專利名稱：氮雜環(huán)丁酮衍生物、其制備方法及含有它們的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在治療和預防動脈粥樣硬化中用作降低血漿膽固醇藥物的取代氮雜 環(huán)丁酮，它們的合成方法，含有它們的藥物組合。
背景技術(shù)：
由脂質(zhì)代謝異常所致的高脂血癥是引發(fā)動脈粥樣硬化及其它心腦血管疾病的危 險因素之一。高脂血癥的臨床治療藥物主要有他汀類藥物，貝特類藥物和煙酸衍生物，但是 這些藥物的副作用也很明顯。特別是他汀類藥物中的西立伐他汀由于橫紋肌溶解的副作用造 成多例臨床死亡病例。(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)--3-(4-氣苯基)_3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝，Ezetimibe, Zetia )是Merck/Schering- Plough公司研制的新型膽固醇吸收抑制劑，于2002年11月在德國上市，同期在美國上市。該藥可通過選 擇性的抑制小腸處膽固醇的吸收而達到降低血漿中膽固醇的目的，發(fā)揮降血脂的作用。目前 膽固醇吸收抑制劑中僅依澤替米貝上市，而且依澤替米貝可反射性地引起肝臟合成膽固醇的增加，從而消弱其降血漿膽固醇的作用。因此尋求降膽固醇活性強，副作用低的膽固醇吸收 抑制劑成為該研究方向最關(guān)鍵的技術(shù)難點
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新型的膽固醇吸收抑制劑，其降血槳膽固醇活性更 強，安全性更高。
本發(fā)明的目的還在于提供一種合成新型膽固醇吸收抑制劑的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的還在于提供一種含有膽固醇吸收抑制劑的藥物制劑。
詳細發(fā)明內(nèi)容如下
本發(fā)明合成了一系列通式(I )化合物
<formula>complex formula see original document page 4</formula>(I )
其中
Ar1代表R2-取代的芳基；Ar2代表R廣取代的芳基；
R,代表R4-取代的芳基或芐基、低級烷基；
R2- 、 R3-和R4-代表1-5個取代基，它們獨立選自包括-0R5, -0(C0)R5， -O(CO)OR5, -O(CH2)1-5OR5,-O(CH2)1-2O-，-0(C0)NR5R6， -NR5R6， -NR5(C0)R6， -NR5(C0)0R6, -NR5(C0)NR6R7， -NRsSO2低級烷基，-NR5S02-芳基，-CONR5R6，-C0R5， -S02NR5R6, S(0)0—2-烷基，S(0)0-2—芳基， -O(CH2)1-10-COOR5, -O(CH2)1-10CONR5R6,氫，鄰-鹵代，間-鹵代，對-鹵代，鄰-低級烷基，間-低級垸基，對-低級烷基，芳基，-N02， CF3，-(低級亞烷基)-COOR5和-CH=CH-COOR5;
R5 、 R6和R7獨立選自氫，低級垸基，芳基，芳基取代的低級垸基。
優(yōu)選的化合物為
反-l- (4-氯苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮
(I 1);
反-1- (4-氯苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2_氮雜 環(huán)丁酮(12);
反-l- (4-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)_2-氮雜環(huán)丁 酮(13);
反-l- (4-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(14);
反-l-苯基-3- (3, 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮(15); 反-1- (4-甲氧基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(16);
反-1-苯基-3- (3, 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮(I 7);
反-l- (2-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁 酮(18);
反-l- (2-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(I 9);
反-1- (4-氟苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2_氮雜環(huán)丁酮 (I 10);
反-1-(2-甲基苯基)-3-[3， 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]- 4-(3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮 雜環(huán)丁酮的制備(I 11);
反-1-(4-甲氧基苯基)-3-[3， 3_二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán) 丁酮的制備(I 12);
反-1-(4-氯苯基)-3-[3, 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮 的制備(I 13);
反-1-(4-甲基苯基)-3-[3, 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮 雜環(huán)丁酮的制備(I 14);
反-1-(4-氟苯基)-3-[3, 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮 的制備(I 15);
反-1-(4-乙氧基苯基)-3-[3， 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán) 丁酮的制備(I 16);
反-1-(4-溴苯基)-3-[3， 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮 的制備(I 17);
反-1-(4-氯苯基)-3-[3, 3-二芐基-3-羥基丙基]-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮 (I 18);
反-l- (4-甲氧基苯基)-3-[3，3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (3， 4-二氧亞甲基-6-溴 苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(I 19)。
其對應(yīng)的結(jié)構(gòu)式:
<formula>complex formula see original document page 6</formula><formula>complex formula see original document page 7</formula>
通式(i)化合物制備方法如下取代芳香醛和取代芳香胺反應(yīng)，生成中間體(n)，再
與氯甲酰丁酸甲酯進行Staudinger環(huán)加成，生成中間體(III)，最后與相應(yīng)的格氏試劑反應(yīng)， 得到目標化合物(I )。路線如下
<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中關(guān)鍵中間體氯甲酰丁酸甲酯的制備是通過戊二酸酐醇解，再酰氯化獲得。具體反應(yīng)
路線如下
<formula>complex formula see original document page 7</formula>
以下是發(fā)明部分化合物的藥理學實驗數(shù)據(jù) 1、動物、試劑和儀器
1.1動物 .
