專利名稱：薯蕷皂苷元在制備具有增效減毒作用的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于薯蕷皂苷元的新的藥物用途。
背景技術(shù)：
薯蕷皂苷元(Diosgenin，簡稱Dio)是從薯蕷科植物穿龍薯蕷(Dioscoreanipponica Makino)的根莖中提取的有效成分。近些年來，國內(nèi)外已有許多學(xué)者報(bào)告薯蕷皂苷有抗腫瘤作用。
化療是目前治療惡性腫瘤主要手段之一，五氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉醇(Paclitaxel)、替加氟片(FT-207)為常用的化療藥物。
5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil 5-Fu)，劑型，針劑，用于消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌等。用法靜注，靜滴，有口腔潰瘍和腹瀉等副作用。
替加氟，(Tegafur，喃氟啶，呋喃氟尿嘧啶，方克)，劑型，片劑、針劑，用于胃癌、乳腺癌、腸癌等消化道腫瘤的治療。也用于合并化療，防止腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和維持治療。用法，口服，靜滴。
優(yōu)福定(UFT)，劑型片劑62mg(替加氟50mg，尿嘧啶12mg)，用于胃癌、腸癌、胰腺癌等消化道癌，也用于乳腺癌、鼻咽癌、肺癌和肝癌，手術(shù)前后用藥防止癌的復(fù)發(fā)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。用法，口服。
紫杉醇，劑型，針劑，主要用于卵巢癌、乳腺癌的治療，對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有效。用法臨床按如下程序使用(1)詢問有無過敏史，并查看白細(xì)胞及血小板數(shù)據(jù)，有過敏史及白細(xì)胞、血小板低下者慎用；(2)此藥可致過敏反應(yīng)，在給藥前12小時(shí)和6小時(shí)前服用地塞米松20mg，給藥前30～60分鐘給予苯海拉明50mg口服及西米替丁30mg靜脈注射；(3)常用紫杉醇的劑量為135～175mg/m2，應(yīng)先將注射液加于生理鹽水或5％葡萄糖500～1000ml中需用玻璃或聚乙烯輸液器輸液。應(yīng)用特制膠管及0.22μm的微孔膜濾過；(4)滴注后每15分鐘應(yīng)測血壓、心率、呼吸，一般滴注3小時(shí)。本品常規(guī)與順鉑、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等聯(lián)用。
多西紫杉醇(Docetaxel，多西他賽，艾素，泰索帝TAXOTERE，多帕菲，希存)，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。用法，靜注。與鉑類聯(lián)用，可作為非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物；單藥使用，是含鉑類方案失敗的非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物；和蒽環(huán)類、卡培他濱等聯(lián)用，作為晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線、二線治療方案；TAC方案(多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺)，可作為早期淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療藥物；尚可用于卵巢癌、晚期胃癌、前列腺癌等。注意使用時(shí)產(chǎn)生骨髓抑制；部分病人可能發(fā)生過敏反應(yīng)。
機(jī)體的免疫功能低下可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，臨床所見的多種腫瘤多伴有免疫功能低下，許多藥物尤其是腫瘤化療藥物常因免疫功能降低而限制其應(yīng)用.放化療作為惡性腫瘤的主要治療手段，堅(jiān)持按時(shí)、足量是治療的一個(gè)重要因素，而由化療引起的副反應(yīng)如白細(xì)胞下降、免疫功能降低、在抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也給機(jī)體帶來了較大的毒性作用，最常見的是胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，往往影響治療限制全程劑量而影響療效。中藥對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和扶正抗癌作用已越來越受到人們的重視。許多惡性腫瘤患者，免疫功能的降低是主要表現(xiàn)特征，難以承受放化療對(duì)機(jī)體的影響。因此，加用一些能改善患者癥狀并恢復(fù)免疫功能的藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種薯蕷皂苷元在制備對(duì)化療藥物具有增效減毒作用的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明一個(gè)目的在于，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人黑色素瘤的治療中具有增效減毒作用。
本發(fā)明一個(gè)目的在于，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人宮頸癌的治療中具有增效減毒作用。
本發(fā)明一個(gè)目的在于，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人胃癌的治療中具有增效減毒作用。
本發(fā)明一個(gè)目的在于，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人乳腺癌的治療中具有增效減毒作用。
本發(fā)明一個(gè)目的在于，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)小鼠肉瘤(S180)、小鼠前胃癌(MFC)、小鼠肝癌實(shí)體瘤(H22)、小鼠肝癌腹水瘤(Hep-A-22)的治療中具有增效減毒作用。
