專利名稱：：制備2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備3-取代的2-氨基-5-氰基笨曱酸衍生物的方法。
背景技術(shù)：
：已公開了某些2-氨基-5-氰基苯曱酸類化合物的制備以及它們作為中間體在制備相應(yīng)殺蟲劑氰基鄰氨基苯曱酸二酰胺(cyanoanthranilicdiamides)中的應(yīng)用(參見例如PCT專利公布WO2004/067528中的方案9;PCT專利公布WO2006/068669中的方案9和實施例2，步驟A;以及PCT專利公布WO2006/062978中的方案15和實施例6，步驟B)。然而，持續(xù)需要適于快速提供2-氨基-5-氰基苯曱酸衍生物的新方法或文進方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備具有式1結(jié)構(gòu)化合物的方法其中R'為NHW或OR4;W為CH3或C1;W為H、d-C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基；并且114為H或d-C4烷基；所述方法包括使(1)具有式2結(jié)構(gòu)的化合物2其中Y為Br或Cl;接觸(2)金屬氰化物試劑、(3)銅(I)鹽試劑、(4)碘化物鹽試劑和(5)至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物3X為NR"或0;R5、R7、R8、R9、R"和R"獨立地為H或C「"烷基；R'和R'。獨立地為H、C「"烷基或苯基；R"為H或曱基；并且n為0或1;前提條件是(i)當(dāng)n為0,X為NR13，并且R5、1112和R"為H時，則R'、R7、R"和R"中的至少兩個不是H;(ii)當(dāng)n為l,X為NR13，并且R5、！^和R"為H時，則R'、R7、R8、R'、IT和R"中的至少兩個不是H;(iii)當(dāng)n為0，X為0，并且115和112為H時，則R6、R7、R'。和R'中的至少兩個不是H;(iv)當(dāng)n為1，X為0，并且W和R"為H時，則R6、R7、R8、R9、R1C和R"中的至少兩個不是H;并且(v)當(dāng)Y為Cl時，則112為曱基。本發(fā)明還提供了制備具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的方法R'其中Y為Br;R1為NHR3;R2為CH3或C1;并且W為H、C「"烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基；所述方法包括將(a)含溴氣體導(dǎo)入到(b)含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體中4。本發(fā)明還提供了使用具有式1結(jié)構(gòu)的化合物來制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R2為CH3或C1;W為H、C,-C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或曱基環(huán)丙基；Z為CR"或N;R"為C1、Br、CF3、0CF2H或0CH2CF3;R"為F、Cl或Br;R"為H、F或C1;并且R"為H、F、Cl或Br。所述方法的特征在于，經(jīng)由上文公開的方法，由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明的其它相關(guān)方面涉及上述方法的組合，包括制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的方法，所述方法包括如上所述制備具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，然后如上所述，由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，接著使用具有式1結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。發(fā)明詳述如本文所用，術(shù)語"包含"、"由...組成"、"包括"、"涵蓋，，、"具有"、"含有"或其任何其它變型旨在包括非排他的包含物。例如，包含一系列元素的組合物、步驟、方法、制品或設(shè)備不必僅限于那些元素，而可以括其它未明確列出的元素，或此類組合物、步驟、方法、制品或設(shè)備固有的元素。此外，除非另外特別說明，"或，，是指包含性的或，而不是指排他性的或。例如，條件A或B滿足以下任一情況A為真實(或存在)的而B為虛假(或不存在)的，A為虛假(或不存在)的而B為真實(或存在)的，以及A和B均為真實(或存在)的。同樣，涉及元素或組分例證(即出現(xiàn))次數(shù)的位于本發(fā)明元素或組分前的不定冠詞"一個，，或"一種"旨在是非限制性的。因此，應(yīng)將"一個"或"一種"理解為包括一個或至少一個，并且元素或組分的詞語單凄t形式也包括復(fù)數(shù)形式，除非有數(shù)字明顯表示單數(shù)。在本文的某些情況下，比率表述為相對于數(shù)值1的單一的數(shù)；例如比率為4是指4:1。如本文所用，當(dāng)涉及包含一個或多個氰根(cyanide)基團的化合物時，術(shù)語氰根當(dāng)量是指每摩爾包含氰根的化合物中的氰根離子(CN—)數(shù)。例如每摩爾六氰合4失(II)酸鹽(hexacyanoferrate(II))試劑具有六個氰根離子；因此，如果六氰合鐵(II)酸鹽試劑相對于另一種試劑的氰根當(dāng)量比率(cyanideequivalentratio)為1:1，則摩爾比將為0.167:1。在上文詳述中，術(shù)語"烷基"包括直鏈或支鏈烷基，諸如曱基、乙基、丁基、正丙基、異丙基或不同的丁基異構(gòu)體。術(shù)語"環(huán)丙基環(huán)丙基"表示在環(huán)丙基環(huán)上取代有環(huán)丙基。"環(huán)丙基環(huán)丙基，，的實例包括1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷(bicyclopropyl)-1-基、1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基以及不同的異構(gòu)體，諸如(1R，2S)-l，r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基和(1R，2R)-1，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基?；谔嫉幕鶊F涉及包含碳原子的一價分子組分，所述碳原子通過單鍵將所述基團連接到化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分上?；谔嫉幕鶊F可任選地包括飽和的、不飽和的以及芳族的基團、鏈、環(huán)和環(huán)體系以及雜原子。雖然基于碳的基團尺寸不受任何具體限制，但是在本發(fā)明上下文中，它們通常包含1至16個碳原子和0至3個雜原子。值得關(guān)注的基于碳的基團選自d-"烷基、d-C2卣代烷基以及任選被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基選自d-&烷基、囟素和硝基。如本公開所述，術(shù)語"羧酸"是指包含至少一個羧酸官能團(即_C(0)0H)的有機化合物。術(shù)語"羧酸"不包括化合物碳酸(即H0C(0)0H)。羧酸包括例如曱酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、馬來酸12和檸檬酸。術(shù)語"有效pKa"是指羧酸官能團的PKB，或者如果所述化合物具有一個以上的羧酸官能團，則"有效pK,"是指酸性最強的羧酸官能團的pKa。如本文所述，通過將物質(zhì)或混合物的等分試樣與約5至20體積水混合，然后測定所得含水混合物的pH(例如用pH計)，來測定非水性物質(zhì)或混合物諸如反應(yīng)混合物的"有效pH"。如本文所述，"基本上無水的"物質(zhì)是指所述物質(zhì)包含按重量計不超過約1%的水?；瘜W(xué)名"靛紅酸酐"是與當(dāng)前化學(xué)文摘名"2H-3，l-苯并喺溱-2,4(1H)-二酮"相應(yīng)的另一個名稱。本發(fā)明實施方案包括實施方案Al。描述于發(fā)明概述中的用于制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的方法，所述方法包括使試劑(1)(即具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)接觸試劑(2)(即金屬氰化物試劑)以及試劑(3)(即銅(I)鹽試劑)、試劑(4)(即碘化物鹽試劑)和試劑(5)(即至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物)。實施方案A2。實施方案A1中的方法，其中R'為NHR3。實施方案A3。實施方案A2中的方法，其中R'為C廣C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基。實施方案A4。實施方案A3中的方法，其中113為C「"烷基或環(huán)丙基曱基。實施方案A5。實施方案A4中的方法，其中113為曱基。實施方案A6。實施方案A1中的方法，其中Y為Br。實施方案A7。實施方案A1中的方法，其中試劑(2)包4舌一種或多種金屬氰化物，所述金屬氰化物選自堿金屬氰化物和堿金屬六氰合鐵(II)酸鹽。實施方案A8。實施方案A7中的方法，其中試劑(2)包括一種或多種金屬氰化物，所述金屬氰化物選自氰化鈉、氰化鉀、六氰合鐵UI)酸鉀(potassiumhexacyanoferrate(II))和六氰合鐵(II)酸鈉(sodiumhexacyanoferrate(II))。實施方案A9。實施方案A8中的方法，其中試劑(2)包括一種或多種化合物，所述化合物選自氰化鈉、氰化鉀和六氰合鐵UI)酸鉀。實施方案AIO。實施方案A9中的方法，其中試劑(2)包括氰化鈉或六氰合4失(n)酸鉀。實施方案All。實施方案A10中的方法，其中試劑(2)包括氰化鈉。實施方案A12。實施方案A1中的方法，其中試劑(2)與試劑(1)的氰根當(dāng)量比率為至少約1。實施方案A13。實施方案A12中的方法，其中試劑(2)與試劑(1)的氰#>當(dāng)量比率為至少約1.15。實施方案A14。實施方案A1中的方法，其中試劑(2)與試劑(1)的氰根當(dāng)量比率不大于約1.5。實施方案A15。實施方案A14中的方法，其中試劑(2)與試劑(1)的氰#>當(dāng)量比率不大于約1.25。實施方案A16。實施方案A1中的方法，其中n為0。實施方案A17。實施方案A1中的方法，其中X為NR"。實施方案A18。實施方案A1中的方法，其中R"為H。實施方案A19。實施方案A1中的方法，其中RS為甲基或H。實施方案A20。實施方案A1中的方法，其中J^和lT為H。實施方案A21。實施方案A1中的方法，其中IT和R"為H。實施方案A22。實施方案A1中的方法，其中R'2為曱基或H。實施方案A23。實施方案A1中的方法，其中n為l。實施方案A24。實施方案Al中的方法，其中W和V各自獨立地為甲基或H。實施方案A25。實施方案Al中的方法，其中試劑(5)包括一種或多種化合物，所述化合物選自N，N'-二曱基乙二胺、N,N'-二甲基-l，3-丙二胺和2，2-二甲基-1,3-丙二胺。實施方案A26。實施方案A25中的方法，其中試劑(5)包括N,『-二曱基乙二胺。實施方案A27。實施方案A1中的方法，其中試劑(5)與試劑(3)的摩爾比為至少約1。實施方案A28。實施方案A27中的方法，其中試劑(5)與試劑(3)的摩爾比為至少約2。實施方案A29。實施方案A28中的方法，其中試劑(5)與試劑(3)的摩爾比為至少約4。實施方案A30。實施方案A1中的方法，其中試劑(5)與試劑(3)的摩爾比不大于約10。實施方案A31。實施方案A30中的方法，其中試劑(5)與試劑(3)的摩爾比不大于約6。實施方案A32。實施方案A1中的方法，其中試劑(3)與試劑(1)的摩爾比為至少約0.01。實施方案A33。實施方案A32中的方法，其中試劑(3)與試劑(1)的摩爾比為至少約0.1。實施方案A34。實施方案A33中的方法，其中試劑(3)與試劑(1)的摩爾比為至少約0.15。、實施方案A35。實施方案A1中的方法，其中試劑(3)與試劑(1)的摩爾比小于約1。實施方案A36。實施方案A1中的方法，其中試劑(3)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.99。實施方案A37。實施方案A36中的方法，其中試劑(3)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.5。實施方案A38。實施方案A37中的方法，其中當(dāng)Y為Cl時，則試劑(3)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.4。實施方案A39。實施方案A38中的方法，其中當(dāng)Y為Cl時，則試劑(3)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.3。實施方案A40。實施方案A37中的方法，其中試劑(3)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.25。實施方案A41。實施方案A40中的方法，其中當(dāng)Y為Br時，則試劑(3)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.2。實施方案A42。實施方案A1中的方法，其中試劑(4)與試劑(1)的摩爾比為至少約0.001。實施方案A43。實施方案A42中的方法，其中試劑(4)與試劑(1)的摩爾比為至少約0.05。實施方案A44。實施方案A43中的方法，其中試劑(4)與試劑(1)的摩爾比為至少約0.15。實施方案A45。實施方案A1中的方法，其中試劑(4)與試劑(1)的摩爾比小于約1。實施方案A46。實施方案A1中的方法，其中試劑(4)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.5。實施方案A47。實施方案A46中的方法，其中當(dāng)Y為Cl時，則試劑(4)與試劑(1)的摩爾比不大于約0.4。實施方案A48。實施方案A47中的方法，其中當(dāng)Y為Cl時，則試劑(4)與試劑(1)的摩爾比不大于約O.3。實施方案A49。