孔聚合物以及/或活性炭處理，使7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸成為堿金屬鹽，簡單且高收率地得到了高純度的Z體。
本發(fā)明中，作為用M表示的堿金屬原子，優(yōu)選鋰原子、鈉原子、鉀原子。其中，從經(jīng)濟的觀點看特別優(yōu)選鈉原子、鉀原子。
本發(fā)明通過在式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽的水溶液中直接加入高度多孔聚合物以及/或活性炭，僅在短時間進行處理，就能以極高的選擇性除去E體。特別優(yōu)選的是如果添加上述高度多孔聚合物以及/或活性炭，攪拌，能進一步促進E體的除去。
本發(fā)明中使用的式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸是公知化合物，對于E體含率沒有特別限制，但是為了獲得進一步提高Z體含率的式(1)表示的化合物，可以為1～30％程度、優(yōu)選1～20％程度、更優(yōu)選1～18％程度，通過反復(fù)進行本方法，可以期待進一步提高Z體含率，因此小于1％也可以。
式(1)的化合物的堿金屬鹽的水溶液，通過用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的堿金屬氫氧化物，碳酸氫鈉等的堿金屬碳酸氫鹽，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等的堿金屬碳酸鹽的水溶液處理與其相當?shù)?-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸可以容易地獲得，也可以直接使用通過后述的反應(yīng)式1的制造工序得到的含有式(1’)的化合物的水溶液。
本發(fā)明中，式(1)的化合物的堿金屬鹽的水溶液中的濃度不一定是重要的，只要是式(1)的化合物的堿金屬鹽充分溶解的程度的濃度，可以適宜設(shè)定。
本發(fā)明中使用的高度多孔聚合物沒有特別限制，可舉出母體結(jié)構(gòu)為甲基丙烯酸酯共重合型樹脂等的丙烯酸系樹脂、苯酚-酚醛清漆型樹脂等的酚系樹脂、苯乙烯-二乙烯基苯共重合型樹脂等的苯乙烯系樹脂的高度多孔聚合物，其中，優(yōu)選母體結(jié)構(gòu)是苯乙烯系樹脂的高度多孔聚合物，進一步優(yōu)選比表面積為400m2/g以上、特別是400～1000m2/g的高度多孔聚合物。作為這樣的高度多孔聚合物，可舉出例如三菱化學(xué)(株)制HP-20、SP-207、Rohm-Haas社制XAD-1180、XAD-1600、Toso-Haas社制AmberchromCG-161等。他們可單獨或者2種以上混合使用。
這些高度多孔聚合物的使用量相對于式(1)表示的化合物1重量份可為0.1～5重量份、優(yōu)選0.3～4重量份、更優(yōu)選0.5～3重量份程度。處理溫度可以保持在-20～50℃、優(yōu)選-10～30℃、更優(yōu)選0～10℃的范圍。處理時間在數(shù)分～2小時程度就足以。處理結(jié)束后，高度多孔聚合物可以通過過濾或離心分離這樣的通常的分離手段進行分離。
作為本發(fā)明中使用的活性炭，不管氯化鋅炭或是水蒸氣炭這樣的活性炭的種類，可以沒有限制地使用一般的活性炭。另外，也可以它們混合起來使用。
這些活性炭的使用量，相對于式(1)表示的化合物的堿金屬鹽1重量份，可以為0.1～5重量份、優(yōu)選0.3～4重量份、更優(yōu)選0.5～3重量份程度?；钚蕴康暮室矝]有特別的限制，50％含水活性炭或者含水率10％程度的所謂Dry活性炭均可以。處理溫度可以保持在-20～50℃、優(yōu)選-10～30℃、更優(yōu)選0～10℃的范圍。處理時間在數(shù)分～2小時程度就足以。處理結(jié)束后，活性炭可以通過過濾或者離心分離這樣的通常的分離手段除去。
獲得的式(2)表示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的含率提高了的式(1)表示的化合物的堿金屬鹽的水溶液中加入鹽酸等酸，將其pH調(diào)整到3.0～4.3，由此可以成為式(2)表示的Z體化合物的含率提高了的式(1)表示的化合物。該式(1)表示的化合物作為結(jié)晶在水中析出，將該結(jié)晶通過過濾或者離心分離這樣的通常的分離手段進行分離，用水以及為了促進干燥，用丙酮洗滌后干燥獲得。
