專利名稱：作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的芳基脲衍生物的制作方法
作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的芳基脲衍生物
本發(fā)明涉M化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑、例如所給式的化合物在藥物 制備中的用途。
本發(fā)明 一方面提供下式化合物，
其中
X為被鹵素、M、羥基、 、硝基、(d—8)烷基、(d-8)烷M、 (C3-8) 環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(Cw)烷氧基或(Ci8)烷基胺單或多取代的(Cw8)芳 基，
或與(C3-8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的(Cw8)芳基，
R!、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氯基、硝基、(Ci_8) 烷基和(C,.s)烷氧基，
Ra為(Q—4)烷基、(C3-8)環(huán)烷基，
n為0或從l至8的整數(shù)，
U為單鍵、雙鍵、(C3—8)環(huán)烷基或不存在，
z為整數(shù)1-5，
Y為選自(C"8)芳基和任選稠合的5-6元雜環(huán)體系的環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一 個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，所述環(huán)狀基團(tuán)被下述基團(tuán)單或多取代 鹵素，(d-8)烷基，(<:3-8)環(huán)烷基，
羥基(C一烷基，(d-6)烷氧基羰基，羥基羰基，
(C!-4)烷基羰基氨基，(Cw)烷基氨基羰基，二(Cw)烷基氨基羰基， (Cw8)芳基氨基羰基，(C^8)芳基(d.2)烷基氨基羰基，(C!—4)烷基氨基(d-4)烷基氨基羰基，二(Cw)烷基氨基(C^)烷基氨基羰 基，
(C3-6)環(huán)烷基(Cw)烷基氨基羰基，(Cw8)芳基氨基羰基， (C"8)芳基(d-4)烷基氨基羰基，
雜環(huán)基(Cw)烷基或雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其中至
少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，
(C"8)芳基；或被未取代的或取代的任選稠合的5-6元雜環(huán)體系單或多取 代，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中 X為被鹵素、M、羥基、 、硝基、(Cw)烷基、(Cw)烷氧基、(C3-6)
環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C,-2)烷氧基或(d-4)烷基胺單或多取代的苯基，
或
與(C3-8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的苯基，
Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氛基、硝基、(d_8)
烷基和(Q-8)烷氧基， Ra為(Cu)烷基或(C3.6)環(huán)烷基，
n為0或從1至4的整數(shù)，
U為雙鍵、(C3-8)環(huán)烷基或不存在，
z為從l至4的整數(shù)，
Y為-被下述基團(tuán)單或多取代的苯基卣素、(C^)烷基、(Qj-6)環(huán)烷基、
羥基(Q-4)烷基、(d-6)烷氧基羰基、羥基羰基、
(Cw)烷基羰基氨基、(d-4)烷基氨基羰基、二(Q-4)烷基氨基羰基、 (CV,8)芳基氨基羰基、(C^8)芳基(d-2)烷基氨基羰基、
(d—4)烷基氨基(d-4)烷基M羰基、二(Cw)烷基氨基(CV4)烷基氨基
羰基、
(C3-6)環(huán)烷基(d—4)烷基氨基羰基、(Cw8)芳基氨基羰基、 (Cw8)芳基(d-4)烷基氨基羰基、
雜環(huán)基(C^)烷基或雜環(huán)基M，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，或
未取代或取代的苯基、四唑基、四唑基-甲基、苯并噻喳基、^P?；?、 吡唑基、吹喃基、2，3-二氫-lH,引哚基、吡咬基、1，3，4-哺、唑基、1H-咪唑基、瘞唑基，或 -未取代或取代的噻唑基或吡淀基。 另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 X為-被下述基團(tuán)單至三取代的苯基氟、甲基、甲氧基、羥基、環(huán)丙基 曱氧基，或
-與環(huán)戊基稠合的苯基， 1^、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫和羥基，
Ra為甲基或環(huán)丙基，
n為0或1，
O為雙鍵、環(huán)丙基或不存在， z為從l至4的整數(shù)，
Y為-被下述基團(tuán)單或二取代的苯基溴、氯、甲基、乙基、 羥甲基、羥基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、 甲基羰基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、 二甲基氨基羰基、二甲氨基乙基氨基羰基、 環(huán)丙基甲基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基、節(jié)基氨基羰基、 吡咬-2-基-甲基Ma^、未取代的四唑-5-基、2H-四唑-5-基-甲基、 l-甲基-lH-四唑-l-基、l-曱基-5H-四哇-l-基、被l-曱基-lH-四峻-l-基取代的苯并噻唑-2-基、噻吩-2-基、l-千基-lH-吡唑-4-基、呋喃-2-基、
2，3-二氫-lH-P引咮-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡咬-4-基、四峻-5-基-曱基、
哌啶-l-羰基、嗎啉-4-羰基、
4-甲基-哌溱-l-絲、吡咯烷-l-羰基、甲基取代的1，3，4-氧雜二唑-2-基、被甲基單或二取代的1H-咪唑-2-基、甲基、甲基氨基羰基或二曱基氨基羰基取代的噻唑-2-基、 被2-甲基-四唑-l-基取代的吡咬-3-基、 未取代的苯基或甲基氨基羰基取代的苯基，或
-被甲基、甲基羰基或二甲氨基羰基單或二取代的噻唑-2-基，或 被甲基-四唑基取代的吡啶-3-基。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 n為l， z為3， 口不存在，R3、 R4、 Rs和R6為氬且X、 Y、 R，和R;j如 上所定義。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 n為l， z為3， 、7不存在，R3為羥基，Rj、 Rs和R6為氫且X、 Y、 R,
和R2如上所定義。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 X為被氟或甲基單或二取代的苯基， R,、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫和羥基，
Ra為甲基， n為0或1，
U為雙鍵、環(huán)丙基或不存在， z為1至4整數(shù)，
Y為被甲基、乙基、鹵素、未取代的四唑基、l-甲基-lH-四哇-l-基或1-甲 基-5H-四唑-l-基單或二取代的苯基，或被l-曱基-lH-四唑-l-基取代的苯并 ^唑-2-基。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 -X為被氟或甲基單或二取代的苯基，
U不存在，
n為0， z為3或4，
Ra為甲基，
R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6為氫，而且 Y為被選自下述的基團(tuán)單或二取代的苯基C(w)烷基、
溴、
未取代的或取代的1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基和四唑-l國(guó)基； -X為被氟單取代的苯基， 、^為環(huán)丙基， m為l， n為l， z為l，
Ra為甲基，
R，、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6為氫，而且
Y為被1H-四唑-5-基單取代的苯基； -X為被氟單取代的苯基， ^為雙鍵、
n為1， z為1,
Ra為甲基，
R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6為氬，而且 Y為被1H-四唑-5-基單取代的苯基； -X為被氟單取代的苯基， D不存在， ii為1, z為3，
Ra為甲基，
Ri、 R2、 R3、 R4和Rs為氫，
R6為羥基，而且
Y為被1H-四唑-5-基單取代的苯基。 另一方面，本發(fā)明提供選自下述的化合物
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基]-脲 -1-[3-(1-乙基-111-四唑-5-基)苯基]-3-{4-[(4-氟芐基)曱基氨基1丁基}-脲 -1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1丁基}-3-[3-(1-異丙基-111-四唑-5-基)苯基-脲 -1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]丁基}-3-[3-(1-丙基-111-四唑-5-基)苯基卜脲 _ i畫p，5誦雙誦(l畫甲基-lH-四唑-5-基)苯基畫:5-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-脲
-1-{3-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基丙基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-脲 一 1-{4-(3，4-二曱基芐基)-甲基#^丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四唑-5-基)苯基-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(111-四唑-5-基)苯基卜脲
-1-3-(2-乙基-211-四唑-5-基)苯基]-3-{4-(4-氟芐基)-曱基氨基]丁基)-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(5-甲基-四唑-1-基)苯基卜脲
-l-[3-乙基-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)苯基-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基j丁
基}-脲
-l-[3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基I-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基〉-脲
國(guó)l-(4畫[(3，4畫二甲基芐基)-甲基^J^丁基H-[3曙乙基-5-(l-甲基畫lH-四唑-5誦基) 苯基卜脲
-l-[3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基卜3-(4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基卜 丁基}-脲
-1-(2-{[(4-氟芐基)-甲基氨基]甲基}-環(huán)丙基甲基)-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-脲
一 l-((E)-4-[(4-氟芐基)-甲基氨基I丁-2-烯基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯 基卜脲
-(士)-l-H-[(4-氟芐基)-甲基氨基-3-羥丁基H-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯 基-脲
-H4-[(4-氟千基)-甲基氨基I丁基)-3-[3-((l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-噻吩-2-基)苯基]脲
畫1-{4-[(4畫氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-5-(1-甲基誦111-四唑-5-基)國(guó)聯(lián)苯畫3-基-脲
-l-[3-(l-千基-lH-吡唑-4-基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基卜3-(4-[(4-氟千 基)-甲基氨基]-丁基}-脲
-1-{4-(4-氟芐基)-曱基氨基卜丁基}-3-[3-呋喃-2-基-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
-1-[3-(2，3-二氫-lH畫叼l味-5-基)-5曙(l-甲基-lH-四唑-5畫基)-苯基-3陽(yáng)(4-(4畫氟
節(jié)基)-甲基氨基-丁基}-脲 -N-[3'-(3-(4-[(3,4-二甲基芐基)-甲基氨基]-丁基卜脲基)-5'-(l-甲基-lH-四 唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基+乙酰胺三氟乙酸鹽
一 N-3'-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基l-丁基)-脲基)-5'-(l-甲基-lH-四唑畫5-基)-聯(lián)苯-3-基-乙酰胺鹽酸鹽
-1-{4-[(4-氟節(jié)基)-曱基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-吡啶畫4-基一笨基J一脈
曙1-{4-[(4-氟芐基)畫甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5國(guó)基)-5-吡啶-3-
基-苯基l-脈
-3-(3-H-[(3，4-二甲基芐基)-曱基氨基-丁基)-脲基)-N-曱基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N-甲基-5-(l-甲基-lH-四唑曙5-基)-苯甲酰胺
畫1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲]-丁基}-3-[3-四唑-5-基-曱基1-苯基卜脲三 氟乙酸鹽
-N-[4-溴-3-(3-(4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基)脲基)苯基]乙酰胺
畫N畫[4-氯曙3-(3-(4畫[(4-氟芐基)疆曱基氨基-丁基卜脲基)-苯基- 乙酰胺
-5-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基M-丁基卜脲基)-N，N，N'，N'-四甲基-間苯二甲酰
胺
-5-(3-(4-[(3，4-二甲基節(jié)基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N，N，N'，N'-四甲基-間苯 二甲酰胺
一H4-N-(4-氟-3-甲基-芐基)-N-甲基絲丁基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基) 苯基脲
-1-{4-[(3-氟-4-甲基-千基)-曱基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯 基-脲
-1-{4-[(3，4-二氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
-1-[3，5-雙-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-3-{4-[(4-氟-3,5-二甲基-爺基)-甲基 氨基]-丁基卜脲
國(guó)l-[3，5-雙-(l-甲基畫lH畫四唑-5-基)-苯基]-3陽(yáng)(4畫[(4-氟-3-甲基-節(jié)基)-甲基氨 基-丁基}-脲
-l-[3,5-雙-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基卜3-(4-[(3-氟-4-甲基-節(jié)基)-甲基-氨 基-丁基}-脲
畫l-[3，5-雙-(l漏甲基-lH-四唑-5畫基)畫苯基l-3曙[4畫(茚滿畫5畫基-曱基-甲基絲)-丁 基]-脲
-l-(4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基I-丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]曙 脲
-1-{4-環(huán)丙基-(3，4-二曱基芐基)-氨基1-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N，N-二甲基-5-(1-甲基-lH-四 唑-5-基)-苯甲酰胺
曙N-乙基-3-(3-(4-[(4-氟-芐基)誦甲基-氨基-丁基)-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N-異丙基-5-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)-苯甲酰胺
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基-脲
-1-{4-1(4-氟-芐基)-曱基-氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(嗎啉 -4-羰基)-苯基-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-(1-甲基 -111-四唑-5-基)-苯基]-脲
-l-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(吡咯烷 -l-羰基)-苯基-脲
-^環(huán)丙基曱基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-H-(4-氟芐基)-甲基絲-丁基)-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-N-苯 基-苯曱酰胺
-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)- -吡 啶-2-基曱基-苯曱酰胺
-^芐基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-N-(2-二甲絲乙基)-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-曱基絲1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基 -1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N，N-二甲基-5-(1-甲基 -1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-N-乙基-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基]-丁基卜脲基)-S-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-(3，4-二甲基芐基)-曱基氨基-丁基)-脲基)-N-異丙基-5-(1-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-1-{4-[(3，4-二曱基芐基)-甲基狄]-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(哌 吱-l-羰基)-苯基I-脲
-l-(4-[(3,4-二甲基芐基)-甲基絲卜丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(嗎 啉-4-羰基)-笨基l-脲
-1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基1-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-脲
-l-H-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基j-丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(吡 咯烷-l-羰基)-苯基-脲
-N-環(huán)丙基甲基-3-(3-(4-[(3，4-二曱基芐基)-甲基氨基]-丁基)-脲基)-5-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-N-苯基-苯曱酰胺
-^芐基-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑畫5-基)-N-吡啶-2-基曱基-苯甲酰胺
-N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-脲 基)-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
