專利名稱：糖皮質(zhì)激素模擬物、其制備方法、藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素模擬物或配體，制備這些化合物的方法，其在藥物組合物中的用途，及其在需要治療的患者中，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能、治療由糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀中的用途，及其他用途。

背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素為一種皮質(zhì)類固醇，是對(duì)免疫系統(tǒng)與多器官系統(tǒng)具有深遠(yuǎn)作用的內(nèi)源激素。通過抑制炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6及TNF，以及抑制花生四烯酸新陳代謝產(chǎn)物，包括前列腺素與白三烯素，消耗T-淋巴細(xì)胞，并降低粘附分子在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，而抑制多種免疫與炎性功能(P.J.Banes，Clin.Sci.，1998，94，第557-572頁(yè)；P.J.Banes等人，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，第436-441頁(yè))。除了這些作用之外，糖皮質(zhì)激素會(huì)刺激肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生以及蛋白質(zhì)的分解代謝，在電解質(zhì)與水平衡中扮演角色，減少鈣吸收及抑制成骨細(xì)胞功能。
內(nèi)源糖皮質(zhì)激素的消炎與免疫抑制活性，已激勵(lì)合成糖皮質(zhì)激素衍生物的開發(fā)，包括地塞米松、潑尼松及潑尼松龍(L.Parent，Glucocorticoids，N.J.Goulding與R.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001，第35-54頁(yè))。已發(fā)現(xiàn)其可廣泛使用于治療炎性、免疫及過敏性病癥上，包括風(fēng)濕性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎，皮膚病，包括牛皮癬與天皰瘡，過敏性病癥，包括過敏性鼻炎、異位性皮炎及接觸性皮炎，肺癥狀，包括氣喘與慢性阻塞肺病(COPD)，及其他免疫與炎性疾病，包括節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫慢性活性肝炎、骨關(guān)節(jié)炎、腱炎及粘液囊炎(J.Toogood，Glucocorticoids，N.J.Goulding與P.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001，第161-174頁(yè))。其也已被用以幫助預(yù)防器官移植上的排斥。
很不幸地，除了糖皮質(zhì)激素的所要治療作用以外，其使用也伴隨許多副作用，其中一些可為嚴(yán)重且威脅生命的。這些副作用包括流體與電解質(zhì)平衡上的改變、水腫、體重增加、高血壓、肌肉虛弱、糖尿病的發(fā)展或惡化及骨質(zhì)疏松癥。因此，一種具有減少副作用性質(zhì)，同時(shí)保持有效消炎作用的化合物，是特別期望的，尤其是當(dāng)治療慢性疾病時(shí)。
糖皮質(zhì)激素的作用是在細(xì)胞水平通過糖皮質(zhì)激素受體所介導(dǎo)(R.H.Oakley與J.Cidlowski，Glucocorticoids，N.J.Goulding與R.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001，第55-80頁(yè))。糖皮質(zhì)激素受體為結(jié)構(gòu)上相關(guān)的胞內(nèi)受體種類的一員，當(dāng)與配體偶聯(lián)時(shí)，可充作影響基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子(R.M.Evans，Science，1988，240，第889-895頁(yè))。類固醇受體家族的其他成員，包括鹽皮質(zhì)激素、黃體酮、雌激素及雄激素受體。除了上述所提及關(guān)于糖皮質(zhì)激素的作用以外，對(duì)此受體家族發(fā)生作用的激素，對(duì)身體自我平衡、礦物代謝、壓力反應(yīng)及性特征的發(fā)育，均具有深遠(yuǎn)影響。Glucocorticoids，N.J.Goulding與R.J.Flowers(編著)，BostonBirkhauser，2001，這里以其全文引入本文供參考，以更良好地說明本技術(shù)領(lǐng)域的目前狀態(tài)。
已經(jīng)提出了有利消炎作用與不想要副作用的分子機(jī)制(例如S.Heck等人，EMBO J，1994，17，第4087-4095頁(yè)；H.M.Reichardt等人，Cell，1998，93，第531-541頁(yè)；F.Tronche等人，Curr.Opin.in Genetics and Dev.，1998，8，第532-538頁(yè))。許多代謝及心與血管副作用被認(rèn)為是一種被稱為反式激活過程的結(jié)果。在反式激活作用中，配體結(jié)合的糖皮質(zhì)激素受體移位至核，接著結(jié)合至副作用有關(guān)聯(lián)基因的啟動(dòng)子區(qū)域中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元素(GRE)，例如，在增加葡萄糖產(chǎn)生的情況中，為丙酮酸磷酸烯醇酯羧激酶(PEPCK)。其結(jié)果是增加這些基因的轉(zhuǎn)錄速率，據(jù)信最后會(huì)產(chǎn)生所觀察到的副作用。消炎作用被認(rèn)為是由于一種被稱為反式阻抑作用的過程所致。一般而言，反式阻抑作用為一種與DNA結(jié)合無關(guān)的過程，其是由于抑制NF-kB與AP-1所介導(dǎo)的通路所造成，導(dǎo)致許多炎性與免疫介體的下調(diào)。此外，據(jù)信許多已觀察到的副作用可能是由于目前已有的糖皮質(zhì)激素與其他類固醇受體的交叉反應(yīng)性所致，特別是鹽皮質(zhì)激素與黃體酮受體。
因此，有可能發(fā)現(xiàn)高度選擇性的糖皮質(zhì)激素受體的配體，在結(jié)合時(shí)，可離解反式激活與反式阻抑途徑，從而提供具有減少副作用的治療劑。用以測(cè)定反式激活與反式阻抑的作用的檢測(cè)系統(tǒng)已被描述(例如C.M.Bamberger與H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(增刊3)，第6-9頁(yè))。對(duì)于糖皮質(zhì)激素受體的選擇性，可由對(duì)于該受體的結(jié)合親和力與其他類固醇家族受體包括上述所提及受體的結(jié)合親和力比較而測(cè)得。
糖皮質(zhì)激素也會(huì)刺激通過被稱為糖生成過程的肝臟中葡萄糖產(chǎn)生，且據(jù)信此過程是通過反式激活事件所介導(dǎo)。增加的葡萄糖產(chǎn)生可使II型糖尿病惡化，因此，選擇性抑制糖皮質(zhì)激素所介導(dǎo)的葡萄糖產(chǎn)生的化合物，在此適應(yīng)征中可具有治療利用性(J.E.Freidman等人，J.Biol.Chem.，1997，272，第31475-31481頁(yè))。
在科學(xué)與專利文獻(xiàn)中已經(jīng)記載了糖皮質(zhì)激素受體的新配體。例如，PCT國(guó)際申請(qǐng)公開WO 04/093805公開了選擇性螺環(huán)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑可潛在地用于治療很多炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎。PCT國(guó)際申請(qǐng)公開WO 04/026248公開了八氫-2H-萘并[1，2-f]吲哚-4-羧酰胺衍生物，其為選擇性糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，可潛在地用于治療很多炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎。PCT國(guó)際申請(qǐng)公開WO04/075840公開了選擇性非類固醇類糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其潛在用途是用作抗炎劑，并且在副作用、功效和毒性方面優(yōu)于糖皮質(zhì)激素配體。PCT國(guó)際申請(qǐng)公開WO 03/086294公開了1H-苯并[f]吲唑-5-基衍生物，作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其潛在用途是用于治療很多炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎。PCT國(guó)際申請(qǐng)公開WO 03/061651和相應(yīng)的美國(guó)申請(qǐng)公開No.2005/0054700公開了糖皮質(zhì)激素受體的非類固醇類配體，其可潛在地用于治療代謝和炎性疾病。PCT國(guó)際公開WO 99/33786揭示在治療炎性疾病上具有潛在用途的三苯基丙酰胺化合物。PCT國(guó)際公開WO 00/66522描述了作為糖皮質(zhì)激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑的非類固醇化合物，潛在地可用于治療代謝與炎性疾病。PCT國(guó)際公開WO 99/41256記載了潛在地可用于治療免疫、自身免疫及炎性疾病糖皮質(zhì)激素受體的四環(huán)狀調(diào)節(jié)劑。美國(guó)專利5688810記載了作為糖皮質(zhì)激素及其他類固醇受體的調(diào)節(jié)劑的各種非類固醇化合物。PCT國(guó)際公開WO 99/63976記載了潛在地可用于治療糖尿病的非類固醇、肝臟選擇性糖皮質(zhì)激素拮抗劑。PCT國(guó)際公開WO 00/32584公開了具有消炎活性，并在消炎與代謝作用間具有解離作用的非類固醇化合物。PCT國(guó)際公開WO 98/54159記載了具有混合促孕激素與雄激素活性的非類固醇循環(huán)取代的?；；桨奉?。美國(guó)專利4,880,839記載了具有妊娠前活性的酰基?；桨奉?，及EP 253503公開了具有抗雄激素性質(zhì)的?；；桨奉?。PCT國(guó)際公開WO 97/27852記載了為法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的抑制劑的酰胺類。
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)，2，2，2-三氟-1，1-二-[1-(1-丙基丁基)-1H-吲哚-5-基]乙醇是5-溴-1-(1-丙基丁基)-1H-吲哚和三氟乙酸酐在金屬鹵素交換條件下的縮合副產(chǎn)物(H.Takami等人，Heterocycles，1999，51，第1119-1124頁(yè))。已經(jīng)公開，4，4，4-三氟-3-羥基-3-[1-(1-丙基丁基)-1H-吲哚-5-基]丁酸乙酯是溴乙酸乙酯和2，2，2-三氟-1-[1-(1-丙基丁基)-1H-吲哚-5-基]乙酮的Reformatsky反應(yīng)產(chǎn)物(H.Takami等人，Med.Chem.Res.EN，1999，9(4)，第239-248頁(yè))。
在結(jié)合測(cè)試中發(fā)現(xiàn)與糖皮質(zhì)激素受體相互作用的化合物，可為激動(dòng)劑或拮抗劑。此化合物的激動(dòng)劑性質(zhì)可在上述反式激活作用或反式阻抑作用檢測(cè)中進(jìn)行評(píng)估。由于已有糖皮質(zhì)激素藥物在炎性與免疫疾病中所證實(shí)的活性及其不利副作用下，仍然需要具有勝過此類固醇受體家族的其他成員的選擇性，以及具有反式激活與反式阻抑活性的解離作用的新穎糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。或，可發(fā)現(xiàn)此化合物具有拮抗劑活性。如上述所述，糖皮質(zhì)激素刺激肝臟中的葡萄糖產(chǎn)生。因糖皮質(zhì)激素過量所引致的增加葡萄糖產(chǎn)生可加重現(xiàn)有的糖尿病，或觸發(fā)潛在糖尿病。因此，已發(fā)現(xiàn)其為拮抗劑的糖皮質(zhì)激素受體的配體，可用于尤其是治療或預(yù)防糖尿病。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(IA)的化合物
式中 R1 為氫、芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基(thiomethyl)； G 為化學(xué)鍵或-C(O)-、-C(O)CH2-、-CO2-、-CO2CH2-、-SO2-、-SO2CH2-，或-C(O)N(R7)-，其中R7為氫或甲基； R2 為氫或鹵素； X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N； A和B各自獨(dú)立地為C或N，其各自任選并獨(dú)立地被甲基、氫、羥基或氰基所取代； C 為化學(xué)鍵或-NR4-，其中R4為氫或C1-C5烷基； E 為化學(xué)鍵-CH2-，或-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫或C1-C5烷基； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基或氫；及 R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；⑼檠趸驶?、C1-C5烷酰基氧基、C1-C5烷?；?、芳?；1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被被酋；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；?、C1-C5烷基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷?；1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
另一方面，本發(fā)明包括式(IA)的化合物，其中 R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基； G 為化學(xué)鍵； R2 為氫或鹵素； X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N； A和B各自獨(dú)立地為CH或N； C 為-NR4-，其中R4為氫或烷基； E 為化學(xué)鍵或-CH2-； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫；及 R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、烷氧基羰基、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；?、芳?；?、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；?、C1-C5烷基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷?；1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-5二烷基氨基磺?；1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
另一方面，本發(fā)明包括式(IA)的化合物，其中 R1 為芳基或雜芳基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代； G 為化學(xué)鍵； R2 為氫； X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N； A和B各自獨(dú)立地為CH或N； C 為化學(xué)鍵； E 為-NR4-、-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫；及 R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、烷氧基羰基、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；?、芳酰基、C1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；?、C1-C5烷基、C1-C5烷酰基氧基、C1-C5烷?；?、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
另一方面，本發(fā)明包括式(IA)的化合物，其中 R1 為芳基或雜芳基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代； G 為化學(xué)鍵； R2 為氫； A和B各自獨(dú)立地為CH或N； C 為化學(xué)鍵； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基； E 為化學(xué)鍵； X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N；及 R3 為苯基、萘基、吡啶基、喹啉、異喹啉、吲哚、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吡咯基、吡唑基、噻唑基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、1，2，3，4-四氫異喹啉、N-乙基-N′-甲基苯-1，2-二胺，或1，2，3，4-四氫喹啉，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、羧基、?；?、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C5烷基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
再一方面，本發(fā)明包括式(IA)的化合物，其中 R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代； G 為-CO2CH2-或-C(O)N(R7)，其中R7為氫； R2 為氫； A和B各自獨(dú)立地為CH或N； C 為化學(xué)鍵； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基； E 為化學(xué)鍵； X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N；及 R3 為苯基、萘基、吡啶基、喹啉、異喹啉、吲哚、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吡咯基、吡唑基、噻唑基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、1，2，3，4-四氫異喹啉、N-乙基-N′-甲基苯-1，2-二胺，或1，2，3，4-四氫喹啉，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、羧基、?；?、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C5烷基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
本發(fā)明的代表性的式(IA)化合物附于表IA中，其中欄A為根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)命名法的化合物名稱，欄B為對(duì)應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。




























優(yōu)選的式(IA)化合物包括下面的化合物 (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈； 2，2，2-三氟-1-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 1-(4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； N-[2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰基]甲磺酰胺； 1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(1-p-甲苯基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙醇； 3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺； 2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇； 苯基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-5-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1-芐基-2，2，2-三氟乙基)-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]胺； 芐基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (2-硝基苯基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺； 2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯磺酰胺； 2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺； 3-甲基-N2-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； (R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； (S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； 1-(5-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸； 1-(1-烯丙基-5-羥基甲基-1H-吡咯-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯； 1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-羥基甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇； 1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； 3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺； 4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇； 1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(1-烯丙基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 4-溴-1-(2，3-二羥基丙基)-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-4-基)乙醇； 1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-噻唑-5-基乙醇； N-(5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}噻唑-2-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)乙醇； 1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇； 5-(2，3-二羥基丙基)-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 5-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2-(3-甲基-4-氧代-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺； 5-(2，3-二羥基丙基)-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲基酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氨基甲?；谆?酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氰基甲基)酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸酰胺； 2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酰胺； 2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 3-羥基甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1-酮； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； (1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮； (1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]乙醇； (2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酰胺； 5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丁基酯； 環(huán)戊基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基-甲基酰胺 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基-甲基酰胺； 5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酯； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-苯基甲磺?；?1H-吲唑-5-基)乙醇； 2-苯基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}乙酮； 1-(1-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲磺?；?1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2-苯基-1-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)吲唑-1-基]乙酮； 1-甲基氨基甲酰基甲基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
更優(yōu)選的式(I)化合物包括下面的化合物 (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈； 2，2，2-三氟-1-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]啶-1-基)乙酰胺； N-[2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙?；鵠-甲磺酰胺； 1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(1-p-甲苯基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙醇； 3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺； 2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇； 苯基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-5-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1-芐基-2，2，2-三氟乙基)-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-胺； 芐基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (2-硝基苯基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺； 2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯磺酰胺； 2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺； 3-甲基-N2-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； (R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； (S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸； 1-(1-烯丙基-5-羥基甲基-1H-吡咯-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯； 1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-羥基甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇； 1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； 3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺； 4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇； 1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(1-烯丙基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基-芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-5-基)乙醇； 1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-噻唑-5-基乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)乙醇； 1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇； 5-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2-(3-甲基-4-氧代-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺； 5-(2，3-二羥基丙基)-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲基酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氰基甲基)酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸酰胺； 2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酰胺； 2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； (1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-乙基丙基)酰胺； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1，2-二甲基丙基)酰胺； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-甲基乙基)酰胺； 環(huán)丁基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮； 環(huán)丙基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮； 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丙基酰胺； 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基酰胺； 5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基酯； 5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丙基甲基酯； 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸苯基酯； 2-噻吩-2-基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}乙酮； 苯基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮； 3-甲基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-丁烷-1-酮； 2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 1-甲基氨基甲酰基甲基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
最優(yōu)選的式(I)化合物包括下面的化合物 (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈； 2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺； 2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇； (1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺； 2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯磺酰胺； 2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； (R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； (S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸； 1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯； 1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； 3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺； 4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇； 1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基-芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇； 1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇； 1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； (3-甲基-2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺； 1，3-二甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮； 3-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酰胺； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-甲基丙基)酰胺 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸丙基酰胺； 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸(環(huán)丙基甲基)酰胺； 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酰胺； 苯基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮； 5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酯；及 1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
本發(fā)明還提供制備式(IA)化合物的方法
式中C、E和G各自為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3及R5為OH)，A、B、X、Y、Z、R1、R2和R3如上面所定義，該方法包括使式(III)的三氟甲基酮與式(II)的有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰試劑(其中M為L(zhǎng)i)或格氏試劑(其中M為MgBr、MgCl或MgI)，在適宜溶劑如醚或THF中反應(yīng)，形成式(IA)的化合物
制備式(IA)的化合物的第二種方法，其中C和G各自為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3及R5為OH)，E為化學(xué)鍵，以及A、B、X、Y、Z、R1、R2和R3定義如上，該方法包括使式(IV)的三氟甲基酮與式(V)的有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰試劑(其中M為L(zhǎng)i)或格氏試劑(其中M為MgBr、MgCl或MgI)，在適宜的溶劑如醚或THF中反應(yīng)，生成式(IA)的化合物
作為選擇，式(IA)的化合物，其中G和C各自為化學(xué)鍵，D為CR5R6(其中R5為CF3和R6為H)，E為-NR4-(其中R4為氫)，以及A、B、X、Y、Z、R1、R2和R3定義如上，該方法包括使式(IV)的三氟甲基酮與式(VI)的芳基胺，在脫水劑(如四氯化鈦)和適宜堿(如三乙胺)存在下，于適宜的溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)，接著加入還原劑(如于甲醇中的硼氫化鈉或硼烷)，生成式(IA)的化合物
再一種制備式(IA)化合物的方法，式中C為-NR4-(其中R4為氫)，D為CR5R6(其中R5為CF3和R6為H)，G為化學(xué)鍵，且E為化學(xué)鍵或作為該例子為-CH2-，以及A、B、X、Y、Z、R1、R2和R3定義如上，該方法包括使式(VII)的三氟甲基酮與式(VI)的芳基胺，在脫水劑(如四氯化鈦)和適宜堿(如三乙胺)存在下，在適宜的溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)，接著加入還原劑(如氫化鋁鋰/THF或硼氫化鈉/甲醇或硼烷)，生成式(IA)的化合物
再一種制備式(IA)化合物的化合物，式中C和G為化學(xué)鍵，D為CR5R6(其中R5為CF3和R6為H)，E為-NR4SO2-(其中R4為氫)，以及A、B、X、Y、Z、R1、R2和R3定義如上，該方法包括 (a)使式(IV)的三氟甲基酮與式(VIII)的雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(lithiumbis(trimethylsilylamide))在適宜的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，接著加入還原劑如硼烷/二甲亞砜，生成式(IX)的化合物

及 (b)使式(IX)的氨基化合物與式(X)的磺酰氯，在適宜的堿如三乙胺或吡啶存在下，于適宜的溶劑如二氯甲烷或吡啶中反應(yīng)，生成其中E為-NR4SO2-且R4為氫的式(IA)化合物
再一種制備具有不同R1的式(IA)化合物的方法，式中C為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3及R5為OH)，G和E為化學(xué)鍵，及A、B、X、Y、Z、R3和R2定義如上，該方法包括利用銅試劑如乙酸銅和適宜的堿如吡啶，使式(XI)的雜環(huán)與式(XII)的芳基硼酸試劑或其酯，在適宜的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，生成式(IA)的化合物
再一種制備具有不同R1的式(IA)化合物的方法，式中C為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3和R5為OH)，E為化學(xué)鍵，G為-C(O)-或-CO2-或-SO2-，以及A、B、X、Y、Z、R3和R2定義如上，該方法包括使式(XI)的雜環(huán)與式(XIII)的氯化試劑在適宜的溶劑如吡啶中反應(yīng)，生成式(IA)的化合物
再一種制備具有不同R1的式(IA)化合物的方法，式中C為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3和R5為OH)，E為化學(xué)鍵，G為-C(O)NR7-，其中R7以及A、B、X、Y、Z、R3和R2定義如上，該方法包括使式(XI)的雜環(huán)與式(XIII)的N，N-羰基二咪唑，接著與式(IVX)的胺在適宜的溶劑如吡啶中反應(yīng)，生成式(IA)的化合物
再一種制備具有不同R1的式(IA)化合物的方法，式中C為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3和R5為OH)，E為化學(xué)鍵，G為-CO2-，其中R7以及A、B、X、Y、Z、R3和R2定義如上，該方法包括使式(XI)的雜環(huán)與N，N-羰基二咪唑(XIII)，接著與式(XV)的醇在適宜的溶劑如環(huán)丁醇中反應(yīng)，生成式(IA)的化合物
一種制備具有不同的取代R1的式(IA)化合物的方法，在該實(shí)例中，R3為吲哚，C和G為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3和R5為OH)，E為化學(xué)鍵，以及A、B、X、Y、Z、R1和R2定義如上，該方法包括 (a)在適宜的溶劑如丙酮和水中，用適宜的氧化劑如高錳酸鉀，氧化式(XVI)的烯烴，生成式(IA)的醇
(b)在適宜的溶劑如丙酮和水中，用適宜的氧化劑如高碘酸鈉，氧化式(IA)的二醇，生成式(IA)的醛
(c)在適宜的溶劑如丙酮和水中，用適宜的氧化劑如高錳酸鉀，氧化式(IA)的醛，形成式(IA)的羧酸
(d)在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺中，于適宜的堿如三乙胺存在下，用偶聯(lián)劑如苯并三唑氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸鹽(benzotriazolelyloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)氧化羧酸，接著加入胺如甲胺，形成式(IA)的胺
再一種制備具有不同的取代R3的式(IA)化合物的方法，在該實(shí)例中，R3為吲哚，C和G為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3和R5為OH)，E為化學(xué)鍵，及A、B、X、Y、Z、R1、R2和R3定義如上，該方法包括在乙酸存在下，于適宜的溶劑如二氯乙烷中，使胺(如4-哌啶甲醇)與式(XVII)的醛縮合，接著加入還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉，生成式(IA)的酰胺
本發(fā)明涉及式(IB)的化合物
式中 R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基； R2 為氫或鹵素； C 為化學(xué)鍵或-NR4-，其中R4為氫或C1-C5烷基； E 為化學(xué)鍵、-CH2-、-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫或C1-C5烷基； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基或氫；及 R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；⑼檠趸驶1-C5烷?；趸?、C1-C5烷酰基、芳?；1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被被酋；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；?、C1-C5烷基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷酰基、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被被酋；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
另一方面，本發(fā)明包括式(IB)的化合物，其中 R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基； R2 為氫或鹵素； C 為化學(xué)鍵； E 為化學(xué)鍵； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基；及 R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、C1-C5烷?；⒎减；?、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、酰基、C1-C5烷基、C1-C5烷酰基氧基、C1-C5烷?；?、C1-C5烷酰基氨基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
本發(fā)明的代表性的式(IB)化合物附于表IB中，其中欄A為根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)命名法的化合物名稱，欄B為相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。