實施方案A46中的方法，其中當(dāng)Y為Br時，則試劑(4)與試劑(1)的摩爾比不大于約O.2。實施方案A50。實施方案A1中的方法，其中試劑(3)和試劑(4)包括碘化銅(I)。實施方案A51。實施方案A1中的方法，其中在適宜的有機溶劑中使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸。實施方案A52。實施方案Al中的方法，其中試劑(1)與適宜的有枳i溶劑接觸以形成混合物，然后將試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)相續(xù)加入到所述混合物中。實施方案A53。實施方案A51和A52任一項中的方法，其中適宜的有機溶劑包括一種或多種溶劑，所述溶劑選自卣代和未卣代的脂族和芳族烴。實施方案A54。實施方案A53中的方法，其中適宜的有機溶劑包括一種或多種溶劑，所述溶劑選自庚烷、二曱苯、曱苯、氯苯、1，2，4-三曱基苯、1，3，5-三甲基苯、乙苯、(1-甲基乙基)苯(還被稱為異丙基苯)和C,-C3烷基取代的萘(例如l-甲基萘、2-甲基萘、1，5-二曱基萘、2，6-二甲基萘和1，3-二曱基萘)。實施方案A55。實施方案A54中的方法，其中適宜的有機溶劑包括一種或多種溶劑，所述溶劑選自二曱苯、甲苯、氯苯、1，2，4-三曱基苯、1,3，5-三甲基苯和l-甲基萘。16實施方案A56。實施方案A51和A52任一項中的方法，其中Y為Br,并且適宜的有機溶劑包括二曱苯。實施方案A57。實施方案A51和A52任一項中的方法，其中Y為Cl,并且適宜的有機溶劑包括l-曱基萘。實施方案A58。實施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一項中的方法，其中適宜有機溶劑體積與試劑(1)重量的比率為至少約2mWg。實施方案A59。實施方案A58中的方法，其中適宜有機溶劑體積與試劑(1)重量的比率為至少約3mL/g。實施方案A60。實施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一項中的方法，其中適宜有機溶劑體積與試劑(1)重量的比率不大于約10mL/g。實施方案A61。實施方案A60中的方法，其中適宜有機溶劑體積與試劑(1)重量的比率不大于約6mL/g。實施方案A62。實施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一項中的方法，其中適宜有機溶劑體積與試劑(1)的重量比率為至少約2。實施方案A63。實施方案A62中的方法，其中適宜有機溶劑體積與試劑(1)的重量比率為至少約3。實施方案A64。實施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一項中的方法，其中適宜有機溶劑與試劑(1)的重量比率不大于約IO。實施方案A65。實施方案A64中的方法，其中適宜有機溶劑與試劑(1)的重量比率不大于約6。實施方案A66。實施方案A51中的方法，其中使試劑(l)接觸適宜的有機溶劑以形成混合物，并且將試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)相續(xù)加入到混合物中，然后用惰性氣體吹掃所述混合物。實施方案A67。實施方案A51中的方法，其中使試劑(l)接觸適宜的有機溶劑以形成混合物，并且將試劑(2)、試劑(3)和試劑(4)相續(xù)加入到混合物中，用惰性氣體吹掃所述混合物，然后加入試劑(5)。實施方案A68。實施方案A51中的方法，其中使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑，并且壓力高出大氣壓，而溫度高出溶劑在大氣壓下的沸點。實施方案A69。實施方案A51中的方法，其中當(dāng)Y為C1時，則在不大于約200'C的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A70。實施方案A69中的方法，其中當(dāng)Y為C1時，則在不大于約190'C的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A71。實施方案A51中的方法，其中在不大于約170。C的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A72。度下，使試劑(1)觸適宜的有4幾溶劑。實施方案A73。度下，使試劑(1)觸適宜的有機溶劑。實施方案A74。實施方案A73中的方法，其中在大于約120匸的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A75。實施方案A74中的方法，其中當(dāng)Y為Br時，則在大于約125'C的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A76。實施方案A75中的方法，其中當(dāng)Y為Br時，則在大于約130'C的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A77。實施方案A51中的方法，其中當(dāng)Y為C1時，則在大于約140。C的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A71中的方法，其中在不大于鈐、160'C的溫、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接實施方案A51中的方法，其中在不大于約115'C的溫、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接實施方案A78。實施方案A77中的方法，其中當(dāng)Y為C1時，則在大于約155。C的溫度下，使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)接觸適宜的有機溶劑。實施方案A79。實施方案Al中的方法，其中Y為Br，并且具有式1結(jié)構(gòu)的化合物是以固體形式制得，所述方法包括使試劑(l)接觸適宜的有機溶劑以形成混合物，隨后將試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)和試劑(5)相續(xù)加入到混合物中，使混合物的溫度在約120至160'C之間保持約2至約24h，將混合物冷卻至約0和50。C之間，將水加入到混合物中，任選攪拌約15至約30分鐘，接著從混合物中回收具有式1結(jié)構(gòu)的固體形式的化合物。實施方案A80。實施方案Al中的方法，其中Y為Cl，并且具有式1結(jié)構(gòu)的化合物是以固體形式制得，所述方法包括使試劑(l)接觸適宜的有機溶劑以形成混合物，隨后將試劑(2)、試劑(3)"試劑(4)和試劑(5)相續(xù)加入到混合物中，使混合物的溫度在約160和20(TC之間保持約2至約24h,將混合物冷卻至約0至50°C，將水加入到混合物中，任選攪拌約15至約30分鐘，接著從混合物中回收具有式1結(jié)構(gòu)的固體形式的化合物。實施方案A81。實施方案A79和A80任一項中的方法，其中具有式1結(jié)構(gòu)的化合物為2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯甲酰胺。實施方案A82。實施方案Al中的方法，其中R'為NHR3，并且Y為Br，所述方法還包括采用方法制備試劑(1)，所述方法包括將(a)含溴氣體導(dǎo)入到(b)含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體中。實施方案Bl。發(fā)明概述中描述的用于制備具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的方法，所述方法包括將試劑(a)(即含溴氣體)導(dǎo)入到試劑(b)(即含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體)中。實施方案B2。實施方案B1中的方法，其中在堿的存在下使試劑(a)和試劑(b)接觸。實施方案B3。實施方案B2中的方法，其中所述堿包括一種或多種化合物，所迷化合物選自堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鐘)，有機堿19(例如三乙胺、叔丁胺)，以及羧酸的堿金屬鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉和丙酸鉀)。實施方案B4。實施方案B3中的方法，其中所述堿包括氫氧化鈉或乙酸鈉。實施方案B5。實施方案Bl中的方法，其中W為C,-。烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基。實施方案B6。實施方案B5中的方法，其中W為C,-C,烷基或環(huán)丙基曱基。實施方案B7。實施方案B6中的方法，其中113為甲基。實施方案B8。實施方案B1中的方法，其中試劑(b)包括一種或多種有機溶劑，所述有機溶劑選自脂族羧酸(例如乙酸、丙酸和丁酸)和酰胺(例如N，N-二曱基曱酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)。實施方案B9。實施方案B8中的方法，其中試劑(b)包括乙酸。實施方案BIO。實施方案B8和B9任一項中的方法，其中試劑(b)包括水。實施方案Bll。實施方案B8中的方法，其中相對于具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的重量，構(gòu)成試劑(b)的一種或多種溶劑的總體積為至少約2mL/g。實施方案B12。實施方案Bll中的方法，其中相對于具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的重量，構(gòu)成試劑(b)的一種或多種溶劑的總體積為至少約3ml7g。實施方案B13。實施方案B12中的方法，其中相對于具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的重量，構(gòu)成試劑(b)的一種或多種溶劑的總體積為至少約5mL/g。實施方案B14。實施方案B8中的方法，其中相對于具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的重量，構(gòu)成試劑(b)的一種或多種溶劑的總體積不大于約10mL/g。實施方案B15。實施方案B14中的方法，其中相對于具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的重量，構(gòu)成試劑(b)的一種或多種溶劑的總體積不大于約6mL/g。實施方案B16。實施方案Bl中的方法，其中試劑(a)中的溴與具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為至少約0.95。實施方案B17。實施方案B16中的方法，其中試劑(a)中的溴與具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為至少約1。實施方案B18。實施方案Bl中的方法，其中試劑(a)中的溴與具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比不大于約1.05。實施方案B19。實施方案B18中的方法，其中試劑(a)中的溴與具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比不大于約1.1。實施方案B20。實施方案B1中的方法，其中使試劑(a)和試劑(b)在不大于約9(TC的溫度下接觸。實施方案B21。實施方案B20中的方法，其中使試劑(a)和試劑(b)在不大于約70。C的溫度下接觸。實施方案B22。實施方案B1中的方法，其中使試劑(a)和試劑(b)在大于約25。C的溫度下接觸。實施方案B23。實施方案B22中的方法，其中使試劑(a)和試劑(b)在大于約45X:的溫度下接觸。實施方案B24。實施方案B23中的方法，其中使試劑(a)和試劑(b)在大于約60'C的溫度下接觸。實施方案Cl。發(fā)明概述中描述的用于制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的方法，所述方法使用由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制得的具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。實施方案C2。實施方案C1中的方法，其中Z為N。實施方案C3。實施方案Cl中的方法，其中W為H、C-C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基。實施方案C4。實施方案C3中的方法，其中W為C,-a烷基或環(huán)丙基甲基。實施方案C5。實施方案C4中的方法，其中R3為曱基。實施方案C6。實施方案C1中的方法，其中R2為甲基。實施方案C7。實施方案C1中的方法，其中R"為Br。實施方案C8。實施方案C1中的方法，其中R"為C1。實施方案C9。實施方案C1中的方法，其中R"為H。實施方案CIO。實施方案C1中的方法，其中Z為CH。實施方案D1。實施方案A1中的方法，其中試劑(2)包括具有式6結(jié)構(gòu)的化合物，M!CN其中M'為堿金屬；實施方案D2。實施方案D1中的方法，其中試劑(2)為具有式6結(jié)構(gòu)的化合物。實施方案D3。實施方案D1或D2中的方法，其中M'選自鈉和鉀。實施方案D4。實施方案D3中的方法，其中M'為鈉。實施方案D5。實施方案Dl或D2中"方法，其中試劑(2)與試劑(1)的摩爾比為至少約1。、實施方案D6。實施方案D5中的方法，其中試劑(2)與試劑(1)的摩爾比為至少約1.15。實施方案D7。實施方案Dl或D2中的方法，其中試劑(2)與試劑(1)的摩爾比不大于約1.5。實施方案D8。實施方案D7中的方法，其中試劑(2)與試劑(1)的摩爾比不大于約1.25。本發(fā)明的實施方案可以任何方式組合。值得關(guān)注的是實施方案Al至A37、A40至A46、A49至A56、A58至A68、A71至A79、A81至A82、Bl至B24、C1至C10以及D1至D8任一項中的方法，其中Y為Br。還值得關(guān)注的是實施方案A1至A5、A7至A33、A35至A40、A42至A43、A45至A48、A50至A55、A57至A72、A77至A78、A80至A81、Cl至C10以及Dl至D8任一項中的方法，其中Y為C1。在以下方案1-9中，除非另外指明，在具有式1至12結(jié)構(gòu)的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R'、R7、R8、R'、R1。