專利名稱：：腫瘤壞死因子α抑制劑和它們?cè)谥委熑祟惣膊≈械膽?yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：OOOlj本發(fā)明提供腫瘤壞死因子a抑制劑，其在治療各種疾病，包括治療與腫瘤壞死因子a相關(guān)的病理疾病中有效用。
背景技術(shù)：
：0002腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha，或TNF-a)是一種多效炎性細(xì)胞因子。TNF-a是細(xì)胞因子家族的成員，所述細(xì)胞因子家族還包括白血病抑制因子(LIF),睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)，制瘤素M,和心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白-1(CT-1)。TNF-a細(xì)胞因子家族的所有的已知成員誘導(dǎo)急性期蛋白的肝臟表達(dá)。TNF-a由許多不同的細(xì)胞類型產(chǎn)生。體內(nèi)主要的來(lái)源是被刺激的單核細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。巨噬細(xì)胞，T-細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞，粒細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，嗜曙紅細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞，肥大細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞也在刺激后產(chǎn)生TNF-a。神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤細(xì)胞組成型地產(chǎn)生TNF-a并且所述因子也可以在腦脊髓液和人乳中檢測(cè)出。0003合成TNF-a的生理刺激因子有白介素-l(IL-l)，細(xì)菌內(nèi)毒素，腫瘤壞死因子(TNF)，血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)，和制瘤素M。在成纖維細(xì)胞中，TNF-a的合成由P-干擾素(IFN-(3)，TNF-a,PDGF,和病毒感染刺激。在胸腺基質(zhì)細(xì)胞中，TNF-a的合成可以由神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)刺激。取決于細(xì)胞類型，TNF-a還可以刺激或抑制其本身的合成。在上皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中，TNF-a的分泌由白介素-17(IL-17)誘導(dǎo)。TNF-a是一種185個(gè)氨基酸的17-26kDa蛋白質(zhì)，其在位點(diǎn)73和172被糖基化。發(fā)現(xiàn)其以可溶性和膜結(jié)合兩種形式存在，活性形式通常是同型三聚體(Janeway等，1999)。其作為212個(gè)氨基酸的前體蛋白合成。單核細(xì)胞表達(dá)TNF-a的至少5種不同分子形式，其分子量為21.5-28kDa。它們的主要區(qū)別在于翻譯后改變，如糖基化和磷酸化。人TNF-a基因具有約5kb的長(zhǎng)度并且包含5個(gè)外顯子。其被定位于人染色體7p21-pl4的標(biāo)志物D7S135和D7S370之間。鼠基因被定位于染色體5。TNF-a和G-CSF基因的核苷酸序列以提示可能的進(jìn)化關(guān)系的方式彼此類似。優(yōu)選實(shí)施方案的TNF-a抑制劑可以用于廣泛多樣的治療應(yīng)用中，并且可以用于治療多種疾病，病癥，或病理疾病，其包括，但不限于，膿毒性休克，癌癥，AIDS,移植排斥，多發(fā)性硬化，糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，外傷，瘧疾，腦膜炎，局部缺血性-再灌注損傷，成人呼吸窘迫綜合征及其他。所述方法包括向需要其的患者施用有效量的如優(yōu)選實(shí)施方案提供的、優(yōu)選地以藥物組合物形式存在的一種或多種TNF-a抑制劑。提供的藥物組合物包含優(yōu)選實(shí)施方案的一種或多種TNF-a抑制劑以及藥用載體和/或稀釋劑。0011TNF-a主要通過(guò)兩種TNF受體，TNP受體I(重新命名為CD120a)和TNF受體II(重新命名為CD120b)發(fā)揮其作用。大部分的TNF-a作用通過(guò)CD120a傳遞，而所述CD120b受體是可誘導(dǎo)的并且優(yōu)先與膜結(jié)合的TNF-a反應(yīng)(Tartaglia等，1992,Vandenabeele等，1995,Grel1等，1995)。已經(jīng)充分研究了TNF-a的生理功能并且描述了干擾TNF-a活性，例如抑制TNF-a活性的有機(jī)化合物在治療許多疾病(病癥)中是有用的。和更低的空腹C肽濃度,而不管DQB1*02是否存在。作者得出結(jié)論，即TNF-a不大可能是負(fù)責(zé)改變2性糖尿病患者的表型的染色體6的短臂上的第二個(gè)基因，所述2型糖尿病患者來(lái)自具有1型和2型糖尿病的家族。10023Shbaklo等(/^附./mmw"o/.64:633-638,2003)在黎巴嫩的210名糖尿病患者組中評(píng)估在位置-863和-1031的TNF-a啟動(dòng)子多態(tài)性和它們與1型糖尿病的關(guān)聯(lián)。它們的結(jié)果顯示在該群體中，-863的C等位基因是占優(yōu)勢(shì)的，而A等位基因非常少(2%)。然而，在位置-1031，C和T等位基因分布在患者組(分別地17.8%對(duì)82.2%)和對(duì)照組(21.4%對(duì)79.6%)相似。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在位置1031的TNF-a基因型與1型糖尿病相關(guān)，如通過(guò)基于家族的關(guān)聯(lián)測(cè)試和傳遞不平衡測(cè)試所證實(shí)的。然而，當(dāng)對(duì)患者基因型進(jìn)行比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)在1型糖尿病男性中存在隱性CC基因型，但是在l型糖尿病女性中不存在隱性CC基因型。0024從患有心肌梗塞的641名患者和710名對(duì)照受試者的研究，Herrmann等(￡m/.JC/z'"./"ve".28:59-66，199)得出結(jié)論，即TNF-a基因的多態(tài)性不大可能以一種重要的方式促進(jìn)冠狀動(dòng)脈心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但是-308突變應(yīng)該與肥胖癥相關(guān)進(jìn)一步研究。Mulcahy等04m.J("夷^X^^遺傳學(xué)^^,吉J59:676-683，1996)在50個(gè)復(fù)合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)家族中確定了來(lái)自TNF區(qū)的5個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記的遺傳特性?？傊?，觀察到了47個(gè)不同的單倍型。其中一個(gè)在35.3%的受影響的個(gè)體中出現(xiàn)，而僅在20.5%的未受影響的個(gè)體中出現(xiàn)(P小于0.005)。該單倍型說(shuō)明了21.5%的母體單倍型轉(zhuǎn)移到受影響的子代中，僅7.3。/。的單倍型沒(méi)有傳遞到受影響的子代(p=0.0003)中。另外的研究顯示腫瘤壞死因子一淋巴毒素(TNF-LT)區(qū)域影響針對(duì)RA的敏感性，這與HLA-DR不同。所述研究使用如Spielman等G4w.Ge""「夷嵐乂類遺傳學(xué)染萄52:506-516，1993)所述的傳遞不平衡測(cè)試(transmissiondisequilibriumtest，TDT)。0035TNF-a可能涉及強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理。Gorman等(iVew￡"g,JMet/.346:1349-1356,2002)測(cè)試了在治療強(qiáng)直性脊柱炎中抑制TNF-a的功效。他們使用依那西普，一種人75-kD(p75)TNFR2(TNFRSF1B)的嵌合融合蛋白，其與人IgGl的Fc部分連接。在患有活動(dòng)的炎性疾病的40名患者中治療4個(gè)月導(dǎo)致快速、顯著和持續(xù)的改善。0036Ota等(Ge"es/mmwm'0;("^^免iff學(xué)J1:260-264,2000)使用位于所述基因附近的二核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性，測(cè)試了來(lái)自136個(gè)家庭的192個(gè)同胞配對(duì)的成年日本婦女在骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少表型和TNF-oi基因座的等位基因變體之間的遺傳連鎖。TNF-oc基因座顯示與骨質(zhì)疏松癥的連鎖的證據(jù)，其中在不一致的配對(duì)中平均等位基因共享為0.478=0.30)，在一致受影響的配對(duì)中為平均等位基因共享為0.637(P=0.001)。與骨質(zhì)疏松癥的連鎖在一致受影響的配對(duì)中也是顯著的(P=0.017)。局限于他們同齡組的經(jīng)絕后的婦女的分析顯示對(duì)于兩種表型相似的或甚至更強(qiáng)的連鎖。Koss等(G^"^/ww肌「基齒扇菊1:185-190,2000)發(fā)現(xiàn)具有與末端結(jié)腸炎比較的大面積結(jié)腸炎(extensivecomparedtodistalcolitis)的女性而不是男性明顯更可能具有TNF基因的-308G-A啟動(dòng)子多態(tài)性。相關(guān)性在這樣的女性中甚至更強(qiáng)，所述女性還在LTA基因的位置720具有A而不是C。這些多態(tài)性還在具有局限性回腸炎的患者中與顯著更高的TNF產(chǎn)生相關(guān)，而在具有潰瘍性結(jié)腸炎的患者中，在TNF基因中的位置-238用A取代G與TNF的更低的產(chǎn)生相關(guān)。在第二個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是膿毒性休克。00551在第二個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是關(guān)節(jié)炎。0056在第二個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是癌癥。0057在第二個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是急性呼吸窘迫綜合征。在第九方面，提供一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用第一方面的化合物和類固醇。在十三方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用第一方面的化合物和紫杉醇。