專利名稱：一種苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗炎、鎮(zhèn)痛活性的新物質(zhì)——苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物及其制備方法，以及其在制備抗炎、鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
苯甲酰氟苯水楊酰胺衍生物是一種含氟原子的化合物。由于氟原子半徑小、又具有最大的電負(fù)性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟有機(jī)物的穩(wěn)定性；且由于氟原子的體積小，因而常認(rèn)為是H原子的非經(jīng)典的電子等排體，易產(chǎn)生拮抗作用，即不干擾含氟藥物與相應(yīng)細(xì)胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿?，?dǎo)致致死合成。當(dāng)藥物分子中引入氟原子時，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)不僅改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強(qiáng)，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)。由于含氟藥物具有優(yōu)良、獨(dú)特、寶貴的性能，受到了醫(yī)藥研究者和有關(guān)公司的青睞。
含氟藥物的研究開發(fā)，主要集中在含氟芳香、雜環(huán)化合物的研究開發(fā)上，如二氟尼柳(氟苯水楊酸)具有很好的抗炎活性。雖然二氟尼柳作為非甾體抗炎藥已經(jīng)應(yīng)用于臨床中，但二氟尼柳的溶解性差、并有一定的毒副作用，使其應(yīng)用受到限制，因此，通過對二氟尼柳進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備溶解性好、副作用小、抗炎活性強(qiáng)的二氟尼柳前藥，具有非常重大的意義，也必將引起越來越多的科學(xué)工作者的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的苯甲酰氟苯水楊酰胺類抗炎藥物——苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物及其制備方法，以及該衍生物在抗炎、鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 一種苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
式(I)中 R1、R2各自獨(dú)立為H、C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的環(huán)烷基、C6～C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基為苯基、鹵素、硝基或C1～C3烷氧基，所述取代芳基的取代基為鹵素、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3的烷基；或者R1、R2連接成環(huán)、與同R1、R2相連的N構(gòu)成C4～C10的雜環(huán)基。
優(yōu)選的，所述式(I)中R1為H或C1～C4的烷基，R2為C1～C6的烷基、C3～C6的環(huán)烷基、苯基、芐基、1～2個C1～C3烷基取代的苯基、鹵素取代苯基、C1～C3烷氧基取代的苯基，或者R1、R2連接成環(huán)、與同R1、R2相連的N構(gòu)成N-甲基哌嗪基或嗎啡啉基。
更為優(yōu)選的，所述式(I)中R1為H、甲基或乙基，甲基、乙基、丙基、環(huán)己烷基、芐基、苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、2，5-二甲基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、對甲氧苯基，或者R1、R2連接成環(huán)、與同N構(gòu)成N-甲基哌嗪基或嗎啡啉基。
更為優(yōu)選的，所述苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物為下列之一

本發(fā)明還涉及一種制備所述苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物的方法，所述方法包括以式(III)所示苯甲酰氟苯水楊酰氯為原料，與R1R2NH在有機(jī)溶劑中、0～160℃下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物，R1、R2定義如前所述；
所述有機(jī)溶劑為下列之一C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的鹵代烴、C6～C8的芳香烴、C4～C8的烷烴或C2～C5的酰胺； 所述苯甲酰氟苯水楊酰氯與R1R2NH物質(zhì)的量之比為1∶0.5～5。
制備所述苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物的取代反應(yīng)溫度優(yōu)選為在常溫下進(jìn)行，反應(yīng)時間優(yōu)選為0.5～5h。
優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為下列之一丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述有機(jī)溶劑質(zhì)量用量為苯甲酰氟苯水楊酰氯質(zhì)量的4～20倍。
具體的，所述方法如下 (1)、由氟苯水楊酸與苯甲酰氯在氯仿或二氯甲烷中，反應(yīng)得到式(II)所示的苯甲酰氟苯水楊酸；所述的氯仿或二氯甲烷的質(zhì)量為氟苯水楊酸質(zhì)量的4～20倍； 反應(yīng)式如下
(2)、式(II)所示的苯甲酰氟苯水楊酸與氯化亞砜在氯仿或二氯甲烷中，反應(yīng)得到式(III)所示的苯甲酰氟苯水楊酰氯；所述的氯仿或二氯甲烷的質(zhì)量為苯甲酰氟苯水楊酸質(zhì)量的4～20倍； 反應(yīng)式如下
(3)、以式(III)所示的苯甲酰氟苯水楊酰氯為原料，與R1R2NH在有機(jī)溶劑中、常溫下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物(I)；所述有機(jī)溶劑為下列之一丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、甲苯、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述苯甲酰氟苯水楊酰氯與R1R2NH物質(zhì)的量之比為1∶0.5～5；所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量為苯甲酰氟苯水楊酰氯質(zhì)量的4～20倍。
反應(yīng)式如下
本發(fā)明還涉及所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，化合物(I-1)、(I-2)、(I-4)、(I-5)、 (I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-12)、(I-13)、(I-15)、(I-16)、(I-17)均具有一定的抗炎作用，其中化合物(I-16)具有較好的抗炎活性，化合物(I-1)、(I-5)具有顯著的抗炎活性。
所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-12)、(I-13)、(I-15)、(I-16)、(I-17)、(I-18)均具有一定的鎮(zhèn)痛作用，其中化合物(I-1)、(I-7)和(I-18)具有較好的鎮(zhèn)痛活性，式(I-16)、(I-17)所示化合物具有顯著的鎮(zhèn)痛活性。