本發(fā)明中，化療藥物為嘧啶類抗癌藥或紫杉類化合物抗腫瘤藥。
本發(fā)明中，化療藥物為五氟尿嘧啶、替加氟、優(yōu)福定、紫杉醇或多西紫杉醇。
一種藥物組合物，包括薯蕷皂苷元和化療藥物。
所述的藥物組合物，化療藥物為五氟尿嘧啶、紫杉醇或替加氟。
薯蕷皂苷元和化療藥物的配比為按重量份數(shù)比1∶(0.1～3)。
本發(fā)明藥物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。用于此目的時(shí)，如果需要，可將活性成分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人藥使用的適當(dāng)施用形式或劑量形式。本發(fā)明的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。
本發(fā)明的藥物或其藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射和穴位注射等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等。
本發(fā)明的藥物或其組合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。
例如，將本發(fā)明的藥物或其組合物制成注射用制劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍干粉針劑，這種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑等。這些輔料是本領(lǐng)域常用，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
本發(fā)明藥用組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者的性別、年齡、體重、性格及個(gè)體反應(yīng)，給藥途徑、給藥次數(shù)等，因此本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明中藥學(xué)成分的使用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明藥用組合物中最后的制劑中所含有的實(shí)際有效藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到其治療有效量的要求，完成本發(fā)明的增效減毒目的。通常對(duì)體重約70公斤患者，所給薯蕷皂苷元的日劑量為1～30mg/kg體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個(gè)，例如二、三或四個(gè)劑量形式給藥，這受限于給藥醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用化療、放療手段的給藥方案。
本發(fā)明的有益效果是，我們通過對(duì)荷瘤小鼠骨髓造血功能，提高血白細(xì)胞總數(shù)，調(diào)節(jié)化療藥對(duì)荷瘤小鼠免疫機(jī)能實(shí)驗(yàn)，證明薯蕷皂苷元與FT-207合用大劑量具有保護(hù)免疫功能和其他臟器功能，薯蕷皂苷元可以減輕化療的毒副反應(yīng)。近些年來，國內(nèi)外已有許多學(xué)者報(bào)告薯蕷皂苷有抗腫瘤作用。我們做了薯蕷皂苷元的整體抗腫瘤的減毒、增效作用的研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩藥合用MFC抑瘤率高達(dá)72.2％，而單用FT-207體重減輕，免疫力低下，合用之后對(duì)體重有所改善而且免疫力方面也有所提高。通過生命延長實(shí)驗(yàn)也說明兩藥合用作用增強(qiáng)并具有較好的抗腫瘤作用和較強(qiáng)的減毒、增效作用。
還有通過5-Fu或紫杉醇與薯蕷皂苷元聯(lián)合應(yīng)用，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于二者單獨(dú)應(yīng)用。在5-Fu或紫杉醇同等劑量的情況下加入薯蕷皂苷元，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長抑制明顯增強(qiáng)，薯蕷皂苷元與上二藥聯(lián)合使用后可大大降低二藥的用量，并且產(chǎn)生超過二藥單獨(dú)應(yīng)用幾倍甚至十幾倍的效力。尤其對(duì)人黑色素瘤、人宮頸癌有良好的療效。薯蕷皂苷元與上二藥聯(lián)合應(yīng)用，不僅降低了上二藥的用量，也意味著在某種程度上降低了上二藥對(duì)腫瘤患者產(chǎn)生的毒副作用。由此可擴(kuò)大應(yīng)用人群，進(jìn)而產(chǎn)生較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
下面通過具體實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明，其中薯蕷皂苷元簡稱為狄奧寧片或Dio。
實(shí)驗(yàn)例1薯蕷皂苷元增效減毒作用研究以五氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉醇(Paclitaxel)為主化療藥物，對(duì)比研究薯蕷皂苷元(Dio)與此兩種藥物聯(lián)合作用或單獨(dú)作用48小時(shí)對(duì)A375-S2(人黑色素瘤細(xì)胞)，Hela(人宮頸癌細(xì)胞)，MGC-803(人胃癌細(xì)胞)，MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞)，SGC-7901(人胃癌細(xì)胞)的抑制率及半數(shù)抑制濃度IC50值(μg/ml)以考查薯蕷皂苷元的增效減毒作用。