術(shù)語(yǔ)"TNF-a活性"用于本文時(shí)是廣義術(shù)語(yǔ)，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(并且不限于特定或常用的含義)并且非限制性地指至少部分由腫瘤壞死因子a介導(dǎo)的活性或效果。00951術(shù)語(yǔ)"抑制劑"用于本文時(shí)是廣泛意義的術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于可以減少至少一種TNF-a活性的分子(例如，天然或合成化合物)。換言之，與沒(méi)有用抑制劑進(jìn)行的測(cè)定相比，在用抑制劑進(jìn)行的測(cè)定中，如果存在測(cè)量的TNF-a的量、在TNF-cx活性或在細(xì)胞外和/或細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)的TNF-a上有顯著的變化，抑制劑改變活性。吡啶基，例如未被取代的喹琳基或被(Cm)院基(例如，甲基)取代的喹啉基，或未被取代的噻吩并吡啶基。R,p優(yōu)選地是-N02，或通過(guò)羰基或腈官能團(tuán)，例如酯基團(tuán)，酰胺基團(tuán)或腈基團(tuán)的碳原子連接于環(huán)的碳酸或羧酸的殘基。R2p優(yōu)選地是被取代或未被取代的烷基，例如，(Cm)院基，其未被取代或被(Cw8)芳基，或(Cws)芳基羰基(例如，苯基或苯基羰基，例如，其中(Cw8)芳基未被取代或被取代，例如，被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)取代。通過(guò)羰基或腈官能碳原子連接的碳酸的殘基可以包括例如酯基團(tuán)，酰胺基團(tuán)或腈基團(tuán)，例如-N02，-CN,-C(0)OR3，或-C(0)NR4Rs;其中R3是垸基，如(Cl6)院基，((:6.18)芳基，或(Cw8)芳基(Cm)院基，優(yōu)選地如(CM)垸基;R4和Rs彼此獨(dú)立地是(Cl8)院基,或R4和R5與它們所連接的氮原子一起是雜環(huán)基，如脂族雜環(huán)基，其具有4，5,6,或7個(gè)環(huán)成員并具有1,2，3,或4個(gè)雜原子，例如選自N,O,和S，優(yōu)選地N和O,其中雜環(huán)基未被取代或被取代，例如，未被取代或被垸基如(Cm)院基取代，優(yōu)選地R4和Rs與它們所連接的氮原子一起是雜環(huán)基。01011在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式Ip的化合物是這樣的化合物，其中環(huán)Ap與它們所連接的含氮雜環(huán)一起是喹啉基，例如未被取代的喹啉基或被(CM)烷基取代的喹啉基，例如在環(huán)系統(tǒng)的6位上取代；或噻吩并吡啶基,如噻吩并[2,3-b]吡啶基。Rlp優(yōu)選地是-N02，-CN，-C(0)OR3p，或-C(0)NR4PR5p，其中R3p優(yōu)選地是(a6)垸基,IUp和Rsp與它們所連接的氮原子一起優(yōu)選地是雜環(huán)基，如脂族雜環(huán)基，其具有4，5，6，或7個(gè)環(huán)成員并具有1，2，3，或4個(gè)選自N,0,或S(優(yōu)選地N或O)的雜原子，所述雜環(huán)基例如，嗎啉基或哌嗪基，例如，未被取代的雜環(huán)基或被(CM)烷基取代的雜環(huán)基，如被(d-4)烷基取代的嗎啉基或哌嗪基例如,4-甲基-哌嗪-l-基。R2p優(yōu)選地是烷基，例如，(Cm)焼基(例如，甲基)，或未被取代的烷基或取代的烷基，例如，未被取代的垸基或被苯基或苯基羰基取代的垸基，例如，其中苯基是未被取代或被取代的，例如，未被取代被1個(gè)或多個(gè)取代基例如鹵素取代。術(shù)語(yǔ)"卣代烷基，，用于本文時(shí)是廣義的術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于具有至少一個(gè)被鹵素替代的氫原子的烷基，如三氟甲基等。10U7術(shù)語(yǔ)"烷氧基"用于本文時(shí)是廣義的術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于通過(guò)氧橋鍵連接的烷基部分(即，-O-烷基)，如甲氧基，乙氧基等。0U8術(shù)語(yǔ)"烷硫基"用于本文時(shí)是廣義的術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于通過(guò)硫橋鍵連接的垸基部分(即，-S-烷基)，如甲硫基，乙硫基等。術(shù)語(yǔ)"羥基垸基"用于本文時(shí)是廣義術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于被至少一個(gè)羥基取代的烷基。f0122術(shù)語(yǔ)"單或二(環(huán)烷基)甲基"用于本文時(shí)是廣義的術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于被一個(gè)或兩個(gè)環(huán)烷基取代的甲基，如環(huán)丙基甲基，二環(huán)丙基甲基等。術(shù)語(yǔ)"烷硫基垸基"用于本文時(shí)是廣義術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于被-S-烷基取代的烷基。01271術(shù)語(yǔ)"單或二(烷基)氨基"用于本文時(shí)是廣義術(shù)語(yǔ)，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于分別被一個(gè)烷基或兩個(gè)烷基取代的氨基。0128術(shù)語(yǔ)"單或二(烷基)氨基垸基"用于本文時(shí)是廣義術(shù)語(yǔ),并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員給出其普通和常用的含義(但不限于特定或常用的含義)，并且指，但不限于被單或二(烷基)氨基取代的垸基。0129本文所提出的環(huán)系統(tǒng)除了分離的單環(huán)部分之外，還包括稠合的環(huán)，橋接的環(huán)，和螺環(huán)部分。41使用TNF-a抑制劑的應(yīng)用和方法0130如上指出，TOF-a抑制劑具有廣泛的應(yīng)用。候選的TNF-a抑制劑可以是分離的或來(lái)自各種來(lái)源，如細(xì)菌，真菌，植物，寄生蟲，化學(xué)品(小分子)的庫(kù)，肽或肽衍生物等。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到當(dāng)觀察到與對(duì)照水平相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的變化時(shí)，抑制發(fā)生。所述TNF-a抑制劑可以以配制的組合物的形式治療性使用，所述組合物用于通過(guò)任何常規(guī)途徑施用，包括腸道地(例如頰，口，鼻，直腸)，腸胃外地(例如，靜脈內(nèi)，顱內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下或肌內(nèi))或局部地(例如，皮膚表面地，鼻內(nèi)地或氣管內(nèi)的)。在其它實(shí)施方案中，本文所述的組合物可以作為緩慢釋放的植入物的部分施用。-雷帕霉素(也稱為CCI779)，40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)，所謂的rapalogs,例如，如在PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O98/02441,PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O01/14387,和PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O03/64383中所公開(kāi)的那些，如AP23573，和以TAFA-93名稱公開(kāi)的化合物和biolimus(biolimusA9);神經(jīng)轉(zhuǎn)蛋白抑制劑，例如，環(huán)孢菌素A或FK506;具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如，ABT-281,ASM981;皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；來(lái)氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或免疫抑制同源物，其類似物或衍生物；bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑；c-kit受體酪氨酸激酶抑制劑；PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如，甲磺酸伊馬替尼(伊馬替尼);p38MAP激酶抑制劑，VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，PKC抑制劑，例如,如PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O02/38561或PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O03/82859中所公幵的，例如，實(shí)施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制劑，例如，N-芐基-3，4-二羥基-亞芐基-氰基乙酰胺a-氰基-(3,4-二羥基)-]N-芐基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG490)，靈菌紅素25-C(PNU156804)，[4-(4'-羥基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131),[4-(3'-溴-4'-羥基1苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)，[4-(3'，5'-二溴-4'-羥基1苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97,KRX-2U,3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-l-基H-氧代-丙腈，其以游離形式或以藥用鹽形式存在，例如單檸檬酸鹽(也稱為CP-690,550)，或在PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O2004/052359或PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O2005/066156所公開(kāi)的化合物；S1P受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，例如，任選地磷酸化的FTY720或其類似物，例如，任選地磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-芐基氧基苯基硫代)-2-氯苯基]乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)已基-3-三氟甲基-節(jié)基氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸或其藥用鹽；免疫抑制單克隆抗體，例如,針對(duì)白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