、R11、R12、R13、R"、R15、R"、R7、X、Y、Z和n的定義與上文發(fā)明概述中的定義以及實施方案中的描述相同。式la、lb和lc是式l的子集。式2a和2b是式2的子集。如方案1所示，在本發(fā)明方法中，通過使具有式2結(jié)構(gòu)的化合物接觸金屬氰化物試劑、銅(I)鹽試劑、碘化物鹽試劑以及至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物，來制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。方案1金屬氰化物試劑Cu(I)鹽試劑碘化物鹽試劑n為0或l在本發(fā)明方法中，金屬氰化物試劑尤其包括至少一種化合物，所述化合物選自堿金屬氰化物或堿金屬六氰合鐵(II)酸鹽。適宜的堿金屬氰化物包括具有式M'CN(即，如上文實施方案中所述的式6)結(jié)構(gòu)的化合物，其中M'為堿金屬，諸如鈉或鉀。適宜的堿金屬六氰合鐵(II)酸鹽包括例如六氰合鐵(II)酸鉀和六氰合鐵(II)酸鈉；這二者均可以低價商購獲得，均是無毒的、易于處理的，并且具有六個能夠轉(zhuǎn)移到具有式2結(jié)構(gòu)的化合物上的氰根離子。當(dāng)使用包括氰化鈉的金屬氰化物試劑時，通常可以最高產(chǎn)率獲得具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。通常，金屬氰化物試劑相對于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的氰根當(dāng)量比率為約1至約1.5，并且更優(yōu)選為約1.15至約1.25。當(dāng)使用堿金屬氰化物時，在使用前降低堿金屬氰化物的粒度可有利于以最佳產(chǎn)率獲得具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。^使用之前研磨或碾磨堿金屬氰化物可提供粒度更小的材料。在方案1的方法中，據(jù)信銅(I)可用作催化具有式2結(jié)構(gòu)化合物轉(zhuǎn)化成具有式1結(jié)構(gòu)化合物的化學(xué)物質(zhì)來源。適宜的銅(I)鹽試劑包括一種或多種化合物，所述化合物選自銅U)鹽諸如;f典化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氰化銅(I)和三氟曱磺酸銅(I)(CuOS02CF3)。銅(I)鹽試劑(基于Cu(I))與具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為約0.01至約1，并且優(yōu)選為約0.1至約0.99，并且更優(yōu)選為約0.1至約0.4。當(dāng)Y為Br時，銅(I)鹽與具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比最優(yōu)選為約0.15至約0.2。當(dāng)Y為CI時，銅(I)鹽與具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比最優(yōu)選為約0.3至約0.4。不受任何具體理論的束縛，據(jù)信在本發(fā)明方法條件下，在碘化物鹽的存在下將具有式2結(jié)構(gòu)的5-(溴或氯)苯曱酸或衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5-硪苯曱酸或衍生物。適宜的碘化物鹽試劑包括一種或多種化合物，所述化合物選自季銨碘化物鹽、堿金屬碘化物鹽和堿土金屬碘化物鹽，諸如碘4匕銅(I)、碘化鈉、珙化鉀、》典化鋅、》典化鋰、多典化4丐、多典化四丁基銨和碘化四曱基銨。碘化物鹽與具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為約0.001至約l，并且優(yōu)選為約Q.Q5至約0.4，并且更優(yōu)選約0.1至約0.4。在方案1的方法中，當(dāng)使用碘化銅(I)作為銅(I)鹽試劑和碘化物鹽試劑來源時，通?？梢宰罡弋a(chǎn)率以及最佳反應(yīng)速率獲得具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。當(dāng)在本發(fā)明方法中使用捵化銅(I)時，相對于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，摩爾比通常為約0.1至約0.4。在某些情況下，聯(lián)合使用碘化銅(I)與另一種碘化物鹽試劑(諸如碘化鈉、碘化鉀、碘化鋅、碘化四丁基銨或碘化四甲基銨)是有益的。碘化銅(I)與另一種碘化物鹽試劑的有用性取決于具體的反應(yīng)條件和反應(yīng)物。通常通過簡單地使用碘化銅U)作為唯一的碘化物鹽試劑來源，可由本發(fā)明方法以最佳產(chǎn)率獲得具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。具有式3結(jié)構(gòu)的化合物為包含氮和/或氮-氧結(jié)合位點的二齒螯合配體。已發(fā)現(xiàn)，這些配體可加快具有式2結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化成具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的速率。不受任何具體理論的束繂，據(jù)信經(jīng)由形成銅-配體絡(luò)合物，通過增加銅(I)催化劑的溶解度和/或反應(yīng)性，所述配體促進所述反應(yīng)。優(yōu)選具有式3結(jié)構(gòu)的化合物，其中X為NR13，諸如但不限于脂族二胺。在方案1的方法中，使用以下一種或多種下列可商購獲得的配體，通?？梢宰罡弋a(chǎn)率以及最佳反應(yīng)速率獲得具有式1結(jié)構(gòu)的化合物N,N'-二曱基乙二胺、N，『-二曱基-1，3-丙二胺或2,2-二曱基-1，3-丙二胺。具有式3結(jié)構(gòu)的化合物與銅(I)鹽試劑的摩爾比通常為約1至約10。由于大于1的摩爾比通常會加速反應(yīng)，而高于6的摩爾比一般幾乎不會提供附加有益效果，同時還增加成本，因此摩爾比優(yōu)選為約4至約6。除了促進反應(yīng)之外，還已發(fā)現(xiàn)，采用大于1的具有式3結(jié)構(gòu)的化合物與銅(I)鹽試劑的摩爾比，可在簡單純化諸如用水稀釋、過濾、用水洗滌并且任選用有機溶劑洗滌后，減少保留于所期望產(chǎn)物中的殘余銅雜質(zhì)的含量。當(dāng)使用N，N'-二甲基乙二胺作為配體時，相對于銅(I)鹽試劑的至少為約5的摩爾比通常可有效i也4吏具有式1結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物中的殘余銅雜質(zhì)含量最小化。通常在適宜的有機溶劑中來實施方案1中的反應(yīng)?？墒褂枚喾N溶劑來構(gòu)成適用于此方法的溶劑。通、常，使用具有式2結(jié)構(gòu)的化合物可優(yōu)選完全或至少基本上溶解于其中的溶劑，并且在正常環(huán)境溫度下所述金屬氰化物試劑在所用溶劑體積下具有低溶解度，來最圓滿地實施所述方法。適宜溶劑的實例包括面代和非卣代的脂族和芳族烴，諸如庚烷、二曱苯、曱苯、氯苯、1,2，4-三曱基苯、1，3，5-三曱基苯、乙苯、(l-曱基乙基)苯(還被稱為異丙基苯)和C「C3烷基取代的萘(例如1-曱基萘、2-甲基萘、1，5-二曱基萘、2,6-二甲基萘和1，3-二曱基萘)。作為溶劑，重要的是1,2-二曱基苯(鄰二曱苯)、1，3-二曱基苯(間二曱苯)、1，4-二曱基苯(對二曱苯)或它們的異構(gòu)體混合物，其通常被稱為二曱苯。當(dāng)Y為Br時，已發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在接近溶劑常態(tài)沸點的溫度下，在二曱苯溶劑中快速進行，通常以優(yōu)良的收率和/或純度獲得產(chǎn)物。雖然可使用單一的二甲苯異構(gòu)體(即鄰二曱苯、間二曱苯或?qū)Χ醣?作為溶劑，但是商業(yè)上優(yōu)選使用二曱苯的異構(gòu)體混合物，因為這可以較低的成本獲得同樣好的結(jié)果。當(dāng)Y為Cl時，優(yōu)選可使反應(yīng)溫度介于約160和200匸之間的溶劑。這可通過佳:用沸點在此范圍之內(nèi)或之上的溶劑，或通過在高壓下使用更低沸點溶劑諸如二曱苯來實現(xiàn)。當(dāng)Y為Cl時，1-甲基萘是尤其可用的溶劑。相對于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物重量，有機溶劑體積通常介于約2mL/g和約10mL/g之間。大于2mL/g的溶劑量可有利于攪拌反應(yīng)混合物，但是更大量的溶劑會使反應(yīng)減慢，同時增加成本，因此溶劑體積與具有式2結(jié)構(gòu)的化合物重量之比優(yōu)選介于約3mL/g和約6mL/g之間。在本發(fā)明方法中，反應(yīng)物混合的次序?qū)τ诜磻?yīng)的結(jié)果不是關(guān)鍵性的。然而，為制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，已發(fā)現(xiàn)最優(yōu)選的混合次序包括，使具有式2結(jié)構(gòu)的化合物與適宜的有機溶劑混合形成混合物，然后相繼向所述混合物中加入金屬氰化物試劑、銅(I)鹽試劑、碘化物鹽試劑以及一種或多種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物。為制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，已發(fā)現(xiàn)用惰性氣體諸如氮氣或氬氣吹掃反應(yīng)混合物是有利的，尤其是在加入金屬氰化物試劑之前吹掃反應(yīng)混合物是有利的。因此，本發(fā)明值得關(guān)注的實施方案包括以下步驟使具有式2結(jié)構(gòu)的化合物與適宜的有機溶劑混合形成混合物，將金屬氰化物試劑加入到所述混合物中，接著加入銅(I)鹽試劑、碘化物鹽試劑，用惰性氣體吹掃，然后加入一種或多種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物。、本發(fā)明的方法通常在介于約115和200'C之間，并且更通常介于約120和190'C之間的溫度下實施。當(dāng)Y為Br時，介于約120和160。C之間的溫度通?？色@得最高的成品收率和純度以及最佳的反應(yīng)速率；例如，在大多數(shù)情況下，可以大于95%的收率在約3至約4h內(nèi)獲得具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。當(dāng)Y為Cl時，介于約160和200r之間，并且更通常介于約170和18(TC之間的溫度通?？色@得適宜的反應(yīng)速率?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)，包括過濾、萃取、蒸發(fā)和結(jié)晶，來分離具有式l結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。例如，可使用相對于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，約2至8重量份的水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，以溶解存在于反應(yīng)介質(zhì)中的無機鹽。由于具有式1結(jié)構(gòu)的化合物在環(huán)境溫度下通常為固體，并且一般微溶于反應(yīng)溶劑中，因此它們最易于通過過濾分離，然后用水以及任選的有機溶劑諸如反應(yīng)溶劑(例如二曱苯)洗滌。如果具有式1結(jié)構(gòu)的化合物可溶解于反應(yīng)溶劑中，則它們可最便利地通過用水稀釋反應(yīng)介質(zhì)以溶解無機鹽，然后分離有機相，接著任選用水洗滌以除去殘余量鹽和/或金屬氰化物，然后通過減壓下蒸餾或蒸發(fā)除去溶劑來分離。在某些情況下，在分離具有式1結(jié)構(gòu)的化合物之前，加入水溶性銅螯合劑諸如2，2'-疏代雙乙醇以使銅的除去最佳化是有利的。可通過從適宜有機溶劑中重結(jié)晶來進一步純化具有式1結(jié)構(gòu)的化合物。適宜溶劑的實例包括醇諸如曱醇。方案1的方法示例于下文實施例2至5中。本發(fā)明方法的特征在于提供了一種有效的方法，通常以高收率(>95%),同時使用廉價的試劑，在3至6h內(nèi)制得具有式1結(jié)構(gòu)的3-取代-2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物。尤其重要的是，可使用本發(fā)明的方法，以非常高的收率和極好的純度來提供具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，即使這些化合物以及具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物包含可潛在參與副反應(yīng)的氨基取代基，并且在某些情況下包含可潛在參與副反應(yīng)的酰胺取代基。如方案2所示，可通過使用多種文獻中已知的試劑，包括溴、氯、磺酰氯、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)以及卣化試劑諸如包含過氣化氫和卣化氬的混合物，卣化具有式7結(jié)構(gòu)的化合物，來制備具有式2結(jié)構(gòu)的起始化合物。描述這些方法的最主要參考文獻可見于PCT專利/〉布WO1998A16503(方案4和實施例132)、W02006/068669(方案11)、W02003/015519(方案4和實施例1，步驟A)以及W02006/062978(方案15;實施例4,步驟B,和實施例5，步驟B)。如方案3中所示，還可通過在羧酸的存在下，使具有式8結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐接觸具有式9結(jié)構(gòu)的烷基胺，來制備具有式2a(式2，其中R'為NHR3)結(jié)構(gòu)的化合物。方案2方案3由于胺諸如具有式9結(jié)構(gòu)的化合物為堿性，因此在沒有羧酸的情況下，具有式8和式9結(jié)構(gòu)的化合物的混合物將為堿性(例如有效pH>7)。羧酸可用作緩沖劑，以降低反應(yīng)混合物的有效pH。由于對至少一個羧酸基團的唯一要求是賦予酸性，因此可使用多種羧酸。羧酸分子上可存在其它官能團，并且可存在一個以上的羧酸基團。