誦叔丁基陽(yáng)3畫(3-(4畫[(4-氟芐基)畫曱基氨基I-丁基卜脲基)畫5-(l-甲基國(guó)lH畫四唑-5-基)-苯甲酸酯
-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲 酸鹽酸鹽
-乙基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酸酯
一 3-{3-4-(茚滿-5-基-甲基-甲基氨基)-丁基-脲基)-N，N-二曱基-5-(1-甲基 一lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(4-氟-3-曱氧基-芐基)-曱基絲-丁基卜脲基)-N，N-二甲基-5-(1-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-CH4-[(4-氟-3-羥基-芐基)-甲基絲-丁基)-脲基)-N，N-二甲基-5-(l-甲基 一lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(3-環(huán)丙基曱氧基-4-氟芐基)-甲基氨基j-丁基)-脲基)-N，N-二甲基 -5-(1 -曱基-1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
曙1-{4-[(4_氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-羥甲基曙5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)畫 苯基]-脲
-l-H-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基卜3-[3-甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基-脲
-1-[3，5-雙-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-3-{(￡)-4-[(3，4-二曱基-千基)-甲基-氨基-丁-2-烯基}-脲
-1-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲
-1-(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基1-丁基}-
脲曙l-H-(4-氟千基)-甲基氨基-丁基)-3-5-(l國(guó)甲基-lH-四唑-5畫基)-吡啶-3-基-脲
-2-(3-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基1-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸二甲酰胺 -2-(3-{4-[(3，4-二曱基芐基)-曱基氨基1-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸二 甲酰胺
-1-[3-(4，5-二甲基-111-咪唑-2-基)-苯基-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1-丁基}-脲
曙1-3-(4，5-二甲基-111-咪唑-2畫基)-5畫(1-甲基醫(yī)111-四唑國(guó)5誦基)-苯基卜3-{4國(guó)[(4-氟千基)-甲基氨基-丁基}-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-3-3-(5-曱基-[1，3，4噁二唑-2-基)-苯基卜
脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基卜丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4喁二唑-2-基)-5-(1-
甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-脲。
如果本文沒(méi)有另外定義
- 烷基包括(d-8)烷基，例如(d—6)烷基，諸如例如(Cw)烷基；
- 環(huán)烷基包括(Qj-s)環(huán)烷基；諸如例如環(huán)丙基或環(huán)己基；
- 烷氧基包括(Cu)烷氧基，例如(Q-6)烷氧基，諸如例如(Cw)烷氧基；
- 芳基包括(Cw8)芳基，例如苯基；任選地與(C^8)芳基、例如苯基，與 環(huán)烷基，例如環(huán)戊基，或者與雜環(huán)基，例如有5個(gè)環(huán)元素和1個(gè)N作 為雜原子的雜環(huán)基稠合；
- 雜環(huán)基包括具有1至4個(gè)選自S、 O和N的雜原子例如N、 S的5或6 元的芳族或非芳族環(huán)；諸如例如四唑基、吡唑基、呋喃基、吡t基、吡咯 烷基(pyrollidinyl)、哌咬基、哌溱基、嗎啉基、喁唑基、喁二唑基、噻 唑基、^^克基，任選與其它的環(huán)(體系)稠合，例如與一個(gè)或多個(gè)((:6.18) 芳基如苯基稠合，或與雜環(huán)基，如例如吲味基、咪唑基、苯并噻唑基稠合； -卣素包括氟、氯、溴；
-鹵代烷基包括鹵代(Cw)烷基，其中囟素是一個(gè)或多個(gè)閨素，優(yōu)選三氟
曱基；任何基團(tuán)可以是未取代的或取代的，例如被有機(jī)化學(xué)中傳統(tǒng)的基團(tuán)取 代，例如包括選自囟素、卣代烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、羥基、M、 烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、羥基烷基氨基、M烷基^J^、烷基
氨基、二烷基M、具有5或6個(gè)環(huán)元素和1至4個(gè)選自N、 O、 S的雜原 子的雜環(huán)基；(Cw)烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)基有5或6個(gè)環(huán)元素和1至4個(gè) 選自N、 O、 S的雜原子；羥基(d-4)烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)基有5或6個(gè) 環(huán)元素和1至4個(gè)選自N、 O、 S的雜原子；羧基、(d-4)烷基羰基氧基、 氨基(C^)-烷基羰基氧基。
在式I化合物中，每個(gè)單獨(dú)定義的取代基可以是優(yōu)選的取代基，例如 彼此獨(dú)立定義的取代基。
本發(fā)明使用的或提供的化合物在下文中定義為"本發(fā)明化合物"。本 發(fā)明的化合物包括任何形式的化合物，例如游離的形式、鹽的形式、溶劑 合物的形式和鹽及溶劑合物的形式。
在本發(fā)明的另一方面提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。
這些鹽優(yōu)選地包括藥物可接受的鹽，但是也包括藥物不可接受的鹽， 例如用于制備/分離/純化的目的。
本發(fā)明化合物的鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿或堿土 金屬鹽；酸加成鹽包括式I化合物與酸如氫化富馬酸、富馬酸、萘-l，5-磺 酸、鹽酸、氘氯酸(deuterochloricacid)的鹽；優(yōu)選與鹽酸的鹽。
游離形式的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽形式的化合物，反之亦然。 游離形式或鹽形式以及溶劑合物形式的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為游離形式或 鹽形式或非溶劑合物形式的相應(yīng)化合物，反之亦然。
本發(fā)明的化合物可以純異構(gòu)體形式或其混合物形式存在，例如光學(xué)異 構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順/反異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可包含例如不對(duì)稱碳
外消旋體。任何不對(duì)稱碳原子可以(R)-、 (S)-或(R，S)-構(gòu)象存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)象存在。
異構(gòu)體混合物可以用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x，例如根據(jù)與傳統(tǒng)方法相似的方法獲得純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式和任何異構(gòu)體混合物形式的 本發(fā)明化合物。
本發(fā)明亦包括式I化合物的互變異構(gòu)體，其中互變異構(gòu)體可存在。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備式I化合物的方法，其中包括步驟 a.將下式化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中X、 Ra、 R，、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 n和z如上所定義， 與
b.下式化合物
其中z為為保護(hù)基/離去基，
反應(yīng)以獲得式I化合物，并且從反應(yīng)混合物分離獲得的式I化合物。
在式lA或式lB中間體(起始材料)中，官能團(tuán)，如果存在的話，任選為 受保護(hù)形式或鹽形式(如果存在成鹽基團(tuán))。
保護(hù)基團(tuán)(任選存在的)可在適當(dāng)階段除去，例如依照，例如與傳統(tǒng) 方法類似的方法。
由此獲得的式I化合物可轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物，例如，或以游離 形式獲得的式I化合物可轉(zhuǎn)化為式I化合物的鹽，反之亦然。 上述反應(yīng)可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，例如與傳統(tǒng)類似的方法。
式IA或式IB中間體(起始材料)是公知的或可依照，例如與傳統(tǒng)類似的 方法或本文描述的方法進(jìn)行制備。
本文描述的任何化合物，例如本發(fā)明化合物和式IA或式IB中間體可適 當(dāng)?shù)刂苽?，例如依照，例如與傳統(tǒng)類似的方法，或例如本文指定的方法。
本發(fā)明的化合物例如包括式I化合物，顯示藥理活性并因此用作藥物。
例如，式I化合物用于制備治療通過(guò)CCR3介導(dǎo)的病癥的藥物。本發(fā)明的化合物起CCR3受體拮抗劑的作用，由此抑制炎癥細(xì)胞、特 別是嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化并抑制過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明化合物的抑制性 質(zhì)可以在下列試驗(yàn)中得到證實(shí)
在本試驗(yàn)中測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與人 CCR3結(jié)合的影響。表iiA CCR3的重組細(xì)胞通過(guò)在細(xì)胞表面WGA與糖 蛋白的碳水化合物殘基間的特異性相互作用，被麥胚凝集素(WGA)聚乙烯 基甲苯胺(PVT)SPA珠(購(gòu)自Amersham)捕獲。[1251-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化 因子(購(gòu)自Amersham)特異性結(jié)合CCR3受體，使[1251-人嗜酸性粒細(xì)胞趨 化因子與SPA珠非常接近。[1251卜人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子發(fā)射的a粒子 可以通過(guò)接近、^C珠中的熒光團(tuán)使其產(chǎn)生光。溶液中游離的[1251-人嗜酸性 粒細(xì)胞趨化因子與閃爍體距離較遠(yuǎn)而不產(chǎn)生光。因此閃爍計(jì)數(shù)是衡量被試 驗(yàn)化合物抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與CCR3結(jié)合程度的指標(biāo)。
測(cè)定緩沖液的制備將5.96 g HEPES和7.0 g氯化鈉溶解于蒸餾水中， 加入1 M CaCl2水溶液(l mL)和1 M MgCl2水溶液(5 mL)。用NaOH調(diào)節(jié) pH值至7.6，用蒸餾水調(diào)節(jié)使溶液的終體積為1 L。然后，將5 g牛血清 白蛋白和0.1g疊氮化鈉溶于溶液中，配置好的緩沖液在4'C下貯存。在使 用的當(dāng)天，向每50 mL緩沖液中加入COMPLETE頂?shù)鞍酌敢种苿┗旌衔?藥片(購(gòu)自Boehringer)。
勻漿緩沖液的制備將Tris-堿(2.42g)溶解于蒸餾水中，用鹽酸將溶液 pH調(diào)節(jié)至7.6，用蒸餾水將獲得的溶液稀釋成終體積1 L。將配置好的緩 沖液放置在4。C下貯存。在使用的當(dāng)天，向每50 mL緩沖液中加入 COMPLETE頂?shù)鞍酌敢种苿┗旌衔锼幤?br> 膜的制備將穩(wěn)定表達(dá)CCR3的融合鼠嗜堿細(xì)胞白血病(RBL-2H3)細(xì) 胞應(yīng)用無(wú)酶的細(xì)胞分裂緩沖液從組織培養(yǎng)瓶中分離出來(lái)，再懸浮于磷酸緩 沖鹽中。將細(xì)胞離心(800 g, 5分鐘)，離心后的沉淀重新懸浮于水凍的勻 漿緩沖液中，每克細(xì)胞應(yīng)用lmL該緩沖液，在冰上孵育30分鐘。細(xì)胞在 冰上用玻璃研缽和桿研磨10次進(jìn)行勻漿化。將勻漿進(jìn)行離心(800 g， 5分 鐘，4'C),上清液繼續(xù)離心(48，000 g， 30分鐘，4X:),獲得的沉淀再次溶解于含有10。/。(v/v)甘油的勻漿緩沖液中。膜制劑的蛋白含量采用布拉德福 方法(Anal. Biochem. (1976)72: 248)進(jìn)行估計(jì)，將各等份立即冷凍并貯存于 -80"C。
本測(cè)定方法在每孔終體積為250 |uL的OptiplateTM微孔板(購(gòu)自 Canberra Packard)中進(jìn)行。在所選擇的^t孔板的孔中加入50 jliL待測(cè)化合 物的含有5%DMSO的測(cè)定緩沖液溶液(濃度從0.01 nM到10 |iM)。將50 |LiL含有5%DMSO的測(cè)定緩沖液加入到其他選擇孔中以確定總結(jié)合量。將 50 100 nM的人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(購(gòu)自R&D Systems)的含有 5%DMSO的測(cè)定緩沖液溶液加入到其他選擇孔中以確定非特異性結(jié)合 量。每個(gè)孔中均加入50 |xL濃度為250 pM的溶解于含有5%DMSO的測(cè) 定緩沖液的[1251-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(購(gòu)自Amersham)溶液(使其終 濃度為每孔50 pM)， 50 |uL溶于測(cè)定緩沖液的WGA-PVT SPA珠(使其終 濃度為每孔1.0 mg珠)和100 nL濃度為100 ing蛋白溶解于測(cè)定緩沖液(使 其終濃度為每孔10iLig蛋白)的膜制劑。該板在室溫下孵育4小時(shí)，然后用 TopSeal-STM密封帶(購(gòu)自Canberra Packard)按照生產(chǎn)商的說(shuō)明將其密封。 應(yīng)用Canberra Packard TopCountTM閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)其閃爍量，每孔計(jì)數(shù) l分鐘。應(yīng)用常規(guī)方法，由濃度抑制曲線確定產(chǎn)生50。/。抑制(ICso)時(shí)待測(cè)化 合物的濃度。
下文實(shí)施例中的化合物在上述試驗(yàn)中具有低于1|liM的ICs。值。例如， 實(shí)施例1化合物的ICso值為6nM。
相對(duì)于對(duì)a-l腎上腺素受體結(jié)合的抑制而言，實(shí)施例中的大多數(shù)化合 物對(duì)抑制CCR3結(jié)合顯示出選擇性。
本發(fā)明的化合物對(duì)a-l腎上腺素能受體結(jié)合的抑制性質(zhì)可以通過(guò)下列 試發(fā)汪實(shí)
將得自雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)的腦皮質(zhì)切開并用玻璃/ 特氟綸勻化器在IO份冰冷的0.32M蔗糖(含有l(wèi)mMMgCh二7jC合物和 lmMK2HP04)中勻化。細(xì)胞膜于1000 x g離心分離15分鐘，除去沉淀， 重復(fù)離心分離。合并上清液，于18,000 xg離心分離15分鐘。沉淀用10份水進(jìn)行滲壓休克，并置于水上30分鐘。于39,000 x g離心分離懸浮液20 分鐘，再懸浮于含有20 mM Tris的Krebs-Henseleit緩沖液pH 7.4(1.17mM 無(wú)水MgS04， 4.69 mM KC1, 0.7 mM無(wú)水K2HP04， 0.11 M NaCl， 11 mM D-葡萄糖和25mMNaHC03)中，并于-20"C放置2日。然后于20-23C融溶 細(xì)胞膜，通過(guò)18,000 x g離心15分鐘用Krebs-Henseleit緩沖液洗滌3次， 于4C放置過(guò)夜，然后再洗滌3次。將最終的沉淀用玻璃/特氟綸勻化器再 以125ml/100細(xì)胞膜懸浮于相同緩沖液中。取樣本測(cè)定蛋白質(zhì)濃度(采用 Bradford測(cè)定法，以y球蛋白作為標(biāo)準(zhǔn))，剩余各份存放于-80'C待用。
得到的細(xì)胞膜進(jìn)行放射配體結(jié)合測(cè)定分析。該測(cè)定以一式三份進(jìn)行， 采用含有卩25l—HEAT(Amersham)(40pM，Kd: 58.9±18.7 pM)、未標(biāo)記的待 測(cè)化合物和細(xì)胞膜(57.1ing/ml)的96孑L板進(jìn)行，^f^積25(^1(測(cè)定緩沖液含 有50 mM Tris堿和0.9% (w/v) NaCl, pH 7.4)。于37X:溫育板60分鐘后， 經(jīng)Whatman GF/C 96孔板過(guò)濾器快速真空過(guò)濾。每板采用Brandel細(xì) 胞捕獲器(Gaithersburg，MD)，用10ml水冷的測(cè)定緩沖液洗滌3次。
于50。C，將板干燥3小時(shí)。向每孔中加入40inlMicroscint20,于室溫下再 溫育板加分鐘，在Packard TopCount NXTTM閃爍計(jì)數(shù)器上進(jìn)行殘留放射 活性定量分析。
先將待測(cè)化合物的儲(chǔ)備液溶于100%DMSO，并用測(cè)定緩沖液稀釋至 所需濃度，DMSO的濃度為l%(v/v)。采用常規(guī)方法，根據(jù)濃度-抑制曲線 測(cè)定產(chǎn)生50%抑制作用時(shí)的待測(cè)化合物的濃度(ICso)。
考慮到本發(fā)明化合物對(duì)CCR3結(jié)合的抑制作用，本發(fā)明的化合物可以 用于治療由CCR3介導(dǎo)的病癥，特別是炎性或過(guò)敏性病癥。根據(jù)本發(fā)明的 治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明的化合物可應(yīng)用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如能 夠減少組織損傷、支氣管高反應(yīng)性、改變疾病進(jìn)程。本發(fā)明可應(yīng)用于治療 炎性或阻塞性氣道疾病，包括各種類型或起源的哞喘，包括內(nèi)源性(非過(guò)敏 性)哮喘和外源性(過(guò)敏性)哞喘、輕度哞喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管 哞喘、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)性孝喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘導(dǎo)的哮喘。哮喘的治療也凈皮理解為包括對(duì)所有治療對(duì)象的治療，如小于4或5歲的患者，這些患 者出現(xiàn)喘息癥狀并被確診或可能被診斷為"嬰兒喘鳴"，這是醫(yī)學(xué)界重點(diǎn) 關(guān)注的一類病A^，并且現(xiàn)在纟皮確診為初始或早期哮喘階段。(為方使爽見， 該類具體的哞喘病癥被稱為"嬰兒喘鳴綜合征"。)
對(duì)于哮喘的預(yù)防功能可以通過(guò)減少該病發(fā)生頻率或如急性哮喘或支氣 管收縮發(fā)作的劇烈程度、改善肺部功能或改善氣道高反應(yīng)性來(lái)證明。它可 以進(jìn)一步通過(guò)減少對(duì)其它癥狀性治療的需要來(lái)證明，如治療或有目的地限 制或當(dāng)癥狀發(fā)生時(shí)將其中止的治療，例如采用抗炎藥(如皮質(zhì)甾類)或支氣 管擴(kuò)張藥。哮喘預(yù)防的益處特別是在"早J^良作，，(morning dipping)的對(duì) 象中更加顯而易見。"早晨發(fā)作"是一種確診的哮喘綜合征，在很大比例 的哮喘患者中普遍存在，其特點(diǎn)是哮喘通常在遠(yuǎn)離前次癥狀性哮喘治療的 時(shí)間段發(fā)作，例如，在早晨約4-6點(diǎn)。