根據(jù)本發(fā)明的方法，例如可以經(jīng)過1次反應(yīng)，得到E體含率比0.1％(重量％，以下同樣)還要少，Z體含率非常高，具體地說，Z體含率99％以上、優(yōu)選99～100％、更優(yōu)選99.5～99.99％、99.75～99.96％、99.9～99.95％的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸。進一步，根據(jù)本發(fā)明，可以以高收率得到Z體。通過反復(fù)進行反應(yīng)，可以提高Z體的含率。另外，本說明書中，所謂的E體含率意味著E體以及Z體中的E體存在比例，可按照下式求出。
E體含率(％)＝100×(E體存在量)/((E體存在量)+(Z體存在量)}本發(fā)明中使用的式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽[式(1′)表示的化合物]可以按照例如下述的反應(yīng)式1進行制造。
反應(yīng)式1 [式中，R1表示芐基或苯氧基甲基。R2表示羧酸保護基。M表示堿金屬。]根據(jù)上述反應(yīng)式1，進行式(3)表示的7-取代?；被?3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸化合物的4位的羧酸保護基的脫保護反應(yīng)(第一工序)，形成式(4)表示的7-取代?；被?3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽，然后進行7位的取代?；拿撾x反應(yīng)(第二工序)，可以制造本發(fā)明中使用的式(1′)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸堿金屬鹽。
R2表示的羧酸保護基沒有特別的限制，可以使用公知基團。例如，可以舉出Theodora W.Greene著1981年John Wiley&Sons.Inc.出版的“Protective Groups in Organic Synthesis”的第5章(152～192頁)中記載的基團。其中，優(yōu)選苯環(huán)上上具有電子供給性基團作為取代基的芐基以及/或苯環(huán)上具有電子供給性基團作為取代基的二苯基甲基。作為電子供給性基團的具體例，可舉出甲基、乙基、叔丁基等碳數(shù)1～6的烷基、羥基、甲氧基、乙氧基等碳數(shù)1～6的烷氧基。二苯基甲基的場合，也可以包括取代或非取代的苯基通過亞甲基鏈或者雜原子在分子內(nèi)結(jié)合的形式。作為在苯環(huán)上具有作為取代基的電子供給性基團的芐基以及/或在苯環(huán)上具有作為取代基的電子供給性基團的二苯基甲基的具體例，可舉出芐基、對甲氧基芐基、鄰甲氧基芐基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基芐基、3，5-二甲氧基-4-羥基芐基、2，4，6-三甲基芐基、胡椒基、二甲苯基甲基、萘甲基、9-蒽基等。其中，從經(jīng)濟的觀點特別優(yōu)選可以容易買到的對甲氧基芐基、二苯基甲基。
第一工序的反應(yīng)中作為β-內(nèi)酰胺化合物的該羧酸保護基的脫保護反應(yīng)可以利用一般已知的各種手段。例如，已知使用貴金屬催化劑的接觸還原的方法、用酸處理的方法等。此外，后者的方法中，還已知使用三氟乙酸的方法〔J.Am.Chem.Soc.91，5674(1969)〕、使用甲酸的方法〔Chem.Pharm.Bull.30，4545(1982)〕、在苯甲醚存在下與氯化鋁作用的方法〔Tetrahedron Lett.2793(1979)〕等，從經(jīng)濟上和從操作簡便的觀點看，在酚類中進行該脫保護反應(yīng)的方法(特公平6-4638號公報)有特別的優(yōu)勢。
在本工序中的4位羧酸保護基的脫保護反應(yīng)中，作為適合使用的酚類的例子，可舉出例如苯酚、氯苯酚、甲酚、甲氧基苯酚、萘酚等，這些酚類可以單獨或二種以上混合使用均可以。本方法中使用的酚類不僅僅作為試劑，也有作為溶劑的功能，所以特別優(yōu)選熔點低的苯酚、甲酚。使用酚類的場合，作為輔助溶劑，可以將例如水、二氯甲烷、氯仿等鹵化烴溶劑，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮等酮類溶劑，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類溶劑等單獨或者二種以上混合以相對酚類50％以下的范圍添加。酚類的使用量相對于式(3)表示的化合物1重量份，可以是0.5～500重量份、優(yōu)選1～200重量份、更優(yōu)選1～50重量份左右。