本發(fā)明還提供制備式(IB)的化合物的方法
式中C和E為化學(xué)鍵，D為CR4R5(其中R4為CF3和R5為OH)，R2為氫，及R1和R3定義如上，該方法包括 (a)在適宜溶劑如四氯化碳中，在過氧化物如過氧化苯甲酰存在下，使式(XVIII)的甲基吡啶與溴化試劑如N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，形成式(IXX)的溴芐
(b)在適宜溶劑如四氫呋喃中，在堿如氫化鈉存在下，使式(IXX)的溴芐與式(XX)的酰胺反應(yīng)，生成式(XXI)的酰胺
(c)使式(XXI)的酰胺與脫水劑如磷酰氯(phosphorus oxychloride)反應(yīng)，生成式(XXII)的咪唑并[1，5-a]吡啶
(d)使式(III)的三氟甲基酮與式(XXIII)的有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰試劑(其中M為L(zhǎng)i)或格氏試劑(其中M為MgBr、MgCl或MgI)，在適宜的溶劑如醚或THF中反應(yīng)，生成式(IB)的化合物
本發(fā)明還涉及式(IC)的化合物
式中 R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基； R2 為氫或鹵素； C 為化學(xué)鍵或-NR4-，其中R4為氫或C1-C5烷基； E 為化學(xué)鍵、-CH2-、-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫或C1-C5烷基； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基或氫；及 R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、烷氧基羰基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷?；⒎减；?、C1-C5烷酰基氨基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；1-C5烷基、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被被酋；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
另一方面，本發(fā)明包括式(IC)的化合物，其中 R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基；或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基； R2 為氫或鹵素； C 為化學(xué)鍵； E 為化學(xué)鍵； D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基；及 R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連， 其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；⑼檠趸驶?、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；?、芳酰基、C1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被被酋；1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；?、C1-C5烷基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷酰基、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
在本發(fā)明的另一方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物配制成藥物組合物，其包含有效量，優(yōu)選為藥學(xué)上有效量的根據(jù)本發(fā)明化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，及可藥用的賦形劑或載體。
本發(fā)明也提供一種在患者中調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能的方法，此方法包括向該患者給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種在需要治療的患者中治療由糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀的方法，此方法包括向該患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)本發(fā)明化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
此外，本發(fā)明也提供一種在需要治療的患者中治療選自以下疾病狀態(tài)或癥狀的方法II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動(dòng)脈硬化、神經(jīng)性疾病(neurological diseases)、腎上腺與垂體腫瘤(adrenal and pituitary tumors)及青光眼，此方法包括向該患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)本發(fā)明化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
本發(fā)明提供一種在需要治療的患者中治療其特征為炎性、過敏性或增生性過程的疾病的方法，此方法包括向該患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，特征為炎性、過敏性或增生性過程的疾病選自(i)肺疾??；(ii)風(fēng)濕性疾病或自身免疫性疾病或關(guān)節(jié)疾病；(iii)過敏性疾?。?iv)脈管炎疾病(vasculitis diseases)；(v)皮膚?。?vi)腎??；(vii)肝病；(viii)胃腸疾??；(ix)直腸疾病(proctological diseases)；(x)眼睛疾??；(xi)耳、鼻及喉(ENT)區(qū)的疾??；(xii)神經(jīng)性疾??；(xiii)血液疾病；(xiv)腫瘤疾??；(xv)內(nèi)分泌疾病(endocrinediseases)；(xvi)器官與組織移植及移植物抗宿主疾??；(xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)(severe states of shock)；(xviii)替代療法(substitution therapy)；及(xix)炎性起源的疼痛(pain of inflammatory genesis)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，特征為炎性、過敏性或增生性過程的疾病選自I型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、Guillain-Barre綜合征、經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄(restenosisfollowing percutaneous transluminal coronary angioplasty)、阿爾茨海默氏病、急性與慢性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨質(zhì)吸收疾病(bone resorptiondiseases)、充血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創(chuàng)傷續(xù)發(fā)的多重器官損傷(multiple organ injury secondaryto trauma)、急性化膿性腦膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎，及與血液透析、白細(xì)胞清除術(shù)(leukopheresis)和粒細(xì)胞輸注相關(guān)的綜合征。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在需要治療的患者中治療上述所提及疾病狀態(tài)或癥狀的方法，該方法包括相繼或同時(shí)向該患者給藥(a)有效量的可藥用的根據(jù)本發(fā)明化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽；與(b)可藥用的糖皮質(zhì)激素。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在樣品中檢測(cè)糖皮質(zhì)激素受體功能的方法，其包括(a)使樣品與經(jīng)選擇量的根據(jù)本發(fā)明化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽接觸；與(b)檢測(cè)結(jié)合至樣品中的糖皮質(zhì)激素受體的本發(fā)明化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽的量。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽以選自以下的可檢測(cè)標(biāo)記物標(biāo)識(shí)放射性標(biāo)記、熒光標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、發(fā)色團(tuán)及旋轉(zhuǎn)標(biāo)記(spinlabel)。
本發(fā)明也提供一種在樣品或患者中使糖皮質(zhì)激素受體分布成像的方法，此方法包括(a)使樣品接觸或?qū)颊呤┯镁哂锌蓹z測(cè)標(biāo)記物的根據(jù)本發(fā)明化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽；(b)在樣品或患者中，利用成像裝置，檢測(cè)具有可檢測(cè)標(biāo)記物的根據(jù)本發(fā)明化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體的空間分布與量，以獲得影像；及(c)顯示具有可檢測(cè)標(biāo)記物的根據(jù)本發(fā)明化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，結(jié)合至在樣品中糖皮質(zhì)激素受體的空間分布與量的影像。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，成像裝置選自放射性閃爍顯像、核磁共振成像(MRI)、計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT掃描)或正電子發(fā)射斷層攝影(PET)。
本發(fā)明也提供一種在活體外診斷測(cè)定樣品中糖皮質(zhì)激素受體功能的試劑盒，其包含(a)診斷上有效量的根據(jù)本發(fā)明化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽；與(b)診斷試劑盒的使用說明書。
所使用術(shù)語與慣用法的定義 未在本文中詳細(xì)定義的術(shù)語，應(yīng)具有由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在了解所述公開以及上下文后對(duì)這些術(shù)語所賦予的意義。但是，除非有相反的指定，否則當(dāng)使用于本專利說明書與隨文所附的權(quán)利要求中時(shí)，下列術(shù)語是具有所指示的意義，且遵守下列慣用法。
A.化學(xué)命名法、術(shù)語及慣用法 在下文所定義的基團(tuán)、原子團(tuán)或部分中，碳原子數(shù)經(jīng)常被指定在基團(tuán)前，例如C1-C10烷基是指具有1至10個(gè)碳原子的烷基或基團(tuán)。應(yīng)用至任何含碳基團(tuán)的術(shù)語“低級(jí)”，指按對(duì)該基團(tuán)的適當(dāng)方式含有1至8個(gè)碳原子的基團(tuán)(意即環(huán)狀基團(tuán)必須具有至少3個(gè)原子以構(gòu)成環(huán))。一般而言，對(duì)包含兩個(gè)或多個(gè)亞基團(tuán)的基團(tuán)而言，最后指稱的基團(tuán)為基團(tuán)連接點(diǎn)，例如“烷基芳基”是指式Alk-Ar-的一價(jià)基團(tuán)，而“芳烷基”是指式Ar-Alk-的一價(jià)基團(tuán)(其中Alk為烷基，而Ar為芳基)。此外，在二價(jià)基團(tuán)為適當(dāng)?shù)那闆r下，指稱一價(jià)基團(tuán)的術(shù)語的使用，將被解釋為分別指稱二價(jià)基團(tuán)，而反之亦然。除非另有指明，在所有化學(xué)式與基團(tuán)中認(rèn)為滿足術(shù)語與常規(guī)穩(wěn)定原子價(jià)的常規(guī)定義。
術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”是指支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴一價(jià)基團(tuán)。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可縮寫成“Alk”。
術(shù)語“鏈烯基”或“鏈烯基基團(tuán)”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的支鏈或直鏈的脂肪族烴一價(jià)基團(tuán)。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。
術(shù)語“炔基”或“炔基基團(tuán)”是指含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的支鏈或直鏈的脂肪族烴一價(jià)基團(tuán)。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
術(shù)語“亞烷基”或“亞烷基基團(tuán)”是指具有所指定的碳原子數(shù)的支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴二價(jià)基團(tuán)。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等，且可替代地且等價(jià)地在本文中表示為-(烷基)-。
術(shù)語“亞鏈烯基”或“亞鏈烯基基團(tuán)”是指具有所指定的碳原子數(shù)及至少一個(gè)碳-碳雙鍵的支鏈或直鏈的脂肪族烴二價(jià)基團(tuán)。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等，且可替代地且等價(jià)地在本文中表示為-(鏈烯基)-。
術(shù)語“亞炔基”或“亞炔基基團(tuán)”是指含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的支鏈或直鏈的脂肪族烴二價(jià)基團(tuán)。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如亞乙炔基、亞丙炔基、亞正丁炔基、2-亞丁炔基、3-甲基亞丁炔基、亞正戊炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞癸炔基等，且可替代地且等價(jià)地在本文中表示為-(炔基)-。
術(shù)語“烷氧基”或“烷氧基基團(tuán)”是指式AlkO-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
術(shù)語“芳氧基”、“芳氧基基團(tuán)”是指式ArO-的一價(jià)基團(tuán)，其中Ar為芳基。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如苯氧基、萘氧基等。
術(shù)語“烷基羰基”、“烷基羰基基團(tuán)”、“烷?；被颉巴轷；鶊F(tuán)”是指式AlkC(O)-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基或氫。
術(shù)語“芳基羰基”、“芳基羰基基團(tuán)”、“芳?；被颉胺减；鶊F(tuán)”指式ArC(O)-的一價(jià)基團(tuán)，其中Ar為芳基。
術(shù)語“?；被颉磅；鶊F(tuán)”是指式RC(O)-的一價(jià)基團(tuán)，其中R為選自氫或有機(jī)取代基的取代基。示例性的取代基包括烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基等。因此，這些術(shù)語包括烷基羰基以及芳基羰基。
術(shù)語“?；被被颉磅；被鶊F(tuán)”是指式RC(O)N(R)-的一價(jià)基團(tuán)，其中各R為選自氫或取代基的取代基。
術(shù)語“烷氧基羰基”或“烷氧基羰基基團(tuán)”是指式AlkO-C(O)-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。示例性的烷氧基羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
術(shù)語“芳氧基羰基”或“芳氧基羰基基團(tuán)”是指式ArO-C(O)-的一價(jià)基團(tuán)，其中Ar為芳基。
術(shù)語“烷基羰氧基”或“烷基羰氧基基團(tuán)”或“烷?；趸被颉巴轷；趸鶊F(tuán)”意指式AlkC(O)O-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。
術(shù)語“芳基羰氧基”或“芳基羰氧基基團(tuán)”或“芳酰氧基”或“芳酰氧基基團(tuán)”意指式ArC(O)O-的一價(jià)基團(tuán)，其中Ar為芳基。
“烷基氨基羰基氧基”或“烷基氨基羰基氧基團(tuán)”的術(shù)語是指式R2NC(O)O-的一價(jià)基團(tuán)，其中各R獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。
“烷氧基羰基氨基”或“烷氧基羰基氨基基團(tuán)”的術(shù)語是指式ROC(O)NH-的一價(jià)基團(tuán)，其中R為低級(jí)烷基。
“烷羰基氨基”或“烷羰基氨基基團(tuán)”或“烷酰氨基”或“烷酰氨基基團(tuán)”的術(shù)語是指式AlkC(O)NH-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。示例性的烷羰基氨基包括乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
“烷基氨基羰基氧基”或“烷基氨基羰基氧基基團(tuán)”的術(shù)語是指式AlkNHC(O)O-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。
“氨基”或“氨基基團(tuán)”的術(shù)語是指-NH2基團(tuán)。
“烷基氨基”或“烷基氨基基團(tuán)”的術(shù)語是指式(Alk)NH-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。示例性的烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二烷基氨基”或“二烷基氨基基團(tuán)”的術(shù)語是指式(Alk)(Alk)N-的一價(jià)基團(tuán)，其中各Alk獨(dú)立地為烷基。示例性的二烷基氨基包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“經(jīng)取代的氨基”或“經(jīng)取代的氨基基團(tuán)”的術(shù)語是指式-NR2的一價(jià)基團(tuán)，其中各R獨(dú)立地為選自氫或特定取代基的取代基(但其中兩個(gè)R不能均為氫)。示例性的取代基包括烷基、烷?；?、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基等。
“烷氧基羰基氨基”或“烷氧基羰基氨基基團(tuán)”的術(shù)語是指式AlkOC(O)NH-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。
“脲基”或“脲基基團(tuán)”的術(shù)語是指式R2NC(O)NH-的一價(jià)基團(tuán)，其中各R獨(dú)立地為氫或烷基。
“鹵素”或“鹵素基團(tuán)”的術(shù)語是指氟、氯、溴或碘基。
“鹵代”術(shù)語是指基團(tuán)之一或多個(gè)氫原子被鹵素替代。
“鹵代烷基”或“鹵代烷基基團(tuán)”的術(shù)語是指其中一或多個(gè)氫原子各獨(dú)立地被鹵原子替代的支鏈或直鏈飽和脂肪族烴一價(jià)基團(tuán)。此術(shù)語是以下列基團(tuán)為例，如氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘丁基、1-氯-2-溴-3-氟戊基等。
“硫基”、“硫基基團(tuán)”、“硫醚”或“硫醚基基團(tuán)”的術(shù)語是指式-S-的二價(jià)基團(tuán)。
“烷硫基”或“烷硫基基團(tuán)”的術(shù)語是指式AlkS-的一價(jià)基團(tuán)，其中Alk為烷基。示例性的基團(tuán)包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等。
術(shù)語“芳硫基”或“芳硫基基團(tuán)”是指式ArS-的一價(jià)基團(tuán)，其中Ar為芳基。
術(shù)語“亞磺?！薄ⅰ皝喕酋；?、“亞硫?！被颉皝喠蝓；币庵甘?SO-的二價(jià)基團(tuán)。
“磺?；被颉盎酋；鶊F(tuán)”的術(shù)語是指式-SO2-的二價(jià)基團(tuán)。
“磺?；被被颉盎酋；被鶊F(tuán)”的術(shù)語是指式-SO2NR-的二價(jià)基團(tuán)，其中R為氫或取代基。
“氨基磺?；被颉鞍被酋；鶊F(tuán)”的術(shù)語是指式NR2SO2-的一價(jià)基團(tuán)，其中R各獨(dú)立為氫或取代基。
“碳環(huán)”或“碳環(huán)族基團(tuán)”的術(shù)語是指僅由碳與氫原子組成的穩(wěn)定脂肪族3-至15-員單環(huán)或多環(huán)狀單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)或7-至10-員雙環(huán)。除非另有指明，否則碳環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處連接，且若被取代，則可在會(huì)得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處取代。此術(shù)語包括環(huán)烷基(包括螺環(huán)烷基)、亞環(huán)烷基、環(huán)烯基、亞環(huán)烯基、環(huán)炔基及亞環(huán)炔基等。
“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基基團(tuán)”的術(shù)語是指僅由碳與氫原子組成的穩(wěn)定脂肪族飽和3-至15-員單環(huán)或多環(huán)狀一價(jià)基團(tuán)，其中可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)或7-至10-員雙環(huán)。除非另有指明，否則環(huán)烷基環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處連接，且若被取代，則可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處取代。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片烷基、金剛烷基、四氫萘基(四氫萘)、1-十氫萘基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。
“環(huán)烯基”或“環(huán)烯基基團(tuán)”的術(shù)語是指僅由碳與氫原子組成且具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的穩(wěn)定脂肪族5-至15-員單環(huán)或多環(huán)狀一價(jià)基團(tuán)，其可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)或7-至10-員雙環(huán)。除非另有指明，否則環(huán)烯基環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處連接，且若被取代，則可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處被取代。示例性的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、降冰片烯基、2-甲基環(huán)戊烯基、2-甲基環(huán)辛烯基等。
“環(huán)炔基”或“環(huán)炔基基團(tuán)”的術(shù)語是指僅由碳與氫原子組成且具有至少一個(gè)碳-碳參鍵的穩(wěn)定脂肪族8-至15-員單環(huán)或多環(huán)狀一價(jià)基團(tuán)，其可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為8-至10-員單環(huán)或12-至15-員雙環(huán)。除非另有指明，否則環(huán)炔基環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處連接，且若被取代，則可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處被取代。示例性的環(huán)炔基包括環(huán)辛炔基、環(huán)壬炔基、環(huán)癸炔基、2-甲基環(huán)辛炔基等。
“亞環(huán)烷基”或“亞環(huán)烷基基團(tuán)”的術(shù)語是指僅由碳與氫原子組成的穩(wěn)定的飽和脂肪族3-至15-員單環(huán)或多環(huán)狀二價(jià)基團(tuán)，其可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)或7-至10-員雙環(huán)。除非另有指明，否則環(huán)烷基環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處連接，且若被取代，則可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處被取代。示例性的亞環(huán)烷基包括亞環(huán)戊基等。
術(shù)語“亞環(huán)烯基”或“亞環(huán)烯基基團(tuán)”是指僅由碳與氫原子組成并具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的穩(wěn)定脂肪族5-至15-員單環(huán)或多環(huán)狀二價(jià)基團(tuán)，其可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)或7-至10-員雙環(huán)。除非另有指明，否則亞環(huán)烯基環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處連接，且若被取代，則可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處被取代。示例性的亞環(huán)烯基包括亞環(huán)戊烯基、亞環(huán)己烯基、亞環(huán)庚烯基、亞環(huán)辛烯基、亞環(huán)壬烯基、亞環(huán)癸烯基、亞降冰片烯基、2-甲基亞環(huán)戊烯基、2-甲基亞環(huán)辛烯基等。
術(shù)語“芳基”或“芳基基團(tuán)”是指具有單環(huán)(例如苯基或亞苯基)或多重縮合環(huán)(例如萘基或蒽基)的6至14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)狀單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)。除非另有指明，否則芳環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處連接，且若被取代，則可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)碳原子處被取代。示例性的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯(lián)苯基等。其可縮寫成“Ar”。