如，Blys/BAFF受體，MHC,CD2,CD3,CD4，CD7，CD8，CD25,CD28，CD40,CD45，CD52,CD58,C腦，CD86，IL-12受體，IL-17受體，IL-23受體或它們的配體；其它免疫抑制化合物,例如，具有CTLA4的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的至少一部分或其突變體的重組結(jié)合分子，例如CTLA4的至少細(xì)胞外部分或其突變體結(jié)合于非CTLA4蛋白質(zhì)序列，例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC68629)或其突變體，例如，LEAMY;粘附分子抑制劑，例如，LFA-1拮抗劑，ICAM-1或-3拮抗劑,VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，CCR9拮抗劑，MIF抑制劑，5-氨基水楊酸(5-ASA)藥劑，如柳氮磺吡啶，柳氮磺吡啶⑧,安薩科⑧，奧沙拉秦⑧,頗得斯安⑧，美沙拉秦，Canasa,Colazal,例如，包含5-氨基水楊酸的藥物；例如，5-氨基水楊酸與肝素組合；TNF-a抑制劑，例如，除了本發(fā)明的那些之外，如結(jié)合于TNF-a的抗體，例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)，氧化亞氮釋放非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)，例如，包括COX-抑制NO-供體藥物(CINOD);磷酸二酯酶，例如，PDE4B-抑制劑，胱天蛋白酶抑制劑，'多功能抗炎'藥物(MFAIDs),例如，細(xì)胞溶質(zhì)磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑，如與葡萄糖胺聚糖連接的膜錨定的磷脂酶A2。'0153與式I的化合物一起用作組合配偶體的抗癌藥物，例如包括如在PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O02/066019中，作為"化療劑"公開(kāi)的藥物，例如在5和6頁(yè)在i)到x)下，更詳細(xì)地在6-11頁(yè)上的藥物，即被公開(kāi)用于組合治療實(shí)體腫瘤的藥劑，permetrexed(Alimta⑧)，sunitinib(SU11248)，替莫唑胺，柔紅霉素，放線菌素D,多柔比星，博來(lái)霉素，絲裂霉素，氮芥，苯丁酸氮芥，美法侖，環(huán)磷酰胺，6-巰基嘌呤，6-硫鳥(niǎo)嘌呤，阿糖胞苷(CA)，5-氟尿嘧啶(5-FU),氟尿苷(5-FUdR),甲氨蝶呤(MTX)，秋水仙素，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，依托泊苷，替尼泊苷，順鉑，二乙基己烯雌酚(DES)。0154在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種或多種的優(yōu)選實(shí)施方案的TNF-ot抑制化合物與一種或多種非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)或其它用于治療關(guān)節(jié)炎或其它炎性疾病的藥物化合物組合存在。優(yōu)選的化合物包括，但不限于，塞來(lái)考昔；羅非考昔；NSAIDS，例如，阿斯匹林，塞來(lái)考昔，三水楊酸膽堿鎂，雙氯芬酸鉀，雙氯酚酸鈉，二氟尼柳，依托度酸，非諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸,mdenamicacid，萘丁美酮，萘普生，甲氧萘丙酸鈉，奧沙普秦，吡羅昔康，羅非考昔，雙水楊酯，舒林酸，和托美丁;和皮質(zhì)類固醇，例如，可的松，氫化可的松，甲基潑尼松龍，潑尼松，潑尼松龍，betamethesone,倍氯美松雙丙酸酯，布地奈德，地塞米松磷酸鈉，氟尼縮松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，倍他米松，氟輕松，醋酸氟輕松，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，地奈德,去羥米松，氟輕松，曲安西龍，曲安奈德，丙酸氯倍他索，和地塞米松。49-二氮雜萘中間體通過(guò)與磷酰氯反應(yīng)可以產(chǎn)生由式(ll)所描述的4-氯-2-氧代-1,2二氫-[l，8]-二氮雜萘中間體，如在方案4中所顯示。方案4R2R.(11)(10)-二氮雜萘中間體可以與哌嗪在室溫反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(II)的化合物，其中R3為氫，如在方案5中所顯示。在另一種方法中，由通式(ll)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1,2-二氫-[1，8]-二氮雜萘中間體可以與取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(n)的化合物。在一些情形中，通過(guò)與適合的鹵化物反應(yīng)，取代基R3被直接引入由式(12)所描述的取代或未被取代的2-氧代-l，2-二氫-4-(哌嗪-l-基)-[l,8]-二氮雜萘中間體以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(II)的化合物，其具有如上定義的R3。方案5R2-二氮雜萘-3-腈中間體用作優(yōu)選的中間體。為了制備該中間體，可以使由式(9)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?//-吡啶并[3，4-《噁嗪-2，4-二酮與丙二酸乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生由(13)描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-[1，8]-二氮雜萘中間體，如在方案6中所顯示?？梢詫⒃撚墒?13)所描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l，2-二氫-[l，8]-二氮雜萘中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的由式(14)所描述的酰胺中間體，其可以進(jìn)一步與磷酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(15)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l,2-二氫-[l,8]-二氮雜萘-3-腈中間體，如在方案6中所顯示。接著，可以將該中間體與哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以得到一般結(jié)構(gòu)(n)的化合物，其Ri為腈，如在方案6中所顯示。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>制備一般結(jié)構(gòu)an)的化合物吡淀-l,3-二酮。取代或未被取代的3-氨基異煙酸可以從該中間體的Hoffhiann降解進(jìn)行制備。取代或未被取代的3-氨基異煙酸的還原性胺化可以得到由在方案7中的式(19)所描述的取代或未被取代的3-烷基氨基異煙酸。該中間體還可以通過(guò)使用六甲基二硅基胺基鋰和相應(yīng)的鹵化物從3-氨基異煙酸的烷基化進(jìn)行制備，如在方案7中所顯示?？梢詫⒂墒?19)所描述的取代或未被取代的3-烷基氨基異煙酸與氯甲酸三氯甲酯反應(yīng)以產(chǎn)生由由式(20)所描述的取代或未被取代的1V-吡啶并[3,4-《[l,3]噁嗪-2，4-二酮，如在方案7中所顯示。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>[l,3]噁嗪-2，4-二酮中間體接著可以與具有活性亞甲基的化合物反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)由通式(21)描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l,2-二氫-[l，7]-二氮雜萘中間體，如在方案8中所顯示。由通式(21)描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l,2-二氫-[l,7]-二氮雜萘中間體，可以通過(guò)與磷酰氯反應(yīng)產(chǎn)生由式(22)所描述的4-氯-2-氧代-l,2-二氫-[l,7]-二氮雜萘中間體，如在方案8中所顯示。方案8(20)(21)(22)-二氮雜萘中間體，可以與哌嗪在室溫反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(III)的化合物，其R3為氫，如在方案9中所顯示。在另一種方法中，由通式(22)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l,2-二氫-[l，7]-二氮雜萘中間體，可以與取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(III)的化合物。在一些情況中，通過(guò)與適合的鹵化物反應(yīng)，可以將取代基Rs直接引入由式(23)所描述的取代或未被取代的2-氧代-1,2-二氫-4-(哌嗪-1-基)-[1，7]-二氮雜萘中間體以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(m)的化合物，其具如上定義的R3。59方案9R7R.0173在制備其中R,為腈的通式(III)的化合物的備選方法中，可以將由式(26)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l,2-二氫-[l,7]-二氮雜萘-3-腈中間體用作優(yōu)選的中間體。為了制備該中間體，可以使由式(20)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?//-吡啶并[3,4-《噁嗪-2，4-二酮與丙二酸乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(24)所描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l,2-二氫-[1，7]-二氮雜萘中間體，如在方案10中所顯示?？梢詫⒂墒?24)所描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l，2-二氫-[l，7]-二氮雜萘中間體，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的由式(25)所描述的酰胺中間體，其可以進(jìn)一步與磷酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(26)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l,2-二氫-[l，7]-二氮雜萘-3-腈中間體，如在方案10中所顯示。接著，該中間體可以與哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以得到一般結(jié)構(gòu)(ni)的化合物，其&為腈，如在方案10中所顯示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>方案10R7R2(26)(25)制備一般結(jié)構(gòu)(IV)的化合物01741為了制備結(jié)構(gòu)(IV)的化合物R3R可以將適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氨基吡啶用作原材料。