1材料與方法1.1材料與試劑人胃低分化粘液腺癌細(xì)胞(MGC-803)、人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、人黑色素瘤細(xì)胞(A375-S2)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人胃癌細(xì)胞(SGC-7901)等五種腫瘤細(xì)胞系均引自吉林省腫瘤醫(yī)院。Diosgenin、MTT((噻唑藍(lán))和DMSO購自美國Sigma公司；RPMI-1640為美國GIBCOBRL產(chǎn)品；胎牛血清為北京元亨圣馬生物技術(shù)研究所產(chǎn)品；胰蛋白酶為Difco進(jìn)口，長春寶泰克生物科技公司分裝。5-氟尿嘧啶(5-FU，批號(hào)010114)上海旭東海普藥業(yè)有限公司。紫杉醇(批號(hào)0403012)北京四環(huán)制藥廠。
1.2方法1.2.1細(xì)胞培養(yǎng)五種腫瘤細(xì)胞均培養(yǎng)于RPMI1640，補(bǔ)充10％熱滅活胎牛血清，2μmol/L谷氨酰胺，105U/L青霉素，100mg/L鏈霉素，置5％體積CO2培養(yǎng)箱中飽和濕度下培養(yǎng)。取對(duì)數(shù)生長期細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。
1.2.2四唑藍(lán)(MTT)比色實(shí)驗(yàn)將處于對(duì)數(shù)生長期的以上5種腫瘤細(xì)胞分別消化處理，調(diào)整細(xì)胞密度為1×108個(gè)/L接種于96孔培養(yǎng)板，每孔100μl，培養(yǎng)24h，實(shí)驗(yàn)組分別加入不同濃度的5-氟尿嘧啶和Dio或加入不同濃度的紫杉醇和Dio，另設(shè)對(duì)照組(只加5-氟尿嘧啶或紫杉醇，不加Dio)和空白組(只有培養(yǎng)基)，每組處理均設(shè)4個(gè)復(fù)孔，培養(yǎng)48h，加入20μl MTT(5g/L)，繼續(xù)培養(yǎng)4h后棄上清，每孔加入150μl DMSO，避光振蕩10min，用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫檢測儀于570nm處測定吸光度值。以上實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次。
2.結(jié)果表1.5-Fu或Paclitaxel單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用的IC50值 表2.5-Fu單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)A375-S2增殖的影響 表3.5-Fu單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)Hela增殖的影響 表4.5-Fu單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)MGC-803增殖的影響
表5.5-Fu單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)MCF-7增殖的影響 表6.5-Fu單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)SGC-7901增殖的影響 表7.Paclitaxel單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)A375-S2增殖的影響 表8.Paclitaxel單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)Hela增殖的影響 表9.Paclitaxel單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)MGC-803增殖的影響
表10.Paclitaxel單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)MCF-7增殖的影響 表11.Paclitaxel單獨(dú)作用或與Dio聯(lián)合作用對(duì)SGC-7901增殖的影響 *P＜0.05，**P＜0.01***P＜0.001由表可以看出5-Fu或紫杉醇與Dio聯(lián)合應(yīng)用，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于二者單獨(dú)應(yīng)用。在5-Fu或紫杉醇同等劑量的情況下加入Dio，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長抑制明顯增強(qiáng)，Dio與上二藥聯(lián)合使用后可大大降低二藥的用量，并且產(chǎn)生超過二藥單獨(dú)應(yīng)用幾倍甚至十幾倍的效力。尤其對(duì)人黑色素瘤、人宮頸癌有良好的療效。Dio與上二藥聯(lián)合應(yīng)用，不僅降低了上二藥的用量，也意味著在某種程度上降低了上二藥對(duì)腫瘤患者產(chǎn)生的毒副作用。
實(shí)驗(yàn)例2狄奧寧片(Dio)對(duì)化療藥物替加氟片(FT-207)抑瘤增效作用的實(shí)驗(yàn)研究材料與方法動(dòng)物ICR小鼠，20±2g，購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物合格證號(hào)SCXK-(吉)2003-0001瘤株小鼠肉瘤(S180)、小鼠前胃癌(MFC)、小鼠肝癌實(shí)體瘤(H22)、小鼠肝癌腹水瘤(Hep-A-22)，瘤株購自吉林省腫瘤研究所。
藥品及試劑薯蕷皂苷元(Diosgenin，Dio)，白色粉末，規(guī)格純度為95.69％，批號(hào)30000126，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所中藥化學(xué)室提供；替加氟片(FT-207)，規(guī)格50mg/片，批號(hào)040201，上海華聯(lián)制藥有限公司產(chǎn)品；羧甲基纖維素鈉(CMC)儀器CK2型倒置顯微鏡(日本Olimpars公司)；SB-JB-1B型超凈工作臺(tái)(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠產(chǎn)品)萬分之一電子天秤廠家北京賽多利斯天平公司型號(hào)Bs210s方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照(CMC 20ml/kg)、FT-207(200mg/kg、100mg/kg和50mg/kg)三個(gè)劑量組；Dio(50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg)三個(gè)劑量組FT-207+Dio(200mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+12.5mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+12.5mg/kg)。