專利名稱：通過消去反應(yīng)制備腈類的方法
通過消去反應(yīng)制備腈類的方法
腈類是在有機(jī)合成中重要的且可多方面應(yīng)用的中間產(chǎn)物。該化合物類別表現(xiàn)出C，N多重鍵的高反應(yīng)性，經(jīng)此使得不可計(jì)數(shù)的雜羰基反 應(yīng)成為可能。在現(xiàn)代有機(jī)合成中的重要性僅受限于該化合物類別的可 獲得性。用于制備腈類的標(biāo)準(zhǔn)方法是羧酰胺的脫氫作用，其中可以使 用不可計(jì)數(shù)的反應(yīng)試劑如P0C13。
在現(xiàn)代有機(jī)合成中，化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性反應(yīng)試劑的重要性 爆炸性地增加。如果例如在具有大量(部分僅具有極小的反應(yīng)性差異) 的官能基團(tuán)的復(fù)雜分子中將特定的酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺，而在此不影響 其它基團(tuán)(例如手性官能性的差向異構(gòu)化)，不能再使用非選擇性的 方法如SOCh。用于極其選擇性地酰胺鍵的鍵接的高選擇性試劑，其甚 至在多肽中提供突出的無差向異構(gòu)化的選擇性和產(chǎn)率，是丙烷膦酸酐 (T3P )。這種試劑在不同的溶劑中商購可得并易于使用。這種試劑的 性能高，以使得在復(fù)雜分子中鍵接酰胺和肽鍵的問題如今可以被看作 是解決的了。
至今缺乏可相比較的用于將羧酸和N-烷基羧酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的 腈類的問題解決方案。已知的試劑雖然可以實(shí)現(xiàn)所希望的轉(zhuǎn)化，但經(jīng) 常同樣影響其它基團(tuán)。在許多情形下，由于所必須的激烈條件，即使 間隔較遠(yuǎn)的立體中心也被差向異構(gòu)化。
因此很希望具有能通過脫氫作用將羧酸和N-烷基羧酰胺轉(zhuǎn)化為 相應(yīng)的腈類的方法，其同時(shí)具有很高的化學(xué)選擇性，并且此外可在經(jīng) 濟(jì)可行的方法中應(yīng)用。已知的反應(yīng)試劑不能解決這些問題，如一些實(shí) 例所顯示的盡管P0C13與堿的組合可以實(shí)現(xiàn)所述反應(yīng)，但幾乎每個(gè)
可能的官能基團(tuán)同樣與該反應(yīng)試劑反應(yīng)。與二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 同樣可以進(jìn)行所希望的轉(zhuǎn)化，但其中經(jīng)常出現(xiàn)部分差向異構(gòu)化作用； 通常還更糟糕的是作為次級產(chǎn)物形成的二環(huán)己基脲的性質(zhì)，其經(jīng)常不 能或僅通過色傳法分離才可與產(chǎn)物分離。水溶性DCC衍生物的應(yīng)用大 多通過很高的價(jià)格和不易獲得性而在經(jīng)濟(jì)方面是不可行的。
令人驚奇的是，烷基膦酸酐解決了所有這些問題并且是用于通過 脫氫作用將羧酸和N-烷基羧酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的腈類的理想的且高選 擇性的反應(yīng)試劑，其同時(shí)觀察到最大的區(qū)域和立體選擇性和所希望的 無差向異構(gòu)化作用。
本發(fā)明因此涉及用于制備式(II)的腈類的高選擇性方法，
R-C=N (II)
其通過在-30至180℃的溫度范圍下任選地存在有于有機(jī)溶劑中
的堿的情形下使
■ N-烷基羧酰胺(RCO-NHR1)或 ■羧酸的銨鹽(RCOO-NH3R1+)或
■在烷基胺或銨鹽(RCOOH + NH2R1, RCOOH + NH3R1+)存在下的羧酸
其中R為任意經(jīng)取代的直鏈或支化的C1-C12-烷基殘基、C3-C12-環(huán) 烷基殘基、烯基殘基、炔基殘基或芳基殘基或雜芳基殘基，且R1為任 意經(jīng)取代的直鏈或支化的C2-C12-烷基殘基、C3-C12-環(huán)烷基殘基、烯基 殘基、炔基殘基， 與膦酸酐反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述膦酸酐為式(I)的2，4，6-取 代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧雜三膦(phosphinan ) -2， 4， 6-三氧化物，<formula>see original document page 6</formula>
R，彼此獨(dú)立地為開鏈或支化的、飽和或不飽和的、直鏈的d至
de-烷基殘基，特別是C2至d廣烷基殘基或環(huán)狀的G至C16-烷基殘基或
芳基或雜芳基。特別優(yōu)選的是式(I)的膦酸酐，其中R，為甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、正-丁基、2-丁基、異丁基、戊基、己基，特 別是乙基殘基、丙基殘基和/或丁基殘基，特別優(yōu)選丙烷膦酸酐(T3P)。
生成腈類(11)的脫氫作用在此通常在-30至+180匸的溫度范圍下 進(jìn)行，優(yōu)選溫度范圍為0至120°C，特別是+30至+70。C，其中較低的 溫度通常與較高的選擇性相關(guān)聯(lián)。反應(yīng)時(shí)間取決于所使用的溫度并通 常為1至12小時(shí)，特別是3至6小時(shí)。