本發(fā)明可以應(yīng)用的其它的炎性或阻塞性氣道疾病或病癥包括急性肺損 傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性肺阻塞、氣道或肺部疾 病(COPD、 COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與^目關(guān)的呼吸困難、 肺氣肺以及其他藥物特別是p及入藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性的惡化。本 發(fā)明也應(yīng)用于治療各種類型或起源的支氣管炎，包括急性、花生仁吸入性、 卡他性、格魯布性、'隄性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明可以應(yīng)用的另外的炎 性或阻塞性氣道疾病包括各種類型和起源的塵肺(一種炎性、通常為職業(yè)性 肺部疾病，通常伴隨有氣道阻塞，無(wú)論是慢性還是急性，并且由重復(fù)性吸 入粉塵引起)，如鋁質(zhì)沉著病、炭末沉著癥、石棉沉著癥、石末沉著病、鴕 鳥毛塵肺、肺鐵末沉著癥、珪肺病、煙末沉著病和棉屑沉著病。
考慮到其抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性， 本發(fā)明化合物也應(yīng)用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)障礙，如嗜酸性粒細(xì)胞增多， 特別是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)障礙(如涉及肺部組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì) 胞浸潤(rùn))，包括高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，因?yàn)樗鼈兛梢杂绊憵獾篮?或肺， 并且還包括例如呂弗勒綜合征引發(fā)或伴隨氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性障 礙、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、寄生物(特別是后生動(dòng)物)的侵染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多)、支氣管肺部曲霉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜 酸性粒細(xì)胞肉芽腫和藥物反應(yīng)影響氣道而產(chǎn)生的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)障礙。
本發(fā)明化合物也可以用于治療炎性或過(guò)敏性皮膚病癥，例如銀屑病、 接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、白 癜風(fēng)、過(guò)敏性脈管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰齊、獲 得性大皰樣表皮松解以及其它炎性或過(guò)敏性皮膚病癥。
本發(fā)明化合物也可以用于治療其它疾病或病癥，特別是含有炎性成分
的疾病或病癥，例如治療目艮部疾病或病癥(如結(jié)膜炎、干燥性角結(jié)膜炎和 春季結(jié)膜炎)，影響鼻腔的疾病(包括過(guò)敏性鼻炎例如特應(yīng)性、慢性或季節(jié) 性鼻炎)，以及胃腸道炎性病癥(例如炎性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩 病)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和全身性硬化 癥的骨及關(guān)節(jié)疾病，及諸如嚢性纖維化、肺動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、 多發(fā)性硬化癥、糖尿病(I型)、重癥肌無(wú)力、高IgE綜合征及急性和慢 性同種異體移植物排斥，例如心臟、腎臟、肝臟、肺臟或骨髓移植后的其
他疾病o
本發(fā)明化合物在抑制炎癥病癥、例如炎性呼吸道疾病中的有效性可以 在氣道炎癥或其它炎性病癥的動(dòng)物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到證明，
例如以下文獻(xiàn)所述Szarka等人，/ /附附"wo/. Afe,/^A (1997) 202: 49-57; Renzi等人，v4附.及ev.Z)/s, (1993) 148: 932-939; Tsuyuki等人，丄C7/". /wve" (1995) 96: 2924-2931和Cernadas等人(1999)爿附./ l^s/wV". Ce〃 Mo/. 祝o/. 20: 1-8。
本發(fā)明化合物也可以用作聯(lián)合治療劑，與其它藥物物質(zhì)(例如抗炎、支 氣管擴(kuò)張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì))聯(lián)合使用，特別是治療阻塞性或炎性氣 道疾病，例如在上文中上述的那些疾病，例如，它可以作為此類藥物的治 療活性的增效劑或者作為降低此類藥物的所需劑量或可能存在的副作用的 手段。本發(fā)明化合物可以在固定的藥物組合物中與其它藥物混和，或者可 以在其它藥物物質(zhì)施用之前、同時(shí)或之后分別施用。
此類抗炎藥物包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇例如布地奈德、倍氯米;^(beclamethasone)、氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 04/039827或WO 02/00679(特 別是實(shí)施例3、 11、 14、 17、 19、 26、 34、 37、 39、 51、 60、 67、 72、 73、 卯、99和101的化合物)中描述的類固醇類；LTB4拮抗劑例如在US 5451700 中描述的那些，以及LY293111、 CGS025019C、 CP-195543、 SC-53228、 BIIL284、 ONO 4057和SB 209247; LTD4拮抗劑，如孟魯司特、扎魯司 特；多巴胺受體激動(dòng)劑，如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基 -7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基1磺?；?/b>乙基-氨基l乙基l-2(3H)-苯并噻唑 酮及其可藥用鹽(鹽酸鹽為Viozan -AstraZeneca); PDE4抑制劑，如西洛 司特(Ariflo GSK)、羅氟司特(Byk Gulden) 、 V曙11294A(Napp)、 BAY19曙8004(Bayer)、 SCH畫351591(Schering畫Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma) 、 PD189659/PD168787(Parke-Davis) 、 AWD-12-281(Asta Medica) 、 CDC-801(Cdgene) 、 SelCID(TM)CC-10004 (Cdgene)、 VM554/UM565(Vernalis) 、 T-440(Tanabe) 、 KW畫4490(Kyowa Hakko Kogyo)，以及在WO 92/19594、 WO 93/19749、 WO 93/19750、WO 93/19751、 WO 99/16766、 WO 01/13953、 WO 03/104204、 WO 03/104205、 WO 04/000814、 WO 04/000839、 WO 04/005258、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/018431、 WO 04/018449、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/019944、 WO 04/019945、 WO 04/045607和WO 04/037805以及在WO 98/18796和 WO 03/39544中^Hf的那些；A2a激動(dòng)劑，如在EP 409595A2、EP 1052264、 EP 1241176、 WO94/170卯、WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 WO 99/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、 WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、 WO 02/22630、 WO 02/96462、 WO 03/086408、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618、 WO 04/046083中描述的那些；和A2b拮抗劑，如在WO 02/42298中描述的那此類支氣管擴(kuò)張藥物包括抗膽堿能藥物或抗毒覃堿藥物，特別是異丙
托溴銨、氧托溴銨、瘙托溴銨和CHF 4226(Chiesi),和格隆溴銨，還有那 些在WO 01/04118、 WO 02/51841、 WO 02/53564、 WO 03/00840、 WO 03/87094、 WO 04/05285、 WO 02/00652、 WO 03/53966、 EP 424021、 US 5171744、 US 3714357、 US 5171744、 WO 03/33495和WO 04/018422中描 述的藥物；以及P-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，如沙丁胺醇、異丙喘寧、特 布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，特別是福莫特羅和其可藥用鹽， WO 0075114的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，該文獻(xiàn)并入本文中 作參考，優(yōu)選該文獻(xiàn)實(shí)施例中的化合物，特別是下式化合物
及其可藥用鹽以及WO 04/16601的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形 式)，更多的適宜的P-2-腎上腺受體激動(dòng)劑包括例如在JP 05025045、 US 2002/0055651、 WO 93/18007、 WO 99/64035、 WO 01/42193、 WO 01/83462、 WO 02/066422、 WO 02/0704卯、WO 02/076933、 WO 03/24439、 WO 03/72539、 WO 03/42160、 WO 03/91204、 WO 03/42164、 WO 03/99764、 WO 04/11416、 WO 04/16578、 WO 04/22547、 WO 04/32921、 WO 04/33412、 WO 04/37773、 WO 04/37807、 WO 04/39762、 WO 04/39766、 WO 04/45618 和WO 04/46083中描述的那些化合物。
此類聯(lián)合治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗓、對(duì)乙酰氨基酚、 富馬酸氯馬斯汀、異丙噪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索 非那定、activastine、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯 汀和特芬那定，以及在JP 2004107299、 WO 03/99807和WO 04/26841中 z〉開的那些。本發(fā)明的化合物與一種或多種類固醇、P-2激動(dòng)劑、PDE4抑制劑或 LTD4拮抗劑的組合可以用于治療例如COPD或特別是津喘。本發(fā)明化合 物與抗膽堿能藥物或抗毒萆堿藥物、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或 LTB4拮抗劑的組合可以應(yīng)用于治療如哞喘或特別是COPD。
本發(fā)明的化合物與抗炎藥物的其他有用的組合是與其他趨化因子受體 拮抗劑的組合，如CCR-1、 CCR-2、 CCR-4、 CCR-5、 CCR-6、 CCR-7、 CCR-8、 CCR畫9和CCRIO、 CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR5, 特別是CCR5拮抗劑，如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、 SCH-55700 和SCH-D， Takeda拮抗劑如氯化N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯 并環(huán)庚烯-8-基羰基氨基苯基I-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨 (TAK-770)， CCR5拮抗劑在US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、 WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)和WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、 WO 04/018425和WO 04/026873中描述。
根據(jù)上述，本發(fā)明也提供了用于治療CCR3介導(dǎo)的病癥的方法，例如 炎性或過(guò)敏性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病，該方法包括給需要的 個(gè)體、特別是人類個(gè)體施用有效量的前面所描述的游離形式或可藥用鹽形 式的式(I)化合物。
另 一方面，本發(fā)明提供如前面所定義的游離或可藥用鹽形式的式(I)化 合物在生產(chǎn)治療CCR3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述疾病為例如炎性 或過(guò)敏性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，如口月良施用，例如以片?或膠嚢劑的形式；非腸道施用，如靜脈注射；吸入施用，例如治療炎性或 阻塞性氣道疾?。槐莾?nèi)施用，如治療過(guò)敏性鼻炎；局部皮膚施用，如治療 特應(yīng)性皮炎；或直腸施用，如治療炎性腸病。
另一方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，該藥物組合物包括游離形式或 可藥用鹽形式的式I化合物作為活性成分和任選的可藥用的稀釋劑或載 體。該組合物還可以包含聯(lián)合治療藥物，如前面所描述的一種抗炎支氣管 擴(kuò)張藥物或抗組胺藥物。該組合物可以應(yīng)用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑和已知的制藥技術(shù)制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠嚢劑。局部施用的制 劑可以為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或經(jīng)皮遞送系統(tǒng)、如貼劑的形式。吸入 施用的組合物可以包括氣霧劑或其它霧化或干粉制劑。
當(dāng)組合物包含氣霧劑制劑時(shí)，優(yōu)選其中包含例如氫-氟-烷(HFA)拋射 劑，如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且還可以包含一種或多 種本領(lǐng)域已知的助溶劑，如乙醇(至多20%(重量))，和/或一種或多種表面 活性劑，如油酸或脫水山梨糖醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，如乳 糖。當(dāng)組合物包含干粉制劑時(shí)，優(yōu)選該組合物包含顆粒直徑至多IO微米的 式(I)化合物，任選含有用于所需的顆粒分布的稀釋劑或載體，例如乳糖， 以及防止產(chǎn)物由于潮濕而引起性能變差的化合物，如硬脂酸鎂。當(dāng)組合物 包含霧化制劑時(shí)，優(yōu)選其中包含如式(I)化合物或者溶解或者懸浮在溶媒中， 所述溶媒含有水、如乙醇或丙二醇的助溶劑以及可以為表面活性劑的穩(wěn)定 劑。
本發(fā)明包括(A)吸入形式的本發(fā)明的化合物，如氣霧劑或其它霧化組合 物，或者可^il^粒子如微粉化形式的本發(fā)明的化合物；(B)包含吸入形式的 本發(fā)明的化合物的吸入藥物；(C)包括吸入形式的本發(fā)明的化合物及吸入裝 置的藥用產(chǎn)品；和(D)包含吸入形式的本發(fā)明的化合物的吸入裝置。
當(dāng)然，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)采用的本發(fā)明的藥物的劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)例如所治 療的病癥、所需的效果以及施用途徑的不同而不同。通常而言，吸入施用 的適宜的日劑量為0.01-30 mg/kg，而口月良施用的適宜的日劑量為0.01-100 mg/kg。
以下為本文所用縮寫
ACN 乙腈
aq. 水溶液
CH2C12 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二曱基亞砜
EtOAc 乙酸乙酉旨EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
THF 四氬吹喃
TLC 薄層色譜
實(shí)施例 實(shí)施例1:
l-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基H-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-脲
將41 ml溶于THF的曱胺加入到7.05 g溶于150 ml THF的3-硝基 苯甲酰氯中，并且在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。獲得的混合物用EtOAc稀釋， 用H20、鹽水洗滌3次，干燥，過(guò)濾并且濃縮。獲得N-甲基-3-硝基苯甲 酰胺。
將6.62 g溶于200 ml ACN的N-甲基-3-硝基苯甲酰胺加入到2.39 g NaN3中，并且將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0°C。滴入10g三氟甲磺酸酐， 獲得的溶液在該溫度下攪拌3.5小時(shí)。所獲得的反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋 并且倒入lMNaOH中。分離獲得的有機(jī)層，用H20、鹽水洗滌，干燥， 過(guò)濾并濃縮。獲得5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
在N2下，將Pd/C (10%)加入到2.0 g 5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑 于EtOAc (25 ml)和MeOH (75 ml)的溶液中。獲得的反應(yīng)混合物先后用N2 和H2沖洗。在55 psi下進(jìn)行氫化反應(yīng)1小時(shí)，獲得的反應(yīng)混合物通過(guò)硅 藻土層過(guò)濾并且濃縮獲得的濾液。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)。
將0.39 ml氯甲酸苯酯滴入溶于10 ml CH2C12的539 mg 3-(l-甲基 -lH-四唑-5-基)苯胺)和0.81 ml2，6-二甲基吡啶中，獲得的反應(yīng)混合物在環(huán) 境溫度下攪拌2小時(shí)。將獲得的反應(yīng)混合物倒入1.0 M HC1并且用CH2C12 萃取。合并的有^/L層用H20、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨基甲酸苯酯。
將0.83 ml Et3N加入到溶于30 ml ACN的810 mg N-l-(4-氟爺基)-〗V曙l-曱基丁烷-l，4-二胺'2HC1和925 mg 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨基曱酸 苯酯中。獲得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)并濃縮。
獲得1-{4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基}-3-3-(1-曱基-lH-四唑-5-基)苯 基-脲。
MS ESI (M+H)+ = 412。