共12組，每組10只。根據(jù)移植性腫瘤研究法，選取移植腫瘤7天左右，腫瘤生長良好，腹部膨隆明顯的小鼠，在超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行腹部皮膚消毒，用一次性無菌采血器經(jīng)腹壁刺入腹腔，抽取腹水，放入無菌燒杯中以生理鹽水稀釋使細(xì)胞呈混懸狀態(tài)，鏡下調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107/ml。①實(shí)體瘤移植及觀測方法于每只實(shí)驗(yàn)小鼠右腋窩皮下接種0.2ml。各組動(dòng)物于接種腫瘤次日隨機(jī)分組并開始灌胃給藥，每日1次，隔日稱重，連續(xù)給藥10天。給藥結(jié)束后，將動(dòng)物稱重后脫臼處死，剝離出皮下腫塊稱重，比較各組腫瘤生長情況。②腹水癌生命延長移植及觀測方法鏡下調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107/ml每只小鼠腹腔接種0.2ml，各組動(dòng)物于接種腫瘤次日隨機(jī)分組并開始給藥，記錄動(dòng)物自腹腔接種腫瘤起所能存活的天數(shù)，比較各組存活時(shí)間及生命延長率。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法抑瘤率(％)＝對(duì)照組瘤重-實(shí)驗(yàn)組瘤重/對(duì)照組瘤重×100％生命延長率(％)＝給藥組動(dòng)物平均存活天數(shù)-對(duì)照組動(dòng)物平均存活天數(shù)/對(duì)照組動(dòng)物平均存活天數(shù)×100％。
兩藥合用后是否增效，按下式計(jì)算q值q＝EAB/EA+(1-EA)EB。式中的EA為A藥的抑瘤率，EB為B藥的抑瘤率，EAB是兩藥合用的抑瘤率，q＝0.85～1.15為兩藥作用相加，q＞1.15為兩藥作用增強(qiáng)(或協(xié)同)，q＜0.85為兩藥拮抗。
所列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間t-檢驗(yàn)。
結(jié)果與討論Dio對(duì)FT-207抑瘤、生命延長時(shí)間及生命延長率作用結(jié)果見表1～表8。
表1.Dio對(duì)FT-207抑制小鼠肉瘤(S180)作用的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.00與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表2.Dio對(duì)FT-207抑制小鼠肉瘤(S180)作用的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01▲▲▲P＜0.001。
表3.Dio對(duì)FT-207抑制小鼠前胃癌(MFC)作用的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表4.Dio對(duì)FT-207抑制小鼠前胃癌(MFC)作用的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表5.Dio對(duì)FT-207抑制小鼠肝癌實(shí)體瘤(H22)作用的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表6.Dio對(duì)FT-207抑制小鼠肝癌實(shí)體瘤(H22)作用的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01▲▲▲P＜0.001。
表7.Dio對(duì)FT-207延長肝腹水癌(Hep-A-22)小鼠存活時(shí)間的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表8.Dio對(duì)FT-207延長肝腹水癌(Hep-A-22)小鼠存活時(shí)間的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量組比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
不同劑量的Dio與FT-207配伍使用均能明顯提高抑瘤率，Dio與FT-207對(duì)小鼠移植性腫瘤肉瘤(S180)、前胃癌(MFC)、肝癌實(shí)體瘤(H22)肝腹水癌(Hep-A-22)的抑瘤率與單用比較有明顯的抑瘤和生命延長作用，說明Dio明顯增強(qiáng)化療藥FT-207對(duì)小鼠移植腫瘤抑瘤效果。
實(shí)驗(yàn)例3狄奧寧片(Dio)對(duì)化療藥物替加氟片(FT-207)減毒作用的實(shí)驗(yàn)研究1.狄奧寧片(Dio)與化療藥物替加氟片(FT-207)配伍使用對(duì)荷瘤小鼠外周血象及其免疫器官臟器指數(shù)的影響材料與方法動(dòng)物ICR小鼠，體重，20±2g，購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物合格證號(hào)SCXK-(吉)2003-0001瘤株小鼠前胃癌(MFC)，瘤株購自吉林省腫瘤研究所。