雄性SD大鼠，180-220g，第二軍醫(yī)大學實驗動物中心提供，許可證號為 SCXK(滬)2002-0006 1.2試劑
膽固醇為上海新興化工試劑研究所提供，批號為020628
總膽固醇(TC)測定試劑盒為上海榮盛生物技術(shù)有限公司提供，批號為20070205 高密度脂蛋白(HDL)測定試劑盒為溫州津瑪生物科技有限公司提供，批號為2007040213
1. 3受試化合物及陽性藥的配制
將受試化合物及陽性藥臨用前用0.05% CMC-Na溶液研磨配制成混懸液。
1.4儀器
T6新世紀紫外可見分光光度計北京普析通用儀器有限責任公司
2、 方法
健康雄性SD大鼠，分為空白對照組、模型組、陽性藥組和受試藥組，每組8只；各組動 物均每天灌胃給脂肪乳一次，每次2ml，兩小吋后再灌胃給藥，連續(xù)7天，于最后一天給藥后 半小時取血并處死，測定血漿總膽固醇含量和高密度脂蛋白含量。
脂肪乳的配制取豬油25g ,放在200ml燒杯內(nèi)，磁力攪拌加熱至100 'C，加入10g膽固 醇,溶化，再加入lg丙賽優(yōu)，充分攪勻，加入25ml吐溫80 ,制成油相；取另一燒杯加入30ml蒸 餾水和1， 2-丙二醇20ml ，放在電爐上加熱至60 °C，然后加入2g脫氧膽酸鈉，充分攪拌直到 完全溶解，制成水相；將水相加入油相，充分混勻，即成脂肪乳。
3、 實驗結(jié)果
表l、化合物對大鼠膽固醇吸收的抑制活性
(x ±s， n=8)
序號 受試化合物 劑量(mg/kg) TC含量(mmol/L)HDL含量(mmol/L)
1空白對照組 5010.73±0. 99 4. 00 ±0. 47
2模型組 5013.26±1.59 2. 80±0. 15
4依澤替米貝 5011.Ol土l.27 3. 44±0. 52
5I1 5011. 00±1. 32 2.99±0. 26
6I2 5011,67±0. 94 2.94±0. 37
7I3 5012.35±0.91 2.92±0. 35
8I4 5010.64 ±0.55 3.26±0.41
9I5 5011.66±1.11 3.02 ±0. 56
10 I6 5012.70±1.96 3.49±0. 14
11 I7 5013.44±1.92 3.26±0. 13
12 I8 50ll.78±1.86 2.95±0.32
13 I9 5013.13±1.60 3.46士0. 33
14 I10 5013.27±0.80 3.77±0. 54
15 I11 5013.21±0.60 3.40 ±0. 29
16 I12 50ll.94±2.20 3.06 ±0. 44
17 I13 50l3.24±1.24 3.10±0. 19
18 I14 501327±1.172.91±0. 37
19 I15 50 13.16±0.30 3.04±0. 2120 I16 50 11.12±1.81 2.40±0.29
21 I 17 50 13.21±1.06 3.61±0.39
22 I 18 50 13.24±0.69 3.31±0.39
23 I 19 50 13.31±0.40 3.59±0. 16
以上藥理學數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明通式(I )化合物具較強的降低血漿膽固醇作用。
本發(fā)明還包括藥物制劑，該制劑包含作為活性劑的通式(I )化合物和藥學上可接受的 載體。藥學上可接受的載體是指一種或幾種惰性的，非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑、 助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。
本發(fā)明組合物的劑型可是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液 等藥劑學上常用劑型。
口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑。 可按照本領(lǐng)域中熟知的方法進行制備。 以上活性化合物的劑量將因配方而異。
一般地，證明有利的量為達到所需結(jié)果，每千克體重每24小時給藥通式(I )化合物的 總量為約0.01-100mg,優(yōu)選總量約0.卜50mg。如果必要，以幾次單劑量的形式給藥。 然而，如果必要，也可以偏離上述用量，即這取決于待治療的受試者的類型和體重、個體對 藥物的行為、疾病的性質(zhì)和嚴重性、制劑和給藥的類型、以及給藥時間或間隔。
以下通過實施例對本發(fā)明作進一部描述。
具體實施例方式
實施例1
氯甲酰丁酸甲酯的制備
50g (0.439mol)戊二酸酐溶于30ml無水甲醇，加熱回流lh后，減壓蒸餾，除去未反應(yīng) 的甲醇；反應(yīng)液冷卻至室溫，緩緩加入100ml 二氯亞砜和3滴DMF，加熱回流2h后，水泵減 壓蒸餾，除去剩余的二氯亞砜后，再用油泵減壓蒸餾，收集96—98℃/10mmHg的餾分，得淡 黃色液體62. lg,收率86.1%。
實施例2
N-(3， 4-二氧亞甲基苯亞甲基)-4-甲基苯胺(114)的制備