本發(fā)明所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物衍生物及制備和應(yīng)用的有益效果主要體現(xiàn)在(1)、提供了一種新的有顯著抗炎、鎮(zhèn)痛活性的抗炎、鎮(zhèn)痛藥物，為新藥篩選提供了研究基礎(chǔ)；(2)、式(I-1)、(I-5)所示化合物具有特別顯著的抗炎作用；(3)、式(I-16)、(I-17)所示化合物具有特別顯著的鎮(zhèn)痛作用；(4)、本發(fā)明所述的化合物，制備流程簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此 實(shí)施例1制備苯甲酰氟苯水楊酸(II)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、二氯甲烷50ml、吡啶4.8g(0.06mol)，攪拌，滴加苯甲酰氯8.5g(0.06mol)，攪拌，常溫反應(yīng)4h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸洗滌，抽濾，干燥，得白色固體20.1g，即為苯甲酰氟苯水楊酸(II)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)167～172℃，備用； 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)6.96(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz，5-H)，7.46(m，1H，6′-H)，7.50(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.21(d，2H，J＝7.5Hz，2″，6″-H)，8.25(s，1H，2-H)，11.24(s，1H，-COOH)； EIMSm/z(％)＝354(M+，1.02)。
實(shí)施例2制備苯甲酰氟苯水楊酰氯(III)
將實(shí)施例1制備的苯甲酰氟苯水楊酸粗品3.54g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30m1CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為苯甲酰氟苯水楊酰氯(III)粗品(純度≥80％)，備用。
實(shí)施例3制備N-甲基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-1)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加30％甲胺水溶液2.6g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-甲基苯甲酰氟苯水楊酰胺2.9g，熔點(diǎn)147～150℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.89(d，3H，J＝4.8Hz，CH3)，6.36(s，1H，NH)，6.94(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.2Hz，5′-H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.45(m，1H，6′-H)，7.56(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.94(s，1H，2-H)，8.27(d，2H，J＝6.8Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝367(M+，1.36)。
實(shí)施例4制備N-乙基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-2)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加60-70％乙胺水溶液1.4g，常溫反應(yīng)2～4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-乙基苯甲酰氟苯水楊酰胺2.8g，熔點(diǎn)128～131℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.00(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，3.37(q，2H，J＝6.4Hz，CH2)，6.31(s，1H，NH)，6.94(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.45(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝.6Hz，3″，5″-H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝.2Hz，4″-H)，7.95(s，1H，2-H)，8.22(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝381(M+，2.19)。
實(shí)施例5制備N-丙基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-3)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加正丙胺1.2g，常溫反應(yīng)3h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-正丙基苯甲酰氟苯水楊酰胺3.0g，熔點(diǎn)145～150℃(未校正)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.81(t，3H，J＝7.6Hz，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，3.30(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.37(s，1H，NH)，6.95(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.46(m，1H，6′-H)，7.56(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.70(t，1H，J＝7.2Hz，4″-H)，7.96(s，1H，2-H)，8.23(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝395(M+，1.73)。
實(shí)施例6制備N，N-二甲基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-4)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加33％二甲胺水溶液2.8g，常溫反應(yīng)2.5h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N，N-二甲基苯甲酰氟苯水楊酰胺2.9g，熔點(diǎn)123～128℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.95，3.03(s，s，6H，J＝4.80Hz，CH3)，6.93(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.2Hz，5′-H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.42(m，1H，6′-H)，7.51(s，1H，2-H)，7.51(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，8.17(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝381(M+，15.57)。