藥品及試劑薯蕷皂苷元(Diosgenin，Dio)，白色粉末，規(guī)格純度為95.69％，批號(hào)30000126，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所中藥化學(xué)室提供；替加氟片(FT-207)，規(guī)格50mg/片，批號(hào)040201，上海華聯(lián)制藥有限公司產(chǎn)品；儀器CK2型倒置顯微鏡(日本Olimpars公司)；SB-JB-1B型超凈工作臺(tái)(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠產(chǎn)品)；萬分之一電子天秤廠家北京賽多利斯天平公司型號(hào)Bs210s動(dòng)物血液分析儀生產(chǎn)廠家美國型號(hào)HEMAVET950方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照(CMC 20ml/kg)、FT-207(200mg/kg、100mg/kg和50mg/kg)三個(gè)劑量組；Dio(50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg)三個(gè)劑量組；FT-207+Dio(200mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+12.5mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+12.5mg/kg)。共12組，每組10只，均灌胃給藥。根據(jù)移植性腫瘤研究法，選取移植腫瘤7天左右，腫瘤生長良好，腹部膨隆明顯的小鼠，在超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行腹部皮膚消毒，用一次性無菌采血器經(jīng)腹壁刺入腹腔，抽取腹水，放入無菌燒杯中以生理鹽水稀釋使細(xì)胞呈混懸狀態(tài)，鏡下調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107/ml。于每只實(shí)驗(yàn)小鼠右腋窩皮下接種0.2ml。各組動(dòng)物于接種腫瘤次日隨機(jī)分組并開始給藥，每日1次，隔日稱重，連續(xù)給藥10天.給藥結(jié)束次日，自小鼠眼眶靜脈叢取血，測血象，指標(biāo)為白細(xì)胞總數(shù)(WBC)，紅細(xì)胞(RBC)，血小板(PLT)計(jì)數(shù)。稱重后處死動(dòng)物，剖取脾臟、胸腺，計(jì)算臟器指數(shù)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法胸腺指數(shù)(mg/10g)＝胸腺重量(mg)/體重(g)×10g體重；脾臟指數(shù)(mg/10g)＝脾臟重量(mg)/體重(g)×10g體重。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間t-檢驗(yàn)。
結(jié)果與討論表9.Dio與FT-207配伍應(yīng)用對(duì)荷瘤小鼠外周血象的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表10.Dio與FT-207配伍應(yīng)用對(duì)荷瘤小鼠免疫器官臟器指數(shù)的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)陽性等劑量組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表11.Dio與FT-207配伍應(yīng)用對(duì)荷瘤小鼠外周血象的影響(x±s，n＝12)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表12.Dio與FT-207配伍應(yīng)用對(duì)荷瘤小鼠免疫器官臟器指數(shù)的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)陽性等劑量組比較，*P＜0.05；**P＜0.01***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
從表9～表12Dio與FT-207配伍使用對(duì)FT-207所至荷瘤小鼠白細(xì)胞減少和免疫器官萎縮有明顯的保護(hù)作用，與單用FT-207比較，白細(xì)胞200mg/kg+25mg/kg劑量組提高▲▲P＜0.01而100mg/kg+25mg/kg也提高到▲P＜0.05，紅細(xì)胞，血小板與陽性等劑量組比無統(tǒng)計(jì)意義與對(duì)照組比較雖然不能使其完全恢復(fù)到正常水平，但均有明顯保護(hù)作用。
2.狄奧寧片(Dio)對(duì)化療藥物替加氟片(FT-207)所致荷瘤小鼠骨髓抑制的影響材料與方法動(dòng)物ICR小鼠，20±2g，購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物合格證號(hào)SCXK-(吉)2003-0001。
瘤株小鼠肝癌實(shí)體瘤(H22)，瘤株購自吉林省腫瘤研究所。
藥品及試劑薯蕷皂苷元，白色粉末，規(guī)格純度為95.69％，批號(hào)30000126，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所中藥化學(xué)室提供；替加氟片(FT-207)，規(guī)格50mg/片，批號(hào)040201，上海華聯(lián)制藥有限公司產(chǎn)品；氯化鈣(CaCl2)生產(chǎn)廠家北京市江星化工廠批號(hào)871106-1高氯酸(HClO4)生產(chǎn)廠家天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所批號(hào)20050402儀器酶標(biāo)儀，型號(hào)SPECTRAFLUOR PLUS，廠家澳地利TECAN公司產(chǎn)品；離心機(jī)LPZ5-2產(chǎn)地北京；電熱恒溫水浴鍋生產(chǎn)廠家北京長源實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠型號(hào)HH.SY21-NL方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照(CMC 20ml/kg)、FT-207(200mg/kg、100mg/kg和50mg/kg)三個(gè)劑量組；Dio(50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg)三個(gè)劑量組；FT-207+Dio(200mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+12.5mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+12.5mg/kg)。共12組，每組10只，均灌胃給藥。