在500ml兩頸瓶中加入7. 5g胡椒醛，5. 36g對甲基苯胺，催化量對甲苯磺酸，250ml甲苯， 油浴加熱至回流，電磁攪拌，分水器分水，反應(yīng)12小時，TLC跟蹤反應(yīng)進程。反應(yīng)畢，趁熱 抽濾，濾餅棄去，濾液旋干得粗品10.9g，收率85.0%。
實施例3
反-3-[2-氧代-4-(3,4-二氧亞甲基苯基)-1- (4-甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁基]丙酸甲酯(ni4)的制備
250ml三頸燒瓶中加入9.2g(0.038mol)N-(3,4-二氧亞甲基苯基)-4-甲基苯胺，130ml甲苯， 27.4ml (0. 114mol)三正丁胺，加熱回流后，緩緩滴入12. 7g (0. 076mol)氯甲酰丁酸甲酯 與10ml甲苯的溶液，反應(yīng)液迅速淡黃色變成紅色，滴加過程約需0.5h，繼續(xù)加熱回流8h， 冷卻，加l mol/L稀HCl 40ml，室溫攪拌15min后，用EtOAc萃取(50ml * 3)，有機相依次 用lmol/L稀HC1(50 ml*3),飽和NaHC03 (50ml *3)，飽和食鹽水(50ml *3)洗，無水硫酸 鈉干燥，過濾，濃縮，制砂，柱層析純化得白色針狀晶體9.2g，產(chǎn)率65.1%。
實施例4
反-1- (4-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3, 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜 環(huán)丁酮(14)的制備
在100ml三頸瓶中加入1. 3g(IH4)，然后將其溶于50無水乙醚中，緩緩滴加到7. 5mmo1 格氏試劑PhMgBr中，保持回流，有大量白色固體生成。滴畢，再回流40min，停止反應(yīng)， 撤去油浴，加冰水浴，然后向反應(yīng)瓶中倒入lmol/LHCl與碎冰的混合物終止反應(yīng)，乙醚萃 取，洗滌，干燥，濃縮得淡黃色油狀物1. lg，用THF溶解，加入足量LiOH水溶液，室溫攪 拌6h,用乙酸乙酯萃取，飽和NaCl洗兩次，無水MgS04干燥，過濾，濾液濃縮，柱層析分 離(乙酸乙酯石油醚=1:5),得白色固體0.60g,收率34.5%; mp: 169-170°C。 'H-NMR (CDCla， 300Hz) S: 1.90 (2H, m, -CH廠)，2.26 (3H, s， Ar_CH3), 2.42 (2H' m， -CH廠)，3.15 (1H， d, -CH-), 4.46 (1H, d, -NCH-)' 5.95 (2H， d, -0CH20-) ， 6. 77~7. 29 (17H, m, Ar—H):
MS(ESI+, m/z): 514.3 [M+Na+]。
實施例5
反-1- (4-氯苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮(I 1)的制備
參照I4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對氯苯胺為起始原料，得白色固體0.58g，收 率35.2%; mp: 64-67 。C。
'H-NMR (CDC1" 300Hz) S : 1.64 (1H, m, —0H), 1.93 (2H, m' -CH廠)，2.42 (2H, m， _CH2-)， 3.15 (1H, d, -CH-)， 3.80 (3H, s, _0CH3),4. 51 (1H, d, -NCH-)， 6.88^7.42 (畫,m, Ar-H); MS(ESI+， m/z): 520.2 [M+Na+]。
實施例6
反-1- (4-氯苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜 環(huán)丁酮(12)的制備
參照I 4的制備方法，以3，4-二氧亞甲基苯甲醛和對氯苯胺為起始原料，得白色固體0.71g， 收率33.7%; mp:147-15(TC。
'H-NMR (CDC13， 300Hz) S : 1. 90 (2H， m, -CH廠)，2.45 (2H， m' -CH廠)，3. 10 (1H， d， 一CH-)， 4.46 (1H， d, —NCH—)， 5.97 (2H， d， —OCH"—), 6. 75~7.42 (17H， m， Ar-H); MS(ESI+， m/z): 534.3 ([M+Na+])。
實施例7
反-1- (4-甲基苯基)-3- (3, 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁 酮(I 3)的制備
參照I 4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對甲基苯胺為起始原料，得純品0. 65g，收率 39.2%; mp:130-131℃。