下述化合物依照與實(shí)施例1所述近似的方法制備 實(shí)施例2:
l-[3-(l-乙基-lH-四唑-5-基)苯基卜3-H-[(4-氟芐基)-甲基Ml丁基!-脲
MS ESI (M+H)=426。
實(shí)施例3:
l-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基卜3-[3-(l-異丙基-lH-四唑-5-基)苯基]-脲
MS ESI (M+H)、440。 實(shí)施例4:
1-{4-[(4-氟芐基)曙甲基氨基]丁基}國(guó)3-[3-(l-丙基畫lH畫四唑-5-基)苯基]畫脲<formula>formula see original document page 30</formula>MS ESI (M+H)=440。 實(shí)施例5:
1-[3，5-雙-(1-曱基-111-四唑-5-基)苯基-3-{4-[(4-氟芐基)-曱基狄]丁基}-脲
N = N
/ \
MS ESI 0M+H)=494。
實(shí)施例6:
l-(3-[(4-氟芐基)-甲基氨基丙基)-3-[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)苯基卜脲
MS ESI (M+H)+ = 398。
實(shí)施例7: l-{4-[(3，4-
脲
<formula>formula see original document page 30</formula>
二曱基芐基)-甲基氨基]丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-<formula>formula see original document page 30</formula>MS ESI (M+H)十-422。 實(shí)施例8: 1-{4-[(4-氟千基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(111-四唑-5-基)苯基1-脲
MS ESI (M+H)=398。
實(shí)施例9:
l-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-3-(4-[(4-氟芐基)-曱基氨基l丁基)-脲
MS ESI (M+H)+ = 426。
實(shí)施例10:
1_{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基丁基}-3-[3-(5-甲基-四唑-1-基)苯基卜脲
在0。C下，將5 g三氟甲磺酸肝加入到3.04 g 3，-硝基苯胺和1.13 g NaN3 于100 mlACN的溶液中。獲得的混合物在該溫度下攪拌3.5小時(shí)。所M 應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并且倒入lMNaOH中。分離獲得的有機(jī)層，干燥， 過(guò)濾并濃縮。獲得5-甲基-l-(3-硝基苯基)-lH-四唑。
在N2下將Pd/C (10%)加入到783 mg 5-甲基-l-(3-硝基苯基)-lH-四唑 于25 mlEtOAc和75 mlMeOH的溶液中。獲得的反應(yīng)混合物用氮?dú)夂蜌?氣沖洗。氫化反應(yīng)在55 psi壓力下進(jìn)行l(wèi)小時(shí)，獲得的反應(yīng)混合物通過(guò)硅 藻土層過(guò)濾并且濃縮獲得的濾液。獲得3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯胺。
將0.49 ml氯甲酸苯酯加入到668 mg 3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯胺和1.0ml 2，6-二甲基吡啶中。獲得的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將 獲得的反應(yīng)混合物倒入1.0 M HC1中并且用CH2C12萃取。合并的有機(jī)層用 水、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯基氨基己 酸苯酯。
將0.21 mlEt3N加入到溶于5 mlACN的201 mg N-l-(4-氟千基)-iY-l-甲基丁烷-l，4-二胺'2HC1和210 mg 3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯基氨基甲酸苯 酯中。獲得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)并濃縮。
獲得1-{4-(4-氟芐基)甲基氨基丁基}-3-[3-(5-甲基-四唑小基)苯基1-脲。
MS ESI (M+H)+ = 412。 實(shí)施例11:
l-[3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基l-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基V 脲
在50。C、攪拌下，將26.7giV-溴琥珀酰亞胺滴入16.7g3-硝基苯甲酸 于50 ml三氟乙酸和20 ml疏酸的溶液中。攪拌所獲混合物16小時(shí)、冷卻、 倒入200 ml冰水中并且用100 ml EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層干燥、 過(guò)濾和濃縮，然后用CH2Cl2研磨，獲得3-溴-5-硝基苯甲酸。
將1 ml N，N-二甲基甲酰胺加入到17.7 g 3-溴-5-硝基苯甲酸和12.55 ml 草酰氯于250 mlCH2Cl2的溶液中，獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小 時(shí)。將所皿應(yīng)混合物濃縮，用100 ml甲苯再濃縮兩次以除去過(guò)量的草 酰氯。將獲得的殘留物溶于100mlTHF，并且在0。下滴入108 ml甲胺于 THF的溶液中。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，過(guò)濾并且濃縮 獲得的濾液。獲得3-溴-7V-甲基-5-硝基苯甲酰胺。在環(huán)境溫度下將1.15 ml NaN3加入到4.6 g 3-溴-7V-甲基-5-硝基苯甲酰 胺于IOO mlACN的混懸液中。將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0。C,然后小 心地加入5.5 g三氟甲磺酸酐中并且在該溫度下攪拌4小時(shí)。獲得的溶液 通過(guò)加入飽和碳酸氬鈉水溶液停止反應(yīng)并且用20 ml EtOAc萃取三次。合 并的有機(jī)層用飽和NaHC03、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
將188 mg四(三苯基膦)鈀(O)加入到溶于5 ml甲苯的460 mg 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑和514 mg三丁基乙烯基錫中。獲得的混合物在 回流下加熱直到通過(guò)TLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)完成(3小時(shí))，并蒸發(fā)溶劑。 獲得l-甲基-5-(3-硝基-5-乙烯基苯基)-lH-四唑。
將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于3 ml MeOH的200 mg l-甲基 -5-(3-硝基-5-乙烯基苯基)-lH-四唑中，并且在氫氣氛下(l大氣壓)攪拌獲得 的反應(yīng)混合物2小時(shí)。過(guò)濾獲得的反應(yīng)混合物并且濃縮獲得的濾液。獲得 乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯胺。
將85 pi 2，6-二甲基吡咬加入到溶于4 ml THF的150 mg乙基-5-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯胺中，并且將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0。C。滴入97 Hi苯基-氯甲酸酯并且在該溫度下攪拌獲得的溶液1.5小時(shí)。所獲混合物用 EtOAc稀釋并且加入0.1MHCl。分離獲得的有機(jī)層并且用0.1MHC1、鹽 水洗滌兩次，干燥，過(guò)濾，濃縮并且用甲苯研磨。獲得苯基-3-乙基-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸酯。
將37 pi Et3N加入到溶于1.0 mlACN的30 mg N-l-(4-氟節(jié)基)-7V畫l曙 曱基丁烷-l，4-二胺'2HCl和925 mg 3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨 基甲酸苯酯中。獲得的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)并濃縮。獲得 l-[3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-3-(4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基卜 脲。
MS(M+H)=441。
與實(shí)施例11所述類似，獲得下述化合物實(shí)施例13: 1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-曱基絲1丁基}-3-[3-乙基-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>
實(shí)施例14: l-3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-3-(4-[(3，4-二甲基節(jié)基)-曱基氨基]丁基}-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>實(shí)施例15: 1-(2-{[(4-氟芐基)-曱基氨基-甲基}-環(huán)丙基甲基)-3-[3-(1-甲基 -lH-四唑-5-基)苯基]-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>
實(shí)施例12: l-[3-溴-5-(l-甲基-lH-四哇-5-基)苯基l-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨 基J丁基)-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>在環(huán)境溫度下，將0.82 ml 4-氟-7V-曱基-節(jié)基胺加入到1.0 ml 2-曱?；?-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯于24 ml乙酸和乙腈(5:1)的溶液中。攪拌20分鐘后， 加入0.48g氰基硼氬化鈉。將獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。通 過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液使獲得的反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并且用20ml EtOAc萃取三次。所獲得的合并有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。 獲得乙基-2-{(4-氟芐基)甲基氨基卜甲基}-1-環(huán)丙烷甲酸酯。
在-78。C下，將6.1 ml溶于環(huán)己烷的二異丁基氫化鋁滴入540 mg 2-{[(4-氟千基)曱基氨基1甲基}-1-環(huán)丙烷曱酸乙酯于10 mlCH2Cl2的溶液 中。攪拌獲得的溶液2小時(shí)，然后用羅謝爾鹽進(jìn)行水性處理。獲得的反應(yīng) 混合物用EtOAc萃取，并干燥、過(guò)濾和濃縮所獲得的合并有機(jī)層。
獲得2-{[(4-氟芐基)甲基氨基甲基}-1-環(huán)丙基甲基醇。
在0。C下，將49 nl甲磺酰氯加入到100 mg 2-{[(4-氟-芐基)曱基氨基
甲基}-1-環(huán)丙基曱基醇和0.12 ml Et3N于4 ml CH2C12的溶液中。30分鐘后 濃縮獲得的反應(yīng)混合物。將獲得的殘留物溶于4 ml DMF，加入585 mg NaN3并且在75。C下加熱該混合物4小時(shí)。使獲得的反應(yīng)混合物冷卻，倒 入10 ml H20并且用15 mlEtOAc萃取5次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合 并有機(jī)層。獲得2-{[(4-氟節(jié)基)曱基氨基甲基}-1-環(huán)丙基甲基疊氮化物。
將79 mg三苯基膦加入到75mg 2-{[(4-氟千基)誦甲基絲甲基卜l-環(huán) 丙基甲基疊氮化物于THF的溶液中并且在回流下加熱所獲溶液2小時(shí)。加 入1滴H20并且在回流下再加熱獲得的混合物2小時(shí)。冷卻獲得的反應(yīng)混 合物并且通過(guò)加入1N HC1酸化。濃縮該混合物，所獲得的殘留物用乙醚 研磨。獲得2-{[(4-氟芐基)甲基-氨基1甲基}-1-環(huán)丙基甲基胺。
將Et3N(2.5當(dāng)量)加入到溶于ACN的2-U(4-氟芐基)甲基氨基甲基卜1-環(huán)丙基甲基胺(l.O當(dāng)量)和3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-氨基甲酸 苯酯(l.l當(dāng)量)中，并且在環(huán)境溫度下攪拌獲得的反應(yīng)混合物18小時(shí)并濃 縮。獲得l-(2-U(4-氟芐基)甲基氨基甲基卜環(huán)丙基甲基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-脲。
MS ESI (M+H)=424。實(shí)施例16: l-KE)-4-[(4-氟芐基)-甲基^J^丁-2-烯基》-3-[3-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)苯基)-脲
將56 mg (E)-A44-氟爺基)-7V-曱基-丁-2-烯-l，4-二胺和70 mg 3-(l-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸苯酯于2 ml無(wú)水DMSO中的混合物在環(huán)境 溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分 配，獲得的水層用EtOAc萃取3次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。 獲得l-((E)-4-l(4-氟芐基)甲基氨基-丁-2-烯基)-3-P-(l-甲基-lH-四唑-5-基) 苯基畫脲。
MS ESI (M+H)+ = 410。
依照與實(shí)施例16所述類似的方法制備下述化合物 實(shí)施例17: l-[3，5-雙-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-3-KE)-4-[(3，4-二甲基 節(jié)基)-甲基氨基-丁-2-烯基}-脲
N = N / \
MS ESI (M+H)+ = 502.22。
實(shí)施例18: (±)-1-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基絲-3-羥丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑 -5-基)苯基1-脲
<formula>formula see original document page 36</formula>在環(huán)境溫度下，將164 nl Et3N加入到108 mg (±)-4-氮基-1-[(4-氟節(jié)基) 甲基氨基l-丁-2-醇雙-三氟乙酸鹽和70 mg苯基-3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸酯于2 ml無(wú)水DMSO的混合物中。在攪拌24小時(shí)后，所 獲混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。獲得的水層用EtOAc 萃取3次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。
獲得(±)-1-{4-[(4-氟芐基)甲基氨基1-3-羥基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四 哇-5-基)苯基-脲。
MS ESI (M+H)+ = 428。
實(shí)施例19: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基絲丁基}-3-[3-((1-甲基-111-四唑-5-基)-5-噢吩-2-基)-苯基卜脲
將0.63 ml三-正丁基(2-噻吩基)錫和130 mg四(三苯基膦)鈀(O)加入到 溶于5 ml甲苯的320 mg 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑中，并且在回 流下加熱3小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。獲得l-甲基-5-(3-硝基 畫5畫嚷吩-2-基)-lH-四唑。
將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于3 ml MeOH的280mg 1-甲基 -5-(3-硝基-5-瘞吩-2-基)-111-四唑中并且在氫氣氛下攪拌30分鐘。獲得的反 應(yīng)混合物在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)玻璃纖維紙過(guò)濾并且濃縮獲得的濾液。獲得 甲基-lH-四唑-5-基)-5-瘞吩-2-基-苯基苯胺。
將0.13 ml氯曱酸苯酯滴入到溶于4 ml THF的257 mg 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-噢汾-2-基-苯基苯胺和0.12 ml 2，6-二甲基p比咬中，所IL^應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并且加入 0.1M HC1。分離獲得的有機(jī)層，用0.1M HC1 (2x)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)， 過(guò)濾并且在減壓下濃縮。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(噻吩-2-基)-苯基氨基曱酸苯酯。
將0.03 ml Et3N加入到溶于1 ml ACN的27 mg N-l-(4-氟千基)-7V-l國(guó) 甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl和36 mg 3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-(嚷汾-2-基)-苯基Jl基甲酸苯酯。獲得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)并濃縮。獲得 l-(4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基)-3-[3-((l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-噻吩-2-基) 苯基脲。
MS ESI (M+H)+ = 494,
實(shí)施例20: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1-丁基}-3-[5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-<formula>formula see original document page 38</formula>
將142 mg苯基硼酸、369 mg碳酸鉀、341 mg四丁基乙酸銨和0.5 mg 乙酸把(II)加入到溶于1 ml水的274 mg 3-溴-5-硝基苯基-l-曱基-lH-四唑 中并且在70 。C下加熱1小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用H20和EtOAc稀釋， 分離獲得的層。水相用EtOAc萃取兩次，將合并的有才M目用鹽水洗滌，通 過(guò)MgS04干燥并濃縮。獲得l-甲基-5-(5-硝基-聯(lián)苯-3-基)-lH-四唑。
將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于5 ml MeOH和10 ml EtOAc的 264 mg l-甲基-5-(5-硝基-聯(lián)苯-3-基)-lH-四唑中，并且在氫氣氛下攪拌3小 時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮濾液。獲得5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基胺。