所述膦酸酐可以作為熔體或溶于溶劑的液體混合物加入反應(yīng)介質(zhì) 中。在此適宜的溶劑是不與膦酸酐產(chǎn)生副反應(yīng)的那些，其為所有非質(zhì) 子有機(jī)溶劑，例如輕石油、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)戊烷、 環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、 二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二乙 基醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它們的混
合物，特別優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、 二曱基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二曱基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二異 丙基醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它們的混合物、更特
別優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二曱 基乙酰胺、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它們的混合物、特
別優(yōu)選THF、乙酸乙酯，或乙酸丁酯。
相對于起始混合物(羧酸)至少以化學(xué)計(jì)量加入膦酸酐，但也可以是過化學(xué)計(jì)量，例如以2: 1的比例。
優(yōu)選如此進(jìn)行反應(yīng)，將相應(yīng)的N-烷基胺預(yù)置于溶劑中，然后加熱 到反應(yīng)溫度并隨后通過計(jì)量加入作為熔體或在前述溶劑中的溶液的膦 酸酐轉(zhuǎn)化為所希望的腈類。
優(yōu)選通過水解和簡單的相分離進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)物的分離，因?yàn)殪⑺狒?的次級產(chǎn)物一般是良好水溶性的。分別根據(jù)待分離的產(chǎn)物的性質(zhì)在此 還可以需要精萃取。所形成的膦酸酐-次級產(chǎn)物原則上不破壞后續(xù)反 應(yīng)，以致直接使用所獲得的反應(yīng)溶液也帶來很好的結(jié)果。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過簡單加熱將羧酸的銨鹽 (RC00-NH3R1+)用膦酸酐以類似上述的方法轉(zhuǎn)化為腈類。由此獲得用于 直接將羧酸轉(zhuǎn)化為腈類的極好的并同樣極其選擇性的方法，其中將任 意的銨鹽加入羧酸并隨后在堿的存在下用膦酸酐轉(zhuǎn)化。
適宜的堿是例如叔胺如三乙胺、三丙胺、芐基二甲胺、N，N-二甲 苯胺或吡啶。所述堿通常基于羧酸以1至5當(dāng)量、優(yōu)選1至3，特別 是1至2當(dāng)量的比例添加。
所述方法還可以如此進(jìn)行，將在烴或酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯中 的待轉(zhuǎn)化的羧酸的溶液或懸浮液與至少一當(dāng)量的N-烷基胺反應(yīng)并隨 后用膦酸酐處理。
所有上述方法方式在同時(shí)無副反應(yīng)和差向異構(gòu)化作用的情形下表 現(xiàn)出很好的產(chǎn)率(典型地90~100%，特別是>95%)。根據(jù)本發(fā)明的 反應(yīng)的選擇性在97~100%，特別是99~100%。
根據(jù)本發(fā)明的方法應(yīng)通過隨后的實(shí)施例說明，而不以此限制本發(fā)
明
實(shí)施例
實(shí)施例1:由苯甲酸生成千腈
將1 mol的苯甲酸、1. 1 mol的叔-丁胺和2 mol的NEt3預(yù)置于 150ml的乙酸乙酯中。在1小時(shí)的過程中計(jì)量加入于乙酸乙酯中的1. 2 mol的T3P溶液(50 % w/w)，隨后在該溫度下再攪拌3小時(shí)。于此時(shí) 刻，反應(yīng)-GC顯示出100%的反應(yīng)。該反應(yīng)混合物加熱至沸騰3小時(shí)， 冷卻至室溫后加入180ml的水并進(jìn)行相分離。將有機(jī)相蒸餾，該反應(yīng) 的所分離的產(chǎn)率為96%、 HPLC-純度為98% (a/a)。
實(shí)施例2:由4-甲氧基苯曱酸-叔-辛酰胺生成4-甲氧基千腈
1 mol的4-曱氧基苯甲酸-叔-辛酰胺和2 mol的NEt3預(yù)置于150 ml 的乙酸乙酯中。計(jì)量加入于乙酸乙酯中的1.2 mol的T3P溶液(50 % w/w)。該反應(yīng)混合物加熱至沸騰3小時(shí)，冷卻至室溫后加入180 ml 的水，并進(jìn)行相分離。將有機(jī)相蒸餾，該反應(yīng)的所分離的產(chǎn)率為96%、 HPLC-純度為98% (a/a)。
實(shí)施例3:由4-氰基苯甲酸-叔-辛酰胺生成對苯二酸二腈 (Terephthalodinitri1 )