羧酸通常具有約2至約5范圍內(nèi)的有效pL。羧酸包括例如甲酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、鄰苯二曱酸、、馬來酸、酒石酸和檸檬酸。由于成本原因，優(yōu)選廉價的羧酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸。尤其優(yōu)選可低價以其無水形式商購獲得的乙酸(被稱為"冰醋酸")。羧酸與具有式9結(jié)構(gòu)的堿性胺混合形成羧酸的胺鹽。該胺鹽可在加入具有式8結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐化合物之前預(yù)形成，或者通過將具有式9結(jié)構(gòu)的胺計量加入到具有式8結(jié)構(gòu)的化合物與羧酸的混合物中來就地生成所述胺鹽。對任一種加入模式而言，一般最好在反應(yīng)期間，將混合物的有效pH保持在介于約3和約7之間。由于混合物的有效pH由羧酸與具有式9結(jié)構(gòu)的胺組合的緩沖效應(yīng)產(chǎn)生，因此可通過調(diào)節(jié)羧酸與具有式9結(jié)構(gòu)的胺的摩爾比，根據(jù)羧酸的有效PL,來調(diào)節(jié)有效pH。具有式9結(jié)構(gòu)的胺與羧酸的摩爾比通常在約0.8至約3的范圍內(nèi)。更具體地講，當(dāng)混合模式涉及將具有式9結(jié)構(gòu)的胺計量加入到具有式8結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐化合物與羧酸的混合物中時，具有式9結(jié)構(gòu)的胺與羧酸的摩爾比優(yōu)選為約0.95至約3。當(dāng)混合模式涉及在加入具有式8結(jié)構(gòu)的貧紅酸酐化合物之前形成胺鹽時，具有式9結(jié)構(gòu)的胺與羧酸的摩爾比優(yōu)選為約0.8至約1.05;只要使用幾乎等摩爾比率(例如約0.95至約1.05)的具有式9結(jié)構(gòu)的胺與羧酸，則相對于具有式8結(jié)構(gòu)的化合物，由此形成的胺鹽通常以約1.1至約5摩爾當(dāng)量比率使用。為使轉(zhuǎn)化最佳化，具有式9結(jié)構(gòu)的胺與具有式8結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐化合物的摩爾比應(yīng)至少為1，然而由于效率原因以及經(jīng)濟原因，無論組分如何混合，所述摩爾比優(yōu)選為約1.1至約1.5。具有式9結(jié)構(gòu)的胺相對于具有式8結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾量可以顯著大于1.5，尤其是在幾乎以等摩爾比率(例如約0.95至約1.05)使用胺與酸時。當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)基本上無水時，可獲得最高的成品收率和純度。因此所述反應(yīng)介質(zhì)通常由具有式8和式9結(jié)構(gòu)的基本上無水的化合物以及羧酸構(gòu)成。所述反應(yīng)介質(zhì)和形成物質(zhì)優(yōu)選包含約5%或更低，更優(yōu)選約1%或更低，并且最優(yōu)選約0.1%或更低的水(按重量計)。如果所述羧酸為乙酸，則其優(yōu)選為冰醋酸形式。方案3中的反應(yīng)通常在液相中進行。在許多情況下，除了具有式2a、8和9結(jié)構(gòu)的化合物以及羧酸以外，所述反應(yīng)可在無溶劑情況下進行。但是優(yōu)選的方法涉及使用可懸浮并且至少部分溶解所述反應(yīng)物的溶劑。優(yōu)選的溶劑是不與反應(yīng)組分反應(yīng)并且具有約5或更大介電常數(shù)的那些，諸如烷基腈、酯、醚或酮。所述溶劑優(yōu)選應(yīng)基本上無水，以有利于獲得基本上無水的反應(yīng)介質(zhì)。由于效率原因和經(jīng)濟原因，溶劑與具有式8結(jié)構(gòu)的化合物的重量比率通常為約1至約20，并且優(yōu)選為約5。二氧化碳作為方案3反應(yīng)的副產(chǎn)物而形成。大部分形成的二氧化碳作為氣體從反應(yīng)介質(zhì)中釋放出。優(yōu)選以有利于控制二氧化碳釋放出的此類速率和溫度來將具有式8結(jié)構(gòu)的化合物加入到含具有式9結(jié)構(gòu)的胺的反應(yīng)介質(zhì)中，或?qū)⒕哂惺?結(jié)構(gòu)的胺加入到含具有式8結(jié)構(gòu)的化合物的反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)介質(zhì)的溫度通常介于約5和75。C之間，更通常介于約35和55r之間。可通過本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)，包括pH調(diào)節(jié)、萃取、蒸發(fā)、結(jié)晶和層析，來分離具有式2a結(jié)構(gòu)的化合物。例如，可用相對于具有式8結(jié)構(gòu)的起始化合物，約3至15重量份的水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，可任選用酸或堿調(diào)節(jié)pH以使酸性或堿性雜質(zhì)的去除最佳化，可任選分離出水相，并且通過減壓下蒸餾或蒸發(fā)除去大部分有機溶劑。由于具有式2a結(jié)構(gòu)的化合物通常在環(huán)境溫度下為結(jié)晶固體，因此它們一般最易于通過過濾來分離，任選接著用水洗滌，然后干燥。如方案4所示，具有式8結(jié)構(gòu)的靛紅酸酐可由具有式2b(式2，其中R'為0R4并且W為H)結(jié)構(gòu)的鄰氨基苯甲酸經(jīng)由環(huán)化反應(yīng)制得，所述環(huán)化反應(yīng)涉及在適宜的溶劑諸如甲苯或四氫呋喃中，用光氣或光氣等同物諸如三光氣或氯甲酸烷基酯(例如氯曱酸曱酯)來處理鄰氨基苯曱酸。所述方法描述于PCT公布WO2006/068669中，包括與方案4相關(guān)的具體實例。其它參考文獻參見Coppola的"Synthesis"(1980,505)和Fabis等人的"Tetrahedron"(1998，10789)。方案4光氣或氯甲酸烷基酯方案2和3只是示出了制備具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的兩種方法。在本發(fā)明的另一種方法中，如方案5所示，可通過將含溴氣體導(dǎo)入到含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體中來制備具有式2(其中R'為NHR3，并且Y為Br)結(jié)構(gòu)的化合物。在方案5方法中，含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體為液相，其中具有式4結(jié)構(gòu)的化合物懸浮、部分溶解或完全溶解，但是優(yōu)選至少部分溶解。所述液相可包含基本上無水的有機溶劑，或有機溶劑的含水混合物。所述溶劑在反應(yīng)可加熱達到的溫度(例如約9(TC)下應(yīng)不與溴反應(yīng)。適于形成所述液體的有機溶劑包括例如脂族羧酸諸如乙酸、丙酸和丁酸，以及酰胺諸如N，N-二曱基甲酰胺和N,N-二曱基乙酰胺，以及它們的混合物。優(yōu)選可以低價商購獲得的乙酸。無水形式的乙酸(被稱為"冰醋酸")或乙酸含水混合物均可用于本發(fā)明方法中。相對于具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的重量，所述溶劑的總體積通常介于約2mL/g和約10mL/g之間，并且優(yōu)選介于約6mL/g和10mL/g之間。如果所述液相包含水，則相對于具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的重量，水的體積優(yōu)選介于約1.5mL/g和約2mL/g之間。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R'為NHR,,并且Y為Br由于方案5的方法產(chǎn)生了氫溴酸，因此反應(yīng)優(yōu)選在能夠與氫溴酸結(jié)合的石威的存在下進行。雖然具有式2結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物在不存在堿的情況下形成，但是在某些情況下，反應(yīng)混合物中高濃度的氫溴酸會抑制溴化作用，并且導(dǎo)致收率降低。有多種堿適用于減少反應(yīng)混合物中存在的氫溴酸，包括堿金屬的氫氡化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氬鈉、碳酸氫鉀)，有機堿(例如三乙胺、叔丁胺)，以及羧酸的堿金屬鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉和丙酸鉀)。在本發(fā)明的方法中，所述堿優(yōu)選包括一種或多種化合物，所述化合物選自堿金屬氬氧化物和羧酸的堿金屬鹽。所述堿最優(yōu)選包括氪氧化鈉或乙酸鈉。堿與具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比通常為約1至約1.2，并且優(yōu)選為約1.1至約1.15。所述堿可以無水形式或作為含水混合物加入。例如，在本發(fā)明的方法中，如果使用氬氧化鈉，則它通常作為水溶液(例如3M)加入到反應(yīng)混合物中。如果使用堿的含水混合物，則加入到反應(yīng)混合物中的水總量通常在上逸范圍內(nèi)，所述水包括隨著堿加入的水，加上反應(yīng)期間任何其它時刻加入的水(例如含水有機溶劑中的水)。使用氣態(tài)溴來實施方案5的方法。術(shù)語氣態(tài)溴是指可被當(dāng)作氣體處理的溴的氣體、蒸汽或薄霧。液態(tài)溴可被最便利地用作產(chǎn)生氣態(tài)溴的來源，然而也可使用氣態(tài)溴的任何其它來源。優(yōu)選液態(tài)溴(作為氣態(tài)溴的來源)，因為它易于以較低成本獲得，并且因為它具有較高的蒸汽壓，從而可4吏氣體易于從液體中蒸發(fā)出來。在方案5的方法中，液態(tài)溴通常處于環(huán)境溫度；然而如果需要，可將它加熱，因為液態(tài)的蒸汽壓隨著溫度的上升而增加。在任一種情況下，最好將氣態(tài)溴導(dǎo)入到反應(yīng)混合物表面下方，以確保具有式4結(jié)構(gòu)的化合物高度轉(zhuǎn)化成具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，并且確保溴損失最小化。如果使用液態(tài)溴來提供氣態(tài)溴，則可通過將包含反應(yīng)混合物的容器連接到另一個包含液態(tài)溴的容器中，然后將惰性氣體(例如氮氣)通入到液態(tài)溴表面下方，并且使氮氣中夾帶的溴蒸汽能夠逸出包含液態(tài)溴的容器，并且進入到包含反應(yīng)混合物的容器中，最優(yōu)選進入到反應(yīng)混合物表面下方，來將氣態(tài)溴加入到反應(yīng)混合物中。包含反應(yīng)混合物以及包含液態(tài)溴的容器和連接這些容器的設(shè)備(例如浸料管)應(yīng)由與溴和溴化物相容的材料(例如玻璃、Teflon以及耐腐蝕性金屬合金諸如Hastelloy)制成。為使具有式2結(jié)構(gòu)的化合物收率最佳化，溴與具有式4結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比通常為約0.95至約1.1;并且惰性氣體中溴的濃度通常在約0.005至約0.02摩爾每升惰性氣體的范圍內(nèi)。在方案5的方法中，已發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的混合順序包括使具有式4結(jié)構(gòu)的化合物與一種或多種溶劑混合，然后加入氣態(tài)溴。如果使用堿，則通常首先使具有式4結(jié)構(gòu)的化合物與一種或多種溶劑混合，然后加入堿，接著加入氣態(tài)溴。通常在介于約25和9(TC之間，并且更通常介于約45和6(TC之間，實施方案5的方法。為使反應(yīng)達到此溫度范圍，通常在約環(huán)境溫度(例如約15至40。C)下混合組分，然后將反應(yīng)混合物的溫度升至約45和60。C之間。更優(yōu)選地，使含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體與堿混合，將溫度升至約45和6(TC之間，然后加入氣態(tài)溴。反應(yīng)時間通常不超過約2至3h，但是可根據(jù)條件，例如淡加入到反應(yīng)混合物中的速度以及反應(yīng)溫度而變化。可通過本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)，包括過濾、萃取、蒸發(fā)和結(jié)晶，來分離具有式2結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。此外，可在分離具有式2結(jié)構(gòu)的化合物之前，通過加入堿來調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH以除去氫溴酸副產(chǎn)物。例如，相對于具有式4結(jié)構(gòu)的起始化合物，加入約3至15重量份6M氫氧化鈉水i^液通常足以完全中和反應(yīng)混合物中的氫溴酸。由于具有式2結(jié)構(gòu)的化合物通常為結(jié)晶固體，因此它們一般最易于通過過濾來分離，任選接著用水和有機溶劑諸如乙醇或甲醇洗滌，然后干燥。在本發(fā)明的另一方面，由方案1的方法制得的具有式1結(jié)構(gòu)的化合物可用于中間體，制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。如例如PCT專利公布W02003/015518和WO2006/055922中所述，具有式5結(jié)構(gòu)的化合物可用作殺蟲劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>W為H、C,-G烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或甲基環(huán)丙基；Z為CR"或N;R"為C1、Br、CF3、0CF2H或0CH2CF3;R"為F、Cl或Br;R"為H、F或C1;并且R"為H、F、Cl或Br。