實(shí)施例7制備N，N-二乙基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-5)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加二乙胺1.7g，常溫反應(yīng)3.5h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N，N-二乙基苯甲酰氟苯水楊酰胺3.1g，熔點(diǎn)125～128℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.02，1.08(t，t，6H，J＝7.2Hz，CH3)，3.24(m，4H，CH2)，6.94(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.43(m，1H，6′-H)，7.50(t，3H，J＝7.6Hz，2，3″，5″-H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.64(t，1H，J＝8.0Hz，4″-H)，8.18(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝409(M+，4.78)。
實(shí)施例8制備N-環(huán)己基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-6)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加環(huán)己胺2.0g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-環(huán)己基苯甲酰氟苯水楊酰胺3.9g，熔點(diǎn)154～157℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.98(m，2H，3″′，5″′-CH2)，1.06(m，2H，4″′-CH2)，1.28(m，2H，3″′，5″′-CH2)，1.56(m，2H，2″′，6″′-CH2)，1.80(m，2H，2″′，6″′-CH2)，3.86(m，1H，1″′-CH)，6.23(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，6.93(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.45(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.64(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.93(s，1H，2-H)，8.22(d，2H，J＝7.6Hz，2″-H)； EIMSm/z(％)＝435(M+，1.64)。
實(shí)施例9制備N-芐基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-7)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加芐胺2.2g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-芐基苯甲酰氟苯水楊酰胺3.8g，熔點(diǎn)150～154℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.52(d，2H，J＝5.2Hz，CH2)，6.66(s，1H，NH)，6.94(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.14(m，5H，Ar″′H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.46(m，1H，6′-H)，7.47(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.66(t，1H，J＝7.2Hz，″-H)，7.67(d，1H，J＝7.6Hz，6-H)，8.03(s，1H，2-H)，8.07(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝443(M+，1.00)。
實(shí)施例10制備N-苯基苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-8)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加苯胺2.2g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-苯基苯甲酰氟苯水楊酰胺3.8g，熔點(diǎn)139-140℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz，4″′-H)，7.26(t，2H，J＝8.0Hz，3″′，5″′-H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.45(d，2H，J＝7.6Hz，2″′，6″′-H)，7.47(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.10(s，1H，2-H)，8.23(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝429(M+，0.89)。
實(shí)施例11制備N-(鄰甲苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-9)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加鄰甲苯胺2.2g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(鄰甲苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺4.0g，熔點(diǎn)165～168℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.18(s，3H，CH3)，6.96(t，J＝8.4Hz，1H，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.07(t，1H，J＝7.2Hz，4″′-H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz，3″′-H)，7.20(t，1H，J＝6.8Hz，5″′-H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.53(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.68(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz，6″′-H)，7.90(s，1H，-NH)，8.09(s，1H，2-H)，8.22(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝443(M+，0.33)。