'H-NMR (CDC13, 300Hz) δ : 1. 64 (1H, m, -OH), 1.86 (2H' m, -CH2-)，2. 25(3H， s, _ArCh3), 2. 42 (2H， m, -CH2-),2. 48(1H, s, -0H),3. 05 (1H, d' -CH-), 3.80 (3H， s， -0CH3),4. 51 (1H, d, -NCH-)， 6.87~7.42 (18H， m， Ar-H); MS(ESI+, m/z): 500.3 ([M+Na1)。
實施例8
反-1-苯基-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(I 5)的制備
參照I4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和苯胺為起始原料，得純品0.80g,收率37.4%; mp:128-131。C。
'H—NMR (CDC13， 300Hz) S : 1.64 (1H, m, -OH), 1.85 (2H' m, -CH2-)' 2.44 (2H, m， —CH2—)' 3.09 (1H, d' —CH-)' 3.80 (3H' s, —0CH3)，4, 53 (1H' d, -NCH—)， 6. 88~7響43 (19H, m' Ar-H); MS(ESI+， m/z): 486.3 ([M+Na+])。
實施例9
反-1- (4-甲氧基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(16)的制備
參照I 4的制備方法，以3,4-二氧亞甲基苯甲醛和對甲氧基苯胺為起始原料，得純品0.67g, 收率36.7%; mp:154-156℃。
'H—NMR (CDC13， 300Hz) δ : 1.88 (2H, m, -CH2—), 2.42 (2H， m, -CH2-)， 3.09 (1H, d, —CH-), 3,74 (3H, s' -0CH3)'4. 45 (1H, d, -NCH-), 5. 95(2H, d, -0CH20-) ， 6. 76 7. 43 (17H， m, Ar—H); MS (ESI+， m/z): 530. 1 ([M+Na+])。
實施例10
反-1-苯基-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3, 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(I 7)的制備
參照I4的制備方法，以3， 4-二氧亞甲基苯甲醛和苯胺為起始原料，得得純品0.55g，收 率34.7%; mp:132-135℃。
'H-NMR(CDC1" 300Hz) δ : 1.88 (2H， m， -CH2-)，2.42 (2H， m, —CH2—)， 3.08 (1H, d, -CH-)， 4.48 (1H, d， -NCH-)， 5.95(2H, d, -0CH20-)， 6. 79~7. 43 (17H, m,. Ar-H); MS (ESI+, m/z): 500. 1 ([M十Na+])。
實施例11
反-l- (2-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁 酮(I 8)的制備
參照I 4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和鄰甲苯胺為起始原料，得純品O. 60g，收率:35. 0%; 'H-薩R (CDC1" 300Hz) S : 1.94 (2H， m, -CH廠)，2. 36(3H, s, -ArCH》，2. 47 (2H， m, -CH廠)， 3.18 (1H, d， —CH-)， 4.68 (1H, d, -NCH-)， 3.76 (3H, s， -0CH3), 6. 83~7. 96 (18H, m， Ar-H); MS(ESI+, m/z): 500. 2([詞a+])。
實施例12
反1－(2-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(19)的制備
參照I4的制備方法，以3， 4-二氧亞甲基苯甲醛和鄰甲苯胺為起始原料，得純品0.73g, 收率36.4%。
'H-NMR (CDC1" 300Hz) S : 1. 90 (2H， m, -CH2-)， 2. 37 (3H， s， _ArCH3) ， 2. 43 (2H， m, -CH2-), 3.13 (1H， d， -CH-), 4.65 (1H, d, -NCH-), 5.93(2H，d， -0CH20-) ， 6. 74~7.45(17H, m, Ar-H);MS(ESI+, m/z): 514. 1([M+Na+])。
實施例13
反-1- (4-氟苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(I 10)的制備