上述反應(yīng)的溫度，根據(jù)使用的酚類的種類而不同，所以不能一概而論，從反應(yīng)物以及生成物的穩(wěn)定性的觀點考慮，如果在-20～100℃、優(yōu)選-10～70℃、更優(yōu)選0～60℃的范圍進行是有利的。反應(yīng)時間沒有特別的限定，進行到式(3)表示的化合物幾乎消失為止就可以。還根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，一般進行到0.5～12小時左右，反應(yīng)結(jié)束。另外，本工序中，在反應(yīng)系內(nèi)添加催化劑量的酸，可以以更短時間結(jié)束反應(yīng)。本工序中，作為適合使用的酸性催化劑的例子，可舉出例如鹽酸、硫酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。這些可以單獨或者二種以上混合使用。催化劑的使用量根據(jù)其種類稍有不同，一般地，相對于式(3)表示的化合物為0.01～100mol％、優(yōu)選0.01～50mol％、更優(yōu)選0.01～10mol％。反應(yīng)結(jié)束后，可以用通常的提取操作容易得到式(4)表示的化合物。例如，在反應(yīng)結(jié)束后的溶液中加入作為有機溶劑的甲基乙基酮、甲基異丁酮等的酮系溶劑，乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯系溶劑，二氯甲烷、氯仿等的鹵化烴溶劑，苯、甲苯等的芳香族烴溶劑，二乙基醚、二異丙基醚等的醚系溶劑，作為水層，加入氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等的堿金屬氫氧化物水溶液，碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鋰水溶液等的堿金屬鹽的水溶液，由此，將酚類去除到有機溶劑層中，可以容易獲得式(4)表示的堿金屬鹽的水溶液。
在第二工序的反應(yīng)中，可適合采用酶反應(yīng)。7位的取代?；拿撾x可以通過酶反應(yīng)，容易地且以大致定量的收率進行實施。為了長時間地保持酶活性，通常反應(yīng)溶劑在水系中進行。第一工序中，為了使式(4)表示的化合物能夠以堿金屬鹽的形態(tài)作為水溶液得到，直接在該水溶液中分別加入盤尼西林G?；D(zhuǎn)移酶(也稱作盤尼西林G酰胺酶)，將反應(yīng)溫度以及pH保持在規(guī)定的范圍，同時進行反應(yīng)直到式(4)的化合物基本上消失為止即可。作為盤尼西林-G?；D(zhuǎn)移酶，可舉出例如BOEHRINGER MANNHEIM社制盤尼西林-G酰胺酶PGA-150，PGA-300，PGA-450、DALAS BIOTECH LIMITED社制盤尼西林-G酰基轉(zhuǎn)移酶(酶)、Roche Molecular Biochemicals社制盤尼西林-G酰胺酶、Altus Biologics Inc.社制SynthaCLEC-PA等。反應(yīng)基本上定量地進行，得到式(1’)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸堿金屬鹽。
這里所用的酶的使用量相對于式(4)表示的化合物1重量份可以為0.1～5重量份、優(yōu)選0.3～1重量份、更優(yōu)選0.4～0.7重量份左右。作為上述反應(yīng)的溫度，根據(jù)使用的酶的種類而不同，因此不能一概而論，可以在10～50℃、優(yōu)選15～40℃、更優(yōu)選20～35℃的范圍內(nèi)進行。作為上述反應(yīng)的pH根據(jù)使用的酶的種類而不同，因此不能一概而論，在7.0～9.5、優(yōu)選7.3～9.0、更優(yōu)選7.5～8.8的范圍。反應(yīng)時間沒有特別的限定，可以進行到式(4)表示的化合物基本消失為止就可以。還根據(jù)反應(yīng)溫度以及pH而不同，一般為0.5～12小時左右，反應(yīng)結(jié)束。上述反應(yīng)中伴隨著反應(yīng)進行產(chǎn)生苯基乙酸衍生物，因此反應(yīng)體系內(nèi)的pH降低。為了使反應(yīng)體系的pH保持在規(guī)定的范圍內(nèi)，將氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等的堿金屬氫氧化物水溶液，碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鋰水溶液等的堿金屬碳酸鹽水溶液等單獨或者二種以上混合加入。反應(yīng)結(jié)束后，通過過濾或者離心分離這樣的通常的分離手段分離酶，可以以水系分離母液的形式得到式(1)表示的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽。