根據(jù)移植性腫瘤研究法，選取移植腫瘤7天左右，腫瘤生長良好，腹部膨隆明顯的小鼠，在超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行腹部皮膚消毒，用一次性無菌采血器經(jīng)腹壁刺入腹腔，抽取腹水，放入無菌燒杯中以生理鹽水稀釋使細(xì)胞呈混懸狀態(tài)，鏡下調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107/ml。于每只實(shí)驗(yàn)小鼠右腋窩皮下接種0.2ml。各組動(dòng)物于接種腫瘤次日隨機(jī)分組并開始給藥，每日1次，隔日稱重，連續(xù)給藥10天。停藥后次日，脫頸椎處死動(dòng)物，取一側(cè)完整股骨，除凈軟組織，用0.5mmol/L CaCl210ml將全部骨髓沖入離心管中，置4℃冰箱30min，2500rpm離心15min，棄上清，將沉淀物加0.2mol/L HClO45ml充分混合，90℃加熱15min，冷卻，過濾，濾液用酶標(biāo)儀在268nm波長處測定吸光度OD值。用下式計(jì)算每根股骨所含DNA(ug)＝40×5×OD值。
結(jié)果與討論Dio對(duì)FT-207所致荷瘤小鼠骨髓抑制的影響詳見表13、14。
表13.Dio對(duì)FT-207所致荷瘤小鼠骨髓抑制的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表14.Dio對(duì)FT-207所致荷瘤小鼠骨髓抑制的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
FT-207明顯降低荷瘤小鼠骨髓DNA含量，與對(duì)照組比較FT-207含量下降可達(dá)30.2％～41.2％而Dio與對(duì)照組無顯著性差異，與陽性等劑量組比較200mg/kg+25mg/kg與100mg/kg+25mg/kg合用組比有提高骨髓DNA含量▲P＜0.05，其他組有趨勢但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明Dio對(duì)FT-207至骨髓的抑制具有明顯的拮抗作用。
3.狄奧寧(Dio)對(duì)化療藥物替加氟片(FT-207)所致荷瘤小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能的影響材料與方法動(dòng)物ICR小鼠，20±2g，購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物合格證號(hào)SCXK-(吉)2003-0001。
瘤株小鼠肝癌實(shí)體瘤(H22)，瘤株購自吉林省腫瘤研究所。
藥品及試劑薯蕷皂苷元，白色粉末，規(guī)格純度為95.69％，批號(hào)30000126，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所中藥化學(xué)室提供；替加氟片(FT-207)，規(guī)格50mg/片，批號(hào)040201，上海華聯(lián)制藥有限公司產(chǎn)品；印度墨水廠家北京市西中化工廠批號(hào)980301；Na2CO3廠家天津市塘沽化學(xué)試劑廠儀器紫外可見分光光度計(jì)廠家北京普析通用儀器有限責(zé)任公司型號(hào)TU-1800S方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照(CMC 20ml/kg)、FT-207(200mg/kg、100mg/kg和50mg/kg)三個(gè)劑量組；Dio(50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg)三個(gè)劑量組；FT-207+Dio(200mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+12.5mg/kg)；FT-207+Dio(60mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+12.5mg/kg)。共12組，每組10只，均灌胃給藥。根據(jù)移植性腫瘤研究法，選取移植腫瘤7天左右，腫瘤生長良好，腹部膨隆明顯的小鼠，在超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行腹部皮膚消毒，用一次性無菌采血器經(jīng)腹壁刺入腹腔，抽取腹水，放入無菌燒杯中以生理鹽水稀釋使細(xì)胞呈混懸狀態(tài)，鏡下調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107/ml。于每只實(shí)驗(yàn)小鼠右腋窩皮下接種0.2ml。各組動(dòng)物于接種腫瘤次日隨機(jī)分組并開始給藥，每日1次，隔日稱重，連續(xù)給藥10天。末次給藥后1h，根據(jù)0.1ml/10g體重尾靜脈注射20％(V/V)印度墨水，分別于注射2min和10min后從小鼠眼眶靜脈叢取血20ul，移入含2ml，0.1％的Na2CO3溶液的試管中，搖勻后用紫外分光光度計(jì)于680nm處測吸光度(OD)值(以下分別用OD2和OD10來表示2min和10min所取樣品的吸光度值)。并按下式計(jì)算出吞噬指數(shù)K及吞噬系數(shù)αK＝(lgOD2-IgOD10)/(T10-T2)α＝(3√K×體重)/(肝重+脾重)OD2，OD10分別是2min和10min吸光度值，T10-T2兩時(shí)間點(diǎn)血樣的時(shí)間差結(jié)果與討論Dio對(duì)FT-207所致荷瘤小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能的影響詳見表15、16。
表15 Dio對(duì)FT-207所致荷瘤小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表16.Dio對(duì)FT-207所致荷瘤小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲p＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