有多種途徑能夠由具有式1結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。如方案6所述，一種此類方法涉及使具有式la(式1，其中R'為OR4并且W為H)結(jié)構(gòu)的化合物與具有式10結(jié)構(gòu)的吡唑-5-甲酸偶聯(lián)，獲得具有式11結(jié)構(gòu)的氰基苯并嗜嗪酮。氰基苯并哺，秦酮與具有式9結(jié)構(gòu)的胺的后續(xù)反應(yīng)獲得具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。第一步的條件涉及在^又胺諸如三乙基胺或吡啶的存在下，將甲磺酰氯按序加入到具有式10結(jié)構(gòu)的吡唑中，接著加入具有式la結(jié)構(gòu)的化合物，然后第二次加入叔胺和曱磺酰氯。所述反應(yīng)可以在室溫至溶劑回流溫度的最佳溫度下，在純態(tài)或在多種適宜溶劑中進行，所述溶劑包括四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿?；瘜W(xué)文獻中詳細記錄了第二步，苯并哺喚酮與胺反應(yīng)生成鄰氨基苯甲酰胺。苯并"惡。秦酮化學(xué)性質(zhì)的綜述參見Jakobsen等人的"BiorganicandMedicinalChemistry"(2000，8，2095-2103頁)以及其中引用的參考文獻，以及G.M.Coppola的"J,HeterocyclicChemistry"(1999，36，563-588)。還可參見PCT專利公布WO2004/067528,其提出了示于方案6中的通法，包括與方案6相關(guān)的實驗實施例。方案6S具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的另一種制備方法示于方案7中。在該方法中，根據(jù)PCT專利公布W02006/062978中提出的一般方法，通過混合具有式lb(式1，其中R'為NHR3)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式10結(jié)構(gòu)的吡唑和磺酰氯，制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物，所述文獻全文以引用方式并入本文中。方隸7如W02006/062978中所述，有多種反應(yīng)條件可用于此方法中。通常在溶劑和堿的存在下，將磺酰氯加入到具有式lb和10結(jié)構(gòu)的化合物的混合物中。磺酰氯一般具有式RS(0)2C1結(jié)構(gòu)，其中R為基于碳的基團。對于該方法，R通常為C,-C4烷基、C-C2卣代烷基、或任選被1至3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自由素、C「"烷基和硝基?？缮藤彨@得的磺酰氯包括曱磺酰氯(R為CH3)、丙磺酰氯(RA(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R為笨基)和對曱苯磺酰氯(R為4-曱基苯基)。甲磺酰氯因其成本^f氐、易于加入和/或浪費少而值得關(guān)注。完全轉(zhuǎn)化在化學(xué)計量上需要至少一摩爾當(dāng)量的磺酰氯每摩爾具有式10結(jié)構(gòu)的化合物。磺酰氯與具有式10結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比通常不超過約2.5，更通常不超過約1.4。當(dāng)具有式lb、10結(jié)構(gòu)的起始化合物和磺酰氯在其中每一種均至少部分可溶的混合液相中彼此接觸時，形成具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。尤其是當(dāng)具有式lb和10結(jié)構(gòu)的起始化合物在正常環(huán)境溫度下通常為固體時，使用其中起始化合物具有顯著溶解度的溶劑可最圓滿地實施所述方法。因此，所述方法通常在包含溶劑的液相中實施。在某些情況下，具有式10結(jié)構(gòu)的羧酸可僅具有微弱的溶解度，但是其與所加入堿所形成的鹽在所述溶劑中可具有更大的溶解度。適用于此方法的溶劑包括腈，諸如乙腈和丙腈；酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，諸如丙酮、曱基乙基酮(MEK)和曱基丁基酮；卣代烷，諸如二氯曱烷和三氯曱烷；醚，諸如乙醚、曱基^又丁基醚、四氬呋喃(THF)和對二氧雜環(huán)己烷；芳族烴，諸如苯、曱苯、氯苯和二氯苯；叔胺，諸如三烷基胺、二烷基苯胺以及任選取代的吡咬；以及上述物質(zhì)的混合物。值得關(guān)注的溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯曱烷、曱基叔丁基醚、THF、對二氧雜環(huán)己烷、曱苯和氯笨。尤其值得關(guān)注的溶劑是乙腈，因為其通?？梢詢?yōu)異的收率和/或純度獲得產(chǎn)物。由于本發(fā)明方法中的反應(yīng)生成氯化氫作為副產(chǎn)物，其將另外結(jié)合具有式lb、5和10結(jié)構(gòu)的化合物上的堿性中心，因此在至少一種加入的堿的存在下可最圓滿地實施所述方法。所述堿還有利于羧酸與磺酰氯化合物以及鄰氨基笨曱酰胺的構(gòu)建性(constructive)相互作用。加入的》成與具有式10結(jié)構(gòu)的羧酸的反應(yīng)形成鹽，所述鹽在反應(yīng)介質(zhì)中具有比羧酸更大的溶解度。雖然可在磺酰氯加入的同時、交替或甚至之后加入所述堿，然而通常在-黃酰氯加入之前加入所述堿。一些溶劑諸如:k胺也可用作堿，并且當(dāng)這些被用作溶劑時，它們在化學(xué)計量上大大過量于作為堿時的化學(xué)計量。當(dāng)所述堿不用作溶劑時，堿與磺酰氯的標稱摩爾比通常為約2.0至2.2，并且優(yōu)選為約2.1至2.2。優(yōu)選的堿是叔胺，包括取代的吡啶。更優(yōu)選的堿包括2-甲基吡啶、3-曱基吡啶、2，6-二甲基吡啶和吡啶。尤其值得關(guān)注的堿是3-甲基吡啶，因為其與具有式10結(jié)構(gòu)的羧酸形成的鹽通常可高度溶解于溶劑諸如乙腈中?？墒褂枚喾N本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，包括結(jié)晶、過濾和萃取，來分離具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。如W02006/062978中所公開，在某些情況下，在方案7的偶聯(lián)反應(yīng)條件下，具有式5結(jié)構(gòu)的化合物可部分環(huán)化形成具有式12結(jié)構(gòu)的亞氨基苯并"惡嗪衍生物，如下文方案8所示。方案8酸水溶液或水,并且加熱如WO2006/062978中所述，在這些情況下，通常在分離前將具有式12結(jié)構(gòu)的亞氨基苯并嘌喚化合物轉(zhuǎn)化回具有式5結(jié)構(gòu)的酰胺是有利的。通過用酸的水溶液(例如鹽酸水溶液)處理反應(yīng)混合物；或通過分離具有式12和式5結(jié)構(gòu)化合物的混合物，然后任選在適宜有機溶劑(例如乙腈)的存在下，用酸的水溶液處理所述混合物，來完成此轉(zhuǎn)化。W02006/062978乂〉開了與方案7方法相關(guān)的具體實例，包括示出了在分離具有式5結(jié)構(gòu)的化合物之前用酸的水溶液處理反應(yīng)混合物的實例。下文實施例6也示出了方案7的方法，包括在分離具有式5結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物之前用水和鹽酸處理反應(yīng)混合物。作為另外一種選擇，可在分離之前通過使反應(yīng)混合物與水接觸并且加熱，來將具有式12結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化回具有式5結(jié)構(gòu)的化合物。通常通過相對于具有式1結(jié)構(gòu)的起始化合物的重量，加入約2至6重量份水，然后在約45和65X:之間加熱，來實現(xiàn)具有式12結(jié)構(gòu)的化合物向具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化。通常在lh或更短的時間內(nèi)，完成具有式12結(jié)構(gòu)的化合物向具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化。下文對照實施例1示出了方案7的方法，包括在分離具有式5結(jié)構(gòu)的化合物之前用水處理反應(yīng)混合物并且加熱?？扇缦轮频镁哂惺?0結(jié)構(gòu)的吡唑-5-甲酸化合物通過用鹵化試劑處理5-氧代-3-吡唑烷曱酸酯，獲得3-囟代-4,5-二氫-lH-吡唑-5-甲酸酯，其隨后用氧化劑處理獲得具有式10結(jié)構(gòu)的酸的酯。然后將酯轉(zhuǎn)化成酸(即式10)?？墒褂玫呢栈噭┌ɡ缛堆趸住⑷栈?、五鹵化磷、亞硫酰氯、二卣代三烷基正膦(dihalotrialkylphosphoranes)、二卣代二苯基正膦(dihalodiphenylphosphoranes)、草酖氯和光氣。氧化劑可以是例如過氧化氫、有機過氧化物、過石克酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、過一疏酸氬鉀(例如Oxone)或高錳酸鉀。卣化和氧化方法的描述以及制備起始原料5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯的方法參見PCT公布W02003/016283、W02004/087689和W02004/011453。為將酯轉(zhuǎn)化成羧酸，可使用化學(xué)文獻中報導(dǎo)的多種方法，包括在無水條件下親核裂解或涉及使用酸或堿的水解(方法綜述參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',第2版，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991,第224-269頁)。優(yōu)選堿催化的水解方法，來由相應(yīng)的酯制備具有式10結(jié)構(gòu)的羧酸。適宜的堿包括堿金屬(諸如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如，可將酯溶解于水和醇諸如曱醇的混合物中。在用氫氧化鈉或氬氧化鉀處理時，使酯皂化獲得羧酸的鈉鹽或鉀鹽。用強酸諸如鹽酸或疏酸酸化可獲得羧酸。PCT公布WO2003/016283提供了相關(guān)的實驗實施例，示出了用于將酯轉(zhuǎn)化成酸的堿催化的水解方法。作為另外一種選擇，可由4,5-二氫-5-羥基-lH-吡唑-5-曱酸酯經(jīng)由酸催化脫水反應(yīng)得到酯，然后將其轉(zhuǎn)化成具有式10結(jié)構(gòu)的酸，來制備具有式10結(jié)構(gòu)的吡唑-5-甲酸化合物。典型的反應(yīng)條件涉及在介于0和100'C之間的溫度下，在有機溶劑諸如乙酸中，用酸諸如疏酸處理4，5-二氫-5-羥基-lH-吡唑-5-甲酸酯。所述方法描述于PCT公布WO2003/016282中?？墒褂蒙鲜龇椒ㄍ瓿甚ハ蛩岬霓D(zhuǎn)化。同樣，WO2003/016282提供了用于將酯轉(zhuǎn)化成酸的相關(guān)實驗實施例。如下文方案9所示，還可由具有式lc(式1，其中W為0114并且114為H或d-Q烷基)結(jié)構(gòu)的鄰氨基苯曱酸或酯衍生物，制備具有式lb結(jié)構(gòu)的鄰氨基苯曱酰胺。由羧酸形成酰胺通常涉及加入偶聯(lián)劑(例如四氯化硅，或作為另外一種選擇，通常在1-羥基苯并三唑存在下的二環(huán)己基碳二亞胺或l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)。由鄰氨基苯甲酸化合物制備鄰氨基苯曱酰胺化合物，被公開于M.J.Kornet的"JournalofHeterocyclicChemistry"(1992,29(1)，103-5);PCT公布WO2001/66519-A2;T.Asano等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2004，14(9),2299-2302);H.L.Birch等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2005，15(23),5335-5339);以及D.Kim等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2005,15(8)，2129-2134)中。T.Asano等人還凈艮導(dǎo)了通過N-保護的笨胺中間體或通過4H-3，l-苯并嗜嗪-2，4(lH)-二酮(靛紅酸酐)中間體，由鄰氨基苯曱酸來制備鄰氨基苯曱酰胺。由酯形成酰胺，通常涉及在極性溶劑諸如乙二醇中，加熱所述酯與適當(dāng)?shù)陌贰？捎糜趯⑧彴被繒跛狨セ衔镛D(zhuǎn)化成鄰氨基苯曱酰胺化合物的方法描述于PCT公布2006/062978中。E.B.Skibo等人在"JournalofMedicinalChemistry"(2002,45(25)，5543-5555)中也公開了使用氰化鈉催化劑，由相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸酯和胺制備鄰氨基苯甲酰胺。方案6和7中的方法僅例證了用于將具有式1結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化成具有式5結(jié)構(gòu)的羧酰胺化合物的眾多方法中的兩個。有多種本領(lǐng)域已知的方法，用于由羧酸和胺制備羧酰胺。綜述參見M.North的"ContemporaryOrg.Synth."(1995，2，269-287)。如PCT專利公布WO2003/15518中一般公開的，具體的方法包括，在脫水偶聯(lián)劑諸如i，r-羰基二咪唑、雙(2-氧4、-3-嚅唑烷基)次膦酰氯或苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)轔六氟磷酸鹽的存在下，或在聚合物結(jié)合的類似試劑諸如聚合物結(jié)合的二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，通常在惰性溶劑諸如二氯曱烷或N，N-二甲基曱酰胺中，使具有式lb結(jié)構(gòu)的化合物接觸具有式10結(jié)構(gòu)的化合物。