術(shù)語“雜芳基”或“雜芳基基團(tuán)”是指穩(wěn)定的芳族5-至14-員單環(huán)或多環(huán)狀單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)基團(tuán)或7-至10-員雙環(huán)基團(tuán)，且在環(huán)中具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、氧及硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化，且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。除非另有指明，否則雜芳基環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)雜原子或碳原子處連接，且若被取代，則可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)雜原子或碳原子處被取代。舉例且優(yōu)選雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、氮雜吲哚基(azaindolyl)、二氮雜吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、苯并吡喃酮、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫喹喔啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氮雜蒽(acridine)、二氫吡咯并噁嗪基等。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基基團(tuán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基基團(tuán)”是指穩(wěn)定的非芳族5-至14-員單環(huán)或多環(huán)狀、單價(jià)或二價(jià)環(huán)，其可包含一或多個(gè)經(jīng)稠合或橋接的環(huán)，優(yōu)選為5-至7-員單環(huán)或7-至10-員雙環(huán)，且在環(huán)中具有1～3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧及硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化，且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。除非另有指明，否則雜環(huán)基環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)雜原子或碳原子處連接，且若被取代，可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適當(dāng)雜原子或碳原子處取代。舉例且優(yōu)選雜環(huán)包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代碼啉基、吡嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-1，2，3，4-四氫異喹啉、N-乙基-N′-甲基苯-1，2-二胺、1，2，3，4-四氫喹啉等。
術(shù)語“本發(fā)明化合物”及等價(jià)的表述，當(dāng)上下文允許時(shí)，包含如本文中所述的式(I)化合物，包括其互變異構(gòu)體、前藥、鹽，特別是可藥用的鹽，以及溶劑合物及水合物。一般且優(yōu)選情況是，本發(fā)明化合物及指稱本發(fā)明化合物的化學(xué)式，應(yīng)明了僅包括其穩(wěn)定化合物，而排除不穩(wěn)定化合物，即使不穩(wěn)定化合物可能被認(rèn)為于字面上被化合物化學(xué)式所包含。同樣地，對(duì)中間體的指稱，無論其本身是否被請(qǐng)求保護(hù)，指包含其鹽與溶劑合物，當(dāng)上下文允許時(shí)。為清楚起見，當(dāng)上下文允許時(shí)，在本文中顯示了具體例子，但這些例子純粹是說明性，并非意欲排除其他上下文允許的例子。
“任選的”或“任選地”的術(shù)語是指隨后所述的事件或狀況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，且該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況，及其中未發(fā)生的情況。例如，“任選經(jīng)取代的芳基”是指芳基可以或可以不經(jīng)取代，且該描述包括經(jīng)取代的芳基與未具有取代的芳基兩者。
“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”的術(shù)語是指一種化合物，其是足夠穩(wěn)定，能夠耐受從反應(yīng)混合物分離成有用的純度且配制成有效治療或診斷劑。例如，具有“懸浮價(jià)健(dangling valency)”或?yàn)樘缄庪x子的化合物，不為本發(fā)明涵蓋的化合物。
“被取代”術(shù)語是指在基團(tuán)或部分基團(tuán)的原子上的任一個(gè)或多個(gè)氫，無論是經(jīng)特別指定與否，被選自所指示的取代基取代，其條件是不超過原子的正常價(jià)鍵，且此取代得到穩(wěn)定化合物。若與取代基連接的鍵顯示為越過連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵時(shí)，則這些取代基可結(jié)合至環(huán)上的任何原子。當(dāng)列出取代基，而未顯示這些取代基結(jié)合至化合物的其余部分所經(jīng)由的原子時(shí)，則這些取代基可經(jīng)由這些取代基中的任何原子結(jié)合。例如，當(dāng)取代基為哌嗪基、哌啶基或四唑基時(shí)，除非另有指定，這些哌嗪基、哌啶基或四唑基可經(jīng)由這些哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原子，結(jié)合至本發(fā)明化合物的其余部分。一般而言，當(dāng)任何取代基或基團(tuán)在任何組成或化合物中出現(xiàn)超過一次時(shí)，其在各存在處的定義與其在每一個(gè)其他存在處的定義無關(guān)。因此，例如，若顯示基團(tuán)被0至2個(gè)R5取代，則這些基團(tuán)任選被至多兩個(gè)R5基團(tuán)取代，且R5在每一處獨(dú)立地選自可能所列出的R5的定義。但是，取代基及/或變量的這些組合，只有在這些組合得到穩(wěn)定化合物下才可允許。
在一項(xiàng)具體的實(shí)施方案中，“約”或“大約”術(shù)語是指在特定數(shù)值或范圍的20％內(nèi)，優(yōu)選是在10％內(nèi)，而更優(yōu)選是在5％內(nèi)。
本文中所述各反應(yīng)物的產(chǎn)率，是以理論產(chǎn)率的百分比表示。
B.鹽、前藥、衍生物及溶劑合物術(shù)語與慣用法 “前藥”或“前藥衍生物”的術(shù)語是指母體化合物或活性藥物的共價(jià)結(jié)合衍生物或載體，其在顯示其藥理學(xué)作用之前，進(jìn)行至少某些生物轉(zhuǎn)化。一般而言，這些前藥具有代謝上可分裂的基團(tuán)，并在活體內(nèi)，通過例如血液中的水解作用，迅速轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生母體化合物，且通常包括母體化合物的酯與酰胺類似物。前藥是以改進(jìn)的化學(xué)穩(wěn)定性、改進(jìn)的患者接納性與順應(yīng)性、改進(jìn)的生物利用度、延長(zhǎng)的作用期間、改進(jìn)的器官選擇性、改進(jìn)的制劑作用(例如增加水溶解度)及/或減少副作用(例如毒性)的目的而配制。一般而言，前藥本身具有微弱或無生物學(xué)活性，且在一般條件下是穩(wěn)定的。前藥可使用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法，容易地自母體化合物制備得到，如在A Textbook of DrugDesign and Development，Krogsgaard-Larsen與H.Bundgaard(編著)，Gordon &Breach，1991，特別是第5章“Design and Applications of Prodrugs”，Designof Prodrugs，H.Bundgaard(編著)，Elsevier，1985；ProdrugsTopical and OcularDrug Delivery，K.B.Sloan(編著)，MarcelDekker，1998；Methods inEnzymology，K.Widder等人(編著)，第42卷，大學(xué)出版社，1985，特別是第309-396頁(yè)；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(編著)，John Wiley & Sons，1995，特別是第1卷與第172-178頁(yè)及第946-982頁(yè)；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi與V.Srella(編著)，Am.Chem.Soc.，1975；Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche(編著)，Elsevier，1987中所述，其中每一篇文獻(xiàn)均以其全文引入供參考。
本文中使用的“可藥用的前藥”術(shù)語，是指本發(fā)明化合物的前藥，其是在安全可靠醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與人類及低等動(dòng)物的組織接觸，而無不當(dāng)毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)等，伴隨著合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比，及對(duì)于其所意欲的用途有效，以及在可能的情況下為兩性離子形式。
“鹽”術(shù)語是指母體化合物的離子形式，或母體化合物與適當(dāng)酸或堿間的反應(yīng)以制備母體化合物的酸性鹽或堿性鹽的產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法，自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，鹽是經(jīng)由使自游離堿或酸母體化合物，與化學(xué)計(jì)量或與過量所需的可形成鹽的無機(jī)或有機(jī)酸或堿，在適當(dāng)溶劑或溶劑的多種組合中反應(yīng)而制成。
“可藥用的鹽”術(shù)語是指本發(fā)明化合物的鹽，其是在安全可靠醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與人類及低等動(dòng)物的組織接觸，而無不當(dāng)毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)等，伴隨著合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比，一般為水或油-可溶性或可分散性，及對(duì)于其所意欲的用途有效。此術(shù)語包括可藥用的酸加成鹽與可藥用的堿加成鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物可以游離堿與鹽形式使用時(shí)，于實(shí)用上，此鹽形式的使用相當(dāng)于此堿形式的使用。適當(dāng)鹽的目錄可參閱例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19頁(yè)，在此以其整體引入作為參考。
“可藥用的酸加成鹽”術(shù)語，是指保持游離堿的生物有效性與性質(zhì)的鹽類，且其在生物學(xué)上或在其他方面沒有不期望的性質(zhì)，與無機(jī)酸及有機(jī)酸形成的形式，該無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，該有機(jī)酸，如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、十一烷酸等。
“可藥用的堿加成鹽”術(shù)語，是指保持游離酸的生物有效性與性質(zhì)的鹽類，且其在生物學(xué)上或在其他方面沒有不期望的性質(zhì)，與無機(jī)堿形成，所述的無機(jī)堿如氨，或銨或金屬陽(yáng)離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。特別優(yōu)選銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自可藥用的有機(jī)無毒堿的鹽，包括以下物質(zhì)的鹽，伯胺、仲胺及叔胺，季銨化合物，經(jīng)取代的胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)狀胺及堿性離子交換樹脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴酸氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、二芐基胺、N，N-二芐基苯乙胺、1-麻黃胺(ephenamine)、N，N′-二芐基乙二胺、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選有機(jī)無毒堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿及咖啡因。
“溶劑合物”術(shù)語是指化合物與一或多個(gè)溶劑分子的物理締合作用，或通過溶質(zhì)(例如式(I)化合物)與溶劑例如水、乙醇或乙酸所形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。此物理締合作用可涉及不同程度的離子鍵與共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如當(dāng)一或多個(gè)溶劑分子被并入結(jié)晶性固體的晶格中時(shí)。一般而言，所選擇的溶劑不會(huì)干擾溶質(zhì)的生物學(xué)活性。溶劑合物涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”術(shù)語是指其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
如下文所討論的本發(fā)明化合物，包括其游離堿或酸、其鹽、溶劑合物及前藥，且在其結(jié)構(gòu)中包含經(jīng)氧化的硫原子或季銨化的氮原子，盡管并未明確地?cái)⑹龌蝻@示，特別是其可藥用的形式。這些形式，特別是可藥用的形式，被隨文所附的權(quán)利要求所包含。
C.異構(gòu)體術(shù)語與慣用法 “異構(gòu)體”術(shù)語是指具有相同數(shù)目與種類的原子的化合物，且因此具有相同分子量，但其原子在空間中的排列或構(gòu)型則不同。此術(shù)語包括立體異構(gòu)體與幾何異構(gòu)體。
“立體異構(gòu)體”或“光學(xué)異構(gòu)體”的術(shù)語是指穩(wěn)定異構(gòu)體，其具有至少一個(gè)手性原子或限制旋轉(zhuǎn)，而導(dǎo)致正交的不對(duì)稱平面(perpendicular dissymmetricplanes)(例如某些聯(lián)苯類、丙二烯類及螺化合物)，并可使平面偏振光旋轉(zhuǎn)。由于不對(duì)稱中心及其他化學(xué)結(jié)構(gòu)存在于本發(fā)明化合物中，其可導(dǎo)致立體異構(gòu)現(xiàn)象，故本發(fā)明涵蓋立體異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明化合物及其鹽包含不對(duì)稱碳原子，且因此可以單一立體異構(gòu)體、外消旋體，及以對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式存在。典型上，這些化合物可制成外消旋混合物。但是，若需要，這些化合物可制備或分離成純立體異構(gòu)體，即成為單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或成為富含立體異構(gòu)體的混合物。正如在下文中所更詳細(xì)討論的，化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體是下述方式制成，從含有所需手性中心的光學(xué)活性起始物質(zhì)合成，或制備手性異構(gòu)性產(chǎn)物的混合物，接著為分離或拆分，如轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，接著進(jìn)行分離或重結(jié)晶、層析技術(shù)，利用手性拆分試劑，或在手性層析柱上直接分離對(duì)映異構(gòu)體。具有特定立體化學(xué)的起始化合物，或可以市購(gòu)可得，或通過下文所述的方法制備并通過本技術(shù)領(lǐng)域中所公知的技術(shù)拆分。
“對(duì)映異構(gòu)體”術(shù)語是指一對(duì)彼此為不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。
“非對(duì)映立體異構(gòu)體”或“非對(duì)映異構(gòu)體”的術(shù)語是指彼此不為鏡像的立體異構(gòu)體。
“外消旋混合物”或“外消旋體”的術(shù)語是指含有相等部分的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
“非外消旋混合物”術(shù)語是指含有不相等部分的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
“幾何異構(gòu)體”術(shù)語是指穩(wěn)定異構(gòu)體，其是由于在環(huán)繞雙鍵(例如順式-2-丁烯與反式-2-丁烯)或在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中(例如順式-1，3-二氯環(huán)丁烷與反式-1，3-二氯環(huán)丁烷)中，旋轉(zhuǎn)自由度受到限制所造成的。由于碳-碳雙(烯烴)鍵、C＝N雙鍵、環(huán)狀結(jié)構(gòu)等可存在于本發(fā)明化合物中，故本發(fā)明涵蓋每一種由于這些雙鍵及這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)周圍的取代基排列所形成的不同的穩(wěn)定幾何異構(gòu)體及其混合物。取代基與異構(gòu)體是使用順式/反式慣用法或使用E或Z系統(tǒng)指稱，其中“E”術(shù)語是指較高序取代基位于雙鍵的反側(cè)，而“Z”術(shù)語是指較高序取代基位于雙鍵的同側(cè)。E與Z異構(gòu)充分討論見J.March，Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第4版，John Wiley & Sons，1992中，在此以其全文引入作為參考。一些下述實(shí)例是表示單一E異構(gòu)體、單一Z異構(gòu)體及E/Z異構(gòu)體的混合物。E與Z異構(gòu)體的測(cè)定，可通過分析方法進(jìn)行，如X-射線結(jié)晶學(xué)、1HNMR及13CNMR。
一些本發(fā)明化合物可以一種以上的互變異構(gòu)體形式存在。如上述所述，本發(fā)明化合物包括所有這些互變異構(gòu)體。
本技術(shù)領(lǐng)域中公知化合物的生物學(xué)與藥理學(xué)活性，對(duì)化合物的立體化學(xué)是為敏感的。因此，例如，對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)常顯示顯著不同的生物學(xué)活性，包括在藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上，包括新陳代謝作用、蛋白質(zhì)結(jié)合等，并在藥理學(xué)性質(zhì)上，包括所顯示的活性類型，活性、毒性的程度等的差異。因此，本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員理解，一種對(duì)映異構(gòu)體當(dāng)相對(duì)于另一種對(duì)映異構(gòu)體為富含，或當(dāng)從另一種對(duì)映異構(gòu)體分離時(shí)，可更具有活性或可顯示有利作用。此外，本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員知道如何根據(jù)這里公開的內(nèi)容與現(xiàn)有技術(shù)的知識(shí)，分離、富集或選擇性地制備本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體。
因此，雖然可使用藥物的外消旋形式，但其經(jīng)常沒有給藥等量對(duì)映異構(gòu)純的藥物有效；事實(shí)上，在一些情況中，一種對(duì)映異構(gòu)體可為藥理學(xué)上惰性的，且僅只是充作單純的稀釋劑。例如，雖然布洛芬先前已經(jīng)以外消旋體施用，但已證實(shí)只有布洛芬的S-異構(gòu)體有效作為消炎劑(但是，在布洛芬的情況中，雖然R-異構(gòu)體為惰性的，但其會(huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成S-異構(gòu)體，因此，藥物的外消旋形式的作用迅速性低于純S-異構(gòu)體)。此外，對(duì)映異構(gòu)體的藥理學(xué)活性可具有不同生物學(xué)活性。例如，S-青霉胺為一種用于慢性關(guān)節(jié)炎的治療劑，然而R-青霉胺卻是有毒的。事實(shí)上，一些經(jīng)純化的對(duì)映異構(gòu)體具有勝過外消旋體的優(yōu)點(diǎn)，已有報(bào)道認(rèn)為經(jīng)純化的單個(gè)異構(gòu)體，與外消旋混合物比較，具有較快的經(jīng)皮穿透速率。參閱美國(guó)專利5,114,946與4,818,541。
因此，若一種對(duì)映異構(gòu)體與另一種對(duì)映異構(gòu)體比較，在藥理學(xué)上更具有活性、毒性更低，或在身體中具有優(yōu)選的分布(disposition)，則優(yōu)先施用該對(duì)映異構(gòu)體在治療上有利的。依此方式，接受治療的病人是曝露至較低總劑量的藥物，并曝露于較低劑量的可能有毒的對(duì)映異構(gòu)體或另一種對(duì)映異構(gòu)體的抑制劑。
純對(duì)映異構(gòu)體或具有所需對(duì)映異構(gòu)體過量(ee)或?qū)τ钞悩?gòu)體純度的混合物，其制備是通過本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員已知的許多下列方法之一或多種達(dá)成(a)對(duì)映異構(gòu)體的分離或拆分，或(b)對(duì)映體選擇性合成，或其組合。這些拆分方法依賴手性識(shí)別，且包括例如使用手性固定相的層析，對(duì)映選擇性主體-客體復(fù)合，將用手性助劑的拆分或合成，對(duì)映體選擇性合成，酶與非酶動(dòng)力學(xué)拆分，或自發(fā)性對(duì)映體選擇性結(jié)晶。這些方法一般性地公開于ChiralSeparation TechniquesA Practical Approach(第2版)，G Subramanian(編著)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley與R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，JohnWiley & Sons，1999；及Satinder Ahuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000。此外，存在定量對(duì)映異構(gòu)體過量或純度的同樣公知的方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，及用于絕對(duì)構(gòu)型與構(gòu)象的確定，例如CD ORD、X-射線結(jié)晶學(xué)或NMR。
一般而言，本發(fā)明包含化學(xué)結(jié)構(gòu)或化合物的所有互變異構(gòu)形式與異構(gòu)體形式及混合物(無論是單個(gè)幾體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或外消旋或非外消旋混合物)，除非在化合物名稱或結(jié)構(gòu)中明確顯示出特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。
D.藥物給藥與診斷及治療術(shù)語與慣用法 “患者”術(shù)語包括人類與非人類的哺乳動(dòng)物。
“有效量”術(shù)語是指根據(jù)本發(fā)明化合物的量，就其被給藥或使用而論，足以達(dá)成所要的作用或結(jié)果。依上下文而定，有效量術(shù)語可包括或與藥學(xué)上有效量或診斷上有效量同義。
“藥學(xué)上有效量”或“治療上有效量”的術(shù)語，是指根據(jù)本發(fā)明化合物的量，當(dāng)其被施用有需要的患者時(shí)，足以達(dá)到該化合物對(duì)其有用的疾病狀態(tài)、癥狀或病癥的有效治療。這些量是足以引出研究人員或臨床家所尋求的組織、系統(tǒng)或患者的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。構(gòu)成治療上有效量的根據(jù)本發(fā)明化合物量，依據(jù)一些因素而改變，如化合物及其生物學(xué)活性、用于給藥的組合物、給藥時(shí)間、給藥途徑、化合物排泄速率、治療延續(xù)時(shí)間、被治療疾病狀態(tài)或病癥的類型及其嚴(yán)重性、與本發(fā)明化合物組合或同時(shí)使用的藥物，及患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別及飲食。這些治療上有效量可例行性地由一般本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員以其自有知識(shí)、現(xiàn)有技術(shù)及本公開的內(nèi)容而確定。
“診斷上有效量”術(shù)語是指根據(jù)本發(fā)明化合物的量，當(dāng)其使用于診斷方法、裝置或檢測(cè)時(shí)，足以達(dá)成該診斷方法、裝置或檢測(cè)所必須的所要診斷效果或所要生物學(xué)活性。這些量是足以在診斷方法、裝置或檢測(cè)中引出生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，其可包括研究人員或臨床家所尋求的在患者或在活體外或活體內(nèi)組織或系統(tǒng)中的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。構(gòu)成診斷上有效量的根據(jù)本發(fā)明化合物量，依據(jù)一些因素而改變，如化合物及其生物學(xué)活性，所使用的診斷方法、裝置或檢測(cè)，用于給藥的組合物、給藥時(shí)間、給藥途徑、化合物排泄速率、給藥延續(xù)時(shí)間、與本發(fā)明化合物組合或同時(shí)使用的藥物及其他化合物，而若病人為診斷給藥的對(duì)象，則為患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別及飲食。這些診斷上有效量可例行性地由一般本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員以其自有知識(shí)、現(xiàn)有技術(shù)及本公開的內(nèi)容而確定。
“調(diào)節(jié)”術(shù)語是指化合物通過例如結(jié)合至及刺激或抑制糖皮質(zhì)激素受體功能反應(yīng)，以改變糖皮質(zhì)激素受體功能的能力。
在描述根據(jù)本發(fā)明化合物的上下文中，“調(diào)節(jié)劑”術(shù)語是指調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能的化合物。因此，調(diào)節(jié)劑包括但不限于激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑及部分拮抗劑。
在描述根據(jù)本發(fā)明化合物的上下文中，“激動(dòng)劑”術(shù)語是指當(dāng)結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體時(shí)，會(huì)加強(qiáng)或增加糖皮質(zhì)激素受體功能的化合物。因此，激動(dòng)劑包括部分激動(dòng)劑與完全激動(dòng)劑。
在描述根據(jù)本發(fā)明化合物的上下文中，“完全激動(dòng)劑”術(shù)語是指會(huì)從糖皮質(zhì)激素受體引起最大刺激反應(yīng)的化合物，即使當(dāng)有多余(未被占用)的糖皮質(zhì)激素受體存在時(shí)亦然。
在描述根據(jù)本發(fā)明化合物的上下文中，“部分激動(dòng)劑”術(shù)語是指不能夠從糖皮質(zhì)激素受體引起最大刺激反應(yīng)的化合物，即使在足以使存在的糖皮質(zhì)激素受體飽和的濃度下亦然。
在描述根據(jù)本發(fā)明化合物的上下文中，“拮抗劑”術(shù)語是指直接或間接抑制或壓抑糖皮質(zhì)激素受體功能的化合物。因此，拮抗劑包括部分拮抗劑與完全拮抗劑。
在描述根據(jù)本發(fā)明化合物的上下文中，“完全拮抗劑”術(shù)語是指會(huì)從糖皮質(zhì)激素受體引起最大抑制反應(yīng)的化合物，即使當(dāng)有多余(未被占用)的糖皮質(zhì)激素受體存在時(shí)亦然。
在描述根據(jù)本發(fā)明化合物的上下文中，“部分拮抗劑”術(shù)語是指不能夠從糖皮質(zhì)激素受體引起最大抑制反應(yīng)的化合物，即使在足以使存在的糖皮質(zhì)激素受體飽和的濃度下亦然。
“進(jìn)行治療”或“治療”的術(shù)語是指患者中疾病狀態(tài)的治療，且包括 (i)預(yù)防疾病狀態(tài)在患者中發(fā)生，具體地，當(dāng)這些患者遺傳上或其他方面易于患此疾病狀態(tài)，但尚未被診斷為具有該疾病時(shí)； (ii)抑制或改善患者中的疾病狀態(tài)，即遏制或減慢其發(fā)展；或 (iii)減輕患者中的疾病狀態(tài)，即造成疾病狀態(tài)的退化或治愈。
制備式(IA)和(IB)的化合物的一般合成方法 本發(fā)明還提供制備式(IA)和(IB)的化合物的方法。在所有路線中，除非另外說明，下面各式中的A、B、C、D、E、G、X、Y、Z、R1、R2和R3具有與本發(fā)明上述式(IA)和(IB)中的A、B、C、D、E、G、X、Y、Z、R1、R2和R3相同的含義。制備本發(fā)明的化合物所使用的中間體或可從商業(yè)上得到或容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過已知的方法制得。
最適宜反應(yīng)條件與反應(yīng)時(shí)間可依所使用的特定反應(yīng)物而改變。除非另有指明，溶劑、溫度、壓力及其他反應(yīng)條件，可容易地由本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員選定。在合成實(shí)施例部分提供了具體的步驟。典型地，反應(yīng)進(jìn)展可通過薄層層析法(TLC)監(jiān)測(cè)，若需要，中間體與產(chǎn)物可通過硅膠層析及/或通過重結(jié)晶純化。
式(IA)的化合物可通過路線I中所概述的方法制成。