參照I 4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對氟苯胺為起始原料，得純品0. 84g,收率36. 4%。 'H-麗R (CDC1" 300Hz) S : 1. 89 (2H, m, -CH廠),2.43 (2H, m' -CH廠),3.07 (1H, d， -CH-), 3.80 (3H, s, -0CH3)，4.50 (1H, d, -NCH-)， 6.88~7.43 (18H, m, Ar-H) MS (ESI+， m/z): 504. 1 ([M+Na+])。
實施例14
反-l- (2-甲基苯基)-3- [3, 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (3, 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮 雜環(huán)丁酮的制備(I 11)的制備
參照I4的制備方法，以3, 4-二氧亞甲基苯甲醛和鄰甲苯胺為起始原料，得白色固體0.8g， 產(chǎn)率21.4%, mp: 89.0 91.0°C。
'H-NMR (CDC1" 300Hz) S :1.90 (2H, m, -CH廠)，2.37 (3H, s, Ar-CH3), 2.41 (1H, m, -0H), 2.72 (2H, m， _CH2—)' 3.15 (1H, d' —CH-)， 4.64 (1H' d' —NCH-)， 5,93 (2H， m, -0CH20-)， 6. 74~7.40 (15H, m， Ar-H); MS (ESI+' m/z): [M+Na]+550. 2。
實施例15
反-1-(4-甲氧基苯基)-3-[3， 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán) 丁酮的制備(I 12)的制備
參照I4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對甲氧基苯胺為起始原料，得白色固體0.9g，產(chǎn)率24.6%; mp: 130. 0 131.0℃。'H-NMR (CDC13， 300Hz) S :1.85 (2H, m， -CH2-)，2.37 (1H， m， -OH), 2.63 (2H， m, -CH2-)， 3.08 (1H， d, -CH-), 3.73 (3H， s ,-OCH3), 3.80 (3H， s，-0CH3)，4.48 (1II， d, NCII-)， 6. 75 7. 38 (16H, m， Ar-II);
MS (ESI+， m/z): [M+Na]+552.2。
實施例16
反-1- (4-氯苯基)-3- [3, 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮 的制備(I 13)的制備
參照I4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對氯苯胺為起始原料，得白色固體l. lg，產(chǎn)率 26.0%， mp: 91.0 93.0℃。
'H-NMR (CDC3, 300Hz) S :1.86 (2H, m， -CH2-)，2.40 (1H， m, -OH), 2.48 (2H， m, -CH2-)， 3.10 (1H， d, -CH-), 3.81 (3H， s，-OCH3)， 4.50 (1H， d, -NCH-), 6. 88 7. 38 (16H, m， Ar-H); MS (ESI+， m/z): [M+Na]+556.2。
實施例17
反-1-(4-甲基苯基)-3-[3， 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (3, 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮 雜環(huán)丁酮的制備(I 14)的制備
參照I4的制備方法，以3,4-二氧亞甲基苯甲醛和對甲苯胺為起始原料，得白色固體1.9g，產(chǎn)率31.5%， mp: 121.0 123.0'C。
'H-NMR (CDC13, 300Hz) S :1.86 (2H, m， -CH2-)， 2.26 (3H， s， Ar-CH3)， 2.37 (1H， m, -OH), 2.54 (2H' m, -CH2-)， 3.06 (1H, d, -CH-), 4.45 (1H, d, -NCH-), 5.95 (2H, m， -0CH20-)， 6.77~7.38 (15H， m， Ar-H);
MS (ESI+， m/z): [M+Na]+550. 2。
實施例18
反-1-(4-氟苯基)-3-[3, 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮
的制備(I 15)的制備
參照I 4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對氟苯胺為起始原料，得白色固體l. 9g，產(chǎn)率 29.2%, mp: 100. 0 103. 0℃。