取代或未被取代的4-氨基吡啶可以用boc基團(tuán)保護(hù)并通過(guò)鄰位鋰化(ortholithiation)，隨后用干冰猝滅轉(zhuǎn)化為如在方案11的式(27)中所描述的取代或未被取代的4-叔丁氧羰基氨基-煙酸。該中間體可以與氯甲酸三氯甲酯反應(yīng)以產(chǎn)生由在方案11的式(28)所描述的取代或未被取代的1H-吡啶并[4,3-d][l,3]噁嚷-2，4-二酮，其可以接著被轉(zhuǎn)化為由式(29)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l，2-二氫-[l,6]二氮雜萘-3-羧酸乙酯，如在方案ll中所顯示。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(27)R5|l.CH2(COOEt)2,NaH,D',COO曰MA，11(TC，過(guò)夜<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(29)(28)-二氮雜萘中間體，可與哌嗪在室溫反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(IV)的化合物，其R3為氫，如在方案12中所顯示。在另一種方法中，由通式(29)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l,2-二氫-[l，6]-二氮雜萘中間體，可以與取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(IV)的化合物。在一些情況中，可通過(guò)與適合的鹵化物反應(yīng)將取代基R3直接引入由式(30)所描述的取代或未被取代的2-氧代-1，2-二氫-4-(哌嗪-1-基)-[1,6]-二氮雜萘中間體，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(IV)的化合物，其具有如上定義的R3。方案10176在制備R,為腈的通式(IV)的化合物的備選方法中，可以將由式(33)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l，2-二氫-[l,6]-二氮雜萘-3-腈中間體用作優(yōu)選的中間體。為了制備該中間體，可以將在方案13的式(28)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?//-吡啶并[4,3-《[1，3]噁嗪-2,4-二酮與丙二酸乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(31)所描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-[1,6]-二氮雜萘中間體，如在方案13中所顯示?？梢詫⒂墒?31)所描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-[1,6]-二氮雜萘中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的由式(32)所描述的酰胺中間體，其可以進(jìn)一步與磷酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(33)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1,2-二氫-[1,6]-二氮雜萘-3-腈中間體，如在方案13中所顯示。接著，使該中間體與哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以得到一般結(jié)構(gòu)(IV)的化合物，其R！為腈，如在方案13中所顯示。方案13制備一般結(jié)構(gòu)(V)的化合物0177優(yōu)選的一般結(jié)構(gòu)(V)的化合物:可以通過(guò)使用取代或未被取代的吡啶2,3-二羧酸作為原材料進(jìn)行制備。可以使取代或未被取代的吡啶2,3-二羧酸與乙酸酐反應(yīng)以產(chǎn)生由方案14中的式(34)所描述的取代或未被取代的呋喃并[3，4-6]吡啶-5,7-二酮，其可以通過(guò)與乙酰胺反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為由方案14中的式(35)所描述的取代或未被取代的吡咯射3,4-6]吡噴-5,7-二酮。取代或未被取代的3-氨基吡啶-2-羧酸可以從該中間體的Hoffinann降解進(jìn)行制備。取代或未被取代的3-氨基吡啶-2-羧酸的還原性還原性胺化可以得到由方案14中的式(37)所描述的取代或未被取代的3-垸基氨基吡啶-2-羧酸。該中間體還可以通過(guò)使用六甲基二硅基胺基鋰和相應(yīng)的鹵化物，通過(guò)3-氨基吡啶-2-羧酸的垸基化進(jìn)行制備，如在方案14中所顯示。由式(37)所描述的取代或未被取代的3-烷基氨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>基吡啶-2-羧酸可以與氯甲酸三氯甲酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(38)所描述的取代或未被取代的1//-吡啶并[3,2-《[1,3]噁嗪-2，4-二酮，如在方案14中所顯示。方案14Br2,NaOH(35)COOHUN(TMS)2,DMPU,THF,Ri-X或R2-CHO.MeOH,NaBH4-二氮雜萘中間體，如在方案15中的通式(39)所顯示。由通式(39)描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l，2-二氫-[l，5]-二氮雜萘中間體，通過(guò)與磷酰氯反應(yīng)可以產(chǎn)生由式(40)所描述的4-氯-2-氧代-l,2-二氫-[l,5]-二氮雜萘中間體，如在方案15中所顯示。方案15COCEt(1)POCI3R7R2R7R2(38)(39)(40)0179在一種方法中，由通式(40)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l，2-二氫-[l,5]-二氮雜萘中間體，可以在室溫與哌嗪反應(yīng)以產(chǎn)生其中R3為氫的結(jié)構(gòu)(V)的化合物，如在方案16中所顯示。在另一種方法中，由通式(40)描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-l，2-二氫-[l，5]-二氮雜萘中間體，可以與取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(v)的化合物。在一些情況中，通過(guò)與適合的鹵化物的反應(yīng)，將取代基R7直接引入由式(41)所描述的取代或未被取代的2-氧代-l，2-二氫-4-(哌嗪-l-基)-[1,5]-二氮雜萘中間體，以產(chǎn)生具有如上定義的R3的結(jié)構(gòu)(V)的化合物。方案10180]在制備其中Ri為腈的通式(V)的化合物的備選方法中，可以將由式(44)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1，2-二氫-[1,5]-二氮雜萘-3-腈中間體用作優(yōu)選的中間體。為了制備該中間體，可以使由式(38)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?//-吡啶并[3，2-《噁嗪-2,4-二酮與丙二酸乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(42)所描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l，2-二氫-[1,5]-二氮雜萘中間體，如在方案17中所顯示。由式(42)所描述的取代或未被取代的4-羥基-2-氧代-l,2-二氫-[l，5]-二氮雜萘中間體，可以被轉(zhuǎn)化為由式(43)所描述的相應(yīng)的酰胺中間體，其可以進(jìn)一步與磷酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(44)所描述的取代或未被取代的4-氯-2-氧代-1,2-二氫-[1,5.]-二氮雜萘-3-腈中間體，如在方案17中所顯示。接著，該中間體與哌嗪或取代或未被取代的哌嗪衍生物反應(yīng)以得到一般結(jié)構(gòu)(V)的化合物，其Ri為腈，如在方案17中所顯示。方案17制備一般結(jié)構(gòu)(VI)的化合物吡啶-6-羧酸乙酯，其由下式(47)所描述。為了制備該中間體，適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈募谆?3-氨基-噻吩-2-羧酸酯與丙二酰氯衍生物反應(yīng)以產(chǎn)生由式(44)所描述的中間體3-(2-乙氧基羰基-乙?；被?-噻吩-2-羧酸甲酯衍生物。通過(guò)與乙醇鈉反應(yīng)將該中間體轉(zhuǎn)化為由式(45)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-羥基-5-氧代-4，5-二氫-噻吩并[3,2-6]吡啶-6-羧酸乙酯并接著轉(zhuǎn)化為由式(46)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?，7-二氯-噻吩并[3,2-6]吡啶-6-羧酸乙酯。該中間體的水解產(chǎn)生由式(47)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氯-5-氧代-4，5-二氫-噻吩射3,2-6]吡啶-6-羧酸乙酯，如在方案18中所顯示。方案18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>-吡啶-6-羧酸乙酯。該中間體與適合的鹵化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(49)的中間體，其被去保護(hù)并與適合的鹵化物(R3-X)或酰基氯(R3-C0C1)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(VI)的目標(biāo)化合物，如在方案19中所顯示。方案19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>0183j在制備結(jié)構(gòu)(VI)的化合物的備選方法中，將由在方案20中的式(51)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?H-噻吩并[3,2-《[l,3]噁嗪_2，4_二酮用作關(guān)鍵中間體。為了制備該中間體，將適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氨基-噻吩-2-羧酸酯水解為相應(yīng)的3-氨基-噻吩-2-羧酸，使其與氯甲酸三氯甲酯反應(yīng)，如在方案20中所顯示。通過(guò)使由式(51)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?//-噻吩并[3，2-《[1,3]噁嗪-2,4-二酮與相應(yīng)的卣化物(RrX)反應(yīng)將適合的N-取代引入。