路線I 如路線I中所示，肼(XXIII)(具有不同的R1，其中G為化學(xué)鍵)在適宜的溶劑如乙醇中與5-溴-2-苯甲醛(XXIV)縮合，得到腙(XXV)。腙(XXV)在適宜溶劑如DMF中利用適宜的堿如碳酸銫環(huán)化，得到吲唑(XXVI)。在適宜的溶劑如醚或THF中，使式(XXVII)的三氟甲基酮，在該實(shí)例中R3為7-氮雜吲哚，與由芳基溴(XXVI)制得的有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰試劑(其中M為L(zhǎng)i)或格氏試劑(其中M為MgBr、MgCl或MgI)反應(yīng)，生成其中R3為氮雜吲哚的式(IA)化合物。式(IA)的其它類似物，可利用烷基鹵如碘乙酰胺，在適宜的堿如KOH或氫化鈉存在下，于適宜的溶劑如DMF或DMSO中，通過氮雜吲哚(IA)的烷基化制得。
式(IB)的化合物可通過路線II中概述的方法制備。

路線II 如路線II中所示，式(XVIII)的甲基吡啶，在過氧化物如過氧化苯甲酰存在下，在適宜的溶劑如四氯化碳中，與溴化試劑如N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，生成式(IXX)的溴芐。式(IXX)的溴芐，在堿如氫化鈉存在下，于適宜的溶劑如四氫呋喃中，與式(XX)的酰胺反應(yīng)，生成式(XXI)的酰胺。式(XXI)的酰胺用脫水劑如磷酰氯環(huán)化，得到式(XXII)的咪唑并[1，5-a]吡啶。式(III)的三氟甲基酮，在適宜的溶劑如醚或THF中，與由式(XXIII)的相應(yīng)溴化物(M為Br)制得的有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰試劑(其中M為L(zhǎng)i)或格氏試劑(其中M為MgBr、MgCl或MgI)反應(yīng)，生成式(IB)的化合物。
為更充分地理解本發(fā)明，現(xiàn)公開下面的實(shí)施例。這些實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明實(shí)施方案的目的，而非欲被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)?，正如本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員所了解的，特定試劑或條件可按需要涉及單個(gè)化合物進(jìn)行修正。所使用的起始物質(zhì)為市購(gòu)可得，或容易地由本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員從市購(gòu)可得的物質(zhì)制備得到。
(+)和(-)-對(duì)映異構(gòu)體的拆分是通過手性HPLC于CHIRALCELTM AD-H柱上完成的，其中用20％的異丙醇-己烷洗脫。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例 實(shí)施例12，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇
向291mg(1.0mmol)的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑于5mL無水THF中的冷凍(-78℃)(干冰-丙酮)溶液中，迅速加入0.4mL(1.0mmol)2.5M的n-丁基鋰(n-BuLi)的己烷溶液。其后，立即加入2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(根據(jù)J.Org.Chem.2002，76，6226中所述方法制得)于3mL THF中的冷凍(干冰-丙酮浴)溶液。將該混合物攪拌1小時(shí)，TLC[乙酸乙酯-己烷(1:1)]顯示極性比兩種原料極性更高的新產(chǎn)物。將該混合物用10mL的飽和氯化銨水溶液稀釋并用三份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份10mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。粗剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，采用二氯甲烷加載樣品，然后用乙酸乙酯-二氯甲烷洗脫(0-30％梯度)。得自色譜柱的物質(zhì)用乙醚-己烷(1:1)固化，在真空室(housevacuum)下于90℃干燥3小時(shí)，得到91mg(42％)的標(biāo)題化合物。MS m/z427.18(MH+)。
根據(jù)J.Org.Chem.2002，76，6226中所述方法制備的其它吲哚2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酮，2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙酮，及2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酮。
實(shí)施例21-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向490mg(1.68mmol)的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑于5mL的無水THF中的冷凍(-78℃)溶液中，加入0.69mL(1.73mmol)2.5M的n-BuLi的己烷溶液。將該混合物攪拌5分鐘，然后加到1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮的鈉鹽于5mL的THF中的冷凍(干冰-丙酮)溶液中，所述1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮通過在室溫將83mg(2.08mmol)60％的氫化鈉/礦物油加到374mg(1.50mmol)的1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(按J.Org.Chem.2002，76，6226中所述制備)制得。將該混合物攪拌30分鐘同時(shí)除去冷卻浴，然后用30mL的飽和氯化銨水溶液稀釋，并用三份25mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份25mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。粗剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，采用二氯甲烷加載樣品，然后用二氯甲烷-己烷(50-100％梯度)洗脫，接著用乙酸乙酯-二氯甲烷(0-25％)洗脫，得到不完全純化的產(chǎn)物。第二次色譜柱用乙醚-己烷(5-50％梯度)洗脫，接著用乙醚-己烷固化得自色譜柱的物質(zhì)，得到344mg(49％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 461.25(MH+)。
實(shí)施例32，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇
向97mg(0.49mmol)的3-溴-1H-吲唑于5mL的無水乙醚中的冷凍(-78℃)溶液中，滴加195μL(0.49mmol)2.5M的n-BuLi的己烷溶液。5分鐘之后，滴加590μL(1.0mmol)1.7M的tert-BuLi的戊烷溶液。將該混合物攪拌15分鐘，然后滴加151mg(0.49mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮于3mL乙醚中的溶液。1小時(shí)之后，通過薄層層析(30％乙酸乙酯-己烷)和LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將該混合物用10mL的飽和氯化銨水溶液稀釋并用三份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份10mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。粗剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，采用二氯甲烷-己烷(1:1)加載樣品，然后用二氯甲烷-己烷(1:1，接著100:0)洗脫，隨后用乙酸乙酯-己烷(2:8)洗脫。得自色譜柱的物質(zhì)用乙醚-己烷研磨，得到41mg(19％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 427.20(MH+)。
實(shí)施例42-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺
向60mg(0.14mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇于2mL的DMF中的溶液中加入21mg(0.27mmol)的KOH粉末，接著加入51mg(0.28mmol)的碘代乙酰胺。將該混合物攪拌30分鐘，然后用飽和的氯化銨水溶液稀釋，用三份7mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用兩份7mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，采用二氯甲烷加載樣品，然后用二氯甲烷洗脫，接著用乙酸乙酯洗脫。得自色譜柱的物質(zhì)用乙醚-己烷研磨，并在真空室下于80℃干燥2小時(shí)，得到21mg(30％)的標(biāo)題化合物。MS m/z484.28(MH+)。
實(shí)施例51-(4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇
向369mg(1.72mmol)的2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮于10mL THF中的冷凍(冰浴)溶液中，加入70mg(1.75mmol)60％的氫化鈉/礦物油，然后將該混合物冷凍至-78℃。在另一燒瓶中，向508mg(1.65mmol)的5-溴-4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(根據(jù)Misra，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2405，及Nakai于Chem.Pharm.Bull.2004，52，1098中所述方法制得)于10mL無水THF中的冷凍(-78℃)溶液中，加入670μL(1.68mmol)2.5M的n-BuLi的己烷溶液。將該混合物攪拌5分鐘，然后加到2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮的鈉鹽中。用TLC[乙酸乙酯-己烷(6:4)]監(jiān)測(cè)反應(yīng)，顯示極性比兩種原料都高的新產(chǎn)物。1小時(shí)之后，將該混合物用30mL的飽和氯化銨水溶液稀釋，并用三份30mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份30mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。粗剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，采用二氯甲烷加載樣品，然后用乙酸乙酯-己烷(10-50％梯度)洗脫，得到337mg(44％)的標(biāo)題化合物。用乙醚研磨，得到85mg的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 444.38(MH+)。
實(shí)施例62，2，2-三氟-1-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇
將于乙酸中的200mg(0.45mmol)的1-(4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇和185mg(2.83mmol)的鋅粉的混合物加熱回流30分鐘。然后將該混合物冷卻并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，接著用三份30mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用兩份15mL的飽和碳酸氫鈉水溶液、三份15mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮，得到145mg(78％)的標(biāo)題化合物。得自色譜柱的物質(zhì)用乙醚-己烷研磨，得到85mg的標(biāo)題化合物，其為白色固體。將該固體在真空室下于90℃然后于110℃干燥。MS m/z 410.30(MH+)，m.p.137℃-141℃。
實(shí)施例72，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇
向55mg(0.13mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇于二甲氧基乙烷中的溶液中，加入44mg(0.20mmol)的m-氯過苯甲酸。將該混合物攪拌2小時(shí)，通過過濾收集所得固體并用乙醚洗滌。將該固體溶解于水-甲醇(4:1)并用碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)為堿性，在熱板上升溫，并在氮?dú)饬飨聺饪s至接近干。剩余物用另外的水稀釋，得到混濁溶液。加入乙酸乙酯(固體存在于有機(jī)相)，在熱板上于氮?dú)饬飨聺饪s有機(jī)層，從水相收集固體，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，得到37mg(64％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 443.21(MH+)。
實(shí)施例83-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺
向107mg(0.5mmol)的2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮于2mL DMF中的溶液中加入60％的氫化鈉/礦物油，接著加入80mg(0.56mmol)的N，N-二甲基氨基磺酰氯。將該混合物攪拌30分鐘，然后用10mL的飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用三份7mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份7mL的鹽水、三份7mL的飽和氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物吸附在硅膠上并于硅膠上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯-己烷(10-100％梯度)洗脫，得到88mg(54％)的3-(2，2，2-三氟乙?；?吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺，其為白色固體。
向80mg(0.27mmol)的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑于1mL無水THF中的冷凍(-78℃)溶液中，一次性加入110μL(0.28mmol)的2.5Mn-BuLi的己烷溶液。然后將該溶液加到88mg(0.27mmol)的3-(2，2，2-三氟-乙酰基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺于3mL THF中的冷凍(-78℃)溶液中。用TLC(乙酸乙酯-己烷4:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。30分鐘之后，將該混合物用7mL的飽和氯化銨水溶液稀釋，并用三份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份10mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。粗剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(制備板，2 x 1mm，乙酸乙酯-己烷30:70)。將得自制備板的物質(zhì)用乙酸乙酯從硅膠上洗脫并濃縮。剩余物用乙醚-己烷研磨，得到42mg(28％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 534.22(MH+)。
實(shí)施例9N-[2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙?；鵠甲磺酰胺
向110.0mg(0.26mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇于2mL DMF中的溶液中加入16mg(0.4mmol)60％的氫化鈉/礦物油，接著加入32μL(0.29mmol)的溴乙酸乙酯。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(乙酸乙酯)，顯示新的極性產(chǎn)物。將反應(yīng)用甲醇稀釋，并用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后用LCMS監(jiān)測(cè)，顯示其相當(dāng)于所述羧酸的質(zhì)量(M+＝485.30)。將反應(yīng)物用7mL的飽和氯化銨水溶液稀釋，并用三份7mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份7mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮，得到110mg(88％)的(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酸，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
向107mg(0.22mmol)的(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酸于3mL DMF中的溶液中加入108mg(0.66mmol)的N，N-羰基二咪唑。將該混合物攪拌5分鐘，然后加入63mg(0.66mmol)的甲磺酰胺。30分鐘之后，通過LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，僅顯示原料[MS m/z 485.29(MH+)]。向該混合物中加入氫化鈉，并將該混合物攪拌1.5小時(shí)。用LCMS監(jiān)測(cè)該混合物，顯示是所需的產(chǎn)物[MS m/z 562.37(MH+)]。TLC(乙酸乙酯或甲醇-二氯甲烷)表明是新產(chǎn)物。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，并用五份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用兩份7mL的飽和氯化銨水溶液、兩份7mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。油狀剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜，采用二氯甲烷加載樣品，然后采用甲醇-二氯甲烷(1-10％)，得到一些混合級(jí)分和純凈級(jí)分。將含有產(chǎn)物的級(jí)分在四個(gè)制備板(1mm，甲醇-二氯甲烷15:85)上進(jìn)行色譜。用20％的甲醇-二氯甲烷，從硅膠上洗脫回收極性最大的色譜帶。將該物質(zhì)用乙醚-己烷研磨，得到42mg(33％)的標(biāo)題化合物，其為黃褐色固體。MS m/z 562.39(MH+)。
實(shí)施例10(2-硝基苯基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺
向134mg(0.97mmol)的2-硝基苯胺于5mL二氯甲烷中的溶液中加入300mg(0.97mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮，210μL(2.9mmol)的三乙胺，接著加入500μL(0.5mmol)的TiCl4。將該混合物攪拌20小時(shí)，然后用甲醇稀釋，接著加入40mg(1.0mmol)的硼氫化鈉。1小時(shí)之后，將該混合物用50mL的1N NaOH水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過Combiflash色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc-己烷(0-70％梯度)，得到220mg(53％)的標(biāo)題化合物，其為黃色泡沫狀物。MS m/z 431(MH+)。
實(shí)施例11N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}苯-1，2-二胺
向100mg(0.23mmol)的(2-硝基苯基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺于10mL甲醇中的溶液中加入304mg(4.65mmol)的鋅粉，接著加入4.65mL(4.65mmol)的1N HCl水溶液。1小時(shí)之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液使該混合物呈堿性，并用三份15mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過制備性TLC進(jìn)行純化，采用10-20％的EtOAc/己烷洗脫，得到10mg(14％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 401(MH+)。
實(shí)施例12(1-芐基-2，2，2-三氟乙基)-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-胺
向100mg(0.44mmol)的1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基胺于5mL二氯甲烷中的溶液中加入60μL(1.04mmol)的1，1，1-三氟-3-苯基丙烷-2-酮，70μL(0.97mmol)的三乙胺，接著加入130μL(1.02mmol)的TiCl4。將該混合物攪拌20小時(shí)，然后加入甲醇，接著加入200mg(5.29mmol)的硼氫化鈉。1小時(shí)之后，將該混合物用50mL的1N NaOH水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物用Combiflash色譜純化，采用EtOAc-己烷(0-70％梯度)，得到70mg(37％)的[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-((E)-2-苯基-1-三氟甲基乙烯基)胺，其為黃色固體。
向66mg(0.17mmol)的[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-((E)-2-苯基-1-三氟甲基乙烯基)胺于THF中的溶液中加入10mg(0.26mmol)的氫化鋁鋰。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用飽和的硫酸鈉水溶液終止，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備TLC純化，采用100％的二氯甲烷，得到10mg(7％)的標(biāo)題化合物，其為黃色固體。MS m/z 400(MH+)。
實(shí)施例132-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺
經(jīng)10分鐘，向1.1mL(1.1mmol)的雙(三甲基硅烷基)氨基鋰于THF中的溶液中分批加入300mg(0.97mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮于10mL甲苯中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入1.0mL(2.0mmol)的2M BH3·SMe2溶液。1小時(shí)之后，將該混合物冷卻至0℃，并加入20mL的1N NaOH水溶液。20分鐘之后，分離有機(jī)層，用兩份1N的NaOH水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾。向?yàn)V液中加入2mL的4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液。將所得固體過濾，用乙醚洗滌，并真空干燥，得到140mg(41％)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基胺鹽酸鹽，其為無色粉末。
將60mg(0.19mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基胺鹽酸鹽和51mg(0.19mmol)的2-氨基-4，6-二氯苯磺酰氯在8mL的吡啶中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在65℃加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用1N的HCl水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，傾析，并真空濃縮。粗產(chǎn)物先通過Combiflash色譜純化，采用EtOAc-己烷(0-60％梯度)，然后通過制備性TLC純化，采用EtOAc-己烷(2:8)，得到20mg(17％)的標(biāo)題化合物，其為無色泡沫。MS m/z 534(MH+)。
實(shí)施例142-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺
向78mg(0.18mmol)的(1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺于5mL DMF中的冷凍(0℃)溶液中，加入15mg(1.09mmol)的KOH粉末，接著加入37mg(1.09mmol)的碘代乙酰胺。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合物倒在冰水上，并用三份20mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水、飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物加載在氧化硅筒上并通過Combiflash色譜進(jìn)行純化，采用0-60％EtOAc-己烷(0-60％梯度)，得到30mg(38％)的標(biāo)題化合物，其為無色泡沫，m.p.105℃。
實(shí)施例152，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇
向1.5g(7.61mmol)的5-溴吲唑于15mL乙醚中的冷凍(-78℃)溶液中加入9.2mL(23.0mmol)的2.5M n-丁基鋰的己烷溶液。5分鐘之后，撤去冷浴，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物冷卻至-78℃，加入于4mL 1:1的乙醚-THF混合物中的3.5g(15.4mmol)的2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。將該混合物攪拌過夜同時(shí)升溫至室溫，然后用氯化銨水溶液終止，并用乙醚萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物得到剩余物，該剩余物通過Combiflash色譜進(jìn)行純化，采用0-90％的EtOAc-己烷(產(chǎn)物以35％EtOAc洗脫)，得到700mg(26％)的2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇，其為淡黃色的泡沫狀物。
將70mg(0.20mmol)的2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇，65mg(1.97mmol)的3-吡啶基硼酸酯，55mg(0.3mmol)的乙酸銅和50μL(0.62mmol)的吡啶的混合物在無水二氯甲烷中于室溫進(jìn)行攪拌。向該溶液中鼓泡氧氣5分鐘，并將該混合物在密封管中進(jìn)行攪拌。反應(yīng)通過LC-MS進(jìn)行監(jiān)測(cè)，顯示在3小時(shí)部分轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。將該混合物過夜攪拌18小時(shí)，然后用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，吸附在硅膠上，先通過采用0-80％EtOAc-己烷梯度液的Combiflash色譜純化，然后通過采用20％EtOAc-己烷的制備性TLC純化。用乙醚-己烷結(jié)晶，得到20mg(26％)的標(biāo)題化合物，其為無色粉末。
實(shí)施例162-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺
將2.0g(10.15mmol)的5-溴吲唑，2.49g(20.30mmol)的3-吡啶基硼酸，2.77g(15.25mmol)的乙酸銅，及2.4mL的吡啶的混合物溶解在無水二氯甲烷中，并于室溫進(jìn)行攪拌。向該溶液中鼓泡氧氣3分鐘，并將該混合物在螺旋頂蓋反應(yīng)瓶中于開放氣氛下進(jìn)行攪拌。在室溫過夜攪拌之后，通過LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，表明～10-15％的轉(zhuǎn)化率。然后將該混合物升溫至70℃。24小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮在硅膠上。粗產(chǎn)物通過Combiflash色譜純化，采用0-70％EtOAc/己烷梯度液(產(chǎn)物以35％EtOAc洗脫)。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分并真空濃縮，得到0.31g(11％)的5-溴-1-吡啶-3-基-1H-吲唑。
向241mg(1.13mmol)的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)乙酮于5mL的無水THF中的冷凍(-78℃)溶液中加入45mg(1.13mmol)的60％NaH/礦物油。在另一燒瓶中，將452μL(1.13mmol)的n-BuLi加到310mg(1.13mmol)的5-溴-1-吡啶-3-基-1H-吲唑于10mL THF中的冷凍(-78℃)溶液中。1分鐘之后，通過套管將2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)乙酮的鈉鹽加到吲唑陰離子中。1小時(shí)之后，將該混合物用25mL的飽和氯化銨水溶液稀釋，并用三份15mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份10mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過Combiflash色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc-己烷(0-70％梯度)，得到45mg(10％)的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇，其為無色固體。
向45mg(0.11mmol)的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇于5mL DMF中的冷凍(0℃)溶液中加入13mg(0.17mmol)的KOH粉末，接著加入31mg(0.17mmol)的碘代乙酰胺。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，倒在冰水上，并用三份20mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，吸附在硅膠上，并通過Combiflash色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc/己烷(0-80％梯度，產(chǎn)物以40％EtOAc洗脫)，得到無色的膜狀物。將得自色譜柱的物質(zhì)用EtOAc-己烷結(jié)晶，得到20mg(39％)的標(biāo)題化合物，其為無色粉末。
實(shí)施例172，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(5-甲基-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇
向5-溴-3-甲基-2-甲氧基吡啶(1.56mmol)于2mL THF中的冷凍(-78℃)溶液中滴加n-丁基鋰(1.71mmol，源自2.5M的己烷溶液)。將該混合物攪拌30分鐘，然后加入于3mL THF中的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮(1.39mmol)。30分鐘之后，將該混合物用乙醚稀釋，并用氯化銨水溶液終止。有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物，所得剩余物通過Combiflash色譜進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯-己烷。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例183-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮
將2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(5-甲基-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇(0.679mmol)和吡啶鎓鹽酸鹽(6.79mmol)的混合物在密封管中于125℃加熱20分鐘，冷卻至室溫，并用乙醚和水稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物，剩余物用石油醚研磨，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例193-甲基-2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺
向3-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮(0.17mmol)于1mL DMF中的溶液中，分批加入NaH(0.19mmol；60％于油中的懸浮液)。1小時(shí)之后，加入碘代乙酰胺(0.17mmol)。將該混合物攪拌過夜，并用乙醚和水稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物，剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用2％的甲醇的乙酸乙酯溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到0.078mmol的標(biāo)題化合物，m.p.123℃-125℃。
實(shí)施例201，3-二甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮
向3-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮(0.184mmol)于1mL DMF中的溶液中，分批加入NaH(0.221mmol；60％于油中的懸浮液)。1小時(shí)之后，加入碘甲烷(0.20mmol)。1小時(shí)之后，將該混合物用水稀釋并通過過濾收集固體，用水洗滌并干燥。剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用25％己烷的乙酸乙酯溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(0.051mmol)，m.p.>200℃。
實(shí)施例21環(huán)丁基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}甲酮
將2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.122mmol)和環(huán)丁烷甲酰氯(0.159mmol)在1mL吡啶中的混合物于100℃加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，并用乙醚和水稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物，剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用25％的乙酸乙酯的己烷溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到0.091mmol的標(biāo)題化合物，m.p.79℃-81℃。
實(shí)施例22苯基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}甲酮
將2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.162mmol)和苯甲酰氯(0.324mmol)在1mL吡啶中的混合物于100℃進(jìn)行加熱。2小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，并用乙醚和水稀釋。有機(jī)層用HCl水溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物，剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用33％乙酸乙酯的己烷溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到0.093mmol的標(biāo)題化合物，m.p.102℃-103℃。
實(shí)施例235-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酰胺
向羰基二咪唑(0.282mmol)于1mL吡啶中的溶液中，滴加乙胺(0.282mmol；2.0M的THF溶液)。將該混合物攪拌5小時(shí)，然后加入2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.189mmol)。將該混合物在密封管中于100℃加熱16小時(shí)。除去揮發(fā)物，所得剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用33％乙酸乙酯的己烷溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(0.045mmol)，m.p.162℃-164℃。
實(shí)施例245-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丙基酰胺
將2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.437mmol)和羰基二咪唑(0.546mmol)在3mL吡啶中的混合物于85℃攪拌10小時(shí)并冷卻至室溫。咪唑-1-基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}甲酮的溶液無需純化即可進(jìn)一步使用。
向咪唑-1-基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮(0.145mmol)于1mL吡啶中的溶液中加入環(huán)丙基胺(1.45mmol)。將該混合物攪拌過夜，用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物，剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用33％乙酸乙酯的己烷溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物，m.p.116℃-118℃。
實(shí)施例255-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酯
將2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.165mmol)和氯甲酸異丙酯(0.49mmol，源于1.0M的甲苯溶液)在1mL吡啶中的混合物于85℃加熱10小時(shí)，冷卻至室溫，并用乙醚和水稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空中除去揮發(fā)物，剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用33％乙酸乙酯的己烷溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到0.069mmol所需的化合物，m.p.105℃-106℃。
實(shí)施例265-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丁基酯
將2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.142mmol)和羰基二咪唑(0.185mmol)在1mL吡啶中的混合物于80℃加熱10小時(shí)，冷卻至室溫，并加入環(huán)丁醇(1.4mmol)。將該混合物攪拌過夜。除去揮發(fā)物，剩余物通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化，采用33％乙酸乙酯的己烷溶液。在真空中濃縮富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到0.076mmol所需的化合物，m.p.82℃-84℃。
實(shí)施例27(R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇
在1000mL圓底燒瓶中加入20.0g(123mmol)的4-氟苯基肼和28.4g(140mmol)的5-溴-2-氟苯甲醛以及400mL的EtOH，并將其在90℃加熱。2小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，然后用200mL水稀釋并過濾。然后將固體溶解于EtOAc并用鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)過硅膠墊，得到37g(97％)的N-[1-(5-溴-2-氟苯基)甲-(E)-亞基]-N′-(4-氟苯基)肼。MS m/z 312.11(MH+)。
在30mL微波瓶中加入3.00g(9.642mmol)的N-[1-(5-溴-2-氟苯基)甲-(E)-亞基]-N′-(4-氟苯基)肼和3.14g(9.64mmol)的碳酸銫以及10mL的DMSO并密封。將該混合物在微波中于220℃加熱15分鐘，冷卻并在室溫打開。將該混合物用10mL水稀釋，并用20mL的EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物吸附在硅膠上并經(jīng)過氧化硅墊且用50％EtOAc-己烷洗脫。將得自所述墊的不完全純化的物質(zhì)用甲醇研磨，通過過濾收集，并干燥，得到2.8g(99.7％)的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑。MS m/z 279.11(MH+)。
向2.67g(9.20mmol)的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑于10mL無水THF中的冷凍(-78℃)溶液中加入7.36mL(18.40mmol)2.5M的n-丁基鋰的己烷溶液，接著一次性加入1.00g(4.69mmol)的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)乙酮于5mL THF中的溶液。然后將反應(yīng)在-78℃攪拌30分鐘，并用5mL水終止。將該混合物升溫至室溫，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化(20％-40％乙酸乙酯的己烷溶液)。合并主要級(jí)分并濃縮，得到978mg的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇。MS m/z 426.39(MH+)。
向100mg(0.23mmol)的2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇于THF中的室溫溶液中加入20.0mg(0.50mmol)60％的NaH/礦物油。在氫氣釋放停止后，加入14.5mg(0.25mmol)的(R)-(+)-1，2-環(huán)氧丙烷((R)-(+)-propylene oxide)。然后將反應(yīng)物在60℃加熱5小時(shí)。接著將反應(yīng)冷卻至室溫，用水稀釋并用乙醚萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。粗剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化(20-40％乙酸乙酯的己烷溶液)。合并主要級(jí)分并濃縮，得到53mg(46.6％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 484.47(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例27中所述的方法制備 (S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 1-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；及 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙醇。
實(shí)施例281-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向攪拌的1.5g(5.0mmol)的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑于THF中的冷凍(-78℃)溶液中滴加2.0mL(5.0mmol)的n-丁基鋰，接著一次性加入1.0g(4.6mmol)的2-氯-5-三氟乙?；绶?。30分鐘之后，將該混合物用10mL水稀釋，升溫至室溫，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯-己烷(梯度10-30％)，得到300mg(15.5％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 427.82(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例28中所述的方法制備 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙醇；及 1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇。
實(shí)施例291-(5-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向100mg(0.2mmol)的1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇于5mL的二氯甲烷的室溫溶液中加入100mg(0.5mmol)的m-氯過苯甲酸。3小時(shí)之后，將反應(yīng)物用5mL的水稀釋，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯的己烷溶液(10-30％梯度)，得到14mg(13％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 459.82(MH+)。
實(shí)施例301-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向10.0g(51.0mmol)的6-溴吲哚于DMF中的室溫溶液中加入1.4g(58.0mmol)的60％NaH/礦物油。一旦氫氣釋放停止，加入烯丙基溴。2小時(shí)之后，將反應(yīng)用水終止，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到11.8g(98％)的1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚。MSm/z 237.11(MH+)。
向11.8g(0.05mol)的1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚于THF中的室溫溶液中加入10g的三氟乙酸酐。4小時(shí)之后，將反應(yīng)物稀釋，并通過過濾收集所得固體，得到16.6g(100％)的[1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮。MS m/z 333.11(MH+)。
向0.9g(3.1mmol)的1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚于無水THF中的冷凍(-78℃)溶液中，一次性加入1.3mL(3.2mmol)的2.5Mn-丁基鋰溶液，接著一次性加入1.0g(3.0mmol)的1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮于5mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。30分鐘之后，將該混合物用5mL的水終止，升溫至室溫，用鹽水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯-己烷(0-30％梯度)，得到0.5g(32％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 545.34(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例30中所述的方法制備 1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；及 1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇。
實(shí)施例311-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
在10mL的微波試管中加入100.0mg(0.18mmol)的1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇，40.3mg(0.36mmol)的1H-吡唑-5-硼酸，57.0mg(0.53mmol)的碳酸鈉，23.1mg(0.02mmol)的四(三苯基膦)鈀，及4mL的DMF，并將其在微波中于120℃攪拌2.5小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液終止，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯-己烷(30-80％梯度)。合并主級(jí)分并真空濃縮，得到35.0mg(36％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 532.5(MH+)。
實(shí)施例322，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基-芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇
向0.25g(0.4mmol)的1-[6-溴-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇于甲苯中的室溫溶液中加入0.13g(0.4mmol)的三正丁基(乙烯基)錫。15分鐘之后，加入3.0mg的二氯二(三苯基膦)Pd(II)，并將反應(yīng)物升溫至100℃且攪拌過夜。然后將該混合物冷卻至室溫，通過

助濾劑墊過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯-己烷(5-20％梯度)，得到0.1g(44％)的標(biāo)題化合物。MS m/z572.6(MH+)。
實(shí)施例331-(1-烯丙基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
將0.1g(0.18mmol)的1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇，28.0mg(0.4mmol)的吡咯烷，5.0mg的Pd催化劑(根據(jù)Org.Lett.2003142413-2415中所述方法制備)，及35.0mg(0.36mmol)的叔丁醇鈉在10mL的二氧雜環(huán)己烷中的混合物于90℃進(jìn)行加熱。2小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，通過