W02003/15518中還/〉開了具有式10結(jié)構(gòu)化合物的?；认鄳?yīng)物的制備方法，i者如通過在催化量的N，N-二甲基曱酰胺的存在下，接觸亞疏酰氯或草酰氯，然后在酸清除劑諸如堿性胺(例如三乙基胺、N，N-二異丙基乙胺、方案9吡啶以及聚合物承載的類似物)或氬氧化物或碳酸鹽(例如NaOH、K0H、Na2C03、K2C03)的存在下，通常在惰性溶劑諸如四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚或二氯曱烷中，使衍生的?；冉佑|具有式lb結(jié)構(gòu)的化合物。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，包括結(jié)晶、過濾和萃取，從反應(yīng)混合物中分離具有式5結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物化合物。無需進一步說明，應(yīng)相信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用以上所述內(nèi)容可將本發(fā)明利用至最大限度。因此以下實施例應(yīng)理解為僅是舉例說明，而不以任何方式限制本發(fā)明的公開內(nèi)容。以下實施例示出了合成方法，并且每個實施例中的原料不必須經(jīng)由其方法描述于其它實施例中的特定制備途徑制得。以距四曱基硅烷的低場ppm數(shù)為單位記錄'HNMR光譜；s為單峰，d為雙峰，m為多重峰，brs為寬的單峰，而brd是指寬的雙峰。實施例12-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(具有式2結(jié)構(gòu)的化合物)的制備方法向配備機械攪拌器、熱電偶、冷凝器和Teflon氟聚合物導(dǎo)管(1/16"(0.16cm)內(nèi)徑xl/8"(0.32cm)外徑)(安置以使得導(dǎo)管的末端浸沒在反應(yīng)混合物表面以下)的lOOOmL燒瓶中，加入乙酸(226mL)。在15分鐘內(nèi)，加入氫氧化鈉水溶液(50%,25g)在水(85g)中的溶液，然后加入2-氨基-N，3-二曱基苯甲酰胺(50g，0.305mol)(制備方法參見PCT公布W02006/062978)，將混合物加熱至55°C。向一個頸配備有Teflon導(dǎo)管的200mL兩頸燒瓶中，加入液溴(50.lg),然后將另一頸與所述lOOOmL燒瓶內(nèi)的Teflon導(dǎo)管連接。以約0.012m3(0.4cuft)每小時的速率，將氮氣通過Teflon導(dǎo)管在液溴表面下通氣2.5h，此期間所有的液溴蒸發(fā)并且夾帶于氮氣中的溴蒸汽逸出200mL兩頸燒瓶，并且通過Teflon導(dǎo)管進入到lOOOmL燒瓶內(nèi)的反應(yīng)混合物中。在溴蒸汽加入期間，將反應(yīng)溫度保持在約55°C，其后保持30分鐘，然后冷卻至45'C，并且攪拌過夜。將氫氧化鈉水溶液(50%，52g)在水(88mL)中的溶液以0.8mL/min的速率加入到反應(yīng)混合物中。在已經(jīng)加入了約10%總體積的氫氧化鈉溶液后，停止加入，并且在451C下將反應(yīng)混合物攪拌lh。lh后，以0.8mL/min的速率加入剩余的氬氧化鈉溶液。在加入完成后，將反應(yīng)混合物在45匸下?lián)璋?0分鐘，然后冷卻至iox:，并且攪拌lh。將混合物過濾，并且用曱醇(130mL)和水(260mL)洗滌所收集的固體，然后在真空烘箱中，于45。C下干燥至恒重，獲得固體狀標題化合物(67g，HPLC測定純度為99.4面積％,89.7%收率)，其在133-135。C熔化。'HNMR(DMSO—d6)S8.30(m，1H),7.49(d,1H)，7.22(d，1H)，6.35(brs，2H)，2.70(d，3H)，2.06(s，3H)。實施例22-氨基-5-氰基-N,3-二曱基苯曱酰胺(具有式1結(jié)構(gòu)的化合物)的制備方_^_向配備機械攪拌器、熱電偶、冷凝器和氬氧化鈉/次氯酸鈉滌氣器的500mL四頸燒瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(由實施例1中的方法制得)(99.1%純度，24.lg，0.lOmol)和二曱苯(100g)，同時通過連接冷凝器的氣體入口管，維持氬氣氛。將混合物在室溫下攪拌，并且加入粉4&的氰化鈉(在即將使用前粉化)(6.2g，0.121mol，假定95%純度)、碘化銅(I)(2.9g,0.015mol)和N，N'-二曱基乙二胺(7.6g,0.085mol)。再持續(xù)攪拌15至20分鐘，同時用氬氣吹掃混合物，此后將混合物保持在氬氣氛下。將混合物加熱回流(約140'C)，同時通過滌氣器排放。4.5h后，將混合物冷卻至25C經(jīng)由5分鐘加入水(100mL),并且再持續(xù)攪拌30分鐘。將混合物過濾，并且用水(2x50mL)和二曱苯(50mL)洗滌所收集的固體，然后在真空烘箱中，于551:下干燥至恒重，獲得灰白色固體狀標題化合物(18.2g),其在203-204°C熔化。'H臓(DMSO-cUS8.44(brd,1H)，7.82(brs，1H)，7.44(brs，1H)，7.17(brs,2H)，2.73(d，3H)，2.10(s，3H)。實施例32-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第二種制備方法_向配備機械攪拌器、熱電偶和冷凝器的lOOmL三頸燒瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(由實施例1中的方法制得)(99.1%純度，5.0g,0.02mol)和氯苯(20g)，同時通過連接冷凝器的氣體入口管，維持氮氣流。將混合物在室溫下攪拌，并且加入粉化的氰化鈉(在即將使用前粉化)(1.25g,0.Q24mo1，假定95%純度)、碘化銅(I)(0.57g，0.003mol)和N，N'-二曱基乙二胺(1.51g，0.017mol)。將混合物加熱回流(約130°C)4.5h，然后冷卻至25°C,并且經(jīng)由5分鐘加入水(20mL),并且將所得混合物攪拌30分鐘。將混合物過濾，并且用水(2xi0mL)和氯苯(lOmL)洗滌所收集的固體，然后在真空烘箱中，于5(TC下干燥至恒重，獲得灰白色固體狀標題化合物U.6g)，其在202-203'C熔化。腿(DMSO-(U58.44(brd,1H)，7,82(brs，1H)，7.44(brs,1H),7.17(brs,2H)，2.73(d,3H),2.10(s，3H)。實施例42-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺的第三種制備方法_向配備機械攪拌器、熱電偶和冷凝器的lOOmL三頸燒弁瓦中，加入2-氨基-5-溴-N,3-二曱基苯甲酰胺(由實施例1中的方法制得)(99.1%純度，5.&g，0.02mol)和1，3，5-三曱基苯(20g),同時通過連接冷凝器的氣體入口管，維持氮氣流。將混合物在室溫下攪拌，并且加入粉化的氰化鈉(在即將使用前粉化)(1.25g，0.024mol，假定95%純度)、碘化銅(I)(0.57g，0.003mol)和N，N'-二曱基乙二胺U.51g，0.017mol)。將反應(yīng)混合物在約138和140'C之間加熱3h，然后加熱回流(約155'C),接著冷卻至23°C,并且經(jīng)由5分鐘加入水(20mL)。將混合物攪拌30分鐘，然后過濾。用水(2xl0mL)、氯苯(10mL)洗滌所收集的固體，然后在真空烘箱中，于50'C下干燥至恒重，獲得灰白色固體狀標題化合物(3.3g),其在202-203t:熔化。'H麗R(DMSO-d6)S8.44(brd,1H)，7.82(brs,1H)，7.44(brs，1H)，7.17(brs，2H)，2.73(d，3H)，2.10(s,3H)。實施例52-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第四種制備方法_向配備機械攪拌器、熱電偶和冷凝器的100mL三頸燒瓶中，加入2-氨基-5-氯-N，3-二曱基苯曱酰胺(制備方法參見PCT公布WO2006/062978)(4.0g,0.02mol)和1-曱基萘(20g),同時通過連接冷凝器的氣體入口管，維持氫氣流。將混合物在室溫下攪拌，并且加入粉化的氰化鈉(在即將使用前粉化)(1.25g，0.Q24mo1，假定95%純度)、碘化銅(I)(1.15g,0.006mol)和N，N'-二曱基乙二胺(1.51g，0.017mol)。將反應(yīng)混合物在約1S0。C下加熱6h。反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，2-氨基-5-氯-N，3-二曱基苯曱酰胺的轉(zhuǎn)化率為約95%,同時2-氨基-5-氰基-N,3-二曱基苯曱酰胺為主要的產(chǎn)物。實施例63-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-曱基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-曱酰胺(具有式5結(jié)構(gòu)的化合物)的制備方法_向3_溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-曱酸(制備方法參見PCT專利7>布W02003/015519)(97.6%純度，3.10g,0.Olmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺(即按照實施例2中的方法制得)(2.00g,0.Olmol)在乙腈(MmL)內(nèi)的溶液中，加入3-甲基吡^定(2.MmL，0.03mol)。將混合物冷卻至-5和-l(TC之間，然后滴加曱磺酰氯、(1.08mL，0.014mol)。使混合物在-10至-5'C下攪拌5分鐘，然后在0至5'C下攪拌3h。3h后，將水(llmL)滴加到混合物中，同時將溫度保持在0至5'C。15分鐘后，加入濃鹽酸(1.0mL),并且將混合物在0至5。C下攪拌lh。將混合物過濾，并且用乙腈-水(2:l混合物，2x2mL)和乙腈(2x2mL)洗滌所收集的固體，然后在氮氣下干燥，獲得灰白色固體狀標題化合物(4.78g,基于分析，純度為95%，校正收率為95.8%)，其在206-2G8'C熔化。HNMR(DMS0-d6)510.52(brs，1H)8.50(dd,1H)，8.36(m,1H)，8.17(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.76(d,1H),7.62(m，1H)，7.41(s,1H)，2.66(d，3H)，2.21(s，3H)。對照實施例13-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(曱基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-曱酰胺(具有式5結(jié)構(gòu)的化合物)的制備方法_向3-溴-l-(3-氯-2-吡^iO-lH-吡唑-5-甲酸(制備方法參見PCT專利公布W02003/015519)(97.4%純度，15g，0.049mol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(制備方法參見PCT專利公布W02006/62978)(10.0g,0.0525mol)在乙腈(80mL)內(nèi)的混合物中，加入3-曱基吡咬(13.9g,0.148mol)。將混合物冷卻至15至20'C，然后滴加甲磺酰氯(8.2mL，0.071mol)。lh后，將水(37.3g)滴加到反應(yīng)混合物中，同時將溫度保持在15至20°C。將混合物在45至50。C加熱30分鐘，然后在15至25。C冷卻lh。將混合物過濾，并且用乙腈-水(約5:1混合物，2x10mL)和乙腈(2xl0mL)洗滌所收集的固體，然后在氮氣下干燥，獲得灰白色固體狀標題化合物(24.Og，基于分析，純度為91.6%,校正收率為93.6%)。'H腿(薦O-山)510.53(brs,1H)8.49(dd,1H)，8.36(m,1H),8.16Ud，1H)，7.87(d，1H),7.76(d,1H),7.60(m，1H)，7.41(s，1H),2.67(d，3H)，2.21(s,3H)。表1示出了根據(jù)本發(fā)明方法制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的具體轉(zhuǎn)化。對于這些轉(zhuǎn)化，銅(I)鹽試劑和^Ht物鹽試劑為碘化銅(I)。在表1和下表中t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示異，c表示環(huán)，Me表示曱基，Et表示乙基，Pr表示丙基，而Bu表示丁基。一系列基團可類似進行簡化；例如，"c-PrCH2，，表示環(huán)丙基曱基。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage46</image>R'為NHR',Y為Br，金屬氰化物試劑為氰化鈉，X為NR"并且n為0。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>R'為NHR1,Y為Br,金屬氰化物試劑為六氰合鐵(II)酸鉀，X為NR"并且n為1。MeHMeHHHHHHHMeMeMeMeHHHHHHHMeMeEtMeHHHHHHHMeMen-PrMeHHHHHHHMeMei-PrMeHHHHHHHMeMen-BuMeHHHHHHHMeMe卜BuMeHHHHHHHMeMes-BuMeHHHHHHHMeMet-BuMeHHHHHHHMeMec一PrMeHHHHHHHMeMec-PrCHiMeHHHHHHHMeMe1-CH廣c-PrMeHHHHHHHMeMe2-CH廠c-PrMeHHHHHHHMeMe1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基MeHHHHHHHMeMel,l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基MeHHHHHHHMeMe(lS,2R)-l,l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基MeHHHHHHHMeMe(1R，2R)-1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基MeHHHHHHHMe表2示出了根據(jù)本發(fā)明方法，由具有式2結(jié)構(gòu)的化合物制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的具體轉(zhuǎn)化?？