'H-NMR (CDC13， 300Hz) S :1.88 (2H' m, -CH2-)，2.38 (1H， m, -OH), 2.50 (2H, m， —CH2－)， 3.10 (1H, d， -CH-), 3.81 (3H, s，_0CH3), 4.50 (1H, d， -NCH-), 6. 89 7. 38 (16H' m, Ar-H); MS (ESI+， m/z): [M+Na]+540.3。
實施例9
反-1-(4-乙氧基苯基)-3- [3, 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-甲氧基苯基)-2_氮雜環(huán) 丁酮的制備(I 16)的制備
參照I4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對乙氧基苯胺為起始原料，得白色固體1.3g，
產(chǎn)率30.0%， mp: 137. 0~139. (TC。
'H-醒R (CDC13， 300Hz) S :1,36 (3H， m， -CH3), 1.85 (2H， m, _CH2-), 2.38 (1H， m， -0H)' 2.56 (2H， m， —CH2—)， 3.08 (1H, d， —CH-)， 3.80 (3H, s,_CH3)， 3.93 (2H， m， -CH廠)，4.48 (1H, d， -NCH-)， 6.74 7. 39 (16H， m, Ar-H); MS (ESI+， m/z): [M+Na]+566. 3。
實施例20
反-1- (4-溴苯基)-3- [3， 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮 的制備(I 17)的制備
參照I 4的制備方法，以對甲氧基苯甲醛和對溴苯胺為起始原料，得白色固體l. lg，產(chǎn)率
19.9%; mp: 122.0 124. (TC， NMR (CDC13， 300Hz) 5:1.86 (2H， m, -CH2-)， 2.30 (1H,
m， -OH)， 2.47 (2H, m, -CH2－)，3.10 (1H, m， -CH-), 3.81 (3H, s，_0CH3), 4.50 (1H， d，
-NCH-)， 6.88 7. 38 (16H, m' Ar-H);
MS (ESI+， m/z): [M+Na]+601.0
實施例21
反-l-(4-氯苯基)-3-[3， 3-二芐基-3-羥基丙基]-4- (3, 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮 (I 18)的制備
參照I 4的制備方法，以3,4-二氧亞甲基苯甲醛和對氯苯胺為起始原料，得淡黃色固體0. 7g，
產(chǎn)率19.5%;
H-NMR (CDC13, 300Hz) S :1.57 (2H， m， _CH2-)， 1.97 (2H， m, -CH2－)，2. 75 (2H, s， PhCH2-)，2. 80 (2H, d, PhCH2-) ， 2.97 (1H， d, —CH-)， 4.26 (1H， d, —NCH-) ， 5.92 (2H, m, -0CH20_ 6. 52~7. 35 (17H, m, Ar-H); MS (ESI+, m/z): [M+Na]+562.3
實施例22
反-l- (4-甲氧基苯基)-3-[3，3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (3， 4_二氧亞甲基-6_溴 苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(I 19)的制備
參照I4的制備方法，以3， 4-二氧亞甲基-6-溴苯甲醛和對甲氧基苯胺為起始原料，得淡 黃色固體0.6g，產(chǎn)率21.5%;
1H-NMR (CDC13 300Hz) 5 :1.93 (2H' m, _CH2-)， 2.47 (2H' m， —CH廠)，3.02 (1H， d, -CH-)， 3,76(3H, s, -OCH3), 5.00 (1H, d， -NCH-), 5.95 (2H, m， -0CH20-), 6.68~7.49 (14H， m, Ar-H);
MS (ESI+， m/z): [M+Na]+644.2。
實施例23
含活性劑I 4的片劑: 每片含(mg) I4 50mg
乳糖100mg
玉米淀粉40mg
硬脂酸鎂1.5mg
乙醇適量
按常規(guī)方法將原輔料混合制粒，干燥，壓片。
權(quán)利要求
1、下述通式(I)所述的化合物及其可藥用鹽其中Ar1代表R2-取代的芳基；Ar2代表R3-取代的芳基；R1代表R4-取代的芳基或芐基、低級烷基；R2-、R3-和R4-代表1-5個取代基，它們獨立選自包括-OR5，-O(CO)R5，-O(CO)OR5，-O(CH2)1-5OR5，-O(CH2)1-2O-，-O(CO)NR5R6，-NR5R6，-NR5(CO)R6，-NR5(CO)OR6，-NR5(CO)NR6R7，-NR5SO2-低級烷基，-NR5SO2-芳基，-CONR5R6，-COR5，-SO2NR5R6，S(O)0-2-烷基，S(O)0-2-芳基，-O(CH2)1-10-COOR5，-O(CH2)1-10CONR5R6，氫，鄰-鹵代，間-鹵代，對-鹵代，鄰-低級烷基，間-低級烷基，對-低級烷基，芳基，-NO2，CF3，-(低級亞烷基)-COOR5和-CH＝CH-COOR5；R5、R6和R7獨立選自氫，低級烷基，芳基，芳基取代的低級烷基。