在0。C下，將0.11 ml氯甲酸苯酯滴入溶于5 mlTHF的216 mg 5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基胺和145 mg碳酸氬鈉中，將獲得的反應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并且加入飽和 碳酸氫鈉水溶液。獲得的7jC相用EtOAc萃取兩次，合并有機(jī)萃取物用鹽7JC 洗滌、干燥并濃縮。獲得[5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基卜氨基甲酸苯基酯。
將0.09 ml Et3N加入到溶于1 ml DMSO的61 mg N-l-(4-氟節(jié)基)-7V-l-甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl和80 mg [5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基I-氨 基甲酸苯基酯中。所獲溶液在80°C下用微波加熱5分鐘。獲得的反應(yīng)混 合物用H20和EtOAc稀釋并且分離獲得的層。7K相用EtOAc萃取兩次， 合并的獲得的有機(jī)萃取物先后用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。
獲得1-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-丁基}-3-[5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基-脲。
MS APCI (M畫H)十=486.41 。
下述化合物依照與實(shí)施例20所述類似的方法制備 實(shí)施例21: l-[3-(l-節(jié)基-lH-吡唑-4-基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲
MS APCI (M+Hr = 568.23。
實(shí)施例22: 1-{4-[(4-氟-節(jié)基)-甲基氨基卜丁基}-3-[3-呋喃-2-基-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基l-脲MS APCI (M+H)十=478.22。
實(shí)施例26: 1-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基#^-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-40
實(shí)施例23: l-[3-(2，3-二氫-lH-吲咮-5-基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基]-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS APCI (M+H)十=529.20。
實(shí)施例24: 1\-[3'-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5'-(1-甲基 -111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基--乙酰胺三氟乙酸鹽
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS APCI (M+H)=555。
實(shí)施例25: 1\-[3'-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5'-(1-甲基-111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基1+乙酰胺鹽酸鹽
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS APCI (M+H) =545。
實(shí)施例26: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-3-[3-(1-甲基-1H-甲唑-5-基)-5-實(shí)施例27: 1-{4-[(4-氟芐基)-曱基^]-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-p比咬-3-基-苯基]-脲
MS APCI (M+H)+ = 489。
p比啶-4畫基-苯基-脲
MS APCI (M+H)=489。
實(shí)施例28:
3-(3-H-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基]-丁基)-脲基)-N-甲基-5-(l-曱基-lH-四 唑-5-基)-苯曱酰胺 <formula>formula see original document page 41</formula>
將64.5 ml草酰氯于DCM的2M溶液加入15 g 5-硝基間苯二甲酸一 甲酯于200 ml DCM和幾滴DMF的混懸液中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí) 后除去溶劑，獲得的殘留物與甲苯共同濃縮兩次。將獲得的殘留物溶于150 ml THF，并且滴加到100 ml冰冷卻的甲胺于THF的2M溶液。所獲混合 物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾獲得的固體并且用THF洗滌，濃縮濾液, 獲得的固體用醚洗滌并且干燥。
獲得N-甲基-5-硝基-間苯二甲氨酸甲酯。在惰性氣氛下，將12.2 ml三氟甲磺酸酐滴入到冰冷卻的4.61 g NaN3 和15.3 g N-甲基-5-硝基-間苯二甲氨酸甲酯于300 ml ACN的混合物中。所 獲混合物在環(huán)境溫度下攪拌卯分鐘并且在飽和碳酸鈉水溶液和EtOAc之 間分配。獲得的水層用EtOAe萃取三次。干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)層。 獲得曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯。將1.16 g LiOH加入到11.7 g 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸 甲酯于100 ml的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，TLC顯示完全轉(zhuǎn) 化。獲得的反應(yīng)混合物在EtOAc和0.1M鹽酸之間分配，干燥并濃縮獲得 的有機(jī)層。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯曱酸。將91.5 ml曱胺(2M，溶于THF)加入到9.13 g 3-(l-甲基-lH-四哇畫5畫 基)-5-硝基-苯甲酸、5.86 g N-羥基苯并三唑和14.0 g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽于100 ml DMF的混合物中。獲得的混合物在環(huán)境溫 度下攪拌20小時(shí)并且在EtOAc和H20之間分配。獲得的水層用EtOAc 萃取兩次，獲得的合并有機(jī)萃取物用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌，干 燥并濃縮。獲得N-甲基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酰胺。 將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于800 ml MeOH的8.78 g N-甲基 -3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酰胺中，并且在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。 TLC顯示起始材料被完全消耗，獲得的混懸液用1000 mlACN稀釋。通過(guò) 過(guò)濾除去催化劑，用ACN /EtOH 1:1洗滌獲得的濾餅并且濃縮獲得的濾液。 獲得3-氨基-N-甲基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺。將3.46 ml氯甲酸苯酯滴加到冰冷卻的6.36 g 3-氨基-N-甲基-3-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺和4.6g碳酸鈉于300mlTHF的混懸液中。30 分鐘后撤掉冰浴，所獲混合物在環(huán)境溫度下再攪拌3小時(shí)。獲得的混合物 用500 ml ACN稀釋并且過(guò)濾。用THF/ACN 1:1洗滌濾餅并且濃縮獲得的 濾液。獲得[3-甲基氨基甲?；?5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-氨基曱酸苯基酯。在惰性氣氛下將3.0 g [3-甲基氨基甲酰基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基-氨基甲酸苯基酯、2.5 g N-l-(3，4-二甲基千基)-N-l-甲基丁烷-l，4-二胺二 鹽酸鹽和3.68 ml三乙胺于25 ml DMSO的混合物加熱到100。C持續(xù)10分 鐘。將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在EtOAc和H20之間分配。 獲得的水層用EtOAc洗滌兩次，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)層。獲得 3-(3-{4-[(3，4-二甲基-芐基)-甲基-氨基卜丁基)-脲基)-N-甲基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺。MS ESI (M+H)+ = 479。下述化合物依照與實(shí)施例28所述類似的方法制備 實(shí)施例29: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N-曱基-5-(l-曱基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 43</formula>MS ESI(M+H)=494。實(shí)施例30: 1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-四唑-5-基-甲基)畫 苯基卜脲三氟乙酸鹽<formula>formula see original document page 43</formula>在有效攪拌下，將2.0 g 3-(硝基苯基)-乙腈、882 mg NaN3、 2.78 g ZnBr2 和30 ml H20的混合物于密封管中加熱到170 。C持續(xù)17小時(shí)。冷卻后的 混合物用3N的鹽酸酸化并且用EtOAc萃取。濃縮所獲得的合并有機(jī)萃取 物，殘留物在有效攪拌下用0.25NNaOH處理。過(guò)濾所獲得的混合物，濾 餅用IN NaOH洗滌。獲得的濾液通過(guò)加入3N HC1酸化，過(guò)濾獲得的固體， 用3N HC1洗滌并且干燥。獲得5-(3-硝基-千基)-四唑。800 mg 5-(3-硝基-節(jié)基)-四唑和催化量的10 %木炭載鈀于50 ml EtOH 的混合物在氫氣氛和環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。所IL^應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土 層過(guò)濾，用EtOH洗滌獲得的濾餅并且濃縮獲得的濾液。獲得3-(四唑-5-基甲基)-苯胺。將470 氯甲酸苯酯滴入到水冷卻的640 mg 3-(四唑-5-基甲基)-苯胺 和620 mg碳酸鈉混合物中。在0。C下攪拌2小時(shí)后，獲得的混合物在飽 和碳酸氬鈉水溶液和EtOAc之間分配，獲得的水層用EtOAc萃取兩次。 獲得的合并有機(jī)萃取物用10%檸檬酸、鹽水洗滌，干燥并濃縮。獲得[3-(2H-四唑-5-基曱基)-苯基卜氨基甲酸苯基酯。在惰性氣氛下，將73 mg [3-(2H-四唑-5-基甲基)-苯基-氨基甲酸苯酉旨、 70 mg N-l-(3，4-二甲基千基)-N-l-曱基丁烷-l，4-二胺二鹽酸化物和63 pl 三乙胺于1 ml DMSO的混合物加熱到100 。C持續(xù)10分鐘。將所^A應(yīng)混 合物冷卻到環(huán)境溫度并且在EtOAc和H20之間分配。獲得的水層用EtOAc 洗滌兩次，干燥并濃縮所獲得的合并有機(jī)層。MS ESI (M-H)+ = 534o實(shí)施例31:1\-[4-溴-3-(3-{4-(4-氟芐基)甲基氨基1丁基}脲基)苯基]乙酰胺1.0 g 4-溴-3-硝基苯胺于20 ml乙酸酐的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分 鐘。濃縮獲得的反應(yīng)混合物。獲得N-(4-溴-3-硝基苯基)乙酰胺。將1.10 g N-(4-溴-3-硝基苯基)乙酰胺溶于2 ml MeOH。加入催化量的 10%活性炭載鈀，獲得的混合物在環(huán)境溫度和大氣壓力下氬化24小時(shí)， 通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮獲得的濾液。獲得N-(3-氨基-4-溴苯基)乙酰胺。將63 mg N-(3-tJ^4-溴苯基)乙酰胺溶于DCM，加入65 mg吡梵和 65 mg氯甲酸苯酯。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，獲得的混合物用1NHC1 停止反應(yīng)。在用DCM徹底萃取后，濃縮獲得的合并有機(jī)層。獲得(5-乙?；被?2-溴苯基)氨基甲酸苯基酯。將24 mg三乙胺加入到31 mg N-(4-氟節(jié)基)-N-甲基丁烷-l，4-二胺二鹽 酸化物和40 mg (5-乙酰基J^-2-溴苯基)氨基甲酸苯基酯于DCM的溶液 中。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 并且用DCM進(jìn)行徹底萃取。濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得N-[4-溴-3-(3-(4-[(4-氟節(jié)基)曱基氨基]丁基)脲基)苯基l乙酰胺。MS ESI (M+H)+ = 467.10。下述化合物依照與實(shí)施例31所述類似的方法制備 實(shí)施例32: ]\-[4-氯-3-(3-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-苯基卜乙酰胺MS ESI (M+H)= 421.18實(shí)施例33: 5-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基絲卜丁基l脲基)-N，N，N'，N'-四甲基-間 苯二甲酰胺向54 mg N-(4-氟節(jié)基)-N-甲基丁烷-l，4-二胺二鹽酸化物和70 mg (3,5-雙-二甲基氨基甲?；交?氨基甲酸苯基酯于2 ml DCM的溶液中加入79 jil三乙胺。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在加入飽和碳酸氫鈉 水溶液后用DCM徹底萃取。濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得5-(3-{4-[(4-氟芐基)甲基氨基丁基)脲基)-N，N，N',N，-四甲基間苯二甲酰胺。MS ESI (M+H)+ = 472.26。N、、CH.下述化合物依照與實(shí)施例33所述類似的方法制備 實(shí)施例34: 5-(3-H-[(3,4-二甲基節(jié)基)-甲基^J^卜丁基卜脲基)-N，N，N'，N'國(guó)四 甲基-間苯二曱酰胺MS ESI (M+H)卞=482.28。實(shí)施例35: l-H-[N-(4-氟-3-甲基-芐基)-N-甲基絲丁基卜3-[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)苯基脲10 ml N-爺基甲基胺、27.3 g N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺和126 mg 碘化鉀于150 ml MeOH的混合物在80 。C下攪拌4小時(shí)。冷卻后，獲得的 混合物在飽和碳酸氬鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取 后，獲得的合并有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。獲得2-[4-(芐基甲基氨基)丁基l異吲哚-l，3-二酮。在環(huán)境溫度下用4.67 g 7jC合肼處理溶于200 ml MeOH的15 g 2-[4-(爺 基甲基M)丁基l異吲哚-l，3-二酮。攪拌3小時(shí)后，另外加入等量的水合肼 并且連續(xù)攪拌3小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑后，獲得的殘留物用EtOAc吸收并過(guò)濾。 濃縮所獲得的濾液并且用沸騰的MeOH/2N NaOH (l:l)處理2小時(shí)。冷卻 后，所獲混合物在鹽水和Et20之間分配。在用Et20徹底萃取后，干燥并 濃縮所獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得N-節(jié)基-N-甲基丁烷-l，4-二胺。溶于50 ml DMSO的5.87 g N-節(jié)基-N-曱基丁烷-l，4-二胺和3.07 g [3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸苯基酯在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。 在用飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc分配后，用EtOAc徹底萃取，獲得的 合并有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。獲得l-[4-(節(jié)基甲基-氨基)丁基l-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基脲。 3.32 g l-[4-(千基甲基-絲)丁基-3-[:Hl-甲基-lH-四唑-5-基)苯基]脲 和催化量的10%活性碳栽把于20 ml溶于Et20的2N HC1和5 ml MeOH 中在70 。C、大氣壓力下氫化4小時(shí)。在冷卻并通過(guò)硅藻土過(guò)濾后，將獲 得的溶液濃縮以獲得粗鹽酸鹽，后者利用飽和碳酸氫鈉水溶液與氬氧化銨 的混合物轉(zhuǎn)化為游離堿。獲得1_(4-甲基氨基-丁基)-3-[3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]脲。 在攪拌下將55 mg三乙酰氧基硼氫化鈉加入到50 mg 1-(4-甲基#^-丁基)-3-[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基l-脲和25 nl 4-氟-3-曱基苯甲醛于1 ml THF的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)后，獲得的混合物在氫氧化 銨和DCM之間分配。在用DCM徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有 機(jī)萃取物。獲得l-(4-N-(4-氟-3-甲基芐基)-N-曱基絲丁基卜3-3-(l-甲基 -111-四唑-5-基)苯基脲。MS ESI (M+H)+ = 426.28。下述化合物依照與實(shí)施例35所述類似的方法制備 實(shí)施例36: 1-{4-1(3-氟-4-甲基-千基)-甲基絲-丁基}-3-3-(1-甲基-111-四唑 -5-基)-苯基-脲MS ESI (M+H)十=426.28。實(shí)施例37: 1-{4-[(3,4-二氟芐基)-曱基氨基-丁基}-3-3-(1-曱基-111-四唑-5-基)畫苯基-脲MS ESI (M+H)+ = 430.25。<formula>formula see original document page 47</formula>實(shí)施例38: l-[3，5-雙-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-3-(4-[(4-氟-3，5-二甲基曙 千基)-甲基氨基-丁基卜脲N=NMS ESI (M+H)+ = 522.34。實(shí)施例41: 1畫[3，5畫雙-(1畫曱基-111-四唑-5漏基)-苯基畫3-4-(茚滿-5畫基-曱基-甲 基-氨基)-丁基-脲實(shí)施例39: l-[3，5-雙-(l-甲基-lH-四唑. 基)-曱基氨基-丁基}-脲-基)-苯基]-3-{4-[(4-氟-3-甲基-千N=NMS ESI (M+H)+ = 508.30,實(shí)施例40: 1-[3，5-雙-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-3-{4-[(3-基)-甲基氨基-丁基}-脲-4-甲基-節(jié)N二NMS ESI (M+H)+ = 530.26,MS ESI (M+H)= 516.29。
實(shí)施例42: 1-{4-環(huán)丙基-(4-氟節(jié)基)-氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