刹鹏迵?jù)例如方案7中的方法，使用磺酰氯諸如甲磺酰氯，在溶劑諸如乙腈和堿諸如3-曱基吡啶的存在下，完成具有式1結(jié)構(gòu)的化合物向具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的轉(zhuǎn)化。對于這些轉(zhuǎn)化，金屬氰4匕物試劑為氰化鈉，銅(I)鹽試劑和碘化物鹽試劑為碘化銅(I)，并且式3為N，N'-二曱基乙二胺(即n為0，X為NR13,R'、R7、R1。、R11和R12為氬，并且R5和IT為曱基)。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>R'為Me,Y為Br,R"為H并且Z為N.E！n-PrCIFi-PrCIFn-BuCIFi一BuCIFs-BuCIFt-BuCIFc一PrCIFc-PrCH,CIFl-CH廣c-PrCIF2-CH廣c-PrCIF1，r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIFi，r-聯(lián)環(huán)丙烷-i-基CIF(lS,2R)-l,l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIFHCICIMeCICIEtCICIn-PrCICIi一PrCICIn-BuCICIi-BuCICIs_BuCICIt-BuCICIc一PrCICIc-PrCH2CICI卜CH「c-PrCICI2-CH:3-c-PrCICIl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CICIi，r-聯(lián)環(huán)丙烷-i-基CICI(1R，2R)-1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CICIHCIBrMeCIBrEtCIBrn-PrCIBri-PrCIBrn—BuCIBrW為Cl,Y為Br,R"為H并且Z為N.1，1，(IS,2R)-1,n-PrCIFi-PrCIFn-BuCIF卜BuCIFs-BuCIFt-BuCIFc-PrCIFc-PrCH'CIFl-CH廠c-PrCIF2-CH「c-PrCIF-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIF-聯(lián)環(huán)丙烷-卜基CIFl,l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIFHCICIMeCICIEtCICIn-PrCICIi-PrCICIn-BuCICIi-BuCICIs-BuCICIt-Bu.CICIc-PrCICIc-PrCH2CICI1-CH，-c-PrCICI2-CH,-c-PrCICI-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CICI-聯(lián)環(huán)丙烷-1-基CICI-1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CICIHCIBrMeCIBrEtCIBrn-PrCIBri-PrCIBrn—BuCIBr2為Me，Y為Br，R"為H并且Z為N,R2為C1，Y為Br,R"為H并且Z為N。El!i-BuCIBri-BuCIBrs-BuCIBrs-BuCIBrt-BuCIBrt-BuCIBrc-PrCIBrc-PrCIBrc-PrCH:CIBrc-PrCH2CIBrl-CH廣c-PrCIBrl-CH廣c-PrCIBr2-CH廣c-PrCIBr2-CH3-c-PrCIBrl，l'-聯(lián)環(huán)丙坑-2-基CIBr1，r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIBr1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-1-基CIBr1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-i-基CIBrHCF,FHCF]FMeCF3FMeCF3Ft-BuCF3Ft-BuCF'F1-CH廣c-PrCF3Fl-CH'-c-PrCF,F2-CH,—c-PrCF3F2-CH!-c-PrCF〗F1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF,Fl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF,F(1R,2S)--1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CFF(1R,2S)-1,r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF,FHCF!CIHCF,CIMeCF3CIMeCF,CIt-BuCF,CIt-BuCF3CIl-CH廣c-PrCF3CI1-CH「c-PrCF,CI2-CH廣c-PrCF3CI2-CH3-c-PrCF3CI1>1-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF3CI1,1'-聯(lián)環(huán)丙坑-2-基CF，CI1,1-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF3CIl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF,CIHCF,BrHCF!BrMeCF3BrMeCF,Brt—BuCF,Brt-BuCF,Brl-CH3-c-PrCF3Brl-CH3-c-PrCF3Br2-CH3-c-PrCF3Br2-CH3-c-PrCF,Br1，1-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF3Br1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF,BrHOCH2CF3FH0CH2CF,FMeOCH2CF3FMeOCH,CF!Ft—Bu0CH2CF3Ft-BuOCF1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-1-基OCH2CF3Fi，r-聯(lián)環(huán)丙烷-1-基OC跳FHOCH2CF,CIHOCH2CF3CIMe0CH2CF3CI■MeOCH2CF3CI56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>R'為Me,Y為Br,R"為H并且Z為CH。1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF3HCF,MeCF]t-BuCF3MeCF3EtCF]c-PrCF3c-PrCH2CF3-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF3Me0CH,CF3EtOCH,CF,c一PrOCH2CF3c-PrCH2OCH,CF,1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基0CH2CF,MeOCH2CF3Et0CH2CF,Me0CF2HEtOCF,Hc一Pr0CF2Hc-PrCH,OCFjH1'1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基OCF,HMe0CF2HEt0CF2HMe,Y為Br，R"為F并且Z為N。HBrMeBrt一BuBrc一PrBrc-PrCH2Bt1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基Br1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基BrHBrMeBrR2為C1，Y為Br，R"為H并且Z為CH.&F1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF,FCIHCF3CICMeCF,CICIt-BuCF,CICIMeCF,BrBrEtCF3BrBrc-PrCF3BrBrc-PrCH2CF3BrBrl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF,BrFMeOCH,CFjFFEtOCH,CF,FFc_Pr0CH,CF3CICIc-PrCH,OCH2CF3CICIl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基0CH2CF,CIBrMe0CH2CF，BrBrEt0CH2CF,BrFMeOCMFFEtOCF2HFCIc-PrOCF,HCICIc-PrCHiOCF2HCICI1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基OCF2HCIBrMeOCF!HBrBrEtOCF2HBrR'為C1，Y為Br,R"為F并且Z為N.MeOCHiCF'EtOCH:CF，c-PrOCH,CF,c-PrCH,OCH2CF3聯(lián)環(huán)丙烷-l-基OCH2CF3MeOCH2CF3EtOCH2CF3MeOCF2HEtOCF!Hc—PrOCF,Hc-PrCH,OCF2H-聯(lián)環(huán)丙烷-1-基OCF2HMeOCF2HEt0CF2H為Br,R"為CI并且Z為N.FFc一PrCF3F<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>R'為Me,y為Cl,R"為H并且Z為N。t-BuBrc-PrBrc-PrCHjBr1-CH廣c-PrBr2-CH廣c-PrBr1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基Br1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-1-基Br(1R,2S)-1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrHBrMeBrEtBrn-PrBri-PrBrn-BuBri-BuBrs_BuBrt一BuBrc_PrBrc-PrCH,Br1-CH廣c-PtBr2-CH3-c-PrBr1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基Brl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基Br(IS,2R)—1,1'—聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrHCIMeCIEtCIn-PrCIi-PrCIii-BuCIi-BuCIs-BuCIt-BuCIc-PrCIc-P線CIR'為Me，Y為Cl,R"為H并且Z為N.Ft-BuBrCIFc-PrBrCIFc-PrCHiBrCIF1-CH3-c-PrBrCIF2-CH,-c-PrBrCIF1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrCIFl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基BrCIF(1R，2R)-1，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrCIBrHCIFBrMeCIFBrEtCIFBrn—PrCIFBri-PrCIFBr--n-BuCIFBri-BuCIFBrs-BuCIFBrt-BuCIFBrc一PrCIFBrc-PrCH2CIFBr1-CH廣c-PrCIFBr2-CH廣c-PrCIFBr1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIFBri,r-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CIFBr(1S,2R)-1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIFCIHCIBrCIMeCIBrCIEtCIBrCIn-PrCIBrCIi-PrCIBrCIn-BuCIBrCIi-BuCIBrCIs-BuCIBrCIt-BuCIBrCIc-PrCIBrCIc-PrCH2CIBrR'為Me'Y為C1，R"為H并且Z為N.R'為Me,Y為CI,R"為H并且Z為N。l-CH,-c-PrCICIl-CH-c-PrClBr2-CH3-c-PrCICI2-CH3-c-PrClBr1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CICI1，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基ClBr1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CICI1,l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基ClBr(1R,2R)--l，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CCI(1R,2R)-1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基ClBrHCF]FHCF,ClMeCF3FMeCF,Clt-BuCF,Ft-BuCF,Cl卜CH廣c-PrCF3Fl-CH廣c-PrCF'Cl2-CH廠c-PrCF3F2-CH,-c-PrCF,Cl1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF,F1,l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF,Cl(1R,2S)--1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF3F1,r-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CFClHCF,BrHOCH,CF,FMeCF3BrMeOCH,CF,Ft-BuCF3Brt-BuOCH,CF,Fl-CH廣c-PrCF3Br1-CH廣c-PrOCH,CF,F2-CH,-c-PrCF,Br1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基OCHiCF,F1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF'BrHOCH,CF,ClH0CF2HFMe0CH2CF3ClMeOCFjHFt-Bu0CH,CF3Clt-BuOCF,HF2-CH廣c-PrOCCl1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基0CF2HF1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基OCH2CF3ClH0CF2HCIOCH'CF,BrMe0CF2HCIMeOCH,CF3Brt-Bu0CF2HCIt一BuOCH,CF3Br1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基OCF'HCIl-CH廣c-PrOCH'CF3BrH0CF2HBr1l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基OCH,CF3BrMe0CF2HBrt-BuOCF!HBrR!