助濾劑進(jìn)行過濾，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯的己烷溶液(30-80％梯度)。合并主級(jí)分并真空濃縮，得到21.0mg(21.4％)的標(biāo)題化合物。MS m/z534.5(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例33中所述的方法制備2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基芐基)-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基]乙醇。
實(shí)施例343-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇
向0.3g(0.5mmol)的1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇于丙酮-H2O(3:1)中的冷凍(0℃)溶液中，滴加93.2mg(0.6mmol)于5mL 3:1的丙酮-H2O混合物中的KMnO4。2小時(shí)之后，將反應(yīng)過濾，并在真空中濃縮溶劑。剩余物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮溶劑。剩余物通過HPLC(用TFA緩沖的5-100％CH3CN-水)進(jìn)行純化。在真空中濃縮得自色譜柱的物質(zhì)以除去乙腈。將水層調(diào)節(jié)為堿性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到60mg(23％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 579.35(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例34中所述的方法制備 3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；及 4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇。
實(shí)施例352-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺
向75mg(0.13mmol)的3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇于丙酮-H2O(3:1)中的室溫溶液中加入34.2mg(0.16mmol)的高碘酸鈉。2小時(shí)之后，將該混合物真空濃縮。將剩余物堿化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，得到60mg(71％)的(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙醛。MS m/z 547.31(MH+)。
向60.0mg(0.11mmol)的6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙醛于丙酮-H2O(3:1)中的室溫溶液中加入37.9mg(0.24mmol)的KMnO4。2小時(shí)之后，過濾該混合物，用乙酸乙酯洗滌固體，并真空濃縮。剩余物用水、飽和氯化銨水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到61.0mg(96％)的(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸。MS m/z 563.31(MH+)。
向135mg(0.24mmol)的(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸于1mL的DMF中的室溫溶液中，加入121mg(1.2mmol)的三乙胺，接著加入210mg(0.40mmol)的苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)。5分鐘之后，加入162mg(2.4mmol)的甲胺。將該混合物攪拌過夜，過濾，并通過HPLC進(jìn)行純化，采用以0.1％TFA緩沖的CH3CN-水(5-90％梯度)。濃縮得自色譜柱的物質(zhì)以除去CH3CN。所得含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，得到20.0mg(15％)的標(biāo)題化合物。LCMS[M+H]＝576.35。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例35中所述的方法制備 (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；及 N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺。
實(shí)施例362，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-羥基甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇
向100mg(0.21mmol)的3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙醛(根據(jù)實(shí)施例34和35中所述方法制備)于二氯乙烷中的冷凍(0℃)溶液中，加入160mg(2.6mmol)的乙酸和300mg(2.6mmol)的4-哌啶甲醇。將該溶液升溫至室溫，攪拌30分鐘，并加入0.1g(0.5mmol)的三乙酰氧基硼氫化鈉。將該溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，分出水層，合并有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過制備性HPLC純化，得到42mg(34.8％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 581.6(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例36中所述的方法制備 1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；及 1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇。
實(shí)施例371-(1-烯丙基-5-羥基甲基-1H-吡咯-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向250mg(0.51mmol)1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯于無水二氯甲烷中的冷凍(0℃)溶液中加入1.5mL(1.5mmol)的1M二異丁基氫化鋁(DIBAL)/二氯甲烷溶液。將反應(yīng)升溫至回流并攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，倒入100mL的1N HCl水溶液中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。剩余物通過HPLC進(jìn)行純化，采用0.1％TFA緩沖的CH3CN-H2O(5-90％梯度)。在真空中濃縮色譜柱的級(jí)分以除去CH3CN，接著用乙酸乙酯萃取所得到的水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空中濃縮溶劑，得到8.0mg(4％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 446.41(MH+)。
實(shí)施例381-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯
向2-吡咯羧酸乙基酯(10.0g，71.9mmol)于100mL的DMF中的冷凍(0℃)溶液中分批加入NaH(60％于礦物油中，4.3g，107.8mmol)。一旦氫氣釋放停止，加入烯丙基溴(7.3ml，121.0mmol)，并將反應(yīng)物升溫至室溫。2小時(shí)之后，將該混合物倒入400mL的水中并用Et2O萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜(0-10％EtOAc-己烷)進(jìn)行純化。合并主級(jí)分并真空濃縮，得到12.5g(97％)的1-烯丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯，其為黃色油狀物。
利用上述方法，以定量產(chǎn)率由2-氰基吡咯制備1-烯丙基-1H-吡咯-2-甲腈。
在裝有1-烯丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(2.0g，11.2mmol)和10mL DMF的50mL燒瓶中加入三氟乙酸酐(2.3mL，16.7mmol)。將該混合物在70℃加熱。48小時(shí)之后，將反應(yīng)倒在300mL水中并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)物干燥，過濾，并蒸發(fā)。剩余物通過快速色譜(10％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到1.74g(57％)所需的1-烯丙基-4-(2，2，2-三氟乙?；?-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯，其為黃色油狀物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
向5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(2.0g，6.8mmol，1.2當(dāng)量)于20mL THF中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-BuLi(2.5mL，6.2mmol，1.1當(dāng)量)，接著一次性加入1-烯丙基-4-(2，2，2-三氟乙?；?-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(1.6g，5.7mmol，1.0當(dāng)量)于3mLTHF中的冷凍(-78℃)溶液。30分鐘之后，將該混合物用水終止，升溫至室溫，用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜(5-30％EtOAc-己烷)進(jìn)行純化，得到890mg(32％)的標(biāo)題化合物，其為淺橙色固體。MS m/z 488.30(MH+)。
實(shí)施例391-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸
將1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(728mg，1.5mmol)于5mL EtOH和30mL3MNaOH中的混合物在室溫?cái)嚢琛?8小時(shí)之后，將該混合物用飽和氯化銨水溶液中和，用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到660mg(96％)的標(biāo)題化合物，其為淺褐色固體。MS m/z 460.25(MH+)。
實(shí)施例401-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺
向1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(400mg，0.87mmol，1當(dāng)量)于10ml DMF中的溶液中加入0.22mL的三乙胺(1.7mmol，2當(dāng)量)和PyBOP(500mg，0.96mmol，1.1當(dāng)量)，接著加入二甲基胺(2M的THF溶液，1.3mL，2.6mmol，3當(dāng)量)。18小時(shí)之后，將該混合物用50mL鹽水和50mL水稀釋，并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc-己烷(10-60％梯度)，得到354mg(84％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 487.29(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例40中所述的方法制備 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)嗎啉-4-基-甲酮[MS m/z 529.04(MH+)]； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸酰胺[(MS m/z 459.42(MH+)]； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氰基甲基)酰胺[MS m/z 498.28(MH+)]； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氨基甲?；谆?酰胺[MS m/z 516.18(MH+)]；及 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲基酰胺[MS m/z 473.42(MH+)]。
實(shí)施例411-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺
向1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺(352mg，0.72mmol，1當(dāng)量)于9mL丙酮和3mL水中的冷凍(0℃)溶液中，加入KMnO4于3mL丙酮和1mL水中的溶液。撤去冰浴并使反應(yīng)升溫至室溫。2小時(shí)之后，將該混合物通過CELITE

助濾劑過濾，濾餅用丙酮洗滌。除去揮發(fā)物，剩余物用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜(2-10％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到217mg(57％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z521.39(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例41中所述的方法制備 (1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)嗎啉-4-基-甲酮[MS m/z 563.36(MH+)]； 5-(2，3-二羥基丙基)-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(53％)[MS m/z 518.38(MH+)]； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈[MS m/z 475.24(MH+)]； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈[MS m/z 410.17(MH+)]； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯[MS m/z 522.19(MH+)]；及 3-羥基甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1-酮[MS m/z 476.16(MH+)]。
實(shí)施例421-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈
向裝有AlCl3(3.3g，25mmol，2.5當(dāng)量)和35mL無水二氯甲烷的100mL燒瓶中加入2mL的硝基甲烷。將該混合物冷卻至0℃，加入1-烯丙基-1H-吡咯-2-甲腈(1.3g，10mmol，1當(dāng)量)于5mL二氯甲烷中的溶液，接著滴加二氯甲基甲基醚于10mL的二氯甲烷中的溶液。30分鐘之后，將反應(yīng)升溫至室溫，攪拌1.5小時(shí)，倒在100mL的冰水上，并分出有機(jī)層。該有機(jī)層用30mL的3M HCl、30mL的水、18％亞硫酸鈉水溶液洗滌，通過CELITE

助濾劑過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，以EtOAc-己烷(5-40％梯度)洗脫，得到1.25g(78％)的1-烯丙基-4-甲?；?1H-吡咯-2-甲腈，其為黃色油狀物。
向1-烯丙基-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲腈(1.25g，7.8mmol，1當(dāng)量)于10mL的THF中的冷凍(0℃)溶液中滴加CF3TMS(1.5ml，9.5mmol，1.2當(dāng)量)，接著緩慢地滴加TBAF(1M的THF溶液，9.4ml，9.4mmol，1.2當(dāng)量)。然后撤去冷浴，并將該混合物在室溫進(jìn)行攪拌。2小時(shí)之后，將反應(yīng)用水終止，并用EtOAc萃取。將有機(jī)物干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，用EtOAc-己烷(5-40％梯度)洗脫，得到1-烯丙基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吡咯-2-甲腈，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
向1-烯丙基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吡咯-2-甲腈(1.6g，7mmol，1當(dāng)量)于50mL二氯甲烷中的室溫溶液中加入Dess-Martin高碘烷(periodinanne)(3.6g，8.3mmol，1.2equiv)。3小時(shí)之后，將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的NaHCO3調(diào)節(jié)為堿性。分離有機(jī)層，并用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc-己烷(0-15％梯度)，得到1-烯丙基-4-(2，2，2-三氟-乙?；?-1H-吡咯-2-甲腈，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
向5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(1.3g，4.3mmol，1.1當(dāng)量)于20mL THF中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.7ml，4.3mmol，1.1當(dāng)量)，接著加入1-烯丙基-4-(2，2，2-三氟乙?；?-1H-吡咯-2-甲腈(0.9g，3.9mmol，1當(dāng)量)于3mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。30分鐘之后，將該混合物升溫至0℃，用水終止，用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc-己烷(5-30％梯度)，得到1.15g(66％)的標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。MS m/z441.26(MH+)。
實(shí)施例431-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；及實(shí)施例444-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈
將1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈根據(jù)實(shí)施例34中所述方法氧化，在采用快速色譜(15-75％EtOAc-己烷)純化之后，先得到1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈(45％)，MS m/z 475.24(MH+)，然后得到4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈(19％)，MS m/z 401.17(MH+)。
實(shí)施例452-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酰胺
向242mg(0.51mmol)的1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈于6mL丙酮和3mL水中的溶液中加入114mg(0.53mmol)的高碘酸鈉。攪拌過夜之后，過濾固體并用丙酮洗滌。然后在真空中濃縮丙酮，剩余物用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到208mg的1-(2-氧代乙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
向1-(2-氧代乙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈(208mg，0.47mmol，1當(dāng)量)于12mL 3:1的丙酮-水中的溶液中加入KMnO4(78mg，0.49mmol，1.1當(dāng)量)。18小時(shí)之后，將該混合物通過CELITE

助濾劑進(jìn)行過濾，并用丙酮洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液，水相用水和EtOAc稀釋。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到197mg(91％)的(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酸，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
向(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酸(95mg，0.2mmol，1當(dāng)量)和三乙胺(0.16mL，1.2mmol，6當(dāng)量)于2mL DMF中的溶液中加入氯化銨(67mg，1.2mmol，6當(dāng)量)，接著加入PyBOP(113mg，0.22mmol，1.1當(dāng)量)。攪拌過夜之后，將反應(yīng)物過濾到HPLC瓶中，并通過反相HPLC(15-95％CH3CN/水+0.1％TFA)進(jìn)行純化。合并所需的級(jí)分并除去CH3CN。水相用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到50mg(53％)的標(biāo)題化合物，其為黃色泡沫狀物。MS m/z 458.22(MH+)。
下面的其它化合物按類似于實(shí)施例45中所述的方法制備2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺，MS m/z 472.37(MH+)。
實(shí)施例461-(5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯鹽酸鹽(3.4g，17.7mmol，1當(dāng)量)于40mL EtOH中的溶液中加入甲脒乙酸鹽(2.8g，26.6mmol)，并將該混合物在110℃進(jìn)行加熱。18小時(shí)之后，將反應(yīng)冷卻至室溫，過濾固體，用EtOH洗滌，并干燥，得到1.92g(80％)的3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，其為淺褐色固體。
將3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(1.8g，13.5mmol，1當(dāng)量)和50mL的POCl3的混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫，并真空濃縮。剩余物用200mL水稀釋，用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到1.18g(57％)的4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，其為黃色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。
向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.2g，7.8mmol，)和烯丙基溴于40mLDMF中的室溫溶液中，一次性加入60％氫化鈉(625mg，15.6mmol，2當(dāng)量)。20分鐘之后，將反應(yīng)用水終止，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜(20％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到1.3g(88％)的5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，其為黃色油狀物，無需進(jìn)一步純化即可使用。
向5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(960mg，5mmol，1當(dāng)量)于100mL THF中的室溫溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.1g，6mmol，1.1當(dāng)量)。1小時(shí)之后，濃縮THF，剩余物用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。將固體在水/飽和NaHCO3水溶液/甲醇中超聲波處理并過濾，得到1.26g(93％)的5-烯丙基-7-溴-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，其為灰白色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。
向5-烯丙基-7-溴-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(570mg，2.1mmol)于10mL THF中的冷凍(-78℃)溶液中，滴加n-BuLi(2.5M的THF溶液，1.5mL，2.5mmol)。5分鐘之后，一次性加入2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮(708mg，2.3mmol)于3mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。15分鐘之后，將該混合物用水稀釋，升溫至室溫，用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc-己烷(15-60％梯度)，得到245mg(23％)的標(biāo)題化合物，其為米色固體。MS m/z 502.23(MH+)。
實(shí)施例475-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
向1-(5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇(250mg，0.5mmol)于3mL二氧雜環(huán)己烷中的溶液中加入2mL的水，接著加入2mL的三氟乙酸。將該混合物在80℃加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，并用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)為堿性，用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并蒸發(fā)。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，以甲醇-二氯甲烷(0-2％梯度)進(jìn)行洗脫，得到129mg(53％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 484.33(MH+)。
實(shí)施例485-(2，3-二羥基丙基)-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
根據(jù)實(shí)施例34中所述的方法，由5-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(117mg，0.24mmol)進(jìn)行制備，得到67mg(53％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z518.38(MH+)。
實(shí)施例491-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
將3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(200mg，1.5mmol，1當(dāng)量)和N-溴琥珀酰亞胺(320mg，1.8mmol，1.2當(dāng)量)在10mL DMF中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)用水稀釋，并通過過濾收集所得固體，干燥，懸浮在甲醇中，并過濾。在真空中濃縮濾液，得到7-溴-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，其為淺褐色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。
將7-溴-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(100mg，0.5mmol)和6mL的POCl3的混合物在氬氣和115℃下進(jìn)行加熱。3小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，倒在300mL的冰上，用碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到101mg(93％)所需的7-溴-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，其為米色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。
向7-溴-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(80mg，0.34mmol，1當(dāng)量)于5mL的THF中的冷凍(-78℃)溶液中，滴加tert-BuLi(1.7M的戊烷溶液，0.43mL，0.73mmol，2.1當(dāng)量)。5分鐘之后，一次性加入2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮(106mg，0.34mmol，1當(dāng)量)于1mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。15分鐘之后，將反應(yīng)物用15mL水終止，升溫至室溫，用100mL的飽和氯化銨水溶液稀釋，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。將剩余物溶解于DMF，并通過反相HPLC(5-95％CH3CN/水+0.1％TFA)進(jìn)行純化。用飽和的NaHCO3使所收集的主級(jí)分呈堿性，且真空濃縮CH3CN。水相用EtOAc萃取并用鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到52mg(32％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 462.56(MH+)。
實(shí)施例507-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇(43mg，0.09mmol)和1mL三氟乙酸在1mL水和2mL二氧雜環(huán)己烷中的混合物于70℃進(jìn)行攪拌。18小時(shí)之后，將反應(yīng)物用飽和的NaHCO3稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。將剩余物溶解于1mL的DMF，并通過反相HPLC(5-95％CH3CN/水+0.1％TFA)進(jìn)行純化。合并所需的級(jí)分，并真空蒸發(fā)CH3CN。用飽和的碳酸氫鈉將水層調(diào)節(jié)為堿性，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物干燥，過濾，并真空濃縮，得到18mg(44％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 444.27(MH+)。
實(shí)施例513-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇
向1-(5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇(245mg，0.5mmol，1當(dāng)量)于4mL丙酮和2mL水中的室溫溶液中，加入KMnO4于1mL水和2mL丙酮中的溶液。3小時(shí)之后，將該混合物過濾，并用丙酮洗滌濾餅。濃縮濾液，剩余物用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過HPLC(5-85％CH3CN/水+0.1％TFA)進(jìn)行純化。合并所需各峰級(jí)分并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性。除去CH3CN，并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到116mg(44％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 536.10(MH+)。
實(shí)施例521-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇(95mg，0.18mmol，1當(dāng)量)于3mL丙酮和1mL水中的室溫溶液中加入NaIO4(120mg，0.56mmol，4當(dāng)量)。3天之后，將該混合物過濾，并將濾液濃縮至干。剩余物用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾并真空濃縮，得到(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醛，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
向(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醛(91mg，0.18mmol)于3mL THF中的室溫溶液中，加入NaBH4(4mg，0.09mmol，0.5當(dāng)量)。2小時(shí)之后，將反應(yīng)用水終止，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過HPLC(5-95％CH3CN/水+0.1％TFA)進(jìn)行純化。合并所需的峰級(jí)分，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，并濃縮以除去過量的CH3CN。然后將所得水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到48mg(53％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 506.34(MH+)。
實(shí)施例535-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
向1.33g(6.86mmol)的5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶于30mL二氧雜環(huán)己烷中的溶液中加入30mL的2M NaOH水溶液，并將該混合物加熱回流。2小時(shí)之后，將該混合物真空濃縮以除去二氧雜環(huán)己烷。含水剩余物用飽和氯化銨水溶液中和，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮，得到1.05g(87％)的5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，其為黃色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。
向5-烯丙基-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(220mg，1.3mmol，1當(dāng)量)于3mL DMF中的室溫溶液中加入60％NaH(100mg，2.5mmol，2當(dāng)量)，接著加入MeI(0.18ml，1.8mmol，1.5當(dāng)量)。30分鐘之后，將該混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過反相HPLC(5-90％CH3CN/水+0.1％TFA)進(jìn)行純化。合并所需的級(jí)分并濃縮以除去CH3CN。余下的含水混合物用EtOAc萃取，干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到152mg(64％)的5-烯丙基-3-甲基-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，其為黃色油狀物，無需進(jìn)一步純化即可使用。
將5-烯丙基-3-甲基-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(500mg，2.6mmol，1當(dāng)量)和三氟乙酸酐在5mL DMF中的混合物于80℃進(jìn)行加熱。30分鐘之后，將反應(yīng)倒入水中，用飽和碳酸氫鈉稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，用EtOAc-己烷(20-70％梯度)洗脫，得到260mg(37％)的5-烯丙基-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙?；?-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，其為黃色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。
向5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(94mg，0.32mmol，1.1當(dāng)量)于1.5mL THF中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.13ml，0.32mmol，1.1當(dāng)量)，接著加入5-烯丙基-3-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙?；?-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(83mg，0.29mmol，1當(dāng)量)于1mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。15分鐘之后，將該混合物用水終止，升溫至室溫，用鹽水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過快速色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc-己烷(0-60％梯度)，得到44mg(30％)的標(biāo)題化合物，其為黃色泡沫狀物。MS m/z 498.31(MH+)。
實(shí)施例545-(2，3-二羥基丙基)-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
根據(jù)實(shí)施例34中所述方法，由5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。MS m/z 532.16(MH+)。
實(shí)施例552-(3-甲基-4-氧代-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例45中所述的方法，由實(shí)施例54的(二羥基丙基)-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。MS m/z 515.97(MH+)。
實(shí)施例563-羥基甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1-酮
向1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(100mg，0.2mmol，1當(dāng)量)于3mL丙酮和1mL水中的冷凍(0℃)溶液中，加入KMnO4(39mg，0.25mmol，1.2當(dāng)量)于3mL丙酮和1mL水中的溶液。撤去冰浴，并將反應(yīng)升溫至室溫。2小時(shí)之后，將反應(yīng)物用CELITE