2、權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，可以是下列任一化合物及其可藥用鹽反-l- (4-氯苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮；反-1- (4-氯苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮；反-l- (4-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán) 丁酮；反-l- (4-甲基苯基)-3- (3, 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮；反-l-苯基-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮； 反-1- (4-甲氧基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮；反-l-苯基-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮； 反-l- (2-甲基苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán) 丁酮；反-1- (2-甲基苯基)-3- (3, 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮；反-l- (4-氟苯基)-3- (3， 3-二苯基-3-羥基丙基)-4- (4-甲氧基苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮；反-1-(2-甲基苯基)-3-[3， 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的制備；反-1- (4-甲氧基苯基)-3- [3, 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜 環(huán)丁酮的制備；反-1-(4-氯苯基)-3-[3， 3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁 酮的制備；反-l- (4-甲基苯基)-3-[3, 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(3, 4_二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的制備；反-l- (4-氟苯基)-3- [3， 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁 酮的制備； 反-l- (4-乙氧基苯基)-3- [3, 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜 環(huán)丁酮的制備；反-l- (4-溴苯基)-3- [3， 3-二 (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁 酮的制備；反-1-(4-氯苯基)-3-[3， 3-二芐基-3-羥基丙基]-4-(3， 4-二氧亞甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁 酮；反-l- (4-甲氧基苯基)-3-[3，3-二(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (3， 4-二氧亞甲基-6-溴苯基)_2-氮雜環(huán)丁酮
3.權(quán)利要求1或2的化￥物的制備方法，包括下列步驟<formula>formula see original document page 3</formula>
4. 權(quán)利要求1或2中任一項所述的化合物用于治療或預防人動脈粥樣硬化或降低血漿膽固 醇水平，單獨使用或與膽固醇合成抑制劑結(jié)合。
5. —種藥物組合，其中含有治療有效量的式(I )化合物或其可藥用鹽及藥學上可接受的 載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及在治療和預防動脈粥樣硬化中用作降低血漿膽固醇藥物的取代氮雜環(huán)丁酮，它們的合成方法，含有它們的藥物組合，其中R₁、Ar₁、Ar₂的定義見說明書。
文檔編號C07D205/00GK101200443SQ20071013330
公開日2008年6月18日 申請日期2007年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月17日
發(fā)明者張惠斌, 王玉斌, 黃文龍 申請人:中國藥科大學