實(shí)施例12制備N-(間甲苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-10)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加間甲苯胺2.2g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(間甲苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺4.1g，熔點(diǎn)130～133℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H，CH3)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz，4″′-H)，6.96(t，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.25(s，1H，2″′-H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝8.4Hz，3″，5″-H)，7.68(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，8.11(s，1H，2-H)，8.20(s，1H，NH)，8.25(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝443(M+，1.25)。
實(shí)施例13制備N-(對甲苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-11)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加對甲苯胺2.2g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(對甲苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺4.1g，熔點(diǎn)178～180℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H，CH3)，6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz，3″′，5″′-H)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz，2″′，6″′-H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.54(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝7.2Hz，4″-H)，7.71(d，1H，J＝6.0Hz，6-H)，8.10(s，1H，2-H)，8.18(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝443(M+，2.48)。
實(shí)施例14制備N-(2，5-二甲基苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-12)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加2，5-二甲基苯胺2.4g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(2，5-二甲基苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺4.1g，熔點(diǎn)174-176℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.10(s，3H，2″′-CH3)，2.27(s，3H，5″′-CH3)，6.87(d，1H，J＝7.6Hz，4″′-H)，6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.00(d，1H，J＝7.2Hz，3″′-H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.51(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.61(s，1H，6″′-H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz，6-H)，7.83(s，1H，NH)，8.07(s，1H，2-H)，8.212(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝457(M+，0.88)。
實(shí)施例15制備N-(鄰氯苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-13)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加鄰氯苯胺2.6g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(鄰氯苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺4.0g，熔點(diǎn)139～141℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.03(t，1H，J＝7.2Hz，4″′-H)，7.26(d，1H，J＝7.2Hz，3″′-H)，7.29(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.49(m，1H，6′-H)，7.51(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.66(t，1H，J＝7.2Hz，4″-H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，8.14(s，1H，2-H)，8.23(d，2H，J＝7.6Hz，2″6″-H)，8.47(d，1H，J＝7.6Hz，6″′-H)，8.67(s，1H，NH)； EIMSm/z(％)＝463(M+，0.37)。
實(shí)施例16制備N-(間氯苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-14)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加間氯苯胺2.6g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(間氯苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺4.2g，熔點(diǎn)157～159℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.97(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.17(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz，6″′-H)，7.47(m，1H，6′-H)，7.54(s，1H，2″′-H)，7.57(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝8.0Hz，4″-H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.10(s，1H，2-H)，8.25(d，2H，J＝7.6Hz，2″-H)，8.30(s，1H，NH)； EIMSm/z(％)＝463(M+，16.55)。