根據(jù)本反應(yīng)式1表示的制造工序，可得到以水溶液形態(tài)的式(1′)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸堿金屬鹽。因此，不需要通過晶析、分離進行分離，式(1′)表示的化合物可以適用本發(fā)明的方法。
另外，從本反應(yīng)式1表示的式(3)的化合物經(jīng)過式(4)的化合物，制造式(1′)的化合物，進一步制造式(1)的化合物的方法是新的方法，因為可以直接使用獲得的水溶液，所以優(yōu)選。
具體實施例方式
以下，舉出參考例、實施例、試驗例，對本發(fā)明進行具體的說明，但是本發(fā)明并不受到這些的任何限制。
以下，舉出實施例、比較例以及參考例對本發(fā)明進行更清楚地說明。
另外，以式(1)表示的化合物表示為化合物(1)，以式(1′)表示的化合物表示為化合物(1′)，以式(2)表示的化合物表示為化合物(2)，以式(3)表示的化合物表示為化合物(3)，以式(4)表示的化合物表示為化合物(4)。
還有，各實施例中的E體含率以及Z體含率用HPLC得到的各面積值作為各自的存在量，用上述式?jīng)Q定。測定條件如下所示。
a)適用于化合物(3)柱〔YMC-AM312(ODS)6.0φ×150mm〕、柱溫度(25℃付近圓點的一定溫度)、流動相(將乙腈/緩沖液＝50/50、緩沖液NaH2PO4·2H207.29g、Na2HPO40.464g溶解在蒸餾水1L中。)、流量(1.0mL/min.)、檢測波長(274nm)、注入量(10μL)、掃描時間45分、Z體保留時間(16～17分)、E體保留時間(21～22分)b)適用于化合物(1)以及(2)柱〔Waters Symmetry Shield RP8 5μm(4.6φ×250mm)〕、柱溫度(30℃付近的一定溫度)、流動相(將乙腈/緩沖液＝3/97、緩沖液NH4H2PO42.9g溶解在蒸餾水約900mL中。用磷酸調(diào)整pH至2.0后，加入蒸餾水準確調(diào)整為1L。)、流量(1.0mL/min.)、檢測波長(254nm)、注入量(10μL)、掃描時間30分、Z體保留時間(6.5～7.5分)、E體保保留時間(9.5～10.5分)實施例1〔操作1〕稱量E體含率10％的化合物(3)(R1＝芐基、R2＝二苯基甲基)10g，放入500mL四口燒瓶中，加入苯酚55mL，在50～55℃攪拌5小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100mL以及5％碳酸氫鈉水溶液200mL后，冷卻到10℃以下。除去有機層，收集水層，用乙酸乙酯150mL洗滌3回，得到化合物(4)(R1＝芐基、M＝鈉)的水溶液。向該水溶液中添加PGA-450 5g，在20～30℃、用5％碳酸鈉水溶液，一邊控制在pH＝7.5～8.5的范圍內(nèi)，一邊進行3小時反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，在燒瓶中得到化合物(1′)(M＝鈉)的水溶液。在該水溶液中相當于存在E體含率10％的化合物(1′)4.77g(收率84.0％)。
〔操作2〕將該水溶液冷卻到10℃以下后、添加活性炭5g，攪拌1小時。過濾除去活性炭，在濾液中加入4N-鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0，在10℃以下的溫度熟化1小時。過濾收集析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶并干燥后，得到提高了化合物(2)的含率的化合物(1)。
收量3.82gZ體收率95.0％(操作2)、79.8％(操作1+2)E體含率0.09％(Z體含率99.91％)1H-NMR(0.2mol/L-DCl/D2O ppm from TSP)2.53(3H，s，CH3)，3.56～3.61(1H，d，S-CH(H)，18.4Hz)，3.75～3.80(1H，d，S-CH(H)，18.4Hz)，5.26～5.27(1H，d，S-CH，5.2Hz)，5.45～5.46(1H，d，N-CH，5.2Hz)，6.79(2H，s，HC＝CH)，9.79(1H，s，S-CH＝N)實施例2〔操作1〕稱量E體含率9％的化合物(3)(R1＝芐基、R2＝對甲氧基芐基)10g，放入500mL四口燒瓶中，加入甲酚60mL，在45～50℃攪拌10小時。向反應(yīng)液中加入乙酸丁酯100mL以及5％碳酸氫鈉水溶液200mL后，冷卻到10℃以下。除去有機層，收集水層，用乙酸丁酯150mL洗滌3回，得到化合物(4)(R1＝芐基、M＝鈉)的水溶液。向該水溶液中添加PGA-450(5g)，在20～30℃、用5％碳酸鈉水溶液，一邊控制在pH＝7.5～8.5的范圍內(nèi)，一邊進行3小時反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，在燒瓶中得到化合物(1′)(M＝鈉)的水溶液。在該水溶液中相當于存在E體含率9％的化合物(1′)5.29g(收率86.0％)。
