專利名稱：烷氧基萘和萘醌類吡喃碳糖苷化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種萘醌類(萘醌或萘氫醌)碳糖苷化合物、制備所說萘醌類碳糖苷化合物的中間體和它們的制備方法，具體地說，涉及一種萘醌類(萘醌或萘氫醌)吡喃碳糖苷化合物、制備所說萘醌類吡喃碳糖苷化合物的中間體和它們的制備方法。
背景技術(shù)：
胡桃醌(5-羥基-1，4-萘醌，結(jié)構(gòu)如式A所示)存在于核桃楸樹的青果皮中，而核桃揪的青果皮在民間中醫(yī)藥方中經(jīng)常作為一種抗癌藥物使用。從核桃楸中提取分離出的胡桃醌，對于S180實體瘤、小鼠腹水型肝癌和自發(fā)性乳腺癌有明顯的抑制活性。胡桃醌也已應(yīng)用于治療消化系統(tǒng)腫瘤，尤其對食道癌、胃癌均有顯著療效。胡桃醌和它的衍生物5，8-二羥基萘醌，對魚是一種毒素，它的LD50極低，它在線粒體的氧化磷酸化過程中能起到抑制作用，都是能量轉(zhuǎn)移的抑制劑。此外胡桃醌還可以添加到化妝品和牙膏中，作為殺菌劑使用。顯然胡桃醌的應(yīng)用非常廣泛，已越來越受到人們的重視。
從胡桃醌的結(jié)構(gòu)看，既有氫鍵給體的酚羥基，又有氫鍵受體的羰基，能在體內(nèi)與受體良好的相互作用。但是動物實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠服用該類藥物后體重明顯下降，并發(fā)生腹瀉的現(xiàn)象。由此可見，盡管胡桃醌顯示了很多特殊的生理活性，但由于其自身的毒副作用而大大限制了它在臨床上的應(yīng)用，同時由于生物體對其吸收較差也影響了藥效的發(fā)揮。如果對其進行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾，則有可能得到低毒高效的抗癌藥物先導(dǎo)物。
根據(jù)文獻Chinese Chemical Letters，2003，14(5)，489-490報道，一種自山茱萸植物中提取的α-四氫萘酮類衍生物(如式B所示化合物)具有良好的PTP1B抑制活性，IC50值為66.7μmol/L，是一類潛在的治療II型糖尿病和肥胖癥的藥物。Journal of Pharmaceutical Science，1978，67(4)，562-563報道了一類1，4-萘醌的四乙?；擒疹愌苌?如式C、D或E所示化合物)具有良好的抗Ehrilich腹水腫瘤活性。
碳糖苷化合物為糖基與配基通過“C-C”鍵相連的化合物，與通過“C-O”、“C-N”和“C-S”等鍵連接相比，其穩(wěn)定性更高(尤其表現(xiàn)在體內(nèi)抗酶解和抗代謝，及體外抗酸解方面)。
鑒于此，本發(fā)明設(shè)計并合成了萘醌類(萘醌或萘氫醌)吡喃碳糖苷化合物，為萘醌類碳糖苷新藥的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一在于，提供一種萘醌類(萘醌或萘氫醌)吡喃碳糖苷化合物；本發(fā)明目的之二在于，提供一種用于制備所說萘醌類吡喃碳糖苷化合物的中間體；本發(fā)明目的之三在于，提供一種制備上述萘醌類吡喃碳糖苷化合物的方法。
本發(fā)明所說的萘醌類(萘醌或萘氫醌)吡喃碳糖苷化合物，其結(jié)構(gòu)如式(1)或式(2)所示 式(1)或式(2)中，R為 其中Ac表示乙酰基 以下如無特別說明，Ac均表示乙酰基。
一種用于制備本發(fā)明所說的萘醌類吡喃碳糖苷化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)如式(3)所示
式(3)中，R為 R1為C1-C6的烷氧基。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的R1為C1～C3的烷氧基，最佳的R1為甲氧基(CH3O)。
合成本發(fā)明所說的萘醌類吡喃碳糖苷化合物的合成路線如下
其中R1為C1～C6的烷氧基； 制備本發(fā)明所說的萘醌類吡喃碳糖苷化合物的方法，其主要步驟是首先由1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖[化合物(4)]或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖[化合物(5)]和1，4-對二烷氧基萘[化合物(6)]反應(yīng)制得化合物(3a)(本發(fā)明所說中間體之一)；然后將化合物(3a)經(jīng)氧化制得目標物之一、化合物(1a)，將化合物(1a)經(jīng)還原制得目標物之二、化合物(2a)；最后將化合物(1a)和化合物(2a)分別經(jīng)醇解制得目標物之三、化合物(1b)和化合物(2b)。
或，將化合物(3a)先經(jīng)醇解制得化合物(3b)(本發(fā)明所說中間體之二)，然后再將化合物(3b)經(jīng)氧化制得目標物化合物(1b)。
具體實施例方式
(1)1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘和1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)萘的反應(yīng)將1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖和1，4-對二烷氧基萘(推薦使用1，4-對二甲氧基萘)溶于CH2Cl2或CHCl3，攪拌下投入三氟乙酸銀(AgOTfa)，然后滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，在15-60℃下反應(yīng)4-8小時，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取、柱層析和重結(jié)晶分離純化，分別得到淺紅褐色固體1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)萘，
其中，1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖或1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖和1，4-對二烷氧基萘、AgOTfa和SnCl4的摩爾比為1∶(1.6～2.2)∶(1.0～1.6)∶(0.1～0.5)，優(yōu)選的摩爾比為1∶2∶1.5∶0.1；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為25℃～60℃；重結(jié)晶采用混合溶劑乙醚∶石油醚為2∶1或二氯甲烷∶乙醚為3∶1(體積比)。
(2)2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌和2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌的合成將由步驟(1)所合成的1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘溶于乙腈或四氫呋喃，加入硝酸鈰銨((NH4)2Ce(NO3)6，CAN)的水溶液，室溫攪拌40～100分鐘，分別得到目標產(chǎn)物2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌。