實(shí)施例17制備N-(對氯苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-15)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加對氯苯胺2.6g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(對氯苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺4.1g，熔點(diǎn)172～175℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.97(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.01(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.23(d，2H，J＝7.6Hz，3″′，5″′-H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz，2″′，6″′-H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.49(m，1H，6′-H)，7.56(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.72(t，1H，J＝8.0Hz，4″-H)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.12(s，1H，2-H)，8.24(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)，8.30(s，1H，NH)； EIMSm/z(％)＝463(M+，0.61)。
實(shí)施例18制備N-(對甲氧基苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-16)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加對甲氧基苯胺2.5g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(對甲氧基苯基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺3.8g，熔點(diǎn)184-185℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.79(s，3H，-CH3)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz，3″′，5″′-H)，6.95(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝7.6Hz，5′-H)，7.34(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.35(d，3H，J＝8.0Hz，2″′，6″′-H)，7.47(m，1H，6′-H)，7.54(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝8.0Hz，″-H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，8.09(s，1H，2-H)，8.12(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝459(M+，6.79)。
實(shí)施例19制備N-(4-甲基哌嗪基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-17)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加N-甲基哌嗪2.0g，常溫反應(yīng)4h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(4-甲基哌嗪基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺3.8g，熔點(diǎn)154-157℃(未校正)； 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)2.20(s，3H，-CH3)，2.28(t，4H，J＝4.2Hz，3″′-CH2)，3.38，3.720(t，t，4H，J＝4.8Hz，2″′-CH2)，6.94(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.42(m，1H，6′-H)，7.49(s，1H，2-H)，7.51(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，8.18(d，2H，J＝8.0，2″-H)； EIMSm/z(％)＝436(M+，6.91)。
實(shí)施例20制備N-(4-嗎啡啉基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺(I-18)
將按實(shí)施例2方法制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌，滴加嗎啡啉1.8g，常溫反應(yīng)3.5h。減壓蒸干，重結(jié)晶，得N-(4-嗎啡啉基)-苯甲酰氟苯水楊酰胺3.7g，熔點(diǎn)169-172℃(未校正)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.45(m，4H，2″′，6″′-CH2)，3.60(m，4H，3″′，5″′-CH2)，6.95(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.43(m，1H，6′-H)，7.53(s，1H，2-H)，7.55(t，2H，J＝7.6，3″，5″-H)，7.63(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，8.21(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)； EIMSm/z(％)＝423(M+，6.70)。
實(shí)施例21抗炎活性測試 (一)、篩選模型二甲苯致小鼠耳殼腫脹 實(shí)驗(yàn)動物昆明小鼠，雌雄兼用，18～24g； (二)、樣品處理 1、先稱取一定量的樣品加少量的1％(w/w)CMC(羧甲基纖維素鈉)研磨，再加1％CMC配成4mg/ml懸濁液。按0.1ml/10g體重體積注射，注射前振蕩混勻。
2、以1％CMC作為溶劑對照。
(三)、實(shí)驗(yàn)步驟 小鼠隨機(jī)分組，分別口服給予溶劑對照1％CMC或測試化合物40mg/kg，給藥后45min在小鼠右側(cè)耳殼上緩慢滴加二甲苯0.05ml，左側(cè)耳殼作為對照。二個小時后脫頸處死，每鼠剪下左右兩耳殼，用打孔器分別在左右同一部位切下耳片，用電子天平稱重。將小鼠(右耳片重量-左耳片重量)即為腫脹程度。將(對照組小鼠的腫脹程度-給藥組小鼠的腫脹程度)/對照組小鼠的腫脹程度×100％，即為測試化合物的抑制腫脹％。
(四)、評價標(biāo)準(zhǔn) 無效腫脹抑制率＜30％； 弱效腫脹抑制率＞40％； 顯效腫脹抑制率＞60％ (五)、抗炎活性測試結(jié)果 將實(shí)施例3～20制備的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物進(jìn)行了抗炎活性測試。抗炎試驗(yàn)結(jié)果如下 表1化合物對小鼠耳殼腫脹抑制率(％) 按照抗炎活性評價標(biāo)準(zhǔn)，化合物(I-1)和(I-5)具有顯著的抗炎活性，(I-16)具有較好的抗炎活性。
實(shí)施例22鎮(zhèn)痛活性測試 (一)、篩選模型乙酸扭體反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)動物昆明小鼠，雌雄兼用，18～24g； (二)、樣品處理 1、先稱取一定量的樣品加少量的1％CMC研磨，再加1％CMC配成4mg/ml懸濁液。按0.1ml/10g體重體積注射，注射前振蕩混勻。