助濾劑過濾，并用丙酮洗滌濾餅。真空濃縮濾液，用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過反相HPLC(5-95％CH3CN/水+0.1％TFA)進(jìn)行純化。合并各級(jí)分并濃縮以除去CH3CN。用飽和碳酸氫鈉水溶液將含水剩余物呈堿性，并用EtOAc萃取，得到25mg的標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS m/z 476.16(MH+)。
實(shí)施例571-(4-氟苯基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.3g，15mmol)和4-氟苯胺(1.42mL，15mmol)于無水乙腈(20mL)中的室溫溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(2.9mL，16.5mmol)，并將該混合物升溫至90℃。24小時(shí)之后，真空濃縮該混合物，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4.7g的(4-溴-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺，其為橙色油狀物，靜置即固化。MS m/z311/313(MH+)。
向攪拌的(4-溴-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺(3.7g，11.9mmol)于乙醇(125mL)中的懸浮液中加入氯化錫(II)(6.8g，35.7mmol)，并將該混合物加熱回流。3小時(shí)之后，LCMS表明僅有一個(gè)與所需產(chǎn)物對(duì)應(yīng)的峰[MS m/z 281/283(MH+)]。將該混合物冷卻，真空濃縮，然后用冷水稀釋，并用3N氫氧化鈉調(diào)節(jié)為堿性(pH11)。過濾所生成的沉淀，用水洗滌，并干燥，得到4-溴-N1-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺。
向4-溴-N1-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺(843mg，3mmol)于無水THF(15mL)中的室溫溶液中加入1，1-羰基二咪唑(650mg，4mmol)。2小時(shí)之后，LCMS顯示與所需產(chǎn)物對(duì)應(yīng)的峰[MS m/z 307/309(MH+)]。過濾沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到890mg的5-溴-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮，其為灰白色固體。
向5-溴-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮(152mg，0.5mmol)于無水二(2-甲氧基乙基)醚(10mL)中的冷凍(-78℃)溶液中加入0.5mL(1.25mmol)的2.5Mn-丁基鋰的己烷溶液。30分鐘之后，加入2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(114mg)于1mL二(2-甲氧基乙基)醚中的溶液。將該混合物攪拌1小時(shí)，并用氯化銨溶液使之終止。過濾所生成的沉淀，用水洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。MS m/z 456(MH+)。
實(shí)施例581-(4-氟苯基)-3-甲基-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
向攪拌的5-溴-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(160mg，0.52mmol)于無水二(2-甲氧基乙基)醚(5mL)中的室溫懸浮液中加入雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(0.55mL，1.06M的THF溶液，0.58mmol)。30分鐘之后，加入碘甲烷(125μL，2mmol)。2小時(shí)之后，將該混合物倒在1N的含冰硫酸中。過濾所生成的沉淀，用水洗滌，并干燥，得到160mg的5-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，其為灰白色固體。MS m/z 321/323(MH+)。
向5-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(80mg，0.25mmol)于無水THF(3mL)中的冷凍(-78℃)溶液中，加入叔丁基鋰(0.2mL，1.7M的庚烷溶液，0.34mmol)。1分鐘之后，加入2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(57mg，0.25mmol)于無水THF(1mL)中的冷凍(-78℃)溶液。10分鐘之后，將該混合物用氯化銨溶液終止，并用三份15mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到淡棕色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，以0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到15mg的標(biāo)題化合物，其為白色粉末。MS m/z 470(MH+)。
實(shí)施例592，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇
向4-氟苯胺(2.9mL，30mmol)和無水吡啶(3.7mL，45mmol)于二氯甲烷(50mL)中的冷凍(冰浴)溶液中，緩慢加入乙酰氯(2.4mL，33mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。15分鐘之后，將該混合物真空濃縮，剩余物用冷水稀釋。過濾所生成的沉淀，用水洗滌并干燥，得到4.2g的N-(4-氟苯基)乙酰胺，其為灰白色固體。MS m/z 154(MH+)。
經(jīng)5分鐘，向氫化鈉(33.4mmol，1.34g，60％，于礦物油中)于60mL THF中的室溫懸浮液中，加入N-(4-氟苯基)乙酰胺(4.1g，26.8mmol)于THF(30mL)中的溶液。30分鐘之后，加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.2mL，26.8mmol)于THF(10mL)中的溶液。15小時(shí)之后，將反應(yīng)真空濃縮，剩余物用1N硫酸(300mL)稀釋，并用三份100mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到淡棕色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3.7g的N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺，其為稠的黃色油狀物。MS m/z 353/355(MH+)。
向攪拌的N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(3.7g，10.8mmol)于乙醇(75mL)中的室溫溶液中，加入氯化錫(II)(6g，31.4mmol)，并將該混合物在90℃進(jìn)行加熱。3小時(shí)之后，將該混合物冷卻，真空濃縮，用冷水稀釋，用2N NaOH堿化(pH11)，并用三份75mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到略帶紅色的棕色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到830mg的5-溴-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑，其為灰白色固體。
經(jīng)1分鐘，向5-溴-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(210mg，0.68mmol)于無水THF(3mL)中的冷凍(-78℃)溶液中，加入n-丁基鋰(1mmol，400μL，2.5M的己烷溶液)，接著加入2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(200mg，0.88mmol)于1mL無水THF中的冷凍(-78℃)溶液。30分鐘之后，將該混合物用氯化銨溶液終止，并用二氯甲烷萃取。濃縮有機(jī)層，得到黃色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。收集富含產(chǎn)物的級(jí)分并真空濃縮，得到淡黃色油狀物。通過反相HPLC(C-18色譜柱)進(jìn)行二次純化，采用20-100％乙腈(0.1％TFA)于水(0.1％TFA)中的梯度液約15分鐘，收集與初期洗脫峰(M+H455)對(duì)應(yīng)的級(jí)分。在真空中濃縮乙腈，剩余物用碳酸氫鈉水溶液堿化，并用二氯甲烷萃取。濃縮有機(jī)層，得到55mg的標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。MS m/z 455(MH+)。
實(shí)施例602，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇
向攪拌的4-溴-2-甲基吡啶(1.72g，10mmol)于四氯化碳中的室溫溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.9g，10.5mmol)。將該混合物在90℃進(jìn)行加熱。30分鐘之后，將該混合物冷卻，加入過氧化苯甲酰(100mg)，并繼續(xù)回流。7小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到4-溴-2-溴甲基吡啶，其為棕色油狀物[MS m/z250/252/254(MH+)]，其純度經(jīng)測(cè)定為75％，其無需進(jìn)一步純化即可使用。余下的物質(zhì)經(jīng)測(cè)定為4-溴-2-二溴甲基吡啶。
向攪拌的4-氟苯甲酰胺(1.11g，8mmol)于無水THF(30mL)中的室溫溶液中，加入氫化鈉(400mg，60％的礦物油分散液，10mmol)。20分鐘之后，加入4-溴-2-溴甲基吡啶(～8mmol)于10mL THF中的溶液，并將該混合物加熱回流12小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮，用鹽水(300mL)稀釋，并用三份100mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到淡棕色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，以0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到1.1g的N-(4-溴吡啶-2-基甲基)-4-氟苯甲酰胺，其為灰白色固體。MS m/z 309/311(MH+)。
將N-(4-溴吡啶-2-基甲基)-4-氟苯甲酰胺(510mg)于磷酰氯(5mL)中的混合物在100℃進(jìn)行加熱。75分鐘之后，LC-MS顯示兩個(gè)峰(比值3:2)，且主峰顯示所需產(chǎn)物的M+H。冷卻之后，將反應(yīng)物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用三份30mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到帶褐色的固體。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到7-溴-3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，其為灰白色固體。
向7-溴-3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶(58mg，0.2mmol)于無水THF(1mL)中的冷凍(-78℃)溶液中，加入n-丁基鋰(0.1mL，2.5M己烷溶液，2.5mmol)。1分鐘之后，加入2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(68mg，0.3mmol)于1mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。5分鐘之后，將反應(yīng)混合物用50mL的鹽水溶液終止，并用三份25mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到黃色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化用0-70％乙酸乙酯洗脫，得到30mg的標(biāo)題化合物，其為淡黃色固體。MS m/z 440(MH+)。
實(shí)施例612，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇
向攪拌的4-溴-N1-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.4g，5mmol)于DMSO(12mL)中的室溫溶液中，加入30％的硫酸(12mL)。然后將該混合物冷卻(冰浴)，并滴加亞硝酸鈉(380mg，5.5mmol)于水(1mL)中的溶液。20分鐘之后，滴加碘化鈉(2.4g，15.8mmol)于水(2mL)中的溶液，并撤去冷浴。30分鐘之后，LCMS顯示僅存在與所需產(chǎn)物一致的單一產(chǎn)物[MS m/z 292/294(MH+)]。將該混合物倒入150mL的冰水中并過濾所生成的沉淀，用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌并干燥，得到1.3g的5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑，其為淡紫色固體。MS m/z 292/294(MH+)。
經(jīng)1分鐘，向5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑(145mg，0.5mmol)于無水THF(3mL)中的冷凍(-78℃)溶液中，加入n-丁基鋰(0.25mL，2.5M的己烷溶液，0.625mmol)，接著加入2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(170mg，0.75mmol)于1mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。15分鐘之后，將該混合物用鹽水(50mL)終止，并用三份50mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，以0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到40mg的標(biāo)題化合物，其為淡黃色固體。MS m/z 441(MH+)。
實(shí)施例621-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]乙醇
向攪拌的吲哚(5.9g，50mmol)于THF(100mL)中的室溫溶液中，一次性加入氫化鈉(2.4g，60％于礦物油中，60mmol)。30分鐘之后，加入4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(10.6mL，75mmol)，接著加入四正丁基碘化銨(1.9g，5mmol)，并將該混合物加熱回流。24小時(shí)之后，LCMS表明約50％的轉(zhuǎn)化率[MS m/z 232(MH+)]。加入另外的4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(11.4mL)并繼續(xù)回流。18小時(shí)之后，將該混合物冷卻，用THF(300mL)稀釋，過濾，并真空濃縮，得到棕色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，采用0-100％二氯甲烷/己烷洗脫，并收集富含產(chǎn)物的級(jí)分，得到3.3g的1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚，其為淡棕色油狀物。
向1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚(3.3g，14.3mmol)于DMF(20mL)中的冷凍(冰浴)溶液中，滴加三氟乙酸酐(2.15mL，15.2mmol)。30分鐘之后，撤去冷浴。3小時(shí)之后，觀測(cè)到～50％的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率(M+H328)。加入另外的三氟乙酸酐(3mL)，LC-MS在30分鐘后顯示單一的產(chǎn)物(M+H328)。將反應(yīng)混合物倒在碳酸氫鈉水溶液(300mL)中，并用三份100mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到4.6g的1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟乙酮，其為淡棕色油狀物。MS m/z 328(MH+)。
向5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑(145mg，0.5mmol)于無水THF(3mL)中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-丁基鋰(0.22mL，2.5M己烷溶液，0.55mmol)。1分鐘之后，加入1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟乙酮(185mg，0.57mmol)于1mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。30分鐘之后，將該混合物用鹽水溶液(50mL)終止，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，合并對(duì)應(yīng)于MS m/z 541(MH+)峰的級(jí)分并真空濃縮，得到150mg的標(biāo)題化合物，其為帶褐色的固體。
實(shí)施例631-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]乙醇
向7-溴-3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶(160mg，0.55mmol)于無水THF(3mL)中中的冷凍(-78℃)溶液中，加入n-丁基鋰(275μL的2.5M己烷溶液，0.69mmol)。2分鐘之后，加入1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟乙酮(240mg，0.73mmol)于1mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。60分鐘之后，將該混合物用鹽水(50mL)終止，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到黃色油狀物。剩余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，合并對(duì)應(yīng)于MS m/z 540(MH+)峰的級(jí)分并真空濃縮，得到100mg的標(biāo)題化合物，其為淡黃色固體。
實(shí)施例643-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇
在室溫下，將大約200μL的濃HCl加到于含水乙腈中的1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]乙醇(100mg)中。90分鐘之后，LCMS顯示一個(gè)峰MSm/z 501(MH+)為所需產(chǎn)物。然乎濃縮該混合物，剩余物用碳酸氫鈉稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到95mg的標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。
實(shí)施例653-(3-{2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇
在室溫，將大約100μL的濃HCl加到于含水乙腈中的2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-{1-[2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇(30mg)中。90分鐘之后，LC-MS顯示一個(gè)峰M+H 500為所需產(chǎn)物。然后將該混合物真空濃縮，用碳酸氫鈉稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并于真空中蒸發(fā)溶劑，得到25mg的標(biāo)題化合物，其為淡黃色固體。
實(shí)施例663-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
將氯化鋁(3.07g，23.1mmol)于100mL二氯甲烷中的室溫溶液加到7-甲氧基-6-氮雜吲哚(684mg，4.62mmol)(根據(jù)Tyler等人，J.Org.Chem.2001，66，5723-5730制備)中。1小時(shí)之后，加入三氟乙酸酐(3.35mL，23.7mmol)。6小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)，分離有機(jī)層，水層用四份50mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用三份30mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物用乙醚研磨，得到822mg(77％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例672，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酮
向吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(650mg，2.83mmol)于二氯甲烷(100mL)中的室溫溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(627mg，4.24mmol)。18小時(shí)之后，將該混合物用50mL的飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并攪拌8小時(shí)。分出水層并用三份100mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用100mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上進(jìn)行色譜(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度液)，得到225mg(33％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 245.05(MH+)。
實(shí)施例686-甲基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
將吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(240mg，1.04mmol)于DMF(2mL)中的溶液冷卻至0℃，并用NaH(91.8mg，2.29mmol，60％油分散液)處理。釋放氣體停止之后，加入碘甲烷(98.0μL，1.57mmol)，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)倒入水(2mL)中，并用乙酸乙酯(2mL)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物混合物通過SiO2進(jìn)行純化(制備性TLC，5％甲醇的二氯甲烷溶液，展開4次)。收集所需色譜帶并在SiO2上進(jìn)一步純化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，梯度液)，得到標(biāo)題化合物(74.0mg，29％)。
實(shí)施例692，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇
根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，由2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酮(55.0mg，0.225mmol)制備標(biāo)題化合物(76.8mg，75％產(chǎn)率)。MS m/z 457.31(MH+)。
實(shí)施例706-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
根據(jù)實(shí)施例1中所述方法，由6-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(74.0mg，0.303mmol)制備標(biāo)題化合物(48.5mg，35％產(chǎn)率)。
實(shí)施例712-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例4中所述方法，由6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，0.088mmol)制備標(biāo)題化合物(29.5mg，66％產(chǎn)率)。MS m/z 514.39(MH+)。
實(shí)施例721-(1-烯丙基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
根據(jù)實(shí)施例4中所述方法，由2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇(54.0mg，0.118mmol)制備標(biāo)題化合物(46.2mg，79％產(chǎn)率)。MS m/z 497.47(MH+)。
實(shí)施例733-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇
根據(jù)實(shí)施例34中所述方法，由1-(1-烯丙基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇(46.0mg，0.093mmol)制備標(biāo)題化合物(19.4mg，40％產(chǎn)率)。MS m/z 531.41(MH+)。
實(shí)施例741-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)酰胺
根據(jù)實(shí)施例40中所述方法，由1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(220.0mg，0.479mmol)制備標(biāo)題化合物(268mg，99％)。
實(shí)施例751-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
將1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)酰胺(100mg，0.178mmol)于乙醚(2mL)中的室溫溶液加到H2SO4(50μL)中。13小時(shí)之后，將該混合物小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)終止，并用三份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上通過色譜進(jìn)行純化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度液)，得到84mg(95％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 497.36(MH+)，m.p.91℃-93℃。
實(shí)施例761-(2，3-二羥基丙基)-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮；及實(shí)施例776-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
根據(jù)實(shí)施例34中所述方法，由1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(84.0mg，0.169mmol)制得標(biāo)題化合物(7632.2mg，36％；及774.7mg，6％)。質(zhì)譜分別為MS m/z 531.45(MH+)和m/z 457.33(MH+)。
實(shí)施例781-烯丙基-4-溴-1H-吡唑-3-甲腈
根據(jù)實(shí)施例38中所述方法，由4-溴-2H-吡唑-3-甲腈(可商購(gòu)，1.00g，0.581mmol)，制備標(biāo)題化合物(564mg，46％產(chǎn)率)。MS m/z 497.47(MH+)。
實(shí)施例791-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈
向1-烯丙基-4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(116.6mg，0.550mmol)于無水乙醚(2mL)中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-BuLi(190μL，2.5M的己烷溶液，0.475mmol)。2分鐘之后，加入2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮(154mg，0.500mmol)于THF(2mL)中的冷凍(-78℃)溶液。15分鐘之后，將該混合物升溫至室溫，用10mL的飽和碳酸氫鈉水溶液終止，并用三份10mL的乙醚萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上通過色譜進(jìn)行純化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度液)，得到152mg(69％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 422.96(MH+)。
實(shí)施例801-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；及實(shí)施例814-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈
根據(jù)實(shí)施例34中所述的方法，由1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈(70.3mg，0.159mmol)制得標(biāo)題化合物(分別是47.8mg，63％產(chǎn)率；5.2mg，8％產(chǎn)率)。質(zhì)譜分別是MS m/z476.30(MH+)，m/z 402.20(MH+)。
實(shí)施例821-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈
向1-烯丙基-4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(116mg，0.550mmol)于無水THF(2mL)中的冷凍(-78℃)溶液中加入二異丙基氨基鋰(367μL，1.5M己烷溶液，0.55mmol)。5分鐘之后，加入2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮(154mg，0.500mmol)于2mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。15分鐘之后，將該混合物升溫至室溫，用10mL的飽和碳酸氫鈉水溶液終止，并用三份10mL的乙醚萃取。合并的有機(jī)層用10mL的鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上通過色譜進(jìn)行純化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度液)，得到213mg(82％)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 520.19/522.20(M+)。
實(shí)施例834-溴-1-(2，3-二羥基丙基)-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈
根據(jù)實(shí)施例34中所述的方法，由1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈(50.3mg，0.097mmol)制得標(biāo)題化合物(29.3mg，55％)。MS m/z 554.28/556.22(M+)。
實(shí)施例842，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基噻唑-4-基)乙醇
向4-溴-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)噻唑(339mg，1.10mmol)(根據(jù)Nicolaou等人，Bioorg.Med.Chem.1999，7，665-697中所述方法制得)于無水乙醚(5mL)中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-BuLi(440μL，2.5M己烷溶液，1.10mmol)。2分鐘之后，加入2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮(308mg，1.00mmol)于5mL無水乙醚中的冷凍(-78℃)溶液。15分鐘之后，將該混合物升溫至室溫，用20mL的飽和氯化銨水溶液終止，并用三份20mL的乙醚萃取。合并的有機(jī)層用20mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上通過色譜進(jìn)行純化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度液)，得到358mg(67％)的1-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)噻唑-4-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇。MS m/z 538.97(MH+)。
向1-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)噻唑-4-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇(300mg，0.558mmol)于15mL THF中的冷凍(0℃)溶液中，加入四正丁基氟化銨(0.670mL，1M的THF溶液，0.67mmol)。將該混合物升溫至室溫。30分鐘之后，將該混合物用50mL的飽和碳酸氫鈉水溶液終止，并用三份50mL的乙醚萃取。合并的有機(jī)層用20mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上進(jìn)行色譜(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到230mg(97％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 424.71(MH+)。
實(shí)施例852-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)噻唑
向噻唑-2-基甲醇(1.00g，8.684mmol)于二氯甲烷中的室溫溶液中加入咪唑(1.18g，17.4mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.70g，11.3mmol)。30分鐘之后，將該混合物用2mL的甲醇終止，并經(jīng)過硅膠墊，以二氯甲烷(700mL)洗脫，且真空濃縮，得到2.01g(100％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例862，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-5-基)乙醇
根據(jù)合成2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-4-基)乙醇(實(shí)施例84)中所述的方法，由2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)噻唑(242mg，1.06mmol)，制得標(biāo)題化合物(73.1mg，17％總產(chǎn)率)。MS m/z424.48(MH+)。
實(shí)施例872，2，2-三氟-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)乙酮
將2-溴噻唑(356μL，4.00mmol)于嗎啉(2.09mL，24.0mmol)中的溶液在密封管中于100℃進(jìn)行加熱。61小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，用20mL的水稀釋，并用三份30mL的乙醚萃取。合并的有機(jī)層用五份30mL的水、30mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過SiO2進(jìn)行色譜分離(20-100％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度液)，得到513mg(75％)的4-噻唑-2-基-嗎啉。
向4-噻唑-2-基-嗎啉(340mg，2.00mmol)于二氯甲烷(1mL)中的室溫溶液中，滴加三氟乙酸酐(565μL，4.0mmol)。將該混合物在45℃加熱。16小時(shí)之后，將反應(yīng)物用5mL的飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離有機(jī)相，水層用三份15mL的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯的己烷溶液(20-100％梯度)，得到463mg(87％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 267.18(MH+)。
實(shí)施例882，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)乙醇
根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，由2，2，2-三氟-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)乙酮(200mg，0.750mmol)，制備標(biāo)題化合物(59.3mg，17％總產(chǎn)率)。MS m/z479.36(MH+)。
實(shí)施例892，2，2-三氟-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙酮
在密封管中，將2，4-二溴噻唑(500mg，2.06mmol)于嗎啉(4.0mL，22.3mmol)中的溶液于50℃加熱。16小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫，用20mL的水稀釋，并用三份30mL的乙醚萃取。合并的有機(jī)層用五份30mL的水、30mL的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物通過SiO2進(jìn)行色譜分離，采用乙酸乙酯的己烷溶液(0-30％梯度)，得到458mg(89％)的4-(4-溴噻唑-2-基)嗎啉。
向4-(4-溴噻唑-2-基)嗎啉(249mg，1.00mmol)于無水乙醚(10mL)中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-BuLi(480μL，2.5M的己烷溶液，1.20mmol)。20分鐘之后，經(jīng)10分鐘，加入2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(224μL，2mmol)于THF(10mL)中的溶液。30分鐘之后，將該混合物升溫至0℃。30分鐘之后，將該混合物用10mL的水終止，升溫至室溫，并用三份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上純化兩次，采用乙酸乙酯-己烷(20-100％梯度)，得到125mg(47％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例902，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇
根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，由2，2，2-三氟-1-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)乙酮(124mg，0.466mmol)，制備標(biāo)題化合物(66.5mg，30％總產(chǎn)率)。MS m/z479.29(MH+)。
實(shí)施例911-(2-氨基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇
向溴苯基吲唑(655mg，2.25mmol)于無水THF(3mL)中的冷凍(-78℃)溶液中，加入n-BuLi(990μL，2.5M的己烷溶液，2.48mmol)。20分鐘之后，經(jīng)5分鐘，加入N，N-二甲基-N′-[5-(2，2，2-三氟-乙?；?-噻唑-2-基]-甲脒(565mg，2.25mmol，市售)于2mL THF中的冷凍(-78℃)溶液。30分鐘之后，將該混合物用10mL的水終止，升溫至室溫并用三份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。將剩余物溶解于THF(2mL)和水(2mL)的混合物中，并加入2M HCl(1mL)。攪拌18小時(shí)之后，將該混合物用30mL的飽和碳酸氫鈉水溶液終止，并用三份30mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上進(jìn)行純化，采用乙酸乙酯-己烷(0-100％梯度)。將含所需產(chǎn)物的餾份合并，并在SiO2上進(jìn)一步純化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液，緩梯度)，得到標(biāo)題化合物，其為黃色泡沫狀物。MS m/z 409.25(MH+)。
實(shí)施例92N-(5-{2，2-二氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基丙基}噻唑-2-基)乙酰胺
向所述胺(45.0mg，0.11mmol)于2mL二氯甲烷的室溫溶液中加入吡啶(44.5μL，0.550mmol)，接著加入乙酸酐(12.5μL，0.132mmol)。15小時(shí)之后，將該混合物用1N的NaOH水溶液(3mL)終止，并用三份5mL的二氯甲烷萃取。水層用乙酸酸化(pH7)，并用三份5mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。剩余物在SiO2上進(jìn)行純化(制備性TLC，5％甲醇于二氯甲烷中，展開3次)，得到22mg(44％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 451.32(MH+)。
實(shí)施例932，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-噻唑-5-基乙醇
向2-三甲基硅烷基-噻唑(157mg，1.00mmol)于無水乙醚(2mL)中的冷凍(-78℃)溶液中加入n-BuLi(440μL，2.5M的己烷溶液，1.10mmol)。30分鐘之后，加入2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酮(154mg，0.50mmol)于無水乙醚(2mL)中的溶液。1小時(shí)之后，將該混合物升溫至室溫，用10mL的飽和碳酸氫鈉水溶液終止，并用三份10mL的乙醚萃取。合并的有機(jī)層用10mL的鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，得到202mg的粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物(100mg)于THF(2mL)中的溶液中加入2M HCl(1mL)，并將該混合物攪拌過夜。然后將該混合物用10mL的飽和碳酸氫鈉水溶液終止，并用三份10mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。將該混合物用SiO2純化，采用乙酸乙酯-己烷(0-100％梯度)，得到38.4mg(39％，兩步)的標(biāo)題化合物。MS m/z394.26(MH+)。
生物學(xué)性質(zhì)的評(píng)估 通過熒光偏振競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)試，評(píng)估本發(fā)明化合物與類固醇受體的結(jié)合。關(guān)于制備在測(cè)試中使用的重組糖皮質(zhì)激素受體(GR)復(fù)合物的詳細(xì)說明，記載在于2002年5月20日提出申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0017503中，在此以其全文引入作為參考。四甲基羅丹明(TAMRA)-標(biāo)記的地塞米松探測(cè)物的制備使用用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法完成(M.Pons等人，J.Steroid Biochem.，1985，22，第267-273頁(yè))。
A.糖皮質(zhì)激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)試 步驟1.熒光探測(cè)物的表征 首先測(cè)量熒光探測(cè)物的最大激發(fā)與發(fā)射波長(zhǎng)。這些探測(cè)物的實(shí)施例為羅丹明(TAMRA)-標(biāo)記的地塞米松。
然后，在滴定實(shí)驗(yàn)中，測(cè)定探測(cè)物對(duì)類固醇受體的親和力。探測(cè)物在測(cè)試緩沖液中的熒光偏振值，是在SLM-8100熒光計(jì)上，使用上述激發(fā)與發(fā)射最大值進(jìn)行測(cè)量。加入表達(dá)載體溶胞產(chǎn)物的等份試樣，并在每次加入后測(cè)量熒光偏振，直到發(fā)現(xiàn)偏振值不再進(jìn)一步改變?yōu)橹?。自所獲得的關(guān)于溶胞產(chǎn)物結(jié)合至探測(cè)物的極化值，用非線性最小平方回歸分析計(jì)算探測(cè)物的解離常數(shù)。
步驟2.探測(cè)物結(jié)合抑制劑的篩選 此項(xiàng)測(cè)試是使用熒光偏振(FP)，以定量待測(cè)化合物與四甲基羅丹明(TAMRA)-標(biāo)記的地塞米松競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至昆蟲表達(dá)系統(tǒng)的人類糖皮質(zhì)激素受體(GR)復(fù)合物的能力。測(cè)試緩沖液為10mM TES，50mM KCl，20mMNa2MoO4·2H2O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS，10％v/v甘油，1mM二硫基蘇糖醇，pH7.4。將待測(cè)化合物在純DMSO中溶解至1mM，然后在補(bǔ)充有10％v/v DMSO的測(cè)試緩沖液中，進(jìn)一步稀釋至10x檢測(cè)濃度。于96-孔聚丙烯板中，將待測(cè)化合物以10x檢測(cè)濃度，系列稀釋在含10％DMSO的緩沖劑中。結(jié)合反應(yīng)混合物是在96-孔黑色Dynex微量滴定板中，通過相繼加入下列檢測(cè)成份至各孔中而制成15μL10x待測(cè)化合物溶液，85μL在測(cè)試緩沖液中以1:170稀釋的含GR的桿狀病毒溶胞產(chǎn)物，及50μL15nMTAMRA-標(biāo)記的地塞米松。陽(yáng)性對(duì)照組為不含有待測(cè)化合物的反應(yīng)混合物；陰性對(duì)照組(空白試驗(yàn))為含有0.7μM至2μM地塞米松的反應(yīng)混合物。將結(jié)合反應(yīng)物在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，然后在設(shè)定為550納米激發(fā)與580納米發(fā)射下，并且安裝羅丹明561分色鏡的LJL分析器中，讀取熒光偏振。IC50值是通過FP信號(hào)數(shù)據(jù)的迭代非線性曲線擬和4-參數(shù)對(duì)數(shù)方程而確定。
可評(píng)估發(fā)現(xiàn)結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體的化合物對(duì)黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)及鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合，以評(píng)估化合物對(duì)GR的選擇性。PR與MR的方案與上述GR方法相同，但下列例外PR昆蟲細(xì)胞溶胞產(chǎn)物是以1:7.1稀釋，而MR溶胞產(chǎn)物是以1:9.4稀釋。PR探測(cè)物為TAMRA-標(biāo)記的米非司酮(mifepristone)，以5nM的最終濃度在檢測(cè)中使用，及陰性對(duì)照組(空白試驗(yàn))為含有0.7μM至2μM下的米非司酮的反應(yīng)。
ER方案類似上述方案，但使用PanVera試劑盒受體，熒光素標(biāo)記的探測(cè)物。測(cè)試成分是以如上述的相同體積制成，以產(chǎn)生最終測(cè)試濃度ER為15nM，以及ES2探測(cè)物為1nM。此外，加入成份的順序由上述測(cè)試修正首先將探測(cè)物加到板，接著為受體與待測(cè)化合物。將板在安裝Fluorescein 505分色鏡，設(shè)定485納米激發(fā)與530納米發(fā)射的LJL分析器中讀數(shù)。
發(fā)現(xiàn)結(jié)全至糖皮質(zhì)激素受體的化合物，可通過發(fā)明背景中引用的測(cè)試(C.M.Banberger與H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(增刊3)6-9)或通過下文所述的測(cè)試，評(píng)估反式激活作用與反式阻抑作用的解離。
B.糖皮質(zhì)激素受體細(xì)胞測(cè)試 1.芳香酶在成纖維細(xì)胞中的誘導(dǎo)(反式激活作用的細(xì)胞測(cè)試) 地塞米松，一種糖皮質(zhì)激素受體(GR)的合成配體，會(huì)誘發(fā)芳香酶在人類包皮成纖維細(xì)胞中的表達(dá)。通過在培養(yǎng)基中睪酮向雌二醇的轉(zhuǎn)化測(cè)定芳香酶的活性。評(píng)估顯示結(jié)合至GR的化合物在人類包皮成纖維細(xì)胞中誘發(fā)芳香酶活性的能力。
在使用的前5天，在96孔板上，將人類包皮成纖維細(xì)胞(ATCC目錄號(hào)CRL-2429，名稱為CCD112SK)以每孔50000細(xì)胞下接種在Iscove氏改性Dulbecco培養(yǎng)基(GibcoBRL Life Technologies目錄號(hào)12440-053)中，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％炭過濾的FBS(Clonetech目錄號(hào)SH30068)與慶大霉素(GibcoBRL Life Technologies目錄號(hào)15710-064)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將孔中的培養(yǎng)基以新培養(yǎng)基置換。將細(xì)胞以待測(cè)化合物進(jìn)行處理，使最終濃度為10-5M至10-8M，以及睪酮處理，最終濃度為300ng/mL。各孔總體積為100μL。一式雙份制備樣品。對(duì)照孔包括(a)僅接受睪酮的孔，以及(b)接受睪酮以及2μM地塞米松以提供芳香酶的最大誘發(fā)的孔。將板在37℃下培養(yǎng)過夜(15至18小時(shí))，并在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)采集上清液。利用雌二醇的ELISA試劑盒測(cè)定上清液中的雌二醇(由ALPCO制備，得自American Laboratory Products目錄號(hào)020-DR-2693)，根據(jù)廠家說明書進(jìn)行。雌二醇的量與各孔中的ELISA信號(hào)成反比。待測(cè)化合物誘發(fā)的芳香酶的程度，以相對(duì)于地塞米松的百分比表示。通過非線性曲線擬和導(dǎo)出待測(cè)化合物的EC50值。
2.抑制成纖維細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生(反式阻抑作用的細(xì)胞測(cè)試) 人類包皮成纖維細(xì)胞在響應(yīng)促炎細(xì)胞因子IL-1刺激時(shí)產(chǎn)生IL-6。此種炎性反應(yīng)，當(dāng)通過IL-6的產(chǎn)生測(cè)量時(shí)，可有效地被地塞米松抑制，地塞米松為一種糖皮質(zhì)激素受體(GR)的合成配體。在人類包皮成纖維細(xì)胞中，對(duì)顯示結(jié)合至GR的化合物評(píng)估抑制IL-6產(chǎn)生的能力。
在使用前的當(dāng)天，在96孔板上，將人類包皮成纖維細(xì)胞(ATCC目錄號(hào)CRL-2429)以每孔5,000個(gè)細(xì)胞接種在Iscove氏改性Dulbecco培養(yǎng)基(GibcoBRL Life Technologies目錄號(hào)12440-053)中，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％炭過濾的FBS(Clonetech目錄號(hào)SH30068)與慶大霉素(GibcoBRL LifeTechnologies目錄號(hào)15710-064)。于第二天，將孔中的培養(yǎng)基以新培養(yǎng)基置換。將細(xì)胞以IL-1(rhIL-1α，R&D Systems目錄號(hào)200-LA)處理，使最終濃度為1ng/mL，并使用待測(cè)化合物處理，使最終濃度為10-5M至10-8M，各孔總體積為200μL。一式雙份制備樣品。背景對(duì)照孔并未接受待測(cè)化合物或IL-1。陽(yáng)性對(duì)照孔僅接受IL-1，且代表最大(或100％)量的IL-6產(chǎn)生。將板在37℃下培養(yǎng)過夜(15至18小時(shí))，并于培養(yǎng)結(jié)束時(shí)采集上清液。通過對(duì)IL-6的ELISA試劑盒(MedSystems Diagnostics GmbH，Vienna，Austria，目錄號(hào)BMS213TEN)測(cè)量上層清液中的IL-6含量，根據(jù)廠家說明書測(cè)定。IL-6被待測(cè)化合物抑制的程度，以相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照組的百分比表示。待測(cè)化合物的IC50值是通過非線性曲線擬和導(dǎo)出。
化合物結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體的激動(dòng)劑或拮抗劑活性的評(píng)估，可通過任一測(cè)試進(jìn)行測(cè)定。
3.對(duì)大鼠肝癌細(xì)胞中酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶(TAT)調(diào)誘導(dǎo)作用的調(diào)節(jié) 測(cè)試化合物在大鼠肝癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶(TAT)的激動(dòng)劑或拮抗劑活性。
將H4-II-E-C3細(xì)胞在96孔板(20,000個(gè)細(xì)胞/100μL/孔)中，在含有10％熱失活FBS與1％非必需氨基酸的MEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜。于第二天，將細(xì)胞以所指示濃度的地塞米松或待測(cè)化合物(溶于DMSO中，最終DMSO濃度為0.2％)刺激18小時(shí)。對(duì)照細(xì)胞以0.2％DMSO處理。18小時(shí)后，將細(xì)胞在含有0.1％TritonX-100的緩沖液中進(jìn)行裂解，并在分光光度計(jì)檢測(cè)中，使用酪氨酸與α-酮戊二酸酯作為底物，測(cè)量TAT活性。
為了測(cè)量拮抗劑活性，在將待測(cè)化合物施用至細(xì)胞之前不久，通過加入地塞米松(濃度范圍3×10-9M至3×10-8M)預(yù)刺激肝癌細(xì)胞。用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮作為對(duì)照。
4.在HeLa細(xì)胞中MMTV-Luc誘導(dǎo)作用的調(diào)節(jié) 在HeLa細(xì)胞中測(cè)試化合物在刺激MMTV-(小鼠乳房腫瘤病毒)啟動(dòng)子的激動(dòng)劑或拮抗劑活性。
將HeLa細(xì)胞與pHHLuc-質(zhì)粒和pcDNA3.1質(zhì)粒(Invitrogen)穩(wěn)定地共轉(zhuǎn)染，其中pHHLuc-質(zhì)粒含有在熒光素酶基因(Norden，1988)上游克隆的MMTV-LTR片段(-200至+100，相對(duì)于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn))，以及pcDNA3.1質(zhì)粒結(jié)構(gòu)上對(duì)選擇性抗生素