其中，1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)萘與硝酸鈰銨的摩爾比為1∶(3～5)，優(yōu)選1∶3。
(3)2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌和2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氫醌的合成將步驟(2)所合成的2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌溶于CHCl3，加入低亞硫酸鈉(Na2S2O4)的水溶液，室溫下劇烈攪拌15～45分鐘，反應(yīng)物經(jīng)萃取、柱層析純化后得淺紅褐色泡沫狀產(chǎn)物，即2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氫醌。
其中，2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌與Na2S2O4的摩爾比為1∶(4～8)；優(yōu)選的摩爾比為1∶6。
(4)2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氫)醌和2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氫)醌的合成a)堿性條件下脫除保護基將步驟(3)所合成的2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氫)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氫)醌在氬氣保護下加入甲醇鈉的甲醇溶液，室溫下攪拌30～90分鐘，然后加入過量的酸性陽離子交換樹脂IR-120+，攪拌過濾，濾液減壓濃縮后柱層析純化得紅褐色糖漿狀產(chǎn)物，即2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氫)醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氫)醌；其中，2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氫)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氫)醌與甲醇鈉的摩爾比為(5～8)∶1，優(yōu)選的摩爾比為6∶1。
b)酸性條件下脫除保護基將步驟(3)所合成的2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氫)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氫)醌在氬氣保護下加入新鮮制備的乙酰氯的甲醇溶液，室溫下靜置或攪拌一周，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得紅褐色糖漿狀產(chǎn)物，即2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氫)醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氫)醌；其中，2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氫)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氫)醌與乙酰氯的摩爾比為(6～10)∶1，優(yōu)選的摩爾比為8∶1。
或?qū)⒉襟E(1)所合成的1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘溶于甲醇，氬氣保護下加入甲醇鈉的甲醇溶液，室溫攪拌30～60分鐘，減壓除去甲醇，殘留物經(jīng)柱層析提純得白色固體，即1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘。
其中1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)萘與甲醇鈉的摩爾比為(6～10)∶1，優(yōu)選摩爾比為8∶1。
將1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘分別經(jīng)硝酸鈰銨(CAN)氧化可制得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，具體如下將1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘加入硝酸鈰銨(CAN)的水溶液，室溫攪拌40～90分鐘，減壓除去水，殘留物經(jīng)柱層析純化得黃色固體，即目標產(chǎn)物2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌。
其中，1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘與硝酸鈰胺的摩爾比為1∶(3～5)，優(yōu)選的摩爾比為1∶3。
本發(fā)明設(shè)計及合成的碳糖苷化合物與天然或化學(xué)合成的生物活性糖苷有較好的化學(xué)和結(jié)構(gòu)相似性，糖基為天然存在的無毒副作用的葡萄糖或半乳糖，配基為具有活性羰基的萘醌、具有氫鍵給體作用酚羥基的萘氫醌。經(jīng)體外藥理活性測試，其中多個化合物顯示PTP1B抑制活性和很好的抗腫瘤活性，因此有望作為先導(dǎo)物進行進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，由此得到新型的高效低毒的生物活性化合物，具有潛在的抗糖尿病、抗腫瘤新藥開發(fā)前景。