接著，將由式(52)所描述的N-取代或未被取代的中間體與具有活性亞甲基的化合物反應(yīng)以得到通式(53)的中間體，其被磷酰氯或被草酰氯氯化，如在方案20.中所顯示。方案20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>吡啶-6-腈，并接著被轉(zhuǎn)化為由式(58)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氯-5-氧代-4,5-二氫-噻吩并[3，2-6]吡啶-6-腈，如在方案22中所顯示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(58)01861將由式(58)所描述的中間體適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氯-5-氧代-4，5-二氫-噻吩并[3,2-6]吡錠-6-腈與叔丁基-l-哌嗪羧酸酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(59)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-l-基)-5-氧代-4,5-二氫-噻吩并[2,3-6]-吡啶-6-腈。該中間體與適合的鹵化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH》)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(60)的中間體，其被去保護(hù)并且與適合的?；?R3-C0C1)或卣化物(R3-X)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(VI)的目標(biāo)化合物，其R2為腈，如在方案23中所顯示。方案230Dabco,DMA,120°C,12h.R3-X吡啶，室溫，R3-X，NaH,DMF，RTR2-X,NaH,DMF,RT,3h或R2-X,K2C03，DIWV90°CiR2-B(OH)2,Cu(OAc)2,Et3N,DMF,H20TFA,CH2CI2RT,3h71制備結(jié)構(gòu)(VII)的化合物0187j結(jié)構(gòu)(VII)的化合物:&R2通過(guò)使用如式(65)所描述的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯作為原材料進(jìn)行制備。為了制備該化合物，使硫代甘醇酸甲酯與丙烯酸甲酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(62)所描述的中間體3-甲氧基羰基甲硫基-丙酸甲酯，將其環(huán)化得到由式(63)所描述的4-氧代-四氫-噻吩-3-羧酸甲酯。使該中間體與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)以產(chǎn)生由式(64)所描述的4-羥基亞氨基-四氫-噻吩-3-羧酸甲酯，其產(chǎn)生由式(65)所描述的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，如在方案24中所顯示。方案24哌啶，50°C,2小時(shí)〈,shr^C畫NaH,THF,.COOMe'COOMe.COOMe(62)回流，5小時(shí).COOMe'O(63)HC1,醚-MeOH■COOMes'nh2室溫，過(guò)夜.COOMeNH2OH.HCI,BaC03,'N"^ohMeOH，回流，過(guò)夜(65)(64)吡啶-3-羧酸乙酯。為了制備該中間體，使由式(65)所描述的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯鹽酸鹽與乙基丙二酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(66)所描述的中間體4-(2-乙氧基羰基-乙酰基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯。將該中間體通過(guò)與乙醇鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)化為由式(67)所描述的7-羥基-5-氧代-4，5-二氫-2-噻-4-氮雜-茚-6-羧酸乙酯，并接著轉(zhuǎn)化為由式(68)所描述的5，7-二氯-2-噻-4-氮雜-茚-6-羧酸乙酯。由式(68)所描述的5，7-二氯-2-噻-4-氮雜-茚-6-羧酸乙酯的水解，產(chǎn)生由式(69)所描述的7-氯-5-氧代-4,5-二氫-2-噻-4-氮雜-茚-3-羧酸乙酯，如在方案25中所顯示。方案25COOMeVlH2.HCI(65)CI.o'A^COOEt吡啶，Tol-10QC，1h-COOMeHN—NaOEt,EtOH-COOEt回流，過(guò)夜(65).COOEt■COOEtNH4OAc,AcOH140QC,6h.COOEtPOCI3,90°C,4hN,、Cl(69)(68)0189在一種方法中，使由式(69)所描述的中間體7-氯-5-氧代-4，5-二氫_2-噻-4-氮雜-茚-3-羧酸乙酯與叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(70)所描述的7-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氫-2-噻-4-氮雜-茚-6-羧酸乙酯。該中間體與適合的鹵化物(R2-X)或硼酸(RrB(OH)2)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(71)的中間體，將其去保護(hù)并且與適合的?；?R3-COCl)或鹵化物(RrX)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(Vn)的目標(biāo)化合物，其R！為羧酸乙酯，R2和R3如上定義，如在方案26中所顯示。方案26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>01卯為了制備其中R,為腈，并且R2和R3如上定義的結(jié)構(gòu)(vn)的化合物，將由式(75)所描述的7-氯-5-氧代-4,5-二氫-2-噻-4-氮雜-茚-6-腈用作關(guān)鍵中間體。為了制備該中間體，使由式(67)所描述的7-羥基-5-氧代-4，5-二氫-2-噻-4-氮雜-茚-6-羧酸乙酯與環(huán)已胺反應(yīng)以產(chǎn)生由式(73)所描述的中間體7-羥基-5-氧代-4，5-二氫-2-噻-4-氮雜-茚-6-羧酸環(huán)已基酰胺。通過(guò)與磷酰氯反應(yīng)將該中間體轉(zhuǎn)化為由式(74)所描述的5,7-二氯-2-噻-4-氮雜-茚-6-腈，并接著轉(zhuǎn)化為由式(75)所描述的7-氯-5-氧代-4，5-二氫-2-噻-4-氮雜-6-腈，如在方案27中所顯示。方案27H(75)吡啶-5-羧酸乙酯。為了制備該中間體，使適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈募谆?2-氨基-噻吩-3-羧酸酯與乙基丙二酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(79)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈?-(2-乙氧基羰基-乙?；被?-噻吩-3-羧酸甲酯。通過(guò)使其與乙醇鈉反應(yīng)將該中間體轉(zhuǎn)化為由式(80)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈?-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2,3-6]吡啶-5-羧酸乙酯，并接著將其轉(zhuǎn)化為由式(81)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈?,6-二氯-噻吩射2,3-6]吡啶-5-羧酸乙酯。由式(81)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈?，6-二氯-噻吩射2，3-6]吡啶-5-羧酸乙酯的水解產(chǎn)生由式(82)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈?-氯-6-氧代-6，7-:氫-噻吩并[2,3-6]吡啶-5-羧酸乙酯，如在方案29中所顯示。方案29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>0193使由式(82)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氯-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-6]吡啶-5-羧酸乙酯中間體與叔丁基-l-哌嗪羧酸酯反以產(chǎn)生由式(83)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-6-氧代-6,7-二氫-噻吩并[2,3-6]-吡啶-5-羧酸乙酯。使該中間體與適合的鹵化物(R:t-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(84)的中間體，將其進(jìn)行去保護(hù)并與適合的?；?RrCOCl)或卣化物(RrX)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(vm)的目標(biāo)化合物，其&為羧酸乙酯，并且R2和R3如上定義，如在方案30中所顯示。方案30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>吡啶-5-腈用作關(guān)鍵中間體。為了制備該中間體，使由式(80)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-6]吡啶-5-羧酸乙酯與環(huán)己胺反應(yīng)以產(chǎn)生由式(86)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-羥基-6-氧代-6,7-二氫-噻吩并[2,3-6]批啶-5-羧酸環(huán)已基酰胺中間體。通過(guò)與磷酰氯反應(yīng)，使該中間體轉(zhuǎn)化為由式(87)所描述的的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?,6-二氯-噻吩并[2,3-6]吡啶-5-腈，其接著被轉(zhuǎn)化為由式(88)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氯-6-氧代-6,7-二氫-2-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，如在方案31中所顯示。從由式(88)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氯-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-6]吡啶-5-腈中間體制備具有R,為腈并且R2和R3如上定義的結(jié)構(gòu)(Vin)的化合物。使由式(88)所描述的中間體4-氯-6-氧代-6,7-二氫-噻吩并[2,3-6]吡啶-5-腈與叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反應(yīng)以產(chǎn)生由式(89)所描述的4-(5-氰基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2,34]-吡啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯。使該中間體與適合的鹵化物(R2-X)或硼酸(R2-B(OH)2)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(90)的中間體，將其進(jìn)行去保護(hù)并與適合的?；?RrCOCl)或鹵化物(RrX)反應(yīng)以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(Vni)的目標(biāo)化合物，其中R,為腈，并且R2和R3如上定義，如在方案32中所顯示。方案3177方案32bocA、〇、N'HODabco,DMA,12012h.R2-X,NaH,DMF.RT.3h或R2-X,K2C03,DIW^900C卿(89)或RrB(OH)2,Cu(OAc)z,Et3N,DMF,H20RrX吡啶，室溫，過(guò)夜R3X,NaH,DMF,RTTFACH2CI2RT,3h(91)(90〉噁嗪-2，4-二酮用作關(guān)鍵的中間體。為了制備該中間體，使適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?-氨基-噻吩-3-羧酸酯水解為相應(yīng)的2-氨基-噻吩-3-羧酸，其與氯甲酸三氯甲酯反應(yīng)，如在方案33中所顯示。通過(guò)使由式(92)所描述的適當(dāng)?shù)厝〈蛭幢蝗〈?//-噻吩并[2，3-《[1，3]噁嗪-2,4-二酮與相應(yīng)的鹵化物(111-"反應(yīng)，而將適合的N-取代引入。接著，使由式(93)所描述的N-取代或未被取代的中間體與具有活性亞甲基的化合物反應(yīng)以得到通式(94)的中間體，其被磷酰氯或被草酰氯氯化。方案33，5■COOR.NH，131.KOH，H20,90oC2氯甲酸三氯甲酯NaH,DMF,R2-XPOCI3或草酰氯pOOR12'R，NaH，DMA(95)(94)將純的丙二酸二乙酯(26.74mL,176mmol)加入NaH(60%，在礦物油中，7.72g,193mmol)在無(wú)水DMF(340mL)的混懸液中，將其在氬氣下，在-50。C攪拌。將所述溶液在室溫?cái)嚢?分鐘并且通過(guò)移去干冰浴使其緩慢回到室溫。將所述溶液在室溫?cái)嚢柚钡綒怏w蒸發(fā)停止。立刻將固體6-甲基小吡啶-2-基甲基-1仏苯并問(wèn)[1，3]噁嗪-2，4-二酮(45g，167畫ol)加入所述溶液。接著將所述反應(yīng)物加熱到120°C。進(jìn)一步將所述溶液在120°C攪拌1小時(shí)。將所述溶液再次冷卻到-50。C并通過(guò)注射器緩慢小心地加入純的草酰氯(44mL，501mmol)。通過(guò)移去千冰浴使將所述溶液回到室溫。接著，將所述溶液加熱到100。C達(dá)5小時(shí)(LC/MS控制的)。將所述溶液冷卻到5。C并傾入冰水中(4.5L)，通過(guò)加入4MNaOH水溶液(約75mL)進(jìn)行堿化并攪拌15分鐘。過(guò)濾固體，用冷水洗滌并在真空下干燥。產(chǎn)率52g(87%)。'H畫NMR(DMSO-d6):51.31(t，>/=7.2Hz，1H)，2.40(s，3H),4.37(q，/=7.2Hz，2H),5.61(s，2H),7.25(m,2H),7.43(d,/=8.8Hz，1H)，7.53(dd，/=8.8，4.0Hz，1H)，7.75(m，1H),7.83(d,0.8Hz，1H),8.44(dd，7=4.0，0.8Hz，1H);EIMSm/z357(M+l).制備6-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-氧代-l-吡啶-2-基甲基-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯[l,3]噁嗪-2，4-二酮(25g,141mmol)在DMF中的溶液緩慢加入NaH(60。/。，在礦物油中，6.21g，155mmol)在DMF中的混懸液并進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著，加入純的節(jié)基溴(19.53mL,155mmol)并進(jìn)一步將所述溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所述溶液傾入冰水中，并過(guò)濾形成的固體，用水洗滌數(shù)次并干燥。將所述固體懸浮在已烷中，短時(shí)間超聲波處理，過(guò)濾并用己垸洗滌以產(chǎn)生36.5g(97c/。)的白色固體。MP.150°C.&NMR(DMSO-d6):52.32(s，3H)，5.27(s,2H)，7.15(d,/=8.7Hz,1H),7.26-7.39(m,5H)，7.54(dd,/=1.5,8.7Hz，1H)，7.83(d,/=1,5Hz，lH).分析值(C，6H，3N03)C，H,N.制備1-芐基-4-羥基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯噁嗪-2,4-二酮(36.8g，138mmol)在二甲基乙酰胺中的溶液緩慢加入并將所述混合物在110°C加熱過(guò)夜。將所述混合物冷卻到室溫，傾入冰水中，通過(guò)冷10%HC1酸化。過(guò)濾形成的固體，用水洗滌數(shù)次，并在室溫，在真空下干燥以產(chǎn)生41g(97%)的白色固體.M.P.113。C.^NMR(DMSO-d6):51.31(t,/=7.5Hz,3H)，2.33(s，3H)，4.35(q,/=7.5Hz,2H)，5.43(s，2H)，7.15-7.30(m,6H)，7.43(dd,/=1.6，8.7Hz,1H)，7.85(d,/=1,5Hz,1H).EIMSm/z338(M+l)，360(M+23).分析值(C2。HwN04)C，H,N.制備1-芐基-4-氯-6-甲基-2-氧代-1.2-二氡-喹啉-3-羧酸乙酯該化合物通過(guò)使用一般方法A從l-芐基-4-氯-6-甲基-2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯進(jìn)行制備。MJP.196°C.^-NMR(DMSO-d6):S1.30(t，/=7.2Hz，3H),2.38(s,3H)，3.10(m，4H),3.62(m,4H)，4.31(q，/=7.2Hz，2H)，5.46(s,2H),7.10-7.40(m,7H)，7.75(s,1H)，8.11(s，1H);EIMSm/z434(M+l),制備l-芐基-4-f3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-6-甲基-2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯0219該化合物通過(guò)使用一般方法A從l-芐基-4-氯-6-甲基-2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯進(jìn)行制備。M.P.>40°C.^-NMR(DMSO-d6):51.29(t,J=7.2Hz，3H)，1.76(m,1H)，2.15(m,7H)，2.34(s,3H),2.79(m，1H),3.40(m，2H),3.65(m，1H)，4.25(q，/=7.2Hz,2H),5,40(m,2H),7.14(m,2H),7.23(m，2H)，7.30(m，3H)，7.74(s,1H);E畫m/z434(M+l).85制備l-芐基-6-甲基-4-(4-甲基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯0220該化合物通過(guò)使用一般方法A從1-芐基-4-氯-6-甲基-2-氧代-l，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯進(jìn)行制備。M.P.120。C.H-NMR(DMSO-d6):51.31(t,/=7.2Hz,3H)，1.91(m，2H),2.33(s,3H),2.36(s，3H)，2.68(m，4H),4.30(q,7=7.2Hz,2H),5.45(s，2H)，7.16(m，2H)，7.23(m，1H)，7.33(m,4H)，7.75(s,1H);EIMSm/z434(M+l),制備5-氟-2-硝基苯甲酸0221通過(guò)加溫到稍高于室溫，將3-氟苯甲酸(1g,7.13mmol)溶解在濃H2S04(2ml)中。將所述溶液冷卻到0°C。將發(fā)煙硝酸(539mg，8.56mmol)緩慢加入到所述溶液中，同時(shí)將溫度保持在低于0°C。將所述溶液在(TC攪拌3小時(shí)。將所述溶液傾入冰水中，過(guò)濾形成的固體，用冷水洗滌，并干燥以產(chǎn)生1.2g(92。/。)的白色固體.M.P.122°C.}HNMR(DMSO-d6):7.60(dt,2.9，8.5Hz，1H),7.71(dd,2.9，8.6Hz,1H)，8.13(dd，/=4.8,8.8Hz,1H).E歸m/z186(M+l).制備2-氨基-5-氟苯甲酸02221將5-氟-2-硝基苯甲酸(10g，54mmol)在乙醇(100mL)中的溶液在氫氣下，在存在10%Pd/C(0.5g)時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)硅藻土，將所述溶液過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生8.2g(98%)的白色固體。M.P.M2。C.，HNMR(DMSO-d6):6.71(dd,4.9，8.9Hz,1H)，7.15(dt，J=2.9，8.4Hz,1H)，7.37(dd,/=2.9，9.8Hz，1H)，8.60(s，1H).EIMSm/z156(M+l).制備6-氟-lH-苯并「din,31噁嗪-2,4-二酮[l,3]噁嗪-2，4-二酮(3g,16.57腿ol)在DMF中的溶液緩慢加入NaH(60%，在礦物油中，729mg，18.23mmol)在DMF中的混懸液并進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著，加入純的節(jié)基溴(2，17mL，18.23mmol)并將所述溶液進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所述溶液傾入冰水中并過(guò)濾形成的固體，用水洗滌數(shù)次，并干燥。將所述固體懸浮在已烷中，短時(shí)間超聲波處理，過(guò)濾，并用己烷洗滌以產(chǎn)生1.88g(42%)的白色固體。M.P.95°C.&NMR(DMSO-d6):S5.29(s，2H)，7.26(m,2H),7.35(m,5H)，7,40(m,2H),7.64(dt，2.9,8,4Hz,1H)，7.82(dd,/=3.2,8.0Hz，lH).分析值(C,6H,3N03)C，H，N.制備1-節(jié)基-6-氟-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯噁嗪-2,4-二酮(1.74g,6.41畫ol)在二甲基乙酰胺中的溶液緩慢加入混合物中，將其在110。C加熱過(guò)夜。將所述混合物冷卻到室溫，傾入冰水中，并用冷的10。/。HC1酸化。過(guò)濾形成的固體，用水洗滌數(shù)次，并在真空下在室溫干燥以產(chǎn)生1.4g(64%)的白色固體。M.P.129°CHNMR(DMSO-d6):51.30("=6.9Hz，3H)，4.34(q，J=6.9Hz，2H)，5.46(s,2H)，7.17-7.24(m，5H)，7,38(dd,J-4.6，9.6Hz,1H)，7.50(td,J=2,9，8.3Hz,1H),7.80(dd，《/=3.1,9.4Hz,1H).EIMSm/z342(M+l),364(M+23).