〔操作2〕將該水溶液冷卻到10℃以下后、添加活性炭4.5g，攪拌1小時。過濾除去活性炭，在濾液中加入4N-鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0，在10℃以下的溫度熟化1小時。過濾收集析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶并干燥后，得到提高了化合物(2)的含率的化合物(1)?；衔?1)的結(jié)構(gòu)用1H-NMR確認。
收量4.30gZ體收率95.5％(操作2)、82.1％(操作1+2)E體含率0.08％(Z體含率99.92％)實施例3〔操作1〕稱量E體含率15％的化合物(3)(R1＝苯氧基甲基、R2＝對甲氧基芐基)10g，放入500mL四口燒瓶中，加入苯酚/甲酚(1/1)混合溶劑50mL，在50～60℃攪拌4小時。向反應(yīng)液中加入甲基異丁基酮100mL以及5％碳酸氫鈉水溶液200mL后，冷卻到10℃以下。除去有機層，收集水層，用甲基異丁基酮150mL洗滌3回，得到化合物(4)(R1＝苯氧基甲基、M＝鈉)的水溶液。向該水溶液中添加PGA-450(5g)，在25～30℃、用5％碳酸鈉水溶液，一邊控制在pH＝7.7～8.7的范圍內(nèi)，一邊進行4小時反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，得到化合物(1′)(M＝鈉)的水溶液。在該水溶液中相當于存在E體含率15％的化合物(1′)4.84g(收率80.9％)。
〔操作2〕將該水溶液冷卻到10℃以下后、添加活性炭6g，攪拌1小時。過濾除去活性炭，在濾液中加入4N-鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0，在10℃以下的溫度熟化1小時。過濾收集析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶并干燥后，得到提高了化合物(2)的含率的化合物(1)?；衔?1)的結(jié)構(gòu)用1H-NMR確認。
收量3.56gZ體收率92.5％(操作2)、74.8％(操作1+2)E體含率0.10％(Z體含率99.90％)實施例4〔操作1〕稱量E體含率12％的化合物(3)(R1＝苯氧基甲基、R2＝二苯基甲基)10g，放入500mL四口燒瓶中，加入苯酚45mL，在55～60℃攪拌4小時。向反應(yīng)液中加入甲基乙基酮100mL以及3％碳酸鉀水溶液200mL后，冷卻到10℃以下。除去有機層，收集水層，用甲基乙基酮150mL洗滌3回，得到化合物(4)(R1＝苯氧基甲基、M＝鉀)的水溶液。向該水溶液中添加PGA-450(5g)，在25～30℃、用5％碳酸鉀水溶液，一邊控制在pH＝7.7～8.7的范圍內(nèi)，一邊進行4小時反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，得到化合物(1′)(M＝鉀)的水溶液。在該水溶液中相當于存在E體含率12％的化合物(1′)4.93g(收率85.1％)。
〔操作2〕將該水溶液冷卻到10℃以下后、添加活性炭6g，攪拌1小時。過濾除去活性炭，在濾液中加入4N-鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0，在10℃以下的溫度熟化1小時。過濾收集析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶并干燥后，得到提高了化合物(2)的含率的化合物(1)。化合物(1)的結(jié)構(gòu)用1H-NMR確認。