表現(xiàn)出抗藥性。選擇具有MMTV-啟動(dòng)子的最好誘導(dǎo)的克隆系，并用于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。
將細(xì)胞在未使用苯酚紅而補(bǔ)充3％CCS(經(jīng)炭處理的小牛血清)的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜，然后轉(zhuǎn)移至96孔板(15,000細(xì)胞/100μL/孔)。于第二天，通過加入溶于DMSO(最終濃度0.2％)中的待測(cè)化合物或地塞米松進(jìn)行刺激活化MMTV-啟動(dòng)子。對(duì)照細(xì)胞僅以DMSO處理。18小時(shí)后，將細(xì)胞以細(xì)胞溶胞試劑(Promega，目錄號(hào)E1531)溶解，加入熒光素酶測(cè)試試劑(Promega，目錄號(hào)E1501)，及使用發(fā)光計(jì)(BMG，Offenburg)測(cè)量輝光發(fā)光(glow luminescence)。
為了測(cè)量拮抗劑活性，在將待測(cè)化合物施用至細(xì)胞之前不久，加入地塞米松(3×10-9M至3×10-8M)預(yù)刺激MMTV-啟動(dòng)子。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮作為對(duì)照。
5.在U937細(xì)胞中IL-8產(chǎn)生的調(diào)節(jié) 在U-937細(xì)胞中，測(cè)試化合物在GR所介導(dǎo)的抑制LPS-所調(diào)節(jié)的IL-8分泌的激動(dòng)劑或拮抗劑活性。
將U-937細(xì)胞在含有10％CCS(經(jīng)炭處理的小牛血清)的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)2至4天。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至96孔板(40,000細(xì)胞/100μL/孔)，并在地塞米松或待測(cè)化合物(溶于DMSO中，最終濃度0.2％)存在或不存在下，以1μg/mL LPS(溶于PBS中)刺激。將對(duì)照細(xì)胞以0.2％DMSO處理。18小時(shí)后，利用“OptEIA human IL-8set”(Pharmingen，目錄號(hào)2654KI)通過ELISA測(cè)量細(xì)胞上清液中的IL-8濃度。
為了測(cè)量拮抗劑活性，在待測(cè)化合物施用至細(xì)胞之前不久，加入地塞米松(3×10-9M至3×10-8M)抑制LPS-介導(dǎo)的IL-8分泌。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮作為對(duì)照。
6.在HeLa細(xì)胞中ICAM-Luc表達(dá)的調(diào)節(jié) 在HeLa細(xì)胞中測(cè)試化合物抑制TNF-α-誘導(dǎo)的ICAM-啟動(dòng)子的活化作用的激動(dòng)劑或拮抗劑活性。
使HeLa細(xì)胞與含有在熒光素酶基因上游克隆的人類ICAM-啟動(dòng)子的1.3kb片段(-1353至-9，相對(duì)于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)，Ledebur與Parks，1995)的質(zhì)粒，以及結(jié)構(gòu)上對(duì)抗生素

表現(xiàn)抗藥性的pcDNA3.1質(zhì)粒(Invitrogen)穩(wěn)定地共轉(zhuǎn)染。選擇具有ICAM-啟動(dòng)子的最好誘導(dǎo)的克隆系，并用于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至含有補(bǔ)充有3％CCS的DMEM培養(yǎng)基的96孔板(15,000個(gè)細(xì)胞/100μL/孔)中。于第二天，通過加入10ng/mL重組TNF-α(R &D System，目錄號(hào)210-TA)誘導(dǎo)ICAM-啟動(dòng)子的活化作用。同時(shí)，將細(xì)胞以待測(cè)化合物或地塞米松(溶于DMSO中，最終濃度0.2％)處理。對(duì)照細(xì)胞僅以DMSO處理。18小時(shí)后，以細(xì)胞溶胞試劑(Promega，目錄號(hào)E1531)使細(xì)胞裂解，加入熒光素酶測(cè)試試劑(Promega，目錄號(hào)E1501)，并使用發(fā)光計(jì)(BMG，Offenburg)測(cè)量輝光發(fā)光。
為了測(cè)量拮抗劑活性，在將待測(cè)化合物施用至細(xì)胞之前不久，通過加入地塞米松(3×10-9M至3×10-9M)，抑制ICAM-啟動(dòng)子的TNF-α-誘導(dǎo)的活化作用。將用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮作為對(duì)照。
一般而言，在上述測(cè)試中的優(yōu)選效力范圍為0.1nM至10μM，更優(yōu)選效力范圍為0.1nM至1μM，而最優(yōu)選效力范圍為0.1nM至100nM。
在上述一或多個(gè)測(cè)試中，已經(jīng)試驗(yàn)了本發(fā)明的代表性化合物，并且表明這些化合物具有作為糖皮質(zhì)激素受體功能調(diào)節(jié)劑的活性。例如，已經(jīng)證實(shí)了本發(fā)明的下列代表性化合物在GR結(jié)合測(cè)試中具有強(qiáng)效活性(介于0.1nM和100nM之間) (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈； 2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺； 2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇； (1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； (1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺； N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺； 2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯磺酰胺； 2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； (R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； (S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸； 1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯； 1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； 3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺； 4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇； 1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基-芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇； 1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇； 1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈； 2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]乙醇； (3-甲基-2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺； 1，3-二甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮； 3-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酰胺； 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-甲基丙基)酰胺 5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸丙基酰胺； 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸(環(huán)丙基甲基)酰胺； 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酰胺； 苯基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮； 5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酯；及 1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
通過抑制在成纖細(xì)胞中產(chǎn)生IL-6(反式阻抑作用的細(xì)胞測(cè)試)，已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明的下列化合物具有等于或低于1000nM的激動(dòng)活性(EC50)和大于50％的功效 (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈； 2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇； 2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺； 2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； (R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； (S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸； (3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯； 1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺； 2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺； 4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇； 1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺； 3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇； 1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈； 1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇； 5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯； 2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]乙醇； 3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇； 2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； (3-甲基-2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺； 3-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮；及 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酰胺， 或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
治療用途的方法 正如上述所指出的，本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能。在如此進(jìn)行時(shí)，這些化合物在治療通過糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)或?qū)⒌美谔瞧べ|(zhì)激素受體功能的調(diào)節(jié)的疾病狀態(tài)與癥狀上，具有治療用途。
當(dāng)本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能時(shí)，其具有極有用的消炎與抗過敏性、免疫抑制及抗增生活性，且其可作為藥物用于患者中，特別是以如下文所述的藥物組合物形式，用于治療疾病狀態(tài)與癥狀。
根據(jù)本發(fā)明的激動(dòng)劑化合物可作為藥物用于患者，用以治療下列伴隨著炎性、過敏性及/或增生性過程的疾病狀態(tài)或適應(yīng)征 (i)肺疾病任何起源的慢性、阻塞肺病，特別是支氣管性哮喘與慢性阻塞肺病(COPD)；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；支氣管擴(kuò)張；各種起源的支氣管炎；所有形式的限制性肺疾病，特別是過敏性肺胞炎；所有形式的肺水腫，特別是毒性肺水腫；任何起源的所有形式的組織間隙肺疾病，例如發(fā)散性肺炎；及結(jié)節(jié)病與肉芽腫病，特別是Boeck氏病。
(ii)風(fēng)濕性疾病或自身免疫性疾病或關(guān)節(jié)疾病所有形式的風(fēng)濕性疾病，尤其是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕熱及多肌痛風(fēng)濕；反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性柔軟組織疾?。黄渌鹪吹难仔匀彳浗M織疾?。辉谧冃躁P(guān)節(jié)疾病(關(guān)節(jié)病)上的關(guān)節(jié)炎病征；外傷性關(guān)節(jié)炎；任何起源的成膠質(zhì)病，例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、Sjogren綜合征、Still氏病及Felry綜合征； (iii)過敏性疾病所有形式的過敏性反應(yīng)，例如血管神經(jīng)病水腫、干草熱、昆蟲咬傷，對(duì)藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏性反應(yīng)，過敏性休克(過敏性反應(yīng))、蕁麻疹、血管神經(jīng)病水腫及接觸性皮膚炎； (iv)脈管炎疾病節(jié)結(jié)性全動(dòng)脈炎、節(jié)結(jié)性多動(dòng)脈炎、顳肌動(dòng)脈炎、Wegner肉芽腫病、巨細(xì)胞關(guān)節(jié)炎及結(jié)節(jié)性紅斑； (v)皮膚病特應(yīng)性皮炎，特別是在兒童中；牛皮癬；毛發(fā)紅慷疹；因各種病原所觸發(fā)的紅斑性疾病，例如射線、化學(xué)品、灼傷等；大皰皮膚?。惶Π_樣綜合征的疾??；搔癢病(例如過敏性起源者)；皮脂漏皮膚炎；酒渣鼻；尋常天皰瘡；多形滲出性紅斑；龜頭炎；女陰炎；毛發(fā)掉落，如發(fā)生在族狀禿發(fā)中者；及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤； (vi)腎病腎病綜合征；及所有類型的腎炎，例如腎小球腎炎； (vii)肝病急性肝細(xì)胞分解；各種起源的急性肝炎，例如病毒、毒物、藥物所引致；及慢性攻擊型及/或慢性間歇性肝炎； (viii)胃腸疾病炎性腸疾病，例如區(qū)域性腸炎(節(jié)段性回腸炎)、潰瘍性結(jié)腸炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；及其他起源的胃腸炎，例如非熱帶口瘡； (ix)直腸病學(xué)疾病肛門濕疹；裂隙；痔瘡；及自發(fā)性直腸炎； (x)眼睛疾病過敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；結(jié)合膜炎；瞼炎；視神經(jīng)神經(jīng)炎；脈絡(luò)膜炎；及共感性眼炎； (xi)耳、鼻及喉(ENT)區(qū)的疾病過敏性鼻炎或干草熱；外耳炎，例如因接觸性濕疹、感染等所造成；及中耳炎； (xii)神經(jīng)性疾病腦水腫，特別是腫瘤相關(guān)的腦水腫；多發(fā)性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓傷害；中風(fēng)；及各種形式的發(fā)作，例如點(diǎn)頭痙攣； (xiii)血液疾病后天溶血性貧血；及自發(fā)性血小板減少癥； (xiv)腫瘤疾病急性淋巴白血??；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫??；淋巴肉瘤；外延性轉(zhuǎn)移，特別是在乳房、支氣管及前列腺腫瘤中； (xv)內(nèi)分泌疾病內(nèi)分泌眼?。粌?nèi)分泌眼眶?。患谞钕俣疚Ｏ?；de Quervain氏甲狀腺炎；橋本氏甲狀腺炎；Basedow氏??；肉芽腫甲狀腺炎；淋巴瘤性甲狀腺腫；及Grave氏?。? (xvi)器官與組織移植，及移植物抗宿主疾病； (xvii)休克的嚴(yán)重狀態(tài)，例如敗血性休克、過敏性休克及系統(tǒng)炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)； (xviii)替代療法，在先天原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如腎上腺性生殖器綜合征；后天原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如Addison氏病、自身免疫腎上腺炎、感染后、腫瘤、轉(zhuǎn)移等；先天續(xù)發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如先天腦下垂體功能減退；及后天續(xù)發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如感染后、腫瘤、轉(zhuǎn)移等； (xix)炎性起源的疼痛，例如腰痛；及 (xx)各種其他疾病狀態(tài)或癥狀，包括I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、骨關(guān)節(jié)炎、Guillain-Barre綜合征、經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄、阿爾茨海默氏病、急性與慢性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注傷害、骨質(zhì)吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、創(chuàng)傷續(xù)發(fā)的多發(fā)性器官傷害、急性化膿性腦膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、及與血液透析、白細(xì)胞清除術(shù)和粒細(xì)胞輸注有關(guān)聯(lián)的綜合征。
此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療未在上述提及的已使用合成糖皮質(zhì)激素治療，正以其治療或?qū)⒁云渲委煹娜魏纹渌膊顟B(tài)或癥狀(參閱，例如H.J.Hatz，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologieund Therapierichtlinien[GlucocorticoidsImmunological Fundamentals，Pharmacology，and Therapeutic Guidelines]，StuttgartVerlagsgesellschaft mbH，1998，在此以其全文引入作為參考)。上述所提及的大部分或所有適應(yīng)征(i)至(xx)，詳細(xì)描述在H.J.Hatz，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien中。此外，本發(fā)明化合物也可用以治療上述所列示的或本文中(包括在先前技術(shù)中)所提及或所討論者以外的病癥。
根據(jù)本發(fā)明的拮抗劑化合物，無論是完全拮抗劑或部分拮抗劑，可以作為藥物用于患者，用于治療下列疾病狀態(tài)或適應(yīng)征(但不限于)II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)；肥胖；心血管疾??；高血壓；動(dòng)脈硬化；神經(jīng)性疾病，如精神病與抑郁；腎上腺與垂體腫瘤；青光眼；及以ACTH分泌腫瘤例如垂體腺瘤為基礎(chǔ)的Cushing綜合征。具體而言，本發(fā)明化合物可用于治療肥胖以及所有與失調(diào)的脂肪酸新陳代謝作用有關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)與適應(yīng)癥，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及其他心血管疾病。將用為GR拮抗劑的本發(fā)明化合物，其應(yīng)能夠拮抗碳水化合物新陳代謝作用與脂肪酸新陳代謝作用兩者。因此，本發(fā)明的拮抗劑化合物可用于治療涉及增加的碳水化合物、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝作用的所有疾病狀態(tài)與癥狀，且包括會(huì)導(dǎo)致分解代謝例如肌肉虛弱(作為蛋白質(zhì)代謝作用的實(shí)施例)的疾病狀態(tài)與癥狀。
診斷用途的方法 本發(fā)明化合物也可用于診斷應(yīng)用，供商業(yè)與其他目的作為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)試中的標(biāo)準(zhǔn)物。在這些用途中，本發(fā)明化合物可以化合物本身的形式使用，或其可通過連接放射性同性素，發(fā)光、熒光標(biāo)記物或其類似物進(jìn)行修飾，以獲得放射性同性素、發(fā)光或熒光探測(cè)物，正如本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員所已知，且其是概述于Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals，第6版，R.P.Haugland(編著)，EugeneMolecular Probes 1996；Fluorescence andLuminescence Probes for Biological Activity，W.T.Mason(編著)，San DiegoAcademic Press，1993；Receptor-Ligand Interaction，A Practical Approach，E.C.Hulme(編著)，OxfordIRL出版社，1992，每一種以其全文引入作為參考。
一般給藥與藥物組合物 當(dāng)作為藥物使用時(shí)，本發(fā)明化合物典型地以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可使用醫(yī)藥技術(shù)上公知的方法制成，且包含至少一種本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與助劑組合給藥，該助劑加強(qiáng)本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性，幫助含有這些化合物地藥物組合物在某些實(shí)施方案中的給藥，提供增加的溶解或分散，增加的抑制活性，提供附加療法等。根據(jù)本發(fā)明的化合物可獨(dú)自使用，或搭配其他的根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)，任選也搭配其他具藥理學(xué)活性的物質(zhì)。一般而言，本發(fā)明化合物是以治療上或藥學(xué)上有效量給藥，但可以較低量給藥，以提供診斷或其他目的。
具體地，本發(fā)明化合物可與糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)類固醇組合使用。正如上述所指出的，對(duì)于多種免疫與炎性病癥的標(biāo)準(zhǔn)療法，包括皮質(zhì)類固醇的給藥，其具有抑制免疫學(xué)與炎性反應(yīng)的能力(A.P.Truhan等人，Annals of Allergy，1989，62，第375-391頁(yè)；J.D.Baxter，Hospital Practice，1992，27，第111-134頁(yè)；R.P.Kimberly，Curr.Opin.Rheumatol.，1992，4，第325-331頁(yè)；M.H.Weisman，Curr.Opin.Rheumatol.，1995，7，第183-190頁(yè)；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.，1992，284(增刊)，第S27-S29頁(yè))。雖然治療上是有利的，但是，皮質(zhì)類固醇的使用伴隨著許多副作用，其范圍從輕度至可能威脅生命，尤其是伴隨著長(zhǎng)期及/或高劑量類固醇用量的時(shí)候。因此，得能夠使用較低有效劑量的皮質(zhì)類固醇(被稱為“類固醇節(jié)制作用”)的方法與組合物是高度期望的，以避免不想要的副作用。本發(fā)明化合物是通過達(dá)成所需的治療效果，而同時(shí)允許使用較低劑量且給藥次數(shù)更少的糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)類固醇，提供這些類固醇節(jié)制作用。
本發(fā)明化合物，以純形式或以適當(dāng)藥物組合物的給藥，可使用藥物組合物的任何所接受的給藥模式進(jìn)行。因此，給藥可為例如口服、面頰方式(例如舌下方式)、經(jīng)鼻方式、腸胃外方式、局部方式、經(jīng)皮方式、陰道方式或直腸方式，以固體、半固體、凍干粉末或液體劑量形式，例如片劑、栓劑、丸劑、柔軟彈性與硬明膠膠囊、粉末、溶液、懸浮液或氣霧劑或其類似物，優(yōu)選是呈適合簡(jiǎn)易施用精確劑量的單位劑量形式。所述的藥物組合物通常包含常規(guī)藥物載體或賦形劑，及本發(fā)明化合物作為活性劑，且另外可包含其他藥物用劑、藥劑、載體、助劑、稀釋劑、媒劑或其組合。這些可藥用的賦形劑、載體或添加劑，以及制備供各種給藥模式用的藥物組合物的方法，為本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員所公知。本技術(shù)領(lǐng)域的目前狀態(tài)，是由例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(編著)，LiDDincottWilliams & Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael &Irene Ash(編著)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(編著)，American Pharmaceutical Ass’n，2000；H.C.Ansel與N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea與Febiger，1990證實(shí)；各文獻(xiàn)均以其全文引入作為參考，以更良好地描述本技術(shù)領(lǐng)域的目前狀態(tài)。
正如本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員所預(yù)期，將用于特定藥物配方中的本發(fā)明化合物形式是經(jīng)選擇(例如鹽)，其具有有效配方所需要的適當(dāng)物理特征(例如水溶解度)。
適合面頰(舌下)給藥的藥物組合物，包括錠劑，其包含本發(fā)明化合物，在矯味基料中，通常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃芪樹膠，及軟錠劑，其包含該化合物，在惰性基料中，如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。
適合腸胃外給藥的藥物組合物，包括本發(fā)明化合物的無菌含水制劑。這些制劑優(yōu)選是以靜脈內(nèi)方式給藥，盡管也可通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)這種效果?？勺⑸渌幬锱浞揭话闶且钥勺⑸錈o菌鹽水、磷酸鹽緩沖的鹽水、油質(zhì)懸浮液或本技術(shù)領(lǐng)域中已知的其他可注射載體為基礎(chǔ)，且通常是使其無菌，并與血液等滲。因此，可注射藥物配方可以無菌可注射溶液或懸浮液提供，在無毒性腸胃外上可接受的稀釋劑或溶劑中，包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液，不揮發(fā)油，如合成甘油單酯或二酯，脂肪酸類，如油酸等。這些可注射藥物配方是根據(jù)已知技術(shù)，用適當(dāng)分散或凝結(jié)劑與懸浮劑調(diào)配?？勺⑸浣M合物一般是含有0.1至5％w/w的本發(fā)明化合物。
供化合物口服給藥的固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。對(duì)這些口服給藥而言，含有本發(fā)明化合物的可藥用的組合物，是通過摻入任何通常采用的賦形劑而形成，例如藥用級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等。這些固體藥物制劑可包括如本技術(shù)領(lǐng)域中所公知的制劑，通過任何數(shù)目的機(jī)制以提供藥物的長(zhǎng)期或持續(xù)傳輸至胃腸道，所述的機(jī)制包括但不限于pH敏感性釋出劑型，以小腸的變化pH值為基礎(chǔ)，以制劑的物理性質(zhì)為基礎(chǔ)的片劑或膠囊的緩慢崩解、在胃中滯留，劑型對(duì)腸道黏膜內(nèi)襯的生物粘著性，或活性藥物自劑型的酶釋出。
供化合物口服給藥的液體劑量形式，包括乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，在載體中例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中，任選含有藥物助劑。這些組合物也可含有其他助劑，如潤(rùn)濕、乳化、懸浮、增甜、矯味及芳香劑。
化合物的局部劑量形式包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑、眼用軟膏、滴眼液或滴耳液、經(jīng)浸漬的敷料及氣霧劑，并可含有適當(dāng)常規(guī)添加劑，如防腐劑，幫助藥物穿透的溶劑，以及軟膏與乳膏中的潤(rùn)膚劑。局部涂敷可每天一次或超過一次，依一般醫(yī)療考慮而定。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以鼻內(nèi)形式給藥，經(jīng)由局部使用適當(dāng)鼻內(nèi)媒劑。這些制劑也可含有可相容常規(guī)載體，如乳膏或軟膏基料，及供洗劑用的乙醇或油醇。這些載體可以制劑的約1％至高達(dá)約98％存在，更通常為其將形成高達(dá)約80％的制劑。
經(jīng)皮給藥也可行。適合經(jīng)皮給藥的藥物組合物，可以不連續(xù)貼藥呈現(xiàn)，適合與接受者的表皮保持長(zhǎng)時(shí)間的密切接觸。為以經(jīng)皮傳輸系統(tǒng)的形式給藥，給藥劑量在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然是連續(xù)的，而非間歇性的。這些貼藥適當(dāng)?shù)睾斜景l(fā)明的化合物，所述化合物在任選經(jīng)緩沖水溶液中、溶解及/或分散在粘著劑中，或分散在聚合體中?；钚曰衔锏倪m當(dāng)濃度為約1％至35％，優(yōu)選為約3％至15％。
對(duì)于通過吸入給藥而言，本發(fā)明化合物可合宜地以氣霧劑噴霧形式，自泵送噴霧裝置傳輸，并不需要拋射劑氣體，或自壓力包裝或霧化器，并利用適當(dāng)拋射劑傳輸，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其他適當(dāng)氣體。在任何情況下，氣霧劑噴霧劑量單位可通過提供閥測(cè)定，以傳輸經(jīng)計(jì)量的量，以致所形成的經(jīng)計(jì)量劑量吸入器(MDI)為可再現(xiàn)性且受控方式施用本發(fā)明化合物。這些吸入器、霧化器或噴霧器裝置是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如在PCT國(guó)際公開WO 97/12687(特別是其圖6，其是為市售