分析值(C,9H,6FN04)C，H，N.制備1-節(jié)基-4-氯-6-氟-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯0226將1-芐基-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(2.3g，6.7mmol)在30mL的純的磷酰氯中的溶液在100。C加熱3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所述殘余物懸浮在在冰水中并用固體碳酸氫鈉中和。過(guò)濾形成的固體，用水洗漆，并通過(guò)用在二氯甲垸中的1%甲醇洗脫的急驟色譜法純化，以產(chǎn)生1.6g(66。/。)的白色固體。Mp.118°C.!HNMR(DMSO-d6):51.34(t,5.6Hz,3H),4.40(q,5.6Hz,2H)，5.55(s,2H),877.19(d，6.0Hz,1H),7.23(m,1H)，7.34(m，2H),7.61(m，2H)，7.83(dd，/=2.3,7.2Hz,1H).E歸m/z361(M+l).制備l-芐基-6-氟-4-(4-甲基-哌嗪-l-基V2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯02271該化合物通過(guò)使用一般方法A從l-節(jié)基-4-氯-6-氟-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯進(jìn)行制備。M.P.156°CNMR(DMSO-d6):51.32(t，7.2Hz,3H),2,53(m,4H),3.22(m，4H),4.32(q,/=7.2Hz,2H),5.47(s,2H),7.13(d,11.6Hz，1H),7.24(m，1H),7.32(m，2H)，7.46(m，2H)，7.56(dd,2.3,10.0Hz,1H).EIMSm/z424(M+l).制備l-芐基-6-氟-4-M-甲酰基-哌嗪-l-基V2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙II[l,3]噁嗪-2,4-二酮(3.72g，20.55mmol)的溶液加入NaH(60%，在礦物油中，1.80g，45.21mmol)在無(wú)水DMF(30mL)的混懸液中并在室溫在氬氣下攪拌。將所述溶液在室溫進(jìn)一步攪拌30分鐘。將固體2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(5.71g,22.60mmol)加入所述溶液中。在室溫，將所述溶液進(jìn)一步攪拌3小時(shí)并用數(shù)滴水猝滅。在真空下，蒸發(fā)過(guò)量的DMF。將所述殘余物懸浮在水中并用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)相通過(guò)MgS04進(jìn)行干燥并濃縮到殘余物。在不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化的情況下使用粗制產(chǎn)物。制備4-氯-6-氟-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯0233]將純的丙二酸二乙酯(3.37mL，22.22mmol)加入NaH(60%,在礦物油中，0.889g，22.22mmol)在無(wú)水DMA(60mL)中的混懸液，在室溫在氬氣下進(jìn)行攪拌。將所述溶液在室溫?cái)嚢柚钡綒怏w蒸發(fā)停止。將固體6-氟-l-吡啶-2-基-甲基-l/f-苯并問(wèn)[l，3]噁嗪-2,4-二酮(5.5g,20.20mmol)立刻加入所述溶液。接著將所述反應(yīng)物加熱到U0。C達(dá)5小時(shí)。使所述溶液回到室溫并用數(shù)滴水猝滅。在真空下蒸發(fā)過(guò)量的DMA并使所述殘余物在高真空下，在室溫靜置過(guò)夜以確保去除殘余的DMA。將所述殘余物溶解在純的P0C13中并在90。C加熱3小時(shí)。冷卻所述溶液并在真空下蒸發(fā)過(guò)量的P0C13。將所述殘余物懸浮在飽和的NaHC03溶液中并用CH2Cl2提取。將所述有機(jī)相通過(guò)MgS04干燥并濃縮。通過(guò)用CH2Cl2洗脫的急驟色譜法純化所述粗制產(chǎn)物。^-NMR(DMSO-d6):51.32(t,7.2Hz，1H)，4.40(q,/=7.2Hz，2H),5.63(s，2H)，7.28(m,1H)，7.40(dd,/=8.0,1.6Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.80(m，2H)，8.44(m，1H);EIMSm/z361(M+l).89制備6-氟-4-"-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲某-1.2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯噁嗪-2，4-二酮(6,0g,23.7mmol)并將所述反應(yīng)物加熱到110°C達(dá)1小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，接著傾入600mL的包含2當(dāng)量的碳酸鉀(6.55g)的水中。接著，將所述溶液用250mL的乙酸乙酯洗滌2次。接著，用4MHC1將水相緩慢酸化到pH2。接著將沉淀的產(chǎn)物濾去并使其風(fēng)干過(guò)夜。產(chǎn)率4.05克(53%).'H-麗R(DMSO-d6):S1.27(t，J=7.2Hz，3H),2.36(s,3H)，4.31(q，《/=7.2Hz,2H)，6.38(d，《/=8.8Hz，1H),7.29(m，2H)，7.37(dd，1.6，8.4Hz,1H)，7.55(m,1H)，7.60(m，2H)，7.88(s，1H),13.36(b，1H);EIMSm/z324(M+l)制備4-氯-6-甲基-2-氧代-l-苯基-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯^-甲基哌嗪(0.62g,6.14mmol)進(jìn)行制備。產(chǎn)率0.40g.(48%)。H隱NMR(DMSO-d6):51.28(t，7.2Hz，3H),2.29(s:3H)，2.37(s,3H)，2.57(b,4H),3.15(b,4H)，4.27(q,/=7.2Hz,2H),6.43(d,J=8,4Hz，1H)，7.30(m，3H)，7,50-7.65(m，3H)，7.67(s,1H);EIMSm/z406(M+l);M.P.188。C制備4-(4-甲?；哙?l-基)-6-甲基-2-氧代-l-苯基-l,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯0241將4-氯-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(0.7g，2.05mmol)禾aN-甲?；哙?0.70g,6.14mmol)溶解在5mLCH2C12中并在40°C加熱12小時(shí)。將CH2Cl2用包含3當(dāng)量的硫酸氫鈉(0.74g)的水洗滌3次。將有機(jī)相通過(guò)MgS04干燥并濃縮。將所述粗制產(chǎn)物通過(guò)急驟色譜法進(jìn)行純化，其用在200分鐘內(nèi)的在CH2Cl2中的0-20。/。MeOH梯度洗脫。產(chǎn)率0.12g(14%).'H醒NMR(DMSO-d6):S1.27(t,/=7.2Hz，3H),2.39(s,3H),3.14(m,4H)，3.64(m，4H)，4.27(q，/=7.2Hz，2H)，6.45(d，/=8.4Hz,1H)，7.30(m,3H)，7.5-7.6(m,3H)，7.76(s，1H),8.12(s，1H);EIMSm/z420(M+l);M.P.240。C.制備l-苯基-l/Z-苯并[c/KUl噁嗪-2,4-二酮噁嗪-2,4-二酮(9.0g，37.62mmol)并將所述反應(yīng)物過(guò)夜加熱到110。C。將所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在真空下蒸發(fā)過(guò)量溶劑。將所述殘余物懸浮在水中(其中大部分溶解)并用冷的10c/。HCl酸化到pH2-3。過(guò)濾形成的固體，用冷水洗滌并風(fēng)干。產(chǎn)率10.20g(87%).,H-NMR(DMSO-d6):S1.28(t,7.2Hz,3H),4,31(q,/=7.2Hz,2H),6.48(d，/=8.8Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.51(m，2H),7.61(m,2H)，8.10(dd,/=8.0,1.6Hz，1H);EIMSm/z310(M+l).制備4-氯-2-氧代-l-苯基-l,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯在體內(nèi)，在p.o.施用10mg/kgNVP-VAQ996-NX給小鼠后2小時(shí)，在血漿和肝中表征三種另外的代謝物(m3,m4和m6)。代謝物m3和m4是羥基代謝物的葡糖苷酸。在代謝物m6的情況中，不可能建議結(jié)構(gòu)，但是可獲得一些特征性質(zhì)譜數(shù)據(jù)(見(jiàn)表5)。114<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>本文所用的術(shù)語(yǔ)"包含"與"包括，""含有，"或"特征在于，"同義，并且是包含性的或開(kāi)放式的，不排除另外的、未提及的要素或方法步驟。應(yīng)當(dāng)理解，用于說(shuō)明書中的所有表達(dá)成分的量、反應(yīng)條件等的數(shù)字借助于術(shù)語(yǔ)"大約"在所有情形中是可以改變的。因此，除非所示相反，在本文中闡述的數(shù)字參數(shù)是近似的，其可以根據(jù)本發(fā)明尋求獲得的期望性能而變化。決非意欲限制在任何要求本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的申請(qǐng)中任何權(quán)利要求范圍等價(jià)原則的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)字參數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有效數(shù)字的數(shù)量和普通舍入方法來(lái)理解。上述說(shuō)明書公開(kāi)了本發(fā)明的數(shù)種方法和材料。本發(fā)明在方法和材料方面易于改進(jìn)，并且在制備方法和裝置方面易于改變。在考慮本文公開(kāi)的本發(fā)明的該公開(kāi)內(nèi)容或?qū)嵤┖螅@種改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。因此，意欲本發(fā)明不限于本文公開(kāi)的具體實(shí)施方案，它包括在本發(fā)明真實(shí)范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)的所有改進(jìn)和備選方案。11權(quán)利要求1.