以下將通過實施例對本發(fā)明作進一步的闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容而非限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1(1)1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)萘的合成將342.1mg(0.8766mmol)1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖和330.0mg(1.753mmol)1，4-對甲氧基萘溶于10mL CH2Cl2，25℃下避光攪拌數(shù)分鐘至原料完全溶解，然后加入三氟乙酸銀(AgOTfa)290.44mg(1.315mmol)，保持25℃，氬氣保護下滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，持續(xù)反應(yīng)4～5小時，TLC檢測顯示反應(yīng)基本結(jié)束，加入14mL飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌10～15min，抽濾除無機物，濾液用二氯甲烷萃取數(shù)次，二氯甲烷萃取液以飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鎂干燥，抽濾除去硫酸鎂，濾液減壓除去溶劑后柱層析分離，洗脫劑為依次為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1或3∶2(V/V)進行洗提，得1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘，用乙醚和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶得淺紅褐色固體274.1mg，收率59.6％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下淺紅褐色固體，m.p.70-73℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.3＝-17.3084(c＝0.5350，CHCl3)，Rf＝0.45(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.23，8.05(2d，2H，J＝8.28和8.15Hz，Ar-H5’，H8’)，7.53(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.76(s，1H，Ar-H3’)，5.56(t，1H，J＝9.41和10.07Hz，H3)，5.44(t，1H，J＝9.22和9.41Hz，H4)，5.30(t，1H，J＝10.15和9.22Hz，H2)，5.13(d，1H，J＝10.15Hz，H1)，4.27(dd，1H，J＝5.19和12.44Hz，H6a)，4.15(dd，1H，J＝1.95和12.44Hz，H6b)，4.01(s，3H，OCH3)，3.97(m，1H，H5)，3.94(s，3H，-OCH3)，2.08，2.05，2.05，2.03(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)171.35，171.02，170.33，169.78(4C，-C＝O，-OAc)，153.04(C4’，Ar)，149.49(C1’，Ar)，128.80，127.82，127.50，126.91，124.07，123.26，122.90(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，102.12(C2’)，77.08(C5)，75.48(C3)，74.88(C1)，71.58(C2)，69.60(C4)，64.04，63.28(2C，-OCH3)，56.42(C6)，21.42，21.36，21.36，21.13(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+541.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+541.1684，計算值541.1686該化合物在濃度為500μM時對蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制率為24.16％(2)1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘的合成取步驟(1)所得到的1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)萘91.5mg(0.1765mmol)溶于3mLCH3OH，加入0.5mL0.1M CH3ONa的CH3OH溶液，室溫攪拌35min，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液減壓濃縮后柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1(V/V)，得1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘，以無水乙醚重結(jié)晶后的白色晶體60.1mg，產(chǎn)率97.17％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下白色晶體，m.p.80-83℃(乙醚)，[α]D22.6＝2.3333(c＝0.54，CH3OH)，Rf＝0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.20，8.07(2d，2H，J＝8.26和8.30Hz，Ar-H5’，H8’)，7.60(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.96(s，1H，Ar-H3’)，4.87(d，1H，J＝9.71Hz，H1)，3.98(s，3H，-OCH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，3.85～3.56(2m，重疊，6H，H2，H3，H4，H5，H6a，H6b，)13C-NMR(D2O，125.77MHz)154.95(C4’，Ar)，150.87(C1’，Ar)，130.56，130.22，129.57，129.09，128.36，124.99，124.73(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，105.36(C2’，Ar)，83.12(C5)，80.26(C3)，78.27(C1)，75.70(C2)，72.64(C4)，66.11，63.66(2C，-OCH3)，58.77(C6)MS(ESI)m/e[M+23]+373.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+373.1259，計算值373.1263(3)2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌的合成取步驟(1)所得到的1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)萘280.0mg(0.5400mmol)溶于2mL乙腈，加入硝酸鈰胺(CAN)956.7mg(1.745mmol，3eq)的水溶液3mL，室溫攪拌約60分鐘，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液經(jīng)二氯甲烷萃取后有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓除去溶劑后柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2(V/V))，得到產(chǎn)物2