1 mol的4-氰基苯甲酸-叔-辛酰胺和2 mol的NEt3預(yù)置于150 ml 的乙酸乙酯中。計(jì)量加入于乙酸乙酯中的1.2 mol的T3P溶液(50 % w/w)。該反應(yīng)混合物加熱至沸騰3小時(shí)，冷卻至室溫后加入180 ml的水，并進(jìn)行相分離。將有機(jī)相蒸餾，該反應(yīng)的所分離的產(chǎn)率為95%、 HPLC-純度為97% (a/a)。
實(shí)施例4:由4-溴代-3，5-二甲氧基苯甲酸-叔-辛酰胺生成4-溴 代-3， 5-二甲氧基節(jié)腈
1 mol的4-溴代-3， 5-二甲氧基苯甲酸-叔-辛酰胺和2 mol的NEt3 預(yù)置于150 ml的乙酸乙酯中。計(jì)量加入于乙酸乙酯中的1.2 mol的 T3P溶液(50 % w/w)。該反應(yīng)混合物加熱至沸騰3小時(shí)，冷卻至室溫 后加入180ml的水，并進(jìn)行相分離。將有機(jī)相蒸餾，該反應(yīng)的所分離 的產(chǎn)率為95%、 HPLC-純度為97%(a/a)。
權(quán)利要求
1.制備式(II)的腈類的方法R-C≡N(II)其通過在-30至180℃的溫度范圍下、任選地存在有于有機(jī)溶劑中的堿的情形下使■N-烷基羧酰胺(RCO-NHR1)或■羧酸的銨鹽(RCOO-NH3R1+)或■在烷基胺或銨鹽存在下的羧酸(RCOOH+NH2R1、RCOOH+NH3R1+)其中R為任意經(jīng)取代的直鏈或支化的C1-C12-烷基殘基、C3-C12-環(huán)烷基殘基、烯基殘基、炔基殘基或芳基殘基或雜芳基殘基，且R1為任意經(jīng)取代的直鏈或支化的C2-C12-烷基殘基、C3-C12-環(huán)烷基殘基、烯基殘基、炔基殘基，與膦酸酐反應(yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，所述膦酸酐為式(I) 的2， 4， 6-取代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧雜三膦-2， 4， 6-三氧化物，<formula>formula see original document page 2</formula> (')R，彼此獨(dú)立地為開鏈或支化的、飽和或不飽和的、直鏈的&至d6-烷基殘基或環(huán)狀的C3至C烷基殘基或芳基或雜芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，R，為甲基、乙基、正 -丙基、異丙基、正-丁基、2-丁基、異丁基、戊基、己基，特別是乙 基殘基、丙基殘基和/或丁基殘基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述膦酸酐為丙烷膦 酸酐。
5. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，將作為熔 體或溶于溶劑的所述膦酸酐加入包含酰胺或甲酰胺的反應(yīng)溶液中。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，加入于非質(zhì)子溶劑中 的膦酸酐，優(yōu)選基于羧酸以1: 1至2: 1的比例。
7. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，將叔胺作 為堿加入反應(yīng)混合物中。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，將三乙胺、三丙胺、 千基二曱胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶作為堿加入。
9. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，基于羧酸， 以1 2當(dāng)量，優(yōu)選1 ~ 1. 2當(dāng)量的比例加入堿。
10. 根據(jù)至少一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于，在加入膦 酸酐之后將反應(yīng)溶液加熱至反應(yīng)溫度。
全文摘要
用于制備式(II)R-C≡N腈類的方法，其通過在-30至180℃的溫度范圍下任選地存在有于有機(jī)溶劑中的堿的情形下使N-烷基羧酰胺(RCO-NHR¹)或羧酸的銨鹽(RCOO-NH₃R¹⁺)或在烷基胺或銨鹽存在下的羧酸(RCOOH+NH₂R¹、RCOOH+NH₃R¹⁺)，其中R為任意經(jīng)取代的直鏈或支化的C₁-C₁₂-烷基殘基、C₃-C₁₂-環(huán)烷基殘基、烯基殘基、炔基殘基或芳基殘基或雜芳基殘基，且R¹為任意經(jīng)取代的直鏈或支化的C₂-C₁₂-烷基殘基、C₃-C₁₂-環(huán)烷基殘基、烯基殘基、炔基殘基，與膦酸酐反應(yīng)。作為膦酸酐特別是使用式(I)的2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧雜三膦-2，4，6-三氧化物。
文檔編號C07C253/20GK101208296SQ200680022714
公開日2008年6月25日 申請日期2006年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月25日
發(fā)明者A·莫伊特, C·伯姆, S·內(nèi)丁格 申請人:齊明藥化