收量3.65gZ體收率94.1％(操作2)、80.0％(操作1+2)E體含率0.10％(Z體含率99.90％)實施例5〔操作1〕稱量E體含率10％的化合物(3)(R1＝芐基、R2＝2，4，6-三甲基芐基)10g，放入500mL四口燒瓶中，加入苯酚50mL以及濃鹽酸0.1mL，在45～50℃攪拌4小時。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷200mL以及5％碳酸氫鈉水溶液200mL后，冷卻到10℃以下。除去有機層，收集水層，用二氯甲烷150mL洗滌5回，得到化合物(4)(R1＝芐基、M＝鈉)的水溶液。向該水溶液中添加PGA-450(5g)，在20～30℃、用5％碳酸鈉水溶液，一邊控制在pH＝7.5～8.5的范圍內(nèi)，一邊進行3小時反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，得到化合物(1′)(M＝鈉)的水溶液。在該水溶液中相當于存在E體含率10％的化合物(1′)5.00g(收率83.0％)。
〔操作2〕將該水溶液冷卻到10℃以下后、添加活性炭5g，攪拌1小時。過濾除去活性炭，在濾液中加入4N-鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0，在10℃以下的溫度熟化1小時。過濾收集析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶并干燥后，得到提高了化合物(2)的含率的化合物(1)?；衔?1)的結(jié)構(gòu)用1H-NMR確認。
收量4.00gZ體收率95.0％(操作2)、78.9％(操作1+2)E體含率0.09％(Z體含率99.91％)實施例6〔操作1〕稱量E體含率10％的化合物(3)(R1＝芐基、R2＝二苯基甲基)10g，放入500mL四口燒瓶中，加入苯酚50mL以及濃硫酸0.1mL，在50～55℃攪拌3小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100mL以及5％碳酸氫鈉水溶液300mL后，冷卻到10℃以下。除去有機層，收集水層，用乙酸乙酯150mL洗滌3回，得到化合物(4)(R1＝芐基、M＝鈉)的水溶液。向該水溶液中添加PGA-450(5g)，在20～30℃、用5％碳酸鈉水溶液，一邊控制在pH＝7.5～8.3的范圍內(nèi)，一邊進行4小時反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，得到化合物(1′)(M＝鈉)的水溶液。在該水溶液中相當于存在E體含率10％的化合物(1′)4.89g(收率86.1％)。
〔操作2〕將該水溶液冷卻到10℃以下后、添加高度多孔聚合物(HP-20)15g，攪拌1小時。過濾除去該高度多孔聚合物，在濾液中加入4N-鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0，在10℃以下的溫度熟化1小時。過濾收集析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶并干燥后，得到提高了化合物(2)的含率的化合物(1)。化合物(1)用1H-NMR確認。
收量3.91gZ體收率94.9％(操作2)、81.6％(操作1+2)E體含率0.09％(Z體含率99.91％)實施例7〔操作1〕稱量E體含率9％的化合物(3)(R1＝芐基、R2＝對甲氧基芐基)10g，放入500mL四口燒瓶中，加入苯甲醚30mL以及冰冷下的三氟乙酸100mL，在同溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應(yīng)液后，加入乙酸丁酯100mL以及5％碳酸氫鈉水溶液200mL，冷卻到10℃以下。除去有機層，收集水層，用乙酸丁酯150mL洗滌3回，得到化合物(4)(R1＝芐基、M＝鈉)的水溶液。向該水溶液中添加PGA-450(5g)，在20～30℃、用5％碳酸鈉水溶液，一邊控制在pH＝7.5～8.5的范圍內(nèi)，一邊進行3小時反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去酶，得到化合物(1′)(M′＝鈉)的水溶液。在該水溶液中相當于存在E體含率9％的化合物(1′)5.22g(收率84.9％)。
〔操作2〕將該水溶液冷卻到10℃以下后、添加活性炭5g，攪拌1小時。過濾除去活性炭，在濾液中加入4N-鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0，在10℃以下的溫度熟化1小時。過濾收集析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶并干燥后，得到提高了化合物(2)的含率的化合物(1)?；衔?1)用1H-NMR確認。