H H 、1 N
88 mg N-環(huán)丙基-N-(4-氟爺基)丁烷-l，4-二胺和100 mg [3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基氣基甲酸苯基酯于2 ml DMSO的混合物在環(huán)境溫度下攪 拌24小時(shí)。在用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)后，用EtOAc徹底萃取， 干燥并濃縮合并的有機(jī)萃取物。獲得1-{4-[環(huán)丙基-(4-氟節(jié)基)氨基丁 基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]脲。
MS ESI (M+H)+ = 438.25。
下述化合物依照與實(shí)施例42所述類似的方法制備 實(shí)施例43: 1-{4-[環(huán)丙基-(3，4-二甲基千基)-氨基]-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四 唑-5-基)-苯基-脲
/ 、N, / \,
HH 、\ N
MS ESI (M+H)+ = 448.26。
實(shí)施例44: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-曱基M]-丁基)-脲基)-N，N-二甲基-5-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺<formula>formula see original document page 50</formula>
將24.3 g 二水合氯化錫(SnCl2)加入到7.3 g 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基苯甲酸甲酯于150 ml MeOH的溶液中。在回流下攪拌2小時(shí)后， 所獲混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底 萃取后，獲得的合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌兩次，千燥并且在減壓下濃 縮。
獲得3-氨基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸甲酯。
將1.94 g三乙胺和5.44 g 二苯基磷?；B氮化物加入到3.89 g 5-(叔丁 氧基羰基-曱基-IU^)戊酸于100 ml甲苯的溶液中。在110 。C下攪拌2小 時(shí)后，將獲得的混合物冷卻到25 。C并且加入3.80 g 3-t^-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸甲酯。將獲得的混合物再加熱到110 。C并且攪拌2小時(shí)， 冷卻，并將獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用 EtOAc徹底萃取后，獲得的合并有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、 干燥并濃縮。
獲得3-{3-[4-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)丁基脲基}-5-(1-甲基-111-四唑 -5-基)苯甲酸甲酯。
在環(huán)境溫度下，2.8 g的3-{3-[4-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)丁基]脲 基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯甲酸甲酯在300:50:50 ml THF/MeOH/H20 中用1.27 g LiOH 7jc合物處理2小時(shí)。將獲得的混合物用IN HC1酸化。在 用EtOAc徹底萃取后，獲得的合并有機(jī)萃取物用1120洗滌、干燥并濃縮。 獲得3-{3-4-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)丁基脲基}-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酸。
將200 mg 3-(3-[4-(叔丁氧基絲-甲基M)丁基l脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸溶于2 ml DMF并且用60 mg 1-羥基苯并三唑、174 mg l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、147 pi N-甲基嗎啉和270 jil二曱胺于THF的2M溶液處理。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)后，所獲混合 物在飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM之間分配。在用DCM徹底萃取后，濃 縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得的殘留物在環(huán)境溫度下用HC1于二"悉烷的 4M '溶液處理3小時(shí)并濃縮。
獲得N,N-二甲基-3-[3-(4-甲基氨基-丁基)-脲基-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)苯曱酰胺鹽酸鹽。
在攪拌下，將41 nl三乙胺和98 mg三乙酰li^硼氫化鈉加入到60 mg N，N-二甲基-3-[3-(4-甲基氨基-丁基)-脲基]-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯甲酰 胺鹽酸鹽和28 mg 4-氟苯甲搭于4 ml DCM的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌 24小時(shí)后，將獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM之間分配。在 用DCM徹底萃取后，濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-(3-{4-[(4-氟節(jié) 基)甲基氨基丁基)脲基)-N，N-二甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯甲酰胺。
<formula>formula see original document page 51</formula>
下述化合物依照與實(shí)施例44所述類似的方法制備 實(shí)施例45: N-乙基-3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-5-(l-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
<formula>formula see original document page 51</formula>
實(shí)施例46: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N-異丙基-5-(l-甲基 一lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺MS ESI (M+H)卞=497.23。
實(shí)施例47: 1-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基卜丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(哌啶-l-羰基)-苯基-脲
MS ESI (M+H)= 523.23。
實(shí)施例48: 1-{4-(4-氟千基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四唑-5-基)_5-(嗎啉-4-羰基)-苯基-脲
MS ESI (M+H)t = 547,12。
實(shí)施例49: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)—5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-脲
<formula>formula see original document page 52</formula>MS ESI (M+H)+ = 538.24。
實(shí)施例50: l-(4-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(吡咯烷-l-羰基)-苯基-脲
<formula>formula see original document page 53</formula>
MS ESI (M+H)+ = 509.18。
實(shí)施例51: 1^-環(huán)丙基甲基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 53</formula>
MS ESI (M+H)十=509.23。
實(shí)施例52: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)-N-苯基-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 53</formula>
MS ESI (M+H)+ = 531.22。
實(shí)施例53: 3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四喳 -5-基)-1\-吡咬-2-基甲基-苯甲酰胺實(shí)施例55: 1\-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1-丁基}-脲 基)_5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)= 526.29。
實(shí)施例56: 3-(3-(4-[(3，4-二曱基節(jié)基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N，N-二甲基 -5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)+ = 493.26。
MS ESI (M+H)= 546.13。
實(shí)施例54: N-芐基-3-(3-H-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基卜脲基)-5-(l-甲基 -1H-四唑-5-基)-笨甲酰胺
MS ESI (M+H)= 545.21。實(shí)施例57: ^乙基-3-(3-{4-(3，4-二甲基千基)-曱基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)十=493.27。
實(shí)施例59: 1-{4-[(3，4-二甲基節(jié)基)-甲基氨基1-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四喳 -5-基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-脲
MS ESI (M+H)+ = 533.27。
實(shí)施例60: 1-{4-[(3,4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四哇 -5-基)-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基1-脲
實(shí)施例58: 3-(3-H-[(3，4-二甲基千基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N-異丙基 -5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯曱酰胺
MS ESI (M+H)+ = 507.29,<formula>formula see original document page 56</formula>
MS ESI (M+H)十=535.26。
實(shí)施例61: 1-{4-[(3，4-二曱基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌溱-1-羰 基)_5-(1 -甲基-1H-四唑-5-基)-苯基-脲
MS ESI (M+H)十=548.30。
實(shí)施例62: 1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四喳 -5-基)-5-(吡咯烷-1 -羰基)-苯基]-脲
MS ESI (M+H)+ = 541.24。
實(shí)施例63: N-環(huán)丙基甲基-3-(3-(4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基)-脲 基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺MS ESI (M+H)+ 二 519.26。
實(shí)施例64: 3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-N-苯基-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)十=541.24。
買施例65: ^芐基-3-(3-{4-[(3，4-二曱基千基)-甲基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)= 555.28。
實(shí)施例66: 3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-N-吡咬-2-基甲基-苯甲酰胺MS ESI (M+H)十=556.27。
實(shí)施例67: N-(2-二曱基絲乙基)-3-(3-(4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲]-丁 基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺
MS ESI (M+H)十=536.22。
實(shí)施例68: 3-P-4-(茚滿-5-基-曱基-甲基氨基)-丁基]-脲基)-N，N-二曱基-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺
<formula>formula see original document page 58</formula> MS ESI (M+H)十=505.31。
實(shí)施例70: 3-(3-{4-[(4-氟-3-羥基-節(jié)基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-民>[-二甲基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
實(shí)施例69: 3-(3-H-[(4-氟-3-甲氧基-芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N，N-二曱基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)+ = 513.26'<formula>formula see original document page 59</formula>MS ESI (M+H)+ = 499.20。實(shí)施例71: 3-(3-{4-[(3-環(huán)丙基甲氧基-4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲 基)-N,N-二甲基-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺<formula>formula see original document page 59</formula>MS ESI (M+H)+= 553.31實(shí)施例72:叔丁基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基 —1H—四唑-5-基)-苯甲酸酯<formula>formula see original document page 59</formula>將9.37 g氫氧化鋰一水合物加入到14.7 g 3-(l國(guó)甲基-lH畫四唑-5畫 基)-5-硝基苯甲酸甲酯于180:60:60 ml THF/MeOH/H20的溶液中。在環(huán)境 溫度下攪拌4小時(shí)后，獲得的混合物用1NHC1酸化。在用EtOAc徹底萃 取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯曱酸。 在環(huán)境溫度下，1.00 g 3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸、312 mg 叔丁醇、795 mg 二環(huán)己基碳二亞胺和47 mg DMAP于20 ml CH2C12中攪 拌24小時(shí)。濃縮獲得的混合物。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸叔丁酯。 在環(huán)境溫度下，使氫氣通過(guò)880 mg 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸叔丁酯和180 mg活性碳載把于40 mlMeOH的漿體鼓泡4小時(shí)。 所獲混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。獲得3-氨基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸叔丁酯。 向400 mg 3-氨基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸叔丁酯和0.332 ml 吡咬于20 mlCH2Ch的水冷卻溶液中加入0.262 ml氯甲酸苯酯。在5"C下 攪拌10分鐘后，所獲混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。 在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-[雙(苯氧基羰基)-氨基-苯甲酸叔丁酯。350 mg 7V陽(yáng)l-(4曙氟千基HV-l-甲基丁烷曙l，4-二胺.2HC1、 694 mg 3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-5-[雙(苯氧基^^)I-M-苯甲酸叔丁酯和0.508 ml三 乙胺于5 mlCH2Cl2的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽 和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取后，千燥并 濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得叔丁基-3-(3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酸酯。MS ESI (M+H)+ = 512.26。實(shí)施例73: 3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四喳 -5-基)-苯甲酸鹽酸鹽在環(huán)境溫度下，將440 mg叔丁基-3-(3-{4-[(4-氟-節(jié)基)-甲基-氨基]-丁基〉-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸酯溶于5 ml二噍烷，并且用5 ml 溶于二^惡烷的4N HC1處理72小時(shí)。濃縮獲得的混合物。獲得3-(3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-絲I-丁基)-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸鹽酸鹽。 MS ESI (M+H)+ = 456.17。實(shí)施例74:乙基-3-(3-{4-[(4-氟千基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酸酯60 mg 3-(3-{4-[(4-氟-節(jié)基)-甲基-氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑 -5-基)-苯甲酸鹽酸鹽于1 ml EtOH的漿體用0.0065 ml濃疏酸處理并且用 微波在130。C下加熱IO分鐘。濃縮該混合物，獲得乙基-3-(3-{4-[(4-氟-千 基)-曱基-氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸酯。MS APCI (M+H)+ = 484.24。實(shí)施例75: l-(4-[(4-氟芐基)-甲基猛-丁基H-[3-羥曱基-5-(l-甲基-lH-四 唑-5-基)-苯基]-脲在O"C下，將40 mllM硼烷/THF配合物加入到5.00 g 3-(l-甲基-lH誦 四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸于100 ml無(wú)水THF的漿體中。