化合物在制備用于治療由TNF-α活性介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體或藥用鹽、酯或溶劑合物其中A是具有0-3個(gè)雜原子的5-7元環(huán)；R1選自由下列組成的組-CN，-NO，-NO2，-C(＝O)R12，-C(＝O)OR12，-C(＝O)NR10R11，-NR12C(＝O)R12，-SO2NR10R11，-NR12SO2R12，和-S(O)mR12，其中m是0-3；R2選自由下列組成的組氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，?；榛〈孽；榛?，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，取代的雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基芳基，取代的雜環(huán)基芳基，-(CH2)xC(＝O)芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)芳基，-(CH2)xC(＝O)雜環(huán)基，取代的-(CH2)xC(＝O)雜環(huán)基，-(CH2)xC(＝O)雜環(huán)基烷基，取代的-(CH2)xC(＝O)雜環(huán)基烷基，-(CH2)xC(＝O)雜環(huán)基芳基，取代的-(CH2)xC(＝O)雜環(huán)基芳基，和-(CH2)xNR10R11，其中x是1-4；R3選自由下列組成的組氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的?；榛s環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，取代的雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基芳基，取代的雜環(huán)基芳基，甲酰基，乙酰基，和-(C＝O)R12；R4選自由下列組成的組氫，鹵素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR10R11；R10和R11獨(dú)立地選自由下列組成的組氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，和雜環(huán)基芳基，或R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)或取代的雜環(huán)；R12獨(dú)立地選自由下列組成的組氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，?；榛?，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，和雜環(huán)基芳基；X選自由下列組成的組O和S；Z選自由下列組成的組-C(＝O)-和-CHR12-；并且n是0，1或2，條件是當(dāng)n是0時(shí)，Z是-C(＝O)-。2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其立體異構(gòu)體或藥用鹽、酯或溶劑合物，其中RbR2，R3,R4，Z,和"如上定義；并且其中R5,R^，R7，和Rs獨(dú)立地選自由下列組成的組氫，鹵素，-R12，-OR12，-SR12，和-NR,oRn。3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物具有選自由下列組成的組的結(jié)構(gòu)式R7R2,禾bR7R2或其立體異構(gòu)體或藥用鹽、酯或溶劑合物，其中:RbR2，R3,R4,Z,和w如上定義；并且其中R5，R6，和R7獨(dú)立地選自由下列組成的組氫，鹵素，-R12，—OR12，—SR12，和-NR,。R"。4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物具有選自由下列組成的組的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其立體異構(gòu)體或藥用鹽、酯或溶劑合物，其中RbR2，R3，Rt，Z，和"如上定義；并且其中Rs和R6獨(dú)立地選自由下列組成的組氫，鹵氣-R12,-OR12，-SR12，和-NRioR"。5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中A是具有選自N和S的雜原子的5-6元環(huán)；其中選自由下列組成的組-N02,~C(=0)R12,~C(=0)OR12,和-C(-O)NRu)Ru;并且其中R2選自由下列組成的組R2選自由下列組成的組烷基，取代的垸基，烯基，取代的烯基，環(huán)烷基，取代的環(huán)垸基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基，取代的芳垸基，?；?，取代的?；?，《CH2):C(-0)芳基，和取代的"(CH2》C(-0)芳基。6.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中所述化合物選自由下列組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>7.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述化合物以鹽的形式存在。8.根據(jù)權(quán)利宴求1-6任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述化合物是藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述化合物與至少一種藥用賦形劑組合。10.—種治療由TNF-a活性介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要該治療的受試者施用有效量的具有下列結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其立體異構(gòu)體或藥用鹽、酯或溶劑合物，其中A是具有0-3個(gè)雜原子的5-7元環(huán)；R,選自由下列組成的組-CN,—NO,-N02，—C(=0)R12,—C(=0)ORI2,—C(=O)NR10Ru,-NR12C(=0)R12,-SOsNR^Ru,-NR12S02R12，和-S(0、R,2，其中m是0-3;R2選自由下列組成的組氫，烷基，取代的垸基，烯基，取代的烯基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，垸基芳基，取代的垸基芳基，芳烷基，取代的芳烷基，?；榛?，取代的酰基烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基垸基，取代的雜環(huán)基垸基，雜環(huán)基芳基，取代的雜環(huán)基芳基，-(CH^CH))芳基取代的-(CH2》C(-0)芳基，《CH2)xC(K))雜環(huán)基，取代的-(CH2)xC(-0)雜環(huán)基，~(012)^(=0)雜環(huán)基垸基，取代的"(CH2)xC(-0)雜環(huán)基烷基，~(012)^(=0)雜環(huán)基芳基，取代的-(CH2)xC(-0)雜環(huán)基芳基和—(CH2)XNR10R，其中x是1-4;R3選自由下列組成的組氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基,環(huán)垸基，取代的環(huán)垸基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的垸基芳基,芳垸基，取代的芳垸基，?；榛〈孽；榛?，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基垸基，取代的雜環(huán)基垸基，雜環(huán)基芳基，取代的雜環(huán)基芳基，甲酰基乙?；?(O0)R12;R4選自由下列組成的組氫，鹵素，-R12,-OR12,_SR12，和-NRk)Ru;Ru)和Ru獨(dú)立地選自由下列組成的組氫，烷基烯基，環(huán)烷基，芳基，垸基芳基，芳烷基，?；榛?，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，和雜環(huán)基芳基，或Rk)和Rn與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)或取代的雜環(huán)；R!2獨(dú)立地選自由下列組成的組氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，芳基烷基芳基，芳烷基，酰基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，和雜環(huán)基芳基；X選自由下列組成的組O和S;Z選自由下列組成的組-C(=0)~和-CHR12-;并且"是O，l或2，條件是當(dāng)"是0時(shí)，Z是-C(-O)"。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是炎癥。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是膿毒性休克。13.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是關(guān)節(jié)炎。14.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥。15.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是急性呼吸窘迫綜合征。16.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是炎性疾病。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述炎性疾病選自由下列組成的組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，和哮喘。18.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是自身免疫疾病。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述自身免疫疾病選自由下列各項(xiàng)組成的組-糖尿病，哮喘，和多發(fā)性硬化。20.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是與過(guò)量的糖皮質(zhì)激素水平相關(guān)的疾病。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病是庫(kù)欣病。全文摘要本發(fā)明提供腫瘤壞死因子α的抑制劑，其在治療多種疾病中具有效用，包括治療與腫瘤壞死因子α相關(guān)的病理疾病。腫瘤壞死因子α的抑制劑具有右述結(jié)構(gòu)(I)，包括其立體異構(gòu)體，藥用鹽，和溶劑合物，其中取代基如本文所定義。本發(fā)明還提供了包含腫瘤壞死因子α的抑制劑和藥用載體的組合物，及其使用方法。文檔編號(hào)C07D215/46GK101466681SQ200780017807公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年3月20日優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日發(fā)明者伽各蒂施·西爾卡,安德烈亞斯·比利希,應(yīng)文賓,彼得·努斯鮑默,蘇尼爾·K·C·庫(kù)馬爾,蒂莫西·詹姆斯·戴維斯,賴納·艾赫霍爾茲申請(qǐng)人:阿文尼爾藥品公司