2、以1％CMC作為溶劑對照。
(三)、實(shí)驗(yàn)步驟 小鼠隨機(jī)分組，分別口服給予溶劑對照1％CMC或測試化合物40mg/kg，給藥后45min后腹腔注射0.7％(v/v)乙酸0.1ml/10g，5min后測試，記錄5min內(nèi)每組小鼠的扭體數(shù)。將(對照組小鼠的扭體數(shù)-給藥組小鼠的扭體數(shù))/對照組小鼠的扭體數(shù)×100％，即為測試化合物的抑制扭體反應(yīng)％。
(四)、評價標(biāo)準(zhǔn) 無效抑制扭體反應(yīng)％＜30％； 弱效抑制扭體反應(yīng)％＞40％； 顯效抑制扭體反應(yīng)％＞60％ (五)、鎮(zhèn)痛活性測試 將實(shí)施例3～20制備的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物進(jìn)行了鎮(zhèn)痛活性測試。鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果如下 表2化合物對小鼠乙酸扭體反應(yīng)抑制率(％) 按照鎮(zhèn)痛活性評價標(biāo)準(zhǔn)，化合物(I-16)和(I-17)具有顯著的鎮(zhèn)痛活性，化合物(I-1)、(I-7)和(I-18)具有較好的鎮(zhèn)痛活性。
權(quán)利要求
1.一種苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
式(I)中
R1、R2各自獨(dú)立為H、C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的環(huán)烷基、C6～C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基為苯基、鹵素、硝基或C1～C3烷氧基，所述取代芳基的取代基為鹵素、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3的烷基；或者R1、R2連接成環(huán)、與同R1、R2相連的N構(gòu)成C4～C10的雜環(huán)基。
2.如權(quán)利要求1所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物，其特征在于所述式(I)中R1為H或C1～C4的烷基，R2為C1～C6的烷基、C3～C6的環(huán)烷基、苯基、芐基、1～2個C1～C3烷基取代的苯基、鹵素取代苯基、硝基取代苯基、C1～C3烷氧基取代的苯基，或者R1、R2連接成環(huán)、與同R1、R2相連的N構(gòu)成N-甲基哌嗪基或嗎啡啉基。
3.如權(quán)利要求2所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物，其特征在于所述式(I)中R1為H、甲基或乙基，R2為甲基、乙基、丙基、環(huán)己烷基、芐基、苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、2，5-二甲基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、對甲氧苯基，或者R1、R2連接成環(huán)、與同N構(gòu)成N-甲基哌嗪基或嗎啡啉基。
4.如權(quán)利要求2所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物，其特征在于所述的化合物為
5.制備如權(quán)利要求1所述苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物的方法，所述方法包括以式(III)所示苯甲酰氟苯水楊酰氯為原料，與R1R2NH在有機(jī)溶劑中、0～160℃下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物，R1、R2定義如權(quán)利要求1所述；
所述有機(jī)溶劑為下列之一C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的鹵代烴、C6～C8的芳香烴、C4～C8的烷烴或C2～C5的酰胺；
所述苯甲酰氟苯水楊酰氯與R1R2NH物質(zhì)的量之比為1∶0.5～5。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為下列之一丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述有機(jī)溶劑質(zhì)量用量為苯甲酰氟苯水楊酰氯質(zhì)量的4～20倍。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述方法如下
(1)由氟苯水楊酸與苯甲酰氯在氯仿或二氯甲烷中，反應(yīng)得到式(II)所示的苯甲酰氟苯水楊酸；所述的氯仿或二氯甲烷的質(zhì)量為氟苯水楊酸質(zhì)量的4～20倍；
(2)式(II)所示的苯甲酰氟苯水楊酸與氯化亞砜在氯仿或二氯甲烷中，反應(yīng)得到式(III)所示的苯甲酰氟苯水楊酰氯；所述的氯仿或二氯甲烷的質(zhì)量為苯甲酰氟苯水楊酸質(zhì)量的4～20倍；
(3)以式(III)所示的苯甲酰氟苯水楊酰氯為原料，與R1R2NH在有機(jī)溶劑中、常溫下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物；R1、R2定義如權(quán)利要求5所述，所述有機(jī)溶劑為下列之一丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述苯甲酰氟苯水楊酰氯與R1R2NH物質(zhì)的量之比為1∶0.5～5；所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量為苯甲酰氟苯水楊酰氯質(zhì)量的4～20倍。
8.如權(quán)利要求1所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于化合物(I-1)或(I-5)在制備抗炎藥物中的應(yīng)用
10.如權(quán)利要求1所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于化合物(I-16)或(I-17)在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用
全文摘要
本發(fā)明提供了一種苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物及其制備與應(yīng)用。所述苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物結(jié)構(gòu)如式(I)所示，由式(III)所示苯甲酰氟苯水楊酰氯與R1R2NH在有機(jī)溶劑中、0～160℃下進(jìn)行取代反應(yīng)得到。本發(fā)明所述的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物衍生物及制備和應(yīng)用的有益效果主要體現(xiàn)在(1)提供了一種新的有顯著抗炎、鎮(zhèn)痛活性的抗炎、鎮(zhèn)痛藥物，為新藥篩選提供研究基礎(chǔ)；(2)制備流程簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/02GK101318909SQ20081012005
公開日2008年12月10日 申請日期2008年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月16日
發(fā)明者鐘光祥, 陳路路, 建 李 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)