為Me,Y為Cl,R"為H并且Z為CH。112為MeY為Cl，R"為H并且Z為CH.[[[[HBrFHBrClMeBrFMeBrClt-BuBrFt-BuBrClc一PrBrFc-PrBrCl65<image>imageseeoriginaldocumentpage66</image><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>R'為Me,Y為C1，R"為F并且Z為N.EtCF,Brc一PrCF,Brc-PrCH2CF3Br1，r-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF,Br'為Me，Y為Cl,R"為Cl并且Z為N.&^HBrFMeBrFt一BuBrFc-PrBrFc-PrCH，BrF1,r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrFl,l'-聯(lián)環(huán)丙烷-1-基、BrFHBrBrMeBrBrt—BuBrBrc一PrBrBrc-PrCUBrBr1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基BrBr(1R，2R)-I，r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrBrHCIBrMeCIBrt一BuCIBrc一PrCIBrc-PrCH,CIBri,r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CIBr1，1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CIBrHCF,FMeCF,Ft-BuCF3F2~CH3-c-PrCF,F1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基CF,Fi，r-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF3FHCF3CI為Me,Y為Cl，R"為F并且Z為N。c-PrCH2OC&HCl1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基0CF2HClMeOCF!HBrEtOCF,HBr'為Me，Y為Cl,R"為Cl并且Z為N。&^HBrClMeBrClt-BuBrClc-PrBrClc-PrCH2BrCl1，r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrCl(1R,2S)-1，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基BrClHClFMeClFt-BuClFc-PrClFc-PrCH2ClFl，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基ClF(1R,2R)-1,r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基ClFHClClMeClClt-BuClClc一PrClClc-PrCH,ClCll，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基ClCll，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基ClClMe0CH!CF3FEt0CH!CF3Fc-Pr0CH,CF3Clc-PrCH20CH,CF3Cl1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基0CH2CF3ClMe0CH2CFiBrEt0CH,CF3Br68R2為Me,Y為Cl,R"為C1并且Z為NMeCF:t-BuCF:MeCF:EtCF:c-PrCF:c-PrCH!CF:1，l'-聯(lián)環(huán)丙烷-l-基CF:R'為Me，Y為C1，R"為Cl并且Z為N,ClMeOCF!HFClEtOCF'HFBrc-PrOCF,HClBrc-PrCH20CF2HClBr1，r-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基OCFiHFBrMeOCF,HBrBrEtOCF,HBr69權(quán)利要求1.一種用于制備具有式1結(jié)構(gòu)的化合物的方法其中R1為NHR3或OR4；R2為CH3或Cl；R3為H、C1-C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或甲基環(huán)丙基；并且R4為H或C1-C4烷基；所述方法包括使(1)具有式2結(jié)構(gòu)的化合物其中Y為Br或Cl；接觸(2)金屬氰化物試劑、(3)銅(I)鹽試劑、(4)碘化物鹽試劑和(5)至少一種具有式3結(jié)構(gòu)的化合物其中X為NR13或O；R5、R7、R8、R9、R11和R12獨立地為H或C1-C4烷基；R6和R10獨立地為H、C1-C4烷基或苯基；R13為H或甲基；并且n為0或1；前提條件是(i)當(dāng)n為0，X為NR13，并且R5、R12和R13為H時，則R6、R7、R10和R11中的至少兩個不是H；(ii)當(dāng)n為1，X為NR13，并且R5、R12和R13為H時，則R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少兩個不是H；(iii)當(dāng)n為0，X為O，并且R5和R12為H時，則R6、R7、R10和R11中的至少兩個不是H；(iv)當(dāng)n為1，X為O，并且R5和R12為H時，則R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少兩個不是H；并且(v)當(dāng)R2為Cl時，則Y為Br。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述銅(I)鹽試劑和所述碘化物鹽試劑包括碘化銅(I)。3.權(quán)利要求1的方法，其中具有式3結(jié)構(gòu)的所述化合物包括一種或多種化合物，所述化合物選自N，N'-二甲基乙二胺、N，N'-二曱基-1，3-丙二胺和2,2-二曱基-1,3-丙二胺。4.權(quán)利要求3的方法，其中具有式3結(jié)構(gòu)的所述化合物包括N，N'-二曱基乙二胺。5.權(quán)利要求1的方法，其中使具有式2的所述化合物接觸適宜的溶劑以形成混合物，然后相繼將所述金屬氰化物試劑、所述銅(I)鹽試劑、所述碘化物鹽試劑以及具有式3結(jié)構(gòu)的所述化合物加入到所述混合物中。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述適宜有機溶劑包括一種或多種溶劑，所述溶劑選自二甲笨、甲苯、氯苯、1，3，5-三甲基笨和1-曱基萘。7.權(quán)利要求6的方法，其中Y為Br，并且所述適宜有機溶劑包括二曱笨。8.權(quán)利要求6的方法，其中Y為Cl，并且所述適宜有機溶劑包括l-甲基萘。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述金屬氰化物試劑包括一種或多種化合物，所述化合物選自堿金屬氰化物和堿金屬六氰合鐵(II)酸鹽。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述金屬氰化物試劑包括一種或多種化合物，所述化合物選自氰化鈉、氰化鉀、六氰合鐵(II)酸鈉和六氰合鐵(II)酸鉀。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述金屬氰化物試劑包括氰化鈉或六氰合鐵(II)酸鉀。12.權(quán)利要求ll的方法，其中所述金屬氰化物包括氰化鈉。13.權(quán)利要求1的方法，其中Y為Br，并且具有式1結(jié)構(gòu)的所述化合物是以固體形式制得，所述方法包括使具有式2結(jié)構(gòu)的化合物接觸適宜的有4幾溶劑以形成混合物，隨后相繼加入所述金屬氰化物試劑、所述銅(I)鹽試劑、所述碘化物鹽試劑以及一種或多種具有式3結(jié)構(gòu)的所述化合物，使所述混合物的溫度在120和160°C之間4呆持約2至約24h，將所述混合物冷卻至約0至50'C，將水加入到所述混合物中，任選攪拌約15至約30分鐘，接著從所述混合物中回收具有式1結(jié)構(gòu)的固體形式的化合物。14.權(quán)利要求1的方法，其中Y為Cl，并且具有式1結(jié)構(gòu)的所述化合物是以固體形式制得，所述方法包括使具有式2結(jié)構(gòu)的化合物接觸適宜的有機溶劑以形成混合物，隨后相繼加入所述金屬氰化物試劑、所述銅(I)鹽試劑、所述碘化物鹽試劑以及一種或多種具有式3結(jié)構(gòu)的所述化合物，使所述混合物的溫度在約160和200°C之間保持約2至約24h,將所述混合物冷卻至約0至50'C，將水加入到所述混合物中，任選攪拌約15至約30分鐘，接著從所述混合物中回收具有式1結(jié)構(gòu)的固體形式的化合物。15.權(quán)利要求13的方法，其中具有式1結(jié)構(gòu)的所述化合物為2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯曱酰胺。16.權(quán)利要求14的方法，其中具有式1結(jié)構(gòu)的所述化合物為2-氨基-5-氰基-N,3-二曱基苯曱酰胺。17.權(quán)利要求l的方法，其中R'為NHR3，并且Y為Br，所述方法還包括通過將(a)含溴氣體導(dǎo)入到(b)含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體中來制備具有式2結(jié)構(gòu)的所述化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>18.—種用于制備具有式2結(jié)構(gòu)的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Y為Br;R1為NHR3;W為CH3或C1;并且W為H、C廣C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基或曱基環(huán)丙基；所述方法包括將(a)含溴氣體導(dǎo)入到(b)含具有式4結(jié)構(gòu)化合物的液體中19.權(quán)利要求18的方法，其中113為013。20.—種用于制備具有式5結(jié)構(gòu)的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W為CH3或C1;W為H、d-C,烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或曱基環(huán)丙基；Z為CR"或N;R"為C1、Br、CF3、0CF2H或0CH2CF3;R"為F、Cl或Br;R"為H、F或C1;并且R"為H、F、Cl或Br;所述方法使用具有式1結(jié)構(gòu)的化合物R'其中R'為NHR'或OR4;并且V為H或C，-。烷基；所述方法的特征在于，由權(quán)利要求1的方法制備具有式1結(jié)構(gòu)的所述化合物。21.權(quán)利要求20的方法，其中W為CH3，113為CH"R'4為Br，R15為Cl，R"為H,并且Z為N。全文摘要本發(fā)明公開了用于制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，所述方法包括使具有式(2)結(jié)構(gòu)的化合物接觸金屬氰化物試劑、銅(I)鹽試劑、碘化物鹽試劑以及至少一種具有式(3)結(jié)構(gòu)的化合物，其中R₁為NHR₃或OR₄；R₂為CH₃或Cl；R₃為H、C₁-C₄烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或甲基環(huán)丙基；R₄為H或C₁-C₄烷基；Y為Br或Cl；X為NR₁₃或O；n為0或1；并且R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如公開中所定義。本發(fā)明還公開了用于制備具有式(2)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中Y為Br，并且R₁為NHR₃，所述方法包括將含溴氣體導(dǎo)入到含具有式(4)結(jié)構(gòu)化合物的液體中，并且本發(fā)明還公開了使用具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物來制備具有式(5)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中R₁₄、R₁₅、R₁₆和Z如公開中所定義，所述方法的特征在于，由上文公開的方法來制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物。文檔編號C07C233/65GK101553460SQ200780045390公開日2009年10月7日申請日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者D·J·杜馬,G·D·安尼斯,J·布魯寧,M·J·居里,R·夏皮羅申請人:杜邦公司