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌219.8mg，產(chǎn)率83.32％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下黃色針狀晶體，m.p.159-162℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.1＝-10.8966(c＝0.58，CHCl3)，Rf＝0.55(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.08(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.56(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.12(s，1H，Ar-H3’)，5.41(t，1H，J＝10.17和8.57Hz，H3)，5.18(t，1H，J＝9.34和10.17Hz，H4)，5.05(t，1H，J＝9.78和9.34Hz，H2)，4.87(d，1H，J＝9.78Hz，H1)，4.27(dd，1H，J＝4.87和12.48Hz，H6a)，4.16(dd，1H，J＝2.0和12.48Hz，H6b)，3.86(m，1H，H5’)，2.10，2.05，2.02，1.87(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)185.23，184.13(2C，-C＝O，萘醌)，171.35，170.78，170.33，170.21(4C，-C＝O，-OAc)，146.70(C2’)，136.70，134.85，134.72，132.52，127.18，127.09(6C，Ar)，77.01(C5)，74.50(C3)，73.33(C2)，72.88(C1)，69.06(C4)，62.77(C6)，21.44，21.31，21.30，21.14(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+511.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+511.1218，計算值511.1216該化合物對7402(腫瘤細胞株)生長有很好的抑制作用，IC50值為60μg/mL；對A375癌細胞株抑制作用迅速有效，IC50值為22.6μg/mL；在濃度為500μM時對PTP1B的抑制率為31.56％。
(4)2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌的合成取步驟(3)所得的2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌103.6mg(0.2121mmol)溶于5mL氯仿，加入Na2S2O4256.9mg(1.475mmol，7eq)水溶液5mL，室溫下劇烈攪拌40～60分鐘，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。分離出有機相，水相用氯仿萃取2次，有機相經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，濾液減壓除去溶劑后經(jīng)柱層析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)得到2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌47.6mg，產(chǎn)率45.76％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下淺黃褐色粉末狀固體，Rf＝0.32(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)。
1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.24，8.04(2m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.53(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.49(s，1H，Ar-H3’)，5.37(m，3H，H2，H3，H4)，4.69(d，1H，J＝9.54Hz，H1)，4.37(dd，1H，J＝3.76和12.56Hz，H6a)，4.20(dd，1H，J＝2.05和12.56Hz，H6b)，3.93(m，1H，H5)，2.16，2.08，2.01，1.84(4s，12H，-OAc)。
(5)2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌的合成a)堿性條件下脫除保護基取步驟(4)所得的2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌129.4mg(0.2638mmol)在氬氣保護下加入0.5mL 0.1M甲醇鈉的甲醇溶液，室溫下攪拌30～40分鐘，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，然后加入略過量的酸性陽離子交換樹脂IR-120+，攪拌15分鐘后過濾，濾液減壓濃縮后經(jīng)柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌78.3mg，產(chǎn)率92.1％。
b)酸性條件下脫除保護基取步驟(4)所得的2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌321.5mg(0.6555mmol)溶于10mL甲醇，在氬氣保護下加入0.8mL新鮮制備的乙酰氯，室溫下靜置或攪拌一周，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌146.9mg，產(chǎn)率69.53％；產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下紅褐色糖漿狀物，Rf＝0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.13(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.56(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.89(s，1H，Ar-H3’)，4.88(d，1H，J＝9.71Hz，H1)，3.85(m，1H，H6b)，3.77(dd，1H，J＝4.53和8.85Hz，H6a)，3.75～3.57(2m，重疊，4H，H2，H3，H4，H5)。