獲得的混合物在 回流溫度下攪拌2小時(shí)。冷卻后，加入100 ml IN HC1，獲得混合物在80 。C下攪拌30分鐘。在冷卻并且用EtOAc徹底萃取后，干燥、濃縮獲得的 合并有機(jī)萃取物，并且通過(guò)硅膠色譜純化。獲得[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯基-甲醇。在環(huán)境溫度下，使氫氣通過(guò)115 mg [3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯基-甲醇和10 mg活性碳載4巴于4 ml MeOH的漿體鼓泡6小時(shí)。獲得的 混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。在通過(guò)硅膠色i普分離后，獲得[3-#^-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-甲醇和3-甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯胺。在0'C下，將0.071 ml氯甲酸苯酯加入到57 mg3-#^-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基卜甲醇和0.09 ml吡啶于2 ml CH2C12的混合物中。在環(huán)境 溫度下攪拌60分鐘后，獲得的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在 用CH2Ch徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-羥甲 基-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基l-氨基甲酸苯基酯。70 mg中間體E、 96 mg [3-羥甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-t^ 甲酸苯基酯和0.103 ml Et3N于2 ml CH2C12的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24 小時(shí)。獲得的混合物在稀釋的氫氧化銨和CH2Cl2之間分配。在用CH2C12 徹底萃取后，干燥、濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物，并且通過(guò)硅膠色鐠純化。 所獲得的產(chǎn)物在環(huán)境溫度下于3:1:1 THF/H20/MeOH混合物中用17 mg 氫氧化鋰一水合物處理4小時(shí)。獲得的混合物在稀的氫氧化銨和CH2C12 之間分配。在用CH2Ch徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。 獲得1-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁基}-3-[3-羥甲基-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯基-脲。MS ESI (M+H)+ = 442.25。下述化合物依照與前述實(shí)施例所述類似的方法制備 實(shí)施例76: 1-{4-[(4-氟千基)-曱基氨基-丁基}-3-[3-甲基-5-(1-甲基-111-四唑 -5-基)-苯基-脲MS ESI (M+H)+ = 426.26。實(shí)施例77: 1-(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(4-氟千基)-甲基氨基-丁 基}-脲H H向1.00 g 5-乙酰基-2-^J^-4-甲基噢唑和1.5 ml吡梵的冰冷卻溶液中加 入1.2 ml氯曱酸苯酯。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，獲得的混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用CH2Cb徹底萃取后，干燥并濃縮合并的 有機(jī)萃取物。獲得(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯。200 mg中間體E、 193 mg (5-乙?；?4-甲基-噢唑-2-基)-氨基甲酸苯基 酯和0.287 ml Et3N于5 mlCH2Cl2的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和CH2Cl2之間分配。在用CH2Cl2徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得1-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基卜丁 基}-脲。MS APCI (M+H)+ = 393,19。下述化合物依照與前述實(shí)施例類似的方法制備 實(shí)施例78: 1-(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(3，4-二甲基爺基)-甲基氨 基]-丁基}-脲MS ESI (M+H)+ = 403.20。實(shí)施例79: 1-{4-[(4-他咬-3-基l-脲芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-力<formula>formula see original document page 63</formula>向5.00 g 5-溴煙酸于30 ml DMF的溶液中加入1.99 g曱胺鹽酸鹽、 3.31 g 1-羥基苯并三唑、9.54 g l-(3-二甲M丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 和8,04mlN-甲基嗎啉。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)后，獲得的混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的 合并有機(jī)萃取物。獲得5-溴-N-甲基-煙酰胺。向水冷卻的1.1 g 5-溴-N-曱基-煙酰胺于50 ml無(wú)水ACN的溶液中加 入0.67g疊氮化鈉。攪拌30分鐘后，加入0.86ml三氟甲磺酸酐，所獲混 合物在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘。接著，加入0.67g疊氮化鈉。30分鐘后， 加入2.58 ml三氟甲磺酸酐。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)并且 用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲 得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-吡啶。1,4 g 3-溴-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-吡咬和288 mg五水合硫酸銅于20 ml 25。/。氨水中的溶液以微波150。C加熱4小時(shí)。濃縮該混合物。獲得5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-吡咬-3-基胺。在0。C下，將0.572 ml氯甲酸苯酯加入到400 mg 5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-吡咬-3-基胺和0.54 ml吡咬于3 ml CH2C12的混合物中。在環(huán)境溫度下 攪拌10分鐘后，獲得的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得[5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯。162 mgiy-l-(4-氟節(jié)基)-7V-l-甲基丁烷-l，4-二胺2HCl、 169 mg [5-(l國(guó)甲 基-lH-四唑-5-基)-吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯和0.235 ml Et3N于3 ml CH2C12的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氬鈉 水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的 合并有機(jī)萃取物。獲得l-(4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-丁基卜3-[5-(l-甲基-lH-四唑畫5-基)-吡咬-3-基卜脲。MS ESI ,H)+ = 413.18。實(shí)施例80: 2-(3-{4-[(4-氟爺基)-曱基#^]-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸向1.00 g 2-#^-4-甲基-蓉唑-5-甲酸乙基酯、0.957 ml Et3JV和1.73 g 二 碳酸二叔丁酯于30 ml THF的溶液中加入65 mg 二曱基^J^比咬。在環(huán)境 溫度下攪拌2小時(shí)后，通過(guò)加入1NHC1將所獲混合物調(diào)整為pH6。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得2-叔丁氧基羰基氨基-4-曱基-噻唑-5-甲酸乙基酯。
將1.52 g 2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-曱酸乙基酯溶于3:1:1 THF/H20/MeOH混合物中。加入1.09 g氬氧化鋰一水合物，獲得的混合 物在50。下攪拌24小時(shí)。在冷卻且加入IN HC1后，用EtOAc完全萃取獲 得的混合物。干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸。
向1.00 g 2-叔丁氧基絲絲-4-甲基-噻唑-5-甲酸于30 mlDMF的溶 液中加入375 mg甲胺鹽酸鹽、518 mg 1-羥基苯并三唑、1.49 g l-(3-二甲氨 基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和2.61 ml N-乙基-二異丙基胺。在環(huán)境溫度 下攪拌24小時(shí)后，所獲混合物用飽和碳酸氬鈉水溶液停止反應(yīng)。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得(5-二甲基氨基甲?；?4-甲基-瘞哇-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
在環(huán)境溫度下，800 mg (5-二甲基M甲?；?4-甲基-噻唑-2-基)-氨基 曱酸叔丁酯在二5悉烷中用15ml4NHCl處理24小時(shí)。濃縮該混合物，獲 得2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸二甲酰胺鹽酸鹽。
在0°C下，向609 mg 2-氨基-4-甲基-嚷唑-5-甲酸二甲酰胺鹽酸鹽和 0.65 ml吡啶于10 mlCH2Cl2的混合物中加入0.691 ml氯甲酸苯酯。在環(huán)境 溫度下攪拌10分鐘后，獲得的混合物用飽和碳酸氬鈉水溶液停止反應(yīng)。在 用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得(5-二曱基氨基甲酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯。
65200 mg 7V-l-(4-氟節(jié)基)-7V-l-曱基丁烷-l，4-二胺2HCl、 216 mg (5-二曱 基脈甲酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-絲甲酸苯基酯和0.290 ml Et3N于3 ml CH2Cl2的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氬鈉 水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取后干燥并濃縮獲得的合 并有機(jī)萃取物。獲得2-(3-{4-[(4-氟-千基)-甲基-氨基]-丁基}-脲基)-4-甲基-瘞喳-5-甲酸二甲酰胺。
MS ESI (M+H)+ = 422.18。
下述化合物依照與前述實(shí)施例所述類似的方法制備 實(shí)施例81: 2-(3-{4-[(3，4-二甲基千基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑 -5-甲酸二甲酰胺
MS ESI (M+H)十=432.24。
實(shí)施例82: l-[3-(4,5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-苯基-3-(4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨 基1-丁基}-脲
lg 3-硝基苯甲醛、419|il 2，3-丁二酮、3.61g乙酸銨和5ml乙酸在120。C 下微波加熱5分鐘。獲得的混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，干燥并濃縮。獲得4，5-二曱基-2-(3-硝基-苯基)-lH-咪唑。
在0°C下，溶于60ml ACN的910 mg 4，5-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-lH-咪唑用1.13 g 二碳酸二叔丁酯和665 mg 4-二甲氨基吡啶處理。所獲溶液 在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。獲得的混合物用EtOAc稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥并濃縮。
獲得4,5-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-咪唑-1-曱酸叔丁基酯。 將1.12 g 4，5-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-咪唑-1-甲酸叔丁酯(tert-and ) 在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。獲得的混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮濾液。 獲得2-(3-氨基-苯基)-4，5-二甲基-咪唑-l-曱酸叔丁基酯。 將18 mg三光氣溶于5 ml CH2C12并且冷卻到-78。。緩慢地加入51mg 2-(3-氨基-苯基)-4，5-二甲基-咪唑-l-甲酸叔丁酯和74 |il三乙胺于2ml CH2Cl2的溶液。攪拌所獲得的混合物l小時(shí)，溫?zé)岬江h(huán)境溫度并濃縮。將 殘留物溶于7 ml CH2C12，并且在環(huán)境溫度下緩慢地加入50 mg 7V-l-(4-氟 千基)-7V-l-曱基丁烷-l，4-二胺'2HCl和150 pl三乙胺于2 ml 12<:12的溶液。 攪拌所獲溶液18小時(shí)。該混合物用CH2Cl2稀釋，用鹽水洗滌，干燥并濃 縮。獲得2-[3-(3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-絲1-丁基}-脲基)-苯基卜4，5-二曱基-咪唑-l-甲酸叔丁酯。
25 mg 2-[3-(3-{4-(4-氟-芐基)-曱基-絲-丁基}-脲基)-苯基-4，5-二甲 基-咪唑-l-曱酸叔丁酯于5 ml MeOH的溶液在環(huán)境溫度下用5 ml鹽酸 (5M，于1120中)處理30分鐘。濃縮所獲得的混合物。獲得l-[3-(4，5-二甲 基-111-咪唑-2-基)-苯基-3-{4-[(4-氟-芐基)-曱基-氨基1-丁基}-脲。 MS ESI (M+H)+ = 424.30。
下述化合物依照與實(shí)施例82所述類似的方法制備 實(shí)施例83: l-3-(4，5-二曱基-lH-咪唑-2-基)-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯 基卜3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲
<formula>formula see original document page 67</formula>
MS APCI (M-H)十=504.31 。實(shí)施例84: 1-{4-[(4-氟芐基)-曱基-氨基-丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4噁二唑 -2-基)-苯基1-脲
在0°C下，將溶于5 ml THF的2.40 g乙酰肼緩慢地加入600 mg 3-硝基苯酰氯于15 ml THF的溶液中。攪拌所獲溶液2小時(shí)。濃縮所獲得的 混合物，獲得3-硝基苯甲酸N'-乙?；?肼。
280 mg 3-硝基苯甲酸N'-乙?；?肼和616 mg Burgess，試劑在6 ml THF中以微波100。C加熱5分鐘。濃縮獲得的混合物。獲得2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-[l ，3,4氧雜二唑。
用氫氣沖洗溶于30 ml EtOAc的340 mg 2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，3，4] 氧雜二唑和5 mg木炭載鈀(10%)并且在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。獲得的混合 物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮濾液。獲得3-(5-曱基-[l，3，4]噁二唑-2-基)-苯胺。
將21 mg三光氣溶于5 mlCH2Cl2并且冷卻到-78。。緩'艮地加入31 mg 甲基-l，3，45惡二唑-2-基)-苯胺和86 |il三乙胺于2 ml CH2C12的溶液。攪拌 獲得的混合物3小時(shí)，溫?zé)岬江h(huán)境溫度并濃縮。將殘留物溶于7 ml CH2C12 并且在環(huán)境溫度下緩慢地加入50 mg 7V-l-(4-氟千基HV-l-甲基丁烷-l,4-二 胺'2HC1和172 nl三乙胺于2 ml CH2C12的溶液。攪拌所獲溶液18小時(shí)。 所獲混合物用CH2Cl2稀釋，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。獲得1-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噍二唑-2-基)-苯基]-脲。
MS ES (M+H)+ = 412.25。
下述化合物依照與實(shí)施例84所述類似的方法制備 實(shí)施例85: 1-{4-[(4-氟千基)-甲基#^]-丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基-脲MS ES (M+H)= 494.28。
中間體的制備
A) [3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-氨基甲酸苯基酯
將溶于THF的41 ml甲胺加入到溶于150 ml THF的7.05 g 3-硝基苯 甲酰氯中并且在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋 并且用水、鹽水洗滌3次，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得N-甲基-3-硝基苯甲酰 胺。
將溶于200 ml ACN的6.62 g N-甲基-3-硝基苯甲酰胺加入到2.39 g 疊氮化鈉中并且將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0°C。滴入10 g三氟甲磺酸酐 并且在該溫度下攪拌所獲溶液3.5小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用CH2Ch稀釋 并且倒入lMNaOH中。分離獲得的有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥，過(guò) 濾并濃縮。
獲得5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
在N2下，將Pd/C (10%)加入到2.0 g 5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑 于EtOAc (25 ml)和MeOH (75 ml)的溶液中。獲得的反應(yīng)混合物先后用N2 和H2沖洗。在55 psi壓力下進(jìn)行氫化反應(yīng)1小時(shí)，獲得的反應(yīng)混合物通 過(guò)硅藻土層過(guò)濾并且濃縮濾液。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)。
將0.39 ml氯甲酸苯酯滴入到溶于10 ml DCM的539 mg 3-(l-甲基 —1H-四唑-5-基)苯胺)和0.81 ml 2，6-二甲基吡啶中并且在環(huán)境溫度下攪拌所 獲反應(yīng)混合物2小時(shí)。將獲得的反應(yīng)混合物倒入1.0 M HCI中并且用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨基甲酸苯酯。