巨噬細(xì)胞的吞噬率反映著機(jī)體的非特異性免疫功能。非特異性免疫是特異性免疫的基礎(chǔ)，特異性免疫所產(chǎn)生的免疫物質(zhì)又能增強(qiáng)非特異性免疫的作用，因此，增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫對(duì)提高機(jī)體的整個(gè)免疫功能意義重大。從表15、16得出使用藥組小鼠K值呈劑量依賴性升高，但同對(duì)照組相比，(*P＜0.05、***P＜0.001)。表明對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)功能有一定增強(qiáng)作用趨勢，但α值與陽性對(duì)照組等劑量比較無顯著性差異。
4.狄奧寧(Dio)對(duì)化療藥物替加氟片(FT-207)荷瘤小鼠血清溶血素抗體生成的影響動(dòng)物ICR小鼠，20±2g，購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物合格證號(hào)SCXK-(吉)2003-0001。
瘤株小鼠前胃癌(MFC)，瘤株購自吉林省腫瘤研究所。
藥品及試劑薯蕷皂苷元(Diosgenin，Dio)，白色粉末，規(guī)格純度為95.69％，批號(hào)30000126，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所中藥化學(xué)室提供；替加氟片(FT-207)，規(guī)格50mg/片，批號(hào)040201，上海華聯(lián)制藥有限公司產(chǎn)品；綿羊紅細(xì)胞(SRBC)；都氏試劑碳酸氫鈉1.0g，高鐵氰化鉀0.2g，氰化鉀0.05g，蒸餾水1000ml；補(bǔ)體新鮮豚鼠血清綿羊紅細(xì)胞用生理鹽水稀釋濃度達(dá)到10％。
儀器酶標(biāo)儀，型號(hào)SPECTRAFLUOR PLUS，廠家澳地利TECAN公司產(chǎn)品；離心機(jī)LPZ5-2產(chǎn)地北京；電熱恒溫水浴鍋廠家北京長源實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠型號(hào)HH.SY21-NL方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照(CMC 20ml/kg)、FT-207(200mg/kg、100mg/kg和50mg/kg)三個(gè)劑量組；Dio(50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg)三個(gè)劑量組；FT-207+Dio(200mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+12.5mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+12.5mg/kg)。共12組，每組10只，均灌胃給藥。根據(jù)移植性腫瘤研究法，選取移植腫瘤7天左右，腫瘤生長良好，腹部膨隆明顯的小鼠，在超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行腹部皮膚消毒，用一次性無菌采血器經(jīng)腹壁刺入腹腔，抽取腹水，放入無菌燒杯中以生理鹽水稀釋使細(xì)胞呈混懸狀態(tài)，鏡下調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107/ml。于每只實(shí)驗(yàn)小鼠右腋窩皮下接種0.2ml。各組動(dòng)物于接種腫瘤次日隨機(jī)分組并開始給藥，每日1次，連續(xù)8d，于給藥第2d，腹腔注射20％綿羊細(xì)胞懸液0.2ml/只免疫，繼續(xù)給藥6d，于末次給藥后次日，從眼眶取血于離心管內(nèi)，2000rpm離心10分鐘，取血清，用生理鹽水500倍稀釋，樣品管中依次加入稀釋血清1ml與10％綿羊紅細(xì)胞(SRBC)懸液0.5ml，10％的補(bǔ)體1ml，然后置于37℃水浴中溫育10分鐘，在冰浴中終止反應(yīng)，2000rpm離心10分鐘，取上清液1ml，加都氏試劑3ml搖勻，放置10min后，于酶標(biāo)儀540nm波長處比色，測定吸收度。羊紅細(xì)胞半數(shù)溶血時(shí)吸光度的測定取0.25ml5％綿羊細(xì)胞懸液，加都氏試劑至4ml，搖勻，放置10分鐘后，于酶標(biāo)儀540nm波長處比色，HC50＝樣品吸光度值/羊紅細(xì)胞半數(shù)溶血時(shí)吸光度值×稀釋倍數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間t-檢驗(yàn)結(jié)果與討論
Dio對(duì)FT-207荷瘤小鼠血清溶血素抗體生成的影響詳見表17、18。
表17 Dio對(duì)FT-207荷瘤小鼠血清溶血素抗體生成的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表18.Dio對(duì)FT-207荷瘤小鼠血清溶血素抗體生成的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
6.狄奧寧片(Dio)對(duì)替加氟片(FT-207)SRBC所致荷瘤小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響材料與方法動(dòng)物ICR小鼠，20±2g，購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物合格證號(hào)SCXK-(吉)2003-0001。
瘤株小鼠肉瘤(S180)，瘤株購自吉林省腫瘤研究所。
藥品及試劑薯蕷皂苷元，白色粉末，規(guī)格純度為95.69％，批號(hào)30000126，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所中藥化學(xué)室提供；替加氟片(FT-207)，規(guī)格50mg/片，批號(hào)040201上海華聯(lián)制藥有限公司產(chǎn)品；綿羊紅細(xì)胞(SRBC)方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照(CMC 20ml/kg)、FT-207(200mg/kg、100mg/kg和50mg/kg)三個(gè)劑量組；Dio(50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg)三個(gè)劑量組；FT-207+Dio(200mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(100mg/kg+12.5mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+25mg/kg)；FT-207+Dio(50mg/kg+12.5mg/kg)。