(6)2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌的合成a)硝酸鈰銨(CAN)氧化法取步驟(2)所得的1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘392.6mg(1.121mmol)，加入CAN(1.843g，3.362mmol)的水溶液，室溫攪拌60～90分鐘，減壓除去水，殘留物柱層析純化(氯仿∶甲醇＝8∶1)后再經(jīng)制備板層析分離得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌(式7)，棕紅色漿狀物285.8mg，產(chǎn)率79.5％。
b)氧化銀氧化法取步驟(5)所得的2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氫醌141.9mg(0.4403mmol)溶于2mL異丙醇(或叔丁醇)，加入新鮮制備的氧化銀(Ag2O)867.2mg(3.742mmol，8.5eq)，室溫下攪拌2～4小時，過濾除去固體，濾液減壓濃縮經(jīng)柱層析提純(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌15.2mg，產(chǎn)率10.78％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下棕紅色漿狀物，Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.03，7.98(2m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.81(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.13(s，1H，Ar-H3’)，4.64(d，1H，J＝9.52Hz，H1)，3.88(dd，1H，J＝1.28和11.37Hz，H6a)，3.75(dd，1H，J＝5.05和12.40Hz，H6b)，3.61(t，1H，J＝8.72Hz，H3)，3.57～3.50(m，重疊，3H，H2，H4，H5)。
13C-NMR(D2O，125.77MHz)189.56，187.52(2C，-C＝O，萘醌)，150.50(C2’，Ar)，138.98(C3’，Ar)，137.50，137.29(2C，C7’，C8’，Ar)，134.21，133.79(2C，C9’，C10’，Ar)，129.41，128.77(2C，C5’，C6’，Ar)，82.96(C5)，79.98(C3)，77.18(C2)，76.44(C1)，72.40(C4)，63.63(C6)MS(ESI)m/e[M+23]+343.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+343.0793，計算值343.0794該化合物在濃度為20μg/mL時對PTP1B的抑制率為23.9％。
實施例2(1)1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)萘的合成操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(1)相同，得到1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘，產(chǎn)率為65.0％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下淺紅褐色固體，m.p.109-112℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.1＝+6.9453(c＝3.855，CHCl3)，Rf＝0.45(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.24，8.06(2d，2H，J＝8.21和8.10Hz，Ar-H5’，H8’)，7.63(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.81(s，1H，Ar-H3’)，5.73(t，1H，J＝9.91和10.07Hz，H2)，5.58(d，1H，J＝3.09Hz，H4)，5.29(dd，1H，J＝3.09和9.91Hz，H3)，5.10(d，1H，J＝10.07Hz，H1)，4.21～4.13(m，重疊，3H，H5，H6a，H6b)，4.02，3.95(2s，6H，-OCH3)，2.26，2.02，2.01，1.73(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)171.11，171.01，170.86，169.84(4C，-C＝O，-OAc)，152.94(C4’，Ar)，149.51(C1’，Ar)，128.82，127.79，127.44，126.84，124.35，123.24，122.89(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，102.54(C2’)，75.72(C5)，75.57(C1)，73.36(C3)，68.88(C2)，68.73(C4)，64.00，62.55(2C，-OCH3)，56.40(C6)，21.50，21.34，21.31，21.21(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+541.1HRMS(ESI)m/e[M+Na]+541.1685，計算值541.1686(2)1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘的合成操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(2)相同，得到1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘，產(chǎn)率為58.91％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下白色晶體，m.p.70-72℃(乙醚)，[α]D22.7＝+5.1524(c＝1.05，CH3OH)，Rf＝0.40(為乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.21，8.08(2d，2H，J＝8.43和8.21Hz，Ar-H5’，H8’)，7.60(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.09(s，1H，Ar-H3’)，4.83(d，1H，J＝9.76Hz，H1)，4.08(d，1H，J＝3.3Hz，H4)，4.02(t，1H，J＝9.76和11.4Hz，H2)，4.00，3.91(2s，6H，-OCH3)，3.89(m，1H，H5)，3.83(dd，1H，J＝7.5和3.37Hz，H3)，3.72(d，重疊，2H，H6a，H6b)13C-NMR(D2O，125.77MHz)154.87(C4’，Ar)，150.68(C1’，Ar)，130.46，129.87，129.14，128.97，128.67，124.80，124.73(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，105.47(C2’，Ar)，82.00(C5)，78.68(C3)，77.11(C1)，73.10(C2)，72.00(C4)，65.97，63.83(2C，-OCH3)，58.68(C6)