霧化器的基礎(chǔ))；WO 94/07607；WO97/12683；及WO 97/20590，作為參考，且其每一件均以其全文引入供參考。
直腸給藥可利用單位劑量栓劑達(dá)成，其中是將化合物與低熔點(diǎn)水溶性或不溶性固體互混，如脂肪類、可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、不同分子量聚乙二醇的混合物，或聚乙二醇的脂肪酸酯類，或其類似物?；钚曰衔锿ǔ檩^小成分，經(jīng)常約0.05至10重量％，而其余部分為基料成分。
在所有上述藥物組合物中，本發(fā)明化合物是使用可接受的載體或賦形劑調(diào)配。所用載體或賦形劑，當(dāng)然必須是可接受的，與組合物的其他成分相容，且對(duì)患者無害。載體或賦形劑可為固體或液體或兩者，且優(yōu)選是與本發(fā)明化合物一起配制成單位劑量組合物，例如片劑，其可含有0.05％至95％重量的活性化合物。這些載體或賦形劑包括惰性填料或稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、溶解阻滯劑、吸收加速劑、吸收劑及著色劑。適當(dāng)粘合劑包括淀粉，明膠，天然糖類，如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜劑，天然與合成膠質(zhì)，如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、黃胞膠(Xanthan gum)等。
一般而言，治療上有效日服劑量是為每天約0.001毫克至約15毫克/千克體重的本發(fā)明化合物；優(yōu)選為每天約0.1毫克至約10毫克/千克體重；且最佳為每天約0.1毫克至約1.5毫克/千克體重。例如，對(duì)70千克人們的給藥，劑量范圍是為每天約0.07毫克至約1050毫克，優(yōu)選為每天約7.0毫克至約700毫克，且最佳為每天約7.0毫克至約105毫克的本發(fā)明化合物?？赡苄枰撤N程度的常規(guī)劑量?jī)?yōu)化，以測(cè)定最適宜服藥水平與給藥模式?？伤幱玫妮d體與賦形劑包括所有前述添加劑等。
藥物制劑實(shí)施例
將精細(xì)研磨過的活性物質(zhì)、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。將混合物過篩，然后用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液濕潤(rùn)、捏合、濕法造粒并干燥。將這些顆粒、其余玉米淀粉及硬脂酸鎂過篩，并混合在一起。將混合物壓制，以制備適當(dāng)形狀與大小的片劑。

將精細(xì)研磨過的活性物質(zhì)、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起。將混合物過篩，并與其余玉米淀粉及水一起處理，以形成顆粒，將其干燥與過篩。加入及混入羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂，將混合物壓制，以形成適當(dāng)大小的片劑。

將活性物質(zhì)、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，并用水濕潤(rùn)。將潮濕團(tuán)塊推送經(jīng)過1毫米網(wǎng)孔大小的篩網(wǎng)，在約45℃干燥，然后使顆粒通過相同篩網(wǎng)。在將硬脂酸鎂一起混合后，在制片機(jī)中壓制為具有直徑6毫米的凸片劑片芯。將如此制成的片芯以已知方式使用基本上包含糖與滑石粉的涂覆物包衣。將最后完成的包衣片劑以蠟拋光。

將該物質(zhì)與玉米淀粉混合，并以水濕潤(rùn)。將潮濕團(tuán)塊過篩，并干燥。將干燥顆粒過篩并與硬脂酸鎂混合。將最后完成的混合物包裝至1號(hào)硬明膠膠囊中。

在其自有的pH下，或任選在pH5.5至6.5下，將活性物質(zhì)溶于水中，并加入氯化鈉，使其等滲。將所獲得的溶液過濾，除去熱原，并將濾液在無菌條件下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中，然后將其滅菌，并通過熔融密封。這些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性物質(zhì)。

使硬質(zhì)脂肪熔解。在40℃下，將已磨碎的活性物質(zhì)均勻地分散于其中。將混合物冷卻至38℃，并倒入稍微冷卻的栓劑模具中。

將此懸浮液轉(zhuǎn)移至具有計(jì)量閥的常規(guī)氣霧劑容器中。每次噴霧優(yōu)選遞送50微升懸浮液。若需要，活性物質(zhì)也可以以較高劑量計(jì)量(例如0.02重量％)。




在實(shí)施例H、I、J及K中，吸入用粉末是以常用方式，經(jīng)由將單個(gè)成分一起混合而制成。
權(quán)利要求
1.式(IA)的化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽
式中
R1 為氫、芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基；
G 為化學(xué)鍵或-C(O)-、-C(O)CH2-、-CO2-、-CO2CH2-、-SO2-、-SO2CH2-，或-C(O)N(R7)-，其中R7為氫或甲基；
R2 為氫或鹵素；
X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N；
A和B各自獨(dú)立地為C或N，其各自任選并獨(dú)立地被甲基、氫、羥基或氰基所取代；
C 為化學(xué)鍵或-NR4-，其中R4為氫或C1-C5烷基；
E 為化學(xué)鍵、-CH2-，或-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫或C1-C5烷基；
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基或氫；及
R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、烷氧基羰基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷?；?、芳?；1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；1-C5烷基、C1-C5烷酰基氧基、C1-C5烷?；?、C1-C5烷酰基氨基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被被酋；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基；
G 為化學(xué)鍵；
R2 為氫或鹵素；
X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N；
A和B各自獨(dú)立地為CH或N；
C 為-NR4-，其中R4為氫或烷基；
E 為化學(xué)鍵或-CH2-；
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫；及
R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、烷氧基羰基、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；⒎减；?、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；1-C5烷基、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被被酋；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R1 為芳基或雜芳基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代；
G 為化學(xué)鍵；
R2 為氫；
X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N；
A和B各自獨(dú)立地為CH或N；
C 為化學(xué)鍵；
E 為-NR4-、-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫；
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫；及
R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、C1-C5烷?；⒎减；?、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；?、C1-C5烷基、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；?、C1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R1 為芳基或雜芳基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代；
G 為化學(xué)鍵；
R2 為氫；
A和B各自獨(dú)立地為CH或N；
C 為化學(xué)鍵；
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基；
E 為化學(xué)鍵；
X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N；及
R3 為苯基、萘基、吡啶基、喹啉、異喹啉、吲哚、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吡咯基、吡唑基、噻唑基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、1，2，3，4-四氫異喹啉、N-乙基-N′-甲基苯-1，2-二胺，或1，2，3，4-四氫喹啉，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、羧基、?；1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C5烷基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代；
G 為-CO2CH2-或-C(O)N(R7)-，其中R7為氫；
R2 為氫；
A和B各自獨(dú)立地為CH或N；
C 為化學(xué)鍵；
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基；
E 為化學(xué)鍵；
X、Y和Z各自獨(dú)立地為C或N；及
R3 為苯基、萘基、吡啶基、喹啉、異喹啉、吲哚、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吡咯基、吡唑基、噻唑基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、1，2，3，4-四氫異喹啉、N-乙基-N′-甲基苯-1，2-二胺，或1，2，3，4-四氫喹啉，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、羧基、?；?、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C5烷基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
6.選自下列的化合物
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈；
2，2，2-三氟-1-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
1-(4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
N-[2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙?；鵠甲磺酰胺；
1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(1-p-甲苯基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙醇；
3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺；
2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇；
苯基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-5-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)胺；
(1-芐基-2，2，2-三氟乙基)-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]胺；
芐基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(2-硝基苯基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}苯-1，2-二胺；
2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺；
2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺；
3-甲基-N2-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}苯-1，2-二胺；
2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲氧基甲基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺；
2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
(R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
(S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
1-(5-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸；
1-(1-烯丙基-5-羥基甲基-1H-吡咯-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯；
1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-羥基甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇；
1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙醇；
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；
4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇；
1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-烯丙基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基芐基)-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基]乙醇；
1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇；
5-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
5-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2-(3-甲基-4-氧代-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
5-(2，3-二羥基丙基)-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-甲基氨基甲?；谆?4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氨基甲酰基甲基)酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氰基甲基)酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸酰胺；
2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酰胺；
2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
3-羥基甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1-酮；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
(1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)嗎啉-4-基甲酮；
(1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)-嗎啉-4-基甲酮；
2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
4-溴-1-(2，3-二羥基丙基)-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基噻唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基噻唑-4-基)乙醇；
1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-噻唑-5-基乙醇；
N-(5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}噻唑-2-基)乙酰胺；
1-(2-氨基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基噻唑-5-基)乙醇；
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮；
(3-甲基-2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺；
1，3-二甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮；
(2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺；
3-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮；
5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-乙基丙基)酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1，2-二甲基丙基)酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-甲基丙基)酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸丙基酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-甲基乙基)酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丁基酯；
環(huán)戊基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}甲酮；
環(huán)丁基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}甲酮；
環(huán)丙基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}甲酮；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸(環(huán)戊基)(甲基)酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基甲基酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丙基酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸(環(huán)丙基甲基)酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基酯；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酯；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丙基甲基酯；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸苯基酯；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酯；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-苯基甲磺?；?1H-吲唑-5-基)乙醇；
2-苯基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}乙酮；
2-噻吩-2-基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}乙酮；
苯基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮；
3-甲基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}丁烷-1-酮；
1-(1-苯磺?；?1H-吲唑-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲磺?；?1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2-苯基-1-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)吲唑-1-基]乙酮；及
1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇，
或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
7.選自下列的化合物
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈；
2，2，2-三氟-1-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
1-(4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
N-[2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙?；鵠甲磺酰胺；
1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(1-p-甲苯基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙醇；
3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺；
2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇；
苯基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-5-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1-芐基-2，2，2-三氟乙基)-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]胺；
芐基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(2-硝基苯基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺；
2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯磺酰胺；
2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺；
3-甲基-N2-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
(R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
(S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
1-(5-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸；
1-(1-烯丙基-5-羥基甲基-1H-吡咯-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯；
1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-羥基甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇；
1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙醇；
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；
4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇；
1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-烯丙基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
4-溴-1-(2，3-二羥基丙基)-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-4-基)乙醇；
1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-噻唑-5-基乙醇；
N-(5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}噻唑-2-基)乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)乙醇；
1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇；
5-(2，3-二羥基丙基)-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
5-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2-(3-甲基-4-氧代-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
5-(2，3-二羥基丙基)-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氨基甲酰基甲基)酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氰基甲基)酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸酰胺；
2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酰胺；
2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
3-羥基甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1-酮；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
(1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
(1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]乙醇；
(2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丁基酯；
環(huán)戊基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基-甲基酰胺
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基-甲基酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酯；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-苯基甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2-苯基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}乙酮；
1-(1-苯磺?；?1H-吲唑-5-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2-苯基-1-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)吲唑-1-基]乙酮；
1-甲基氨基甲酰基甲基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇，
或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
8.選自下列的化合物
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈；
2，2，2-三氟-1-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
N-[2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙?；鵠-甲磺酰胺；
1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(1-p-甲苯基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙醇；
3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺；
2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇；
苯基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-5-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1-芐基-2，2，2-三氟乙基)-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-胺；
芐基-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(2-硝基苯基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺；
2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯磺酰胺；
2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺
3-甲基-N2-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
(R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
(S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸；
1-(1-烯丙基-5-羥基甲基-1H-吡咯-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯；
1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-羥基甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇；
1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙醇；
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；
4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇；
1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-烯丙基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基-芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-羥基甲基-噻唑-5-基)乙醇；
1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-噻唑-5-基乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)乙醇；
1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇；
5-烯丙基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2-(3-甲基-4-氧代-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，4-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
5-(2，3-二羥基丙基)-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲基酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(氰基甲基)酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸酰胺；
2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)乙酰胺；
2-(2-氰基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
(1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-乙基丙基)酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1，2-二甲基丙基)酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-甲基乙基)酰胺；
環(huán)丁基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮；
環(huán)丙基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丙基酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基酰胺；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)戊基酯；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸環(huán)丙基甲基酯；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸苯基酯；
2-噻吩-2-基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}乙酮；
苯基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮；
3-甲基-1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-丁烷-1-酮；
2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
1-甲基氨基甲?；谆?4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；及
1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇，
或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
9.選自下列的化合物
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙腈；
2-(7-氯-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酸二甲基酰胺；
2-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1H-吲唑-3-基)乙醇；
(1H-吲哚-6-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-7-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
(1H-吲哚-4-基)-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯-1，2-二胺；
2-氨基-4，6-二氯-N-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基}-苯磺酰胺；
2-(7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙基氨基}吲哚-1-基)乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-噻吩-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2-{3-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)乙基]吲哚-1-基}乙酰胺；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基)乙醇；
2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
(R)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
(S)-1-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-2-醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸；
1-(5-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)乙酸乙基酯；
1-(5-氯噻吩-2-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-{1-[3-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-{1-[3-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
1-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-(2H-吡唑-3-基)-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
1-[1-烯丙基-6-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(6-溴-1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙醇；
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
N-甲基-3-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙酰胺；
3-(6-吡咯烷-1-基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺；
4-(3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)-丁烷-1，2-二醇；
1-(1-丁-3-烯基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
1-(1-烯丙基-6-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(6-溴-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(4-甲氧基-芐基)-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基]乙醇；
2-(6-甲基-7-氧代-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-6，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)乙酰胺；
3-(7-甲氧基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-1，2-二醇；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇；
1-烯丙基-6-甲基-3-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-烯丙基-4-溴-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡唑-3-甲腈；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)乙醇；
1-[4-氯-5-(2-羥基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
3-(4-氯-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙烷-1，2-二醇；
1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇；
5-烯丙基-3-甲基-7-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-3，5-二氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
1-(2，3-二羥基丙基)-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯；
4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
1-烯丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡咯-2-甲腈；
(3-甲基-2-氧代-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-2H-吡啶-1-基)乙酰胺；
1，3-二甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮；
3-甲基-5-{2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-羥基乙基}-1H-吡啶-2-酮；
2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸乙基酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸(1-甲基丙基)酰胺；
5-[1-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸丙基酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸(環(huán)丙基甲基)酰胺；
5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酰胺；
苯基-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吲唑-1-基}-甲酮；
5-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]吲唑-1-羧酸異丙基酯；及
1-(1-烯丙基-6-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙醇，
或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
10.藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，以及可藥用的賦形劑或載體。
11.一種調(diào)節(jié)患者中糖皮質(zhì)激素受體功能的方法，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
12.一種在需要治療的患者中治療由糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀的方法，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
13.一種在需要治療的患者中治療疾病狀態(tài)或癥狀的方法，該疾病狀態(tài)或癥狀選自II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動(dòng)脈硬化、神經(jīng)性疾病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
14.一種在需要治療的患者中治療特征為炎性、過敏性或增生性過程的疾病的方法，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病選自(i)肺??；(ii)風(fēng)濕性疾病/自身免疫性疾病/關(guān)節(jié)疾??；(iii)過敏性疾?。?iv)脈管炎疾?。?v)皮膚??；(vi)腎??；(vii)肝??；(viii)胃腸疾病；(ix)直腸疾??；(x)眼睛疾??；(xi)耳、鼻及咽喉(ENT)區(qū)的疾??；(xii)神經(jīng)性疾病；(xiii)血液疾?。?xiv)腫瘤疾??；(xv)內(nèi)分泌疾病；(xvi)器官與組織移植及移植物抗宿主疾??；(xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)；(xviii)替代療法；及(xix)炎性起源的疼痛。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病選自I型糖尿病，骨關(guān)節(jié)炎，Guillain-Barre綜合征，經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄，阿爾茨海默氏病，急性與慢性疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，再灌注損傷，骨質(zhì)吸收疾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，熱損傷，創(chuàng)傷繼發(fā)的多重器官損傷，急性化膿性腦膜炎，壞死性小腸結(jié)腸炎，及與血液透析、白細(xì)胞清除術(shù)和粒細(xì)胞輸注有關(guān)的綜合征。
17.一種在需要治療的患者中治療由糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀的方法，所述方法包括對(duì)患者相繼或同時(shí)給藥(a)有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽；與(b)可藥用的糖皮質(zhì)激素。
18.試劑盒，其用于體外診斷測(cè)定樣品中糖皮質(zhì)激素受體功能，包括
(a)診斷有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽；及
(b)該診斷試劑盒的使用說明。
19.式(IB)的化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽
式中
R1為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基；
R2 為氫或鹵素；
C 為化學(xué)鍵或-NR4-，其中R4為氫或C1-C5烷基；
E 為化學(xué)鍵、-CH2-、-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫或C1-C5烷基；
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基或氫；及
R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、烷氧基羰基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷?；⒎减；1-C5烷?；被⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、酰基、C1-C5烷基、C1-C5烷?；趸?、C1-C5烷?；1-C5烷?；被⑼榛被驶⒍榛被驶?、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的式(IB)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、羥基、鹵素、氧代基團(tuán)、甲氧基、氮原子任選獨(dú)立地被甲基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的甲硫基；
R2 為氫或鹵素；
C 為化學(xué)鍵；
E 為化學(xué)鍵；
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為羥基；及
R3 為C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基，或雜環(huán)基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C6烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、烷氧基羰基、C1-C5烷?；趸1-C5烷?；?、芳酰基、C1-C5烷酰基氨基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氧基、芳氧基、芳硫基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、?；?、C1-C5烷基、C1-C5烷酰基氧基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C5烷基磺?；被被酋；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、C1-C5烷氧基、C1-C5環(huán)烷基、芳氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、硝基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
21.選自下列的化合物
3-(3-{2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-羥基乙基}吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇；
1-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]乙醇；及
2，2，2-三氟-1-[3-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇，
或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
22.藥物組合物，包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，及可藥用的賦形劑或載體。
23.一種調(diào)節(jié)患者中糖皮質(zhì)激素受體功能的方法，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
24.一種在需要治療的患者中治療由糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀的方法，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
25.一種在需要治療的患者中治療疾病狀態(tài)或癥狀的方法，該疾病狀態(tài)癥狀選自II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓、動(dòng)脈硬化、神經(jīng)性疾病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
26.一種在需要治療的患者中治療特征為炎性、過敏性或增生性過程的疾病的方法，所述方法包括向患者給藥有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病選自(i)肺?。?ii)風(fēng)濕性疾病/自身免疫性疾病/關(guān)節(jié)疾?。?iii)過敏性疾??；(iv)脈管炎疾病；(v)皮膚??；(vi)腎??；(vii)肝?。?viii)胃腸疾??；(ix)直腸疾?。?x)眼睛疾?。?xi)耳、鼻及咽喉(ENT)區(qū)的疾病；(xii)神經(jīng)性疾?。?xiii)血液疾??；(xiv)腫瘤疾??；(xv)內(nèi)分泌疾病；(xvi)器官與組織移植及移植物抗宿主疾病；(xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)；(xviii)替代療法；及(xix)炎性起源的疼痛。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病選自I型糖尿病，骨關(guān)節(jié)炎，Guillain-Barre綜合征，經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄，阿爾茨海默氏病，急性與慢性疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，再灌注損傷，骨質(zhì)吸收疾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，熱損傷，創(chuàng)傷繼發(fā)的多重器官損傷，急性化膿性腦膜炎，壞死性小腸結(jié)腸炎，及與血液透析、白細(xì)胞清除術(shù)和粒細(xì)胞輸注有關(guān)的綜合征。
29.一種在需要治療的患者中治療由糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀的方法，所述方法包括對(duì)患者相繼或同時(shí)給藥(a)有效量的可藥用的根據(jù)權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽；及(b)可藥用的糖皮質(zhì)激素。
30.試劑盒，其用于體外診斷測(cè)定樣品中糖皮質(zhì)激素受體功能，包括
(a)診斷有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽；及
(b)該診斷試劑盒的使用說明。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中X、Y和Z之一為氮，且X、Y和Z中的其它兩個(gè)為碳。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R3為吡啶基、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、吡咯基、吡唑基，或噻唑基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、羧基、?；?、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C5烷基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
33.根據(jù)權(quán)利要求2的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
C 為-NR4-，其中R4為氫或烷基；
E 為化學(xué)鍵或-CH2-；及
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求3的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
C 為化學(xué)鍵；
E 為-NR4-、-NR4CH2-或-NR4SO2-，其中R4為氫；及
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫。
35.根據(jù)權(quán)利要求5的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代；及
G 為-CO2CH2-或-C(O)N(R7)-，其中R7為氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求19的式(IB)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中X、Y和Z之一為氮，且X、Y和Z中的其它兩個(gè)為碳。
37.根據(jù)權(quán)利要求19的式(IB)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R3 為吡啶基、氮雜吲哚、二氮雜吲哚、吲唑、吡咯基、吡唑基，或噻唑基，其各自任選獨(dú)立地被1～3個(gè)取代基所取代，且各取代基通過化學(xué)鍵或C1-C3烷基與R3相連，
其中R3的各取代基獨(dú)立地為雜環(huán)基、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、羧基、?；?、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，
其中R3的各取代基任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C5烷基、鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氰基、三氟甲基、氨基羰基、氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，或硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基。
38.根據(jù)權(quán)利要求20的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
C 為-NR4-，其中R4為氫或烷基；
E 為化學(xué)鍵或-CH2-；及
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫。
39.根據(jù)權(quán)利要求20的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
C 為化學(xué)鍵；
E 為-NR4-，-NR4CH2-，或-NR4SO2-，其中R4為氫；及
D 為-CR5R6-，其中R5為三氟甲基，且R6為氫。
40.根據(jù)權(quán)利要求20的式(IA)化合物，或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中
R1 為芳基、雜芳基、C3-C7烷基，或C3-C7環(huán)烷基，其任選獨(dú)立地被1～3個(gè)選自羥基、鹵素或氧代基團(tuán)的取代基所取代；及
G 為-CO2CH2-或-C(O)N(R7)-，其中R7為氫。
全文摘要
式(IA)與式(IB)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或鹽，其中R1、R2、R3、A、B、C、D、E、G、X、Y和Z均如本文中所定義；含有這些化合物的藥物組合物；在患者中使用這些化合物調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能的方法；及治療由糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的或特征為炎性、過敏性或增生性過程的疾病狀態(tài)或癥狀的方法。
文檔編號(hào)C07D231/00GK101547909SQ200780045233
公開日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2007年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月6日
發(fā)明者丹尼爾·庫(kù)茲米克, 達(dá)倫·迪薩爾沃, 霍塞恩·拉扎維, 邁克爾·J·伯克 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司