共12組，每組10只，均灌胃給藥。根據(jù)移植性腫瘤研究法，選取移植腫瘤7天左右，腫瘤生長良好，腹部膨隆明顯的小鼠，在超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行腹部皮膚消毒，用一次性無菌采血器經(jīng)腹壁刺入腹腔，抽取腹水，放入無菌燒杯中以生理鹽水稀釋使細(xì)胞呈混懸狀態(tài)，鏡下調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107/ml。于每只實(shí)驗(yàn)小鼠右腋窩皮下接種0.2ml。各組動(dòng)物于接種腫瘤次日隨機(jī)分組并開始給藥，每日1次，給藥第三天，小鼠左后足墊皮下注射20％的SRBC生理鹽水懸液50ul致敏，于末次給藥后，右后足墊皮下注射同樣劑量的SRBC攻擊，左后足墊皮下注射同樣劑量的生理鹽水對(duì)照，24h后，用千分尺測量左右足墊的厚度差，比較兩組之間的差值觀察受試藥對(duì)遲發(fā)超敏反應(yīng)的影響。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間t-檢驗(yàn)。
結(jié)果與討論Dio對(duì)FT-207 SRBC誘導(dǎo)的荷瘤小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響詳見表19、20
表19.Dio對(duì)FT-207 SRBC誘導(dǎo)的荷瘤小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響(x±s，n＝10)第一批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
表20.Dio對(duì)FT-207 SRBC誘導(dǎo)的荷瘤小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響(x±s，n＝10)第二批

注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。與陽性對(duì)照組等劑量比較，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；▲▲▲P＜0.001。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明膠囊劑的制備取薯蕷皂苷元100克，按按制備膠囊劑常規(guī)方法制成。
實(shí)施例2本發(fā)明片劑的制備取薯蕷皂苷元100克，按按制備片劑常規(guī)方法制成。
實(shí)施例3本發(fā)明和五氟尿嘧啶組合物的制備取薯蕷皂苷元100克，五氟尿嘧啶100克，將薯蕷皂苷元制片劑，五氟尿嘧啶為注射劑。
實(shí)施例4本發(fā)明和紫杉醇組合物的制備取薯蕷皂苷元100克，紫杉醇10克，將薯蕷皂苷元制片劑，紫杉醇為注射劑。
實(shí)施例5本發(fā)明和替加氟組合物的制備。
取薯蕷皂苷元100克，替加氟300克，按制備片劑常規(guī)方法制成片劑。
實(shí)施例5本發(fā)明和優(yōu)福定組合物的制備。
取薯蕷皂苷元100克，優(yōu)福定50克，按制備片劑常規(guī)方法制成片劑。
實(shí)施例6本發(fā)明和多西紫杉醇組合物的制備。
取薯蕷皂苷元100克，多西紫杉醇200克，將薯蕷皂苷元制片劑，多西紫杉醇為注射劑。
權(quán)利要求
1.薯蕷皂苷元在制備對(duì)化療藥物具有增效減毒作用的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人黑色素瘤的治療中具有增效減毒作用。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人宮頸癌的治療中具有增效減毒作用。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人胃癌的治療中具有增效減毒作用。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人乳腺癌的治療中具有增效減毒作用。
6.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)小鼠肉瘤(S180)、小鼠前胃癌(MFC)、小鼠肝癌實(shí)體瘤(H22)、小鼠肝癌腹水瘤(Hep-A-22)的治療中具有增效減毒作用。
7.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，化療藥物為嘧啶類抗癌藥或紫杉類化合物抗腫瘤藥。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，化療藥物為五氟尿嘧啶、替加氟、優(yōu)福定、紫杉醇或多西紫杉醇。
9.一種藥物組合物，包括薯蕷皂苷元和化療藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，化療藥物為五氟尿嘧啶、紫杉醇或替加氟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種薯蕷皂苷元在制備對(duì)化療藥物具有增效減毒作用的藥物中的應(yīng)用。屬于薯蕷皂苷元的新的藥物用途。薯蕷皂苷元在化療藥物對(duì)人黑色素瘤、人宮頸癌、人胃癌、人乳腺癌的治療中具有增效減毒作用。薯蕷皂苷元與化療藥配合使用，具有抗腫瘤作用增強(qiáng)和較強(qiáng)的減毒、增效作用。不僅降低了化療藥的用量，也意味著在某種程度上降低了化療藥對(duì)腫瘤患者產(chǎn)生的毒副作用。由此可擴(kuò)大應(yīng)用人群，進(jìn)而產(chǎn)生較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07J71/00GK1931173SQ20061001724
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2006年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日
發(fā)明者陳聲武, 宋宇, 孫曉波, 李光子, 劉大鵬 申請(qǐng)人:吉林天藥科技有限公司