MS(ESI)m/e[M+23]+373.0HRMS(ESI)m/e[M+23]+373.1265，計算值373.1263(3)2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌的合成操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(3)相同，得到2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，產(chǎn)率為94.85％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下黃色針狀晶體，m.p.109-112℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.3＝+4.8684(c＝0.5850，CHCl3)，Rf＝0.55(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.09(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.77(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.21(s，1H，Ar-H3’)，5.53(d，1H，J＝2.67Hz，H4)，5.25(dd，1H，J＝10.14 and 3.2Hz，H3)，5.19(t，1H，J＝10.14and 9.21Hz，H2)，4.86(d，1H，J＝9.21Hz，H1)，4.19～4.06(m，重疊，3H，H6a，H6b，H5)，2.21，2.05，2.00，1.88(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)185.43，184.28(2C，-C＝O，萘醌)，171.09，170.88，170.64，170.59(4C，-C＝O，-OAc)，147.24(C2’)，136.89，134.81，134.69，132.53，127.14，127.04(6C，Ar)，75.48(C5)，72.95(C3)，72.45(C2)，70.86(C1)，68.20(C4)，62.43(C6)，21.38，21.38，21.26，21.22(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+511.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+511.1172，計算值511.1216該化合物明顯抑制7402(腫瘤細胞株)生長，濃度為50μg/ml時已基本殺死所有細胞，其IC50值為33μg/mL；對A375癌細胞株存活的抑制作用迅速有效，IC50值為30.38μg/mL；在濃度為20μg/mL時對PTP1B的抑制率為10.8％。
(4)2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氫醌的合成操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(4)相同，得到2-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氫醌，產(chǎn)率為69.81％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下淺黃褐色粉末狀固體，Rf＝0.32(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)。
1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.25，8.04(2m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.53(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.50(s，1H，Ar-H3’)，5.66(t，1H，J＝10.08和9.88Hz，H2)，5.58(d，1H，J＝3.12Hz，H4)，5.20(dd，1H，J＝10.08和3.2Hz，H3)，4.57(d，1H，J＝9.88Hz，H1)，4.22(dd，2H，J＝1.57和7.21Hz，H6a，H6b)，4.13(m，1H，H5)，2.27，2.21，2.06，1.84(4s，12H，-OAc)。
(5)2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氫醌的合成堿性條件下脫除保護基操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(5)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氫醌，產(chǎn)率為90.0％。
酸性條件下脫除保護基操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(5)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氫醌，產(chǎn)率為87.97％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下紅褐色漿狀物，Rf＝0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.14(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.57(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.01(s，1H，Ar-H3’)，4.83(d，1H，J＝9.71Hz，H1)，4.05(d，1H，J＝2.92Hz，H4)，3.96(t，1H，J＝9.71和9.58Hz，H2)，3.86～3.73(3m，重疊，4H，H3，H5，H6a，H6b)。
(6)2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌的合成a)硝酸鈰銨(CAN)氧化法操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(6)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，產(chǎn)率為78.3％。
b)氧化銀氧化法操作與實施例1對應(yīng)部分步驟(6)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，產(chǎn)率為8.9％。