收量4.25g收率95.5％(操作2)、81.1％(操作1+2)E體含率0.09％(Z體含率99.91％)參考例1實施例1～7中得到的E異構(gòu)體含率少的化合物(1)都可高效變換為頭孢托侖匹伏。例如由實施例1得到的化合物(1)通過專利2846186號公報和有機化學(xué)合成協(xié)會志第60卷，第2期，155-161頁(2002年)中記載的方法可以制造頭孢托侖匹伏。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性根據(jù)本發(fā)明的制造方法，通過使E體和Z體的幾何異構(gòu)體混合存在的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸成為堿金屬鹽，能以高收率極其簡便地得到具有極高Z體含率的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽。
權(quán)利要求
1.提高了式(2)表示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的含率的、式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的制造方法，其特征在于，在式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽的水溶液中添加高度多孔聚合物以及/或活性炭進行處理。
2.權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，在攪拌下進行采用高度多孔聚合物以及/或活性炭的處理。
3.提高了式(2)表示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的含率的、式(1)表示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的制造方法，其特征在于，對式(3)表示的7-取代?；被?3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸化合物進行4位羧酸保護基的脫保護反應(yīng)，用選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽、以及堿金屬碳酸鹽的化合物的至少1種的水溶液進行處理，得到式(4)的7-取代?；被?3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽后，在水溶液中實施酶反應(yīng)得到式(1)的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的堿金屬鹽的水溶液，在該水溶液中添加高度多孔聚合物以及/或活性炭進行處理， 式中，R1表示芐基或苯氧基甲基，R2表示羧酸保護基， 式中，R1與前述同義，M表示堿金屬。
4.權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，在攪拌下進行采用高度多孔聚合物以及/或活性炭的處理。
5.權(quán)利要求1～4的任一項所述的制造方法，其中，高度多孔聚合物為以丙烯酸系樹脂、酚系樹脂、苯乙烯系樹脂為母體結(jié)構(gòu)、比表面積在400m2/g以上的聚合物。
6.權(quán)利要求1或3所述的制造方法，其中，處理后的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的含率在99％以上。
7.權(quán)利要求6所述的制造方法，其中，處理后的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其堿金屬鹽的含率在99.5％以上。
8.權(quán)利要求3所述的制造方法，其中，使用盤尼西林G酰基轉(zhuǎn)移酶在反應(yīng)溫度10～50℃、pH7.0～9.5的范圍進行酶反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種提高了式(2)表示的7－氨基－3－[(Z)－2－(4－甲基噻唑－5－基)乙烯基]－3－頭孢烯－4－羧酸以及其堿金屬鹽的含率的、式(1)表示的7－氨基－3－[(E/Z)－2－(4－甲基噻唑－5－基)乙烯基]－3－頭孢烯－4－羧酸以及其堿金屬鹽的制造方法，其特征在于，在式(1)表示的7－氨基－3－[(E/Z)－2－(4－甲基噻唑－5－基)乙烯基]－3－頭孢烯－4－羧酸的堿金屬鹽的水溶液中添加高度多孔聚合物以及/或活性炭進行處理。
文檔編號C07D501/18GK1964981SQ20058001773
公開日2007年5月16日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者西岡洋一, 伊藤昌弘, 龜山豐 申請人:大塚化學(xué)株式會社, 明治制果株式會社