下述中間體依照與中間體A類似的方法制備 B) [3，5-雙-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-氨基甲酸苯基酯
在50°C下，分次將26.7 giV-溴琥珀酰亞胺加入到攪拌的16.7g 3-硝基 苯甲酸于50 ml三氟乙酸和20 ml石危酸的溶液中。攪拌獲得的混合物16小 時(shí)，冷卻后倒入200 ml冰水中并且用100 ml EtOAc萃取三次。干燥、過(guò) 濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層，然后用DCM研磨。獲得3-溴-5-硝基苯甲酸。
將1 ml N,N-二甲基曱酰胺加入到17.7 g 3-溴-5-硝基苯甲酸和12.6 ml 草酰氯于250 ml DCM的溶液中并且在環(huán)境溫度下攪拌所獲混合物5小時(shí)。 獲得的反應(yīng)混合物用100ml甲苯濃縮、再濃縮兩次以除去過(guò)量的草酰氯。 在0°C下，將獲得的殘留物溶于100 ml THF中并且滴入108 ml甲胺于THF 的溶液。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，過(guò)濾并且濃縮獲得的濾 液。獲得3-溴-2V-甲基-5-硝基苯甲酰胺。
在環(huán)境溫度下將1,15 ml疊氮化鈉加入到4.6 g 3-溴-N-甲基-5-硝基苯 甲酰胺于IOO mlACN的混懸液中。將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0°C,然 后小心地加入5.5 g三氟甲磺酸酐并且在該溫度下攪拌4小時(shí)。通過(guò)加入 飽和碳酸氬鈉水溶液使獲得的溶液停止反應(yīng)并且用20 ml EtOAc萃取3次。 獲得的合并有機(jī)層用飽和NaHC03、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
鬥
C) 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑的制備D) (3，5-雙-二甲基氨基曱?；交?氨基曱酸苯基酯:
500 mg 5-硝基間苯二甲酸和5 ml SOCl2的混合物在70。 C下攪拌24 小時(shí)。在徹底蒸發(fā)過(guò)量反應(yīng)物后，加入10ml二曱胺于THF的2M溶液， 并且在環(huán)境溫度下攪拌混合物4小時(shí)。在加入飽和碳酸氫鈉水溶液并且用 EtOAc徹底萃取后，干燥(Na2S04)并濃縮合并的有機(jī)萃取物。
獲得N，N，N'，N，-四甲基-5-硝基-間苯二曱酰胺。
將600 mg N，N，N'，N'-四甲基-5-硝基-間苯二甲酰胺溶于15 ml MeOH, 并且加入催化量的10%活性碳載把。該混合物在環(huán)境溫度和大氣壓力下氬 化2小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。獲得5-tJ^N，N，N，，N'-四甲基間^^ 甲酰胺。
將533 mg 5-氨基-N，N，N'，N'-四甲基間苯二甲酰胺溶于DCM并且加入 0.54 g吡啶和0.53 mg氯甲酸苯酯。在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘后，濃縮混 合物。
獲得(3，5-雙-二甲基氨基甲?；交?氨基曱酸苯酯。 E) V-l-(4-氟千基)-7V-l-甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl的制備
在環(huán)境溫度下，將N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(1.1當(dāng)量)和碘化鉀(催 化量)加入到4-氟N-甲基千基胺(l當(dāng)量)和Et3N (1.1當(dāng)量)于ACN的溶 液。獲得的反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌18小時(shí)，過(guò)濾并濃縮。 獲得N，-(N-4-(4-氟節(jié)基)-^-4-甲基丁基氨基)鄰苯二甲酰亞胺。 將一水合肼(1.3當(dāng)量)加入到N，-(N-4-(4-氟-爺基HV-4-曱基丁基氨基) 鄰苯二甲酰亞胺(l.O當(dāng)量)于EtOH的溶液中并且在回流下加熱所獲混合 物2小時(shí)。向該混合物中滴入濃鹽酸(pH3-4)，并且加熱所獲得的反應(yīng)混合物直到通過(guò)TLC分析反應(yīng)已完全(2-6小時(shí))。冷卻后，濃縮獲得的反應(yīng)混 合物并且過(guò)濾。獲得的固體用冰冷MeOH洗滌3次，濃縮獲得的濾液并且 用乙醚研磨。獲得N-l-(4-氟千基)-iV-l-甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl。
下述中間體依照與中間體E類似的方法制備 F) N* 1 *-(3，4-二甲基-千基)-]\* 1 *-甲基-丁烷-1 ，4-二胺二鹽酸化物
將15.3 g三乙酰氧基硼氫化鈉加入到5 ml 4-氟苯甲醛和6.57 ml環(huán)丙 基胺于70 ml THF的溶液中。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在用 飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)并且用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮所獲 得的合并有機(jī)萃取物。
獲得環(huán)丙基-(4-氟千基)胺。
1.0g環(huán)丙基-(4-氟千基)胺、1.67gN-(4-溴丁基)鄰^jl甲酰亞胺、1.85 ml三乙胺和9 mg珙化鉀于20 ml MeCN的混合物在80 。C下攪拌4小時(shí)。 溶劑蒸發(fā)后，殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥(Na2S04)并濃縮合并的有機(jī)萃取物。
獲得2-{4-[環(huán)丙基-(4-氟芐基)氨基1丁基}異吲哚-1，3-二酮。
765 mg 2-{4-[環(huán)丙基-(4-氟節(jié)基)氨基1丁基}異吲哚-1，3-二酮于40 ml MeOH的溶液在環(huán)境溫度下用1.05 g肼7jC合物處理2小時(shí)。在溶劑蒸發(fā)后， 用EtOAc研磨殘留物。通過(guò)過(guò)濾分離不溶物質(zhì)，并且濃縮濾液。
獲得N-環(huán)丙基-N-(4-氟爺基)丁烷-l，4-二胺。 H) (E)-N-(4-氟節(jié)基)-N-曱基-丁-2-烯-l，4-二胺的制備<formula>formula see original document page 72</formula>在惰性氣氛下，>^-1，4-二溴-2-丁烯(1.0當(dāng)量)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(0.5
G) N-環(huán)丙基-N-(4-氟千基)丁烷-l，4-二胺當(dāng)量)于DMF的混合物在125°C下加熱3小時(shí)并且蒸發(fā)溶劑。 獲得2-((E)-4-溴-丁-2-烯基)-異吲咪-l，3-二酮。
在惰性氣氛下將碳酸鉀(l.l當(dāng)量)加入到2-((E)-4-渙-丁-2-烯基)-異吲 哚-1，3-二酮(1.0當(dāng)量)和N-(4-氟節(jié)基)-N-甲基胺(1.0當(dāng)量)于DMF的混合物 中并且在60。C下加熱2小時(shí)。冷卻后，獲得的混合物在H20和EtOAc之間分 配，獲得的水層用EtOAc萃取3次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。 獲得2-KE)翻4-[(4-氟-芐基)畫甲基氨基卜丁-2-烯基卜異吲咮畫l，3畫二酮。
2-((E)-4-[(4-氟-芐基)-甲基氨基卜丁-2-烯基)-異吲哚-l，3-二酮(1.0當(dāng)量) 于MeOH的溶液在環(huán)境溫度下用肼7JC合物(10.0當(dāng)量)處理。攪拌60分鐘后， 蒸發(fā)溶劑，獲得的混合物用EtOAc研磨并且濾除不溶物質(zhì)。蒸發(fā)獲得的濾 液中的溶劑。
獲得(E)-N-(4-氟芐基)-N-曱基-丁-2-烯-l，4-二胺。 1)(±)-4-氨基-1-[(4-氟芐基)甲基氨基丁-2-醇雙-三氟乙酸鹽的制備
將二碳酸二叔丁酯(l當(dāng)量)和三乙胺(2.2當(dāng)量)依次加入溶于CH2Ch 的3-丁烯小胺鹽酸鹽(i當(dāng)量)中。所獲混合物在惰性氣氛和環(huán)境溫度下攪
拌24小時(shí)并且用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。在用CH;tCl2萃取后，干燥、
過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。
獲得丁-3-烯基-氨基曱酸叔丁酯。
在惰性氣氛下將3-氯-過(guò)苯甲酸(3當(dāng)量)加入到冰冷卻的丁-3-烯基-氨 基甲酸叔丁酯(l當(dāng)量)于CH2Cl2的溶液中，并且在40。C下攪拌3小時(shí)。將獲 得的混合物冷卻到5。C并且用飽和亞硫酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用 CH2Cl2萃取后，所獲得的合并有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌3次，干燥， 過(guò)濾并濃縮。獲得(±)-叔丁基(2-環(huán)氧乙烷基-乙基)-氨基甲酸酯。
4-氟-N-甲基-千基胺(l.O當(dāng)量)和(±)-叔丁基(2-環(huán)氧乙烷基-乙基)-氨基 曱酸酯(l.O當(dāng)量)在惰性氣氛、60。C下于無(wú)水EtOH中加熱3小時(shí)。冷卻所獲 混合物并且用飽和碳酸鈉水溶液停止反應(yīng)。在用EtOAc萃取后，干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。
獲得(±)-叔丁基{4-[(4-氟-芐基)-曱基-絲-3-羥基-丁基}-氨基甲酸酯。 在惰性氣氛環(huán)境溫度下，用三氟乙酸(30當(dāng)量)處理溶于CH2Cl2的(士)-
叔丁基{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-3-羥基-丁基}-氨基甲酸酯(1.0當(dāng)量)。2
小時(shí)后，濃縮并干燥獲得的混合物。
獲得(±)_4-氨基-1-[(4-氟芐基)-甲基-氨基]-丁烷-2-醇雙-三氟乙酸鹽。
j) 4-氟-3-羥基-苯曱醛的制備
將1.00 g 4-氟-3-甲氧基苯甲醛于25 ml CH2C12的溶液冷卻到-78。。慢 慢地加入19ml三溴化硼(lM，于CH2Cl2中)，使獲得的混合物達(dá)到環(huán)境溫 度并且攪拌18小時(shí)。將該混合物倒入冰水中并且攪拌60分鐘。分離獲得 的有機(jī)層，用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌并且用2N NaOH萃取兩次。所獲
得的堿性萃取物用濃鹽酸酸化并且用CH2Cl2徹底萃取。獲得的合并有機(jī)萃
取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。 獲得4-氟-3-羥基-苯甲醛。 K) 3-環(huán)丙基曱氧基-4-氟-苯甲醛的制備
在261 mg 4-氟-3-羥基-苯甲醛于4 ml DMF的溶液中加入286 mg碳 酸鉀和0.356 ml(溴曱基)環(huán)丙烷。所獲得的混合物在100°C下攪拌4小時(shí)。
冷卻后，所獲得的混合物用H20稀釋并且用CH2Cl2徹底萃取。獲得的合
并有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。獲得3-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲醛。
權(quán)利要求
1.下式化合物id="icf0001" file="S2006800397255C00011.gif" wi="92" he="22" top= "48" left = "63" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X為被鹵素、氰基、羥基、羧基、硝基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C3-8)環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷氧基或(C1-8)烷基胺單或多取代的(C6-18)芳基，或與(C3-8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的(C6-18)芳基，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、羧基、硝基、(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基，Ra為(C1-4)烷基、(C3-8)環(huán)烷基，n為0或從1至8的整數(shù)，id="icf0002" file="S2006800397255C00012.gif" wi="7" he="5" top= "143" left = "25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>為單鍵、雙鍵、(C3-8)環(huán)烷基或不存在，z為從1至5的整數(shù)，Y為選自(C6-18)芳基和任選稠合的5-6元雜環(huán)體系的環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、O或S，所述環(huán)狀基團(tuán)被下述基團(tuán)單或多取代鹵素，(C1-8)烷基，(C3-8)環(huán)烷基，羥基(C1-4)烷基，(C1-6)烷氧基羰基，羥基羰基，(C1-4)烷基羰基氨基，(C1-4)烷基氨基羰基，二(C1-4)烷基氨基羰基，(C6-18)芳基氨基羰基，(C6-18)芳基(C1-2)烷基氨基羰基，(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基氨基羰基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基氨基羰基，(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基氨基羰基，(C6-18)芳基氨基羰基，(C6-18)芳基(C1-4)烷基氨基羰基，雜環(huán)基(C1-4)烷基或雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、O或S，(C6-18)芳基，或被未取代的或取代的任選稠合的5-6元雜環(huán)體系單或多取代，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、O或S。
2. 權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為被鹵素、絲、羥基、 、硝基、(d—4)烷基、(C,-4)烷狄、(C3.6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(d.2)烷氧基或(d-4)烷基胺單或多取代的苯基， 或與(<:3.8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的苯基，R,、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氣基、硝基、(C,—8)烷基和(Cp8)烷氧基，Ra為(Cw)烷基或(C3-6)環(huán)烷基，n為0或從1至4的整數(shù)，O為雙鍵、(C3-8)環(huán)烷基或不存在，z為從l至4的整數(shù)，Y為-被下述基團(tuán)單或多取代的苯基卣素、(C,-8)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、 羥基(d-4)烷基、(Cw)烷氧基羰基、羥基羰基、(Cw)烷基羰基氨基、(C,-4)烷基氨基羰基、二(Q—4)烷基氨基羰基、 (Cws)芳基氨基羰基、(Cw8)芳基(d-2)烷基氨基羰基、 (Ci4)烷基氨基(C,-4)烷基氨基羰基、二(Cw)烷基氨基(CM)垸基氨基 羰基、(C3-6)環(huán)烷基(Cw)烷基氨基羰基、(Cw8)芳基氨基羰基、 (Cw8)芳基(d-4)烷基氨基羰基、雜環(huán)基(Cw)烷基或雜環(huán)基^l&，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其 中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，或未取代或取代的苯基、四唑基、四唑基-甲基、苯并瘞唑基、#^危基、 吡唑基、呋喃基、2，3-二氫-lH-巧l咮基、吡咬基、1，3，4-噴、峻基、1H-咪唑基、噻唑基、或 -未取代或取代的噻唑基或吡啶基。
3. 權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中X為被下述基團(tuán)單至三取代的苯基氟、曱基、甲氧基、羥基、環(huán)丙基曱 氧基，或與環(huán)戊基稠合的苯基， R,、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫和羥基，Ra為甲基或環(huán)丙基，ii為0或1，O為雙鍵、環(huán)丙基或不存在， z為從l至4的整數(shù)，Y為-被下述基團(tuán)單或二取代的苯基溴、氯、甲基、乙基、 羥甲基、羥基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、 甲基羰基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、 二甲基氨基羰基、二甲氨基乙基M皿、環(huán)丙基甲基M羰基氮基、苯基M羰基、 節(jié)基氨基羰基、吡咬-2-基-甲基氨基羰基、未取代的四唑-5-基、2H-四唑-5-基-甲基、l-甲基-lH-四唑-l-基、l-甲基-5H-四唑-l-基、被1-甲基-lH-四唑-l-基取代的苯并噻唑-2-基、噻吩-2-基、l-芐基-lH-吡 喳-4-基、呔喃-2-基、2，3-二氬-lH-P引咮-5-基、吡啶-2-基、吡吱-3-基、 p比咬-4-基、四喳-5-基-甲基、哌咬-l-羰基、嗎啉-4-羰基、4-甲基-哌溱 -l-絲、吡咯烷-l-絲、被甲基取代的1，3，4-氧雜二唑-2-基、被甲基 單或二取代的1H-咪唑-2-基、被甲基、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代的噻唑-2-基、 被2-曱基-四唑-l-基取代的吡咬-3-基、 未取代的苯基或被甲基氨基羰基取代的苯基， -被甲基、甲基羰基或二甲氨基羰基單或二取代的噻唑-2-基，或:帔甲基-四唑基取代的吡啶-3-基。
4. 鹽形式的權(quán)利要求1或3中任意一項(xiàng)的化合物。
5. 用作藥物的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物。
6. 權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物用于制備例如治療通過(guò)CCR3 介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
7. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物和至少一 種藥物賦形劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，還包含另外一種藥物活性劑。
9. 治療通過(guò)CCR-3介導(dǎo)的疾病的方法，所述治療包括給需要這種治 療的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的式(I)化合物。
10. 權(quán)利要求9的治療方法，其中所述的疾病為炎性或過(guò)敏性疾病， 特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
11. 權(quán)利要求9或10中任意一項(xiàng)的方法，其中權(quán)利要求1至4中任意 一項(xiàng)的式(I)化合物與其它的藥物活性劑同時(shí)或依次組合施用。
全文摘要
式(I)的化合物，其中取代基如上所述，用于治療通過(guò)CCR3的作用介導(dǎo)的疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
文檔編號(hào)C07C275/42GK101296911SQ200680039725
公開日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2006年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者K·霍格諾爾, K·魏甘德, P·萊爾, R·貝克威斯, T·烏爾里奇 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司