產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)如下棕黃色獎狀物，Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ7.98(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.81(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.18(s，1H，Ar-H3’)，4.60(s，1H，H1)，4.04(d，1H，J＝2.72Hz，H4)，3.83～3.71(m，重疊，5H，H2，H3，H5，H6a，H6b)。
13C-NMR(D2O，125.77MHz)189.65，187.61(2C，-C＝O，萘醌)，150.82(C2’，Ar)，139.00(C3’，Ar)，137.54，137.31(2C，C7’，C8’，Ar)，134.21，133.77(2C，C9’，C10’，Ar)，129.45，128.80(2C，C5’，C6’，Ar)，82.25(C5)，76.81(C3)，76.72(C1)，74.60(C2)，71.97(C4)，64.04(C6)MS(ESI)m/e[M+23]+343.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+343.0793，計算值343.0794該化合物在濃度為20μg/mL時對PTP1B的抑制率為7.7％。
權(quán)利要求
1.一種萘醌類吡喃碳糖苷化合物，其具有如式(1)或式(2)所示結(jié)構(gòu) 或 式(1)或式(2)中，R為 或 其中，Ac表示乙?；?。
2.一種用于制備如權(quán)利要求1所說的萘醌類吡喃碳糖苷化合物的中間體，其具有如式(3)所示結(jié)構(gòu) 式(3)中，R為 或 R1為C1-C6的烷氧基。
3.如權(quán)利要求2所說的中間體，其特征在于，其中R1為C1～C3的烷氧基。
4.如權(quán)利要求3所說的中間體，其特征在于，其中R1為甲氧基。
5.一種制備如權(quán)利要求1所說的萘醌類吡喃碳糖苷化合物的方法，其特征在于，所說的制備方法的主要步驟是首先由化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)反應(yīng)制得化合物(3a)；然后將化合物(3a)經(jīng)氧化制得目標物之一、化合物(1a)，將化合物(1a)經(jīng)還原制得目標物之二、化合物(2a)；最后將化合物(1a)和化合物(2a)分別經(jīng)醇解制得目標物之三、化合物(1b)和化合物(2b)； 其中R1為C1～C6的烷氧基；Ra為 或 Rb為 或
6.如權(quán)利要求5所說的制備方法，其特征在于，所說的制備方法包括如下步驟(1)將化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)溶于CH2Cl2或CHCl3，攪拌下投入三氟乙酸銀，然后滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，在15-60℃下反應(yīng)4-8小時，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取、柱層析和重結(jié)晶分離純化，得到化合物(3a)；其中，化合物(4)或化合物(5)、化合物(6)、三氟乙酸銀和SnCl4的摩爾比為1∶(1.6～2.2)∶(1.0～1.6)∶(0.1～0.5)；(2)將化合物(3a)溶于乙腈或四氫呋喃，加入硝酸鈰銨的水溶液，室溫攪拌40～100分鐘，得到化合物(1a)；其中，化合物(3a)與硝酸鈰銨的摩爾比為1∶(3～5)；(3)將化合物(1a)溶于CHCl3，加入低亞硫酸鈉的水溶液，室溫下攪拌15～45分鐘，反應(yīng)物經(jīng)萃取、柱層析純化后得化合物(2a)；其中，化合物(1a)與Na2S2O4的摩爾比為1∶(4～8)；(4)將化合物(1a)或化合物(2a)在氬氣保護下加入甲醇鈉的甲醇溶液，室溫下攪拌30～90分鐘，然后加入過量的酸性陽離子交換樹脂IR-120+，攪拌過濾，濾液減壓濃縮后柱層析純化得化合物(1b)或化合物(2b)；其中，化合物(1a)或化合物(2a)與甲醇鈉的摩爾比為(5～8)∶1；或，將化合物(1a)或化合物(2a)在氬氣保護下加入新制備的乙酰氯的甲醇溶液，室溫下靜置或攪拌一周，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化得化合物(1b)或化合物(2b)；其中，化合物(1a)或化合物(2a)與乙酰氯的摩爾比為(6～10)∶1。
7.一種制備如權(quán)利要求2～4中任意一項所說中間體的方法，其特征在于，所說制備方法的主要步驟是首先由化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)反應(yīng)制得化合物(3a)；然后將化合物(3a)醇解得到化合物(3b)； 其中，R1、Ra和Rb的含義與權(quán)利要求5中所述相同。
8.如權(quán)利要求7所說的制備方法，其特征在于，所說制備方法包括如下步驟(1)將化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)溶于CH2Cl2或CHCl3，攪拌下投入三氟乙酸銀，然后滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，在25℃～60℃下反應(yīng)4-8小時，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取、柱層析和重結(jié)晶分離純化，得到化合物(3a)；其中，化合物(4)或化合物(5)、化合物(6)、三氟乙酸銀和SnCl4的摩爾比為1∶2∶1.5∶0.1；(2)將化合物(3a)溶于甲醇，氬氣保護下加入甲醇鈉的甲醇溶液，室溫攪拌30～60分鐘，減壓除去甲醇，殘留物經(jīng)柱層析提純得化合物(3b)；其中化合物(3a)與甲醇鈉的摩爾比為(6～10)∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(氫)萘醌類吡喃碳糖苷化合物、制備所說碳糖苷化合物的中間體和它們的制備方法。所說的碳糖苷化合物具有式(1)或式(2)所示的結(jié)構(gòu)；所說的中間體具有式(3)所示結(jié)構(gòu)。經(jīng)體外藥理活性測試，其中多個化合物顯示PTP1B抑制活性和很好的抗腫瘤活性，因此有望作為先導(dǎo)物進行進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，由此得到新型的高效低毒的生物活性化合物，具有潛在的抗糖尿病、抗腫瘤新藥開發(fā)前景。其中R
文檔編號C07D309/10GK1861589SQ20061002739
公開日2006年11月15日 申請日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者陳國榮, 林麗, 唐燕輝, 薛佳, 賀曉鵬 申請人:華東理工大學(xué)