專利名稱：2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2h-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及式(I)的二苯并二氧辛酮類化合物 新的關(guān)鍵中間體合成制備方法。
c i)
背景技術(shù)：
二苯并二氧辛酮類化合物首次由Sassa T.從天然產(chǎn)物中分離得到，且命名 為Penicillide (11-羥基-3-[ (1S) -1-羥基-3-甲基丁基]-4-甲氧基-9-甲基-5&7& 二苯并[b,g][l，5]二氧辛烷-5-酮(Tetrahedron Letter 1974， 15， 45,3941-3942)。
Penicillide
通過高通量活性篩選，發(fā)現(xiàn)二苯并二氧辛酮類化合物是一種全新的膽固
醇轉(zhuǎn)移酶抑制劑(CETP)，能夠選擇性升高高密度脂蛋白膽固醇，可以治療 冠心病等心血管系統(tǒng)疾病。拜耳公司以Penicillide為先導(dǎo)物，以膽固醇轉(zhuǎn)移 酶為藥理模型，進(jìn)行了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)化合物I具有 IC50(nM)=15，tl/2(rat plasma)(h)=4.2的優(yōu)秀的藥效(拜耳公司的專利 WO2004039453, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 15(2005), 3611-3614)。與WO2004039453專利及中國專利申請200610119528.6比較，本發(fā)明從 化學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)，構(gòu)建了化合物(I )作為關(guān)鍵中間體，從而把以前 二篇專利中，在最后一步上乙基的工作，提前到兩個(gè)片段對(duì)接前來完成。在 WO2004039453專利最后一步上乙基，利用Still偶聯(lián)，其收率僅22%;而中 國專利申請200610119528.6中，用Negeish偶聯(lián)反應(yīng)上乙基，其收率為45%; 這樣大大降低了合成目標(biāo)化合物的總收率，而增加了成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷、新的用于合成二苯并二 氧辛酮化合物中間體——2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法。
本發(fā)明包括以下步驟
1) 以2-羥基-3-芐氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸為原料，采用單質(zhì)溴為溴代試 劑，制得2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
2) 將2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸與氮，氮-二甲基甲酰胺、氫 化鈉、溴苯反應(yīng)，制得2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；
3) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸用 Suzuki-Miyaura反應(yīng)上乙基，采用三乙基硼為乙基源，四氫呋喃或氮，氮-二 甲基甲酰胺為溶劑，氯化鈀為催化劑，碳酸銫為堿，在20 12(TC溫度條件 下反應(yīng)生成2-羥基-3-節(jié)氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸；
4) 將2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸與四氫鋰鋁反應(yīng)，生成 2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚；
5) 將2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚與3， 4-二氫吡喃反應(yīng)， 生成2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具備下述特點(diǎn)
第一，本發(fā)明從化學(xué)經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，構(gòu)建了 2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚作為關(guān)鍵中間體，從而把以前兩篇 專利中，在最后一步上乙基的工作，提前到兩個(gè)片段對(duì)接前來完成。提高了 反應(yīng)的合理性和經(jīng)濟(jì)性。
第二，本發(fā)明在制備中間體化合物——2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸過程中的各反應(yīng)物、催化劑、溶劑、選用的堿等工藝都可使有效地 避免脫溴副產(chǎn)物的形成，反應(yīng)收率為50 70%。以確保最終化合物的生成。
通過本明制備的2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧 基)甲基]苯酚用于合成二苯并二氧辛酮化合物具有提高合成率、降低合成成 本的效果。
本發(fā)明步驟1)中，將2-羥基-3-芐氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于冰醋酸中， 加入溴，室溫下攪拌后濾出白色結(jié)晶，用石油醚洗，再干燥、過濾，制得白 色針狀結(jié)晶，即為2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步驟2)中，將2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于氮，氮-二甲基 甲酰胺中，攪拌下冷卻至0'C，再加入氫化鈉，在室溫進(jìn)再攪拌，最后滴加 溴苯，升溫至5(TC，同時(shí)攪拌，除去大部分溶劑，剩余物用乙酸乙酯和水分 配，有機(jī)相用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，有機(jī)相回收，剩余物硅膠層 析分離純化，采用氯仿和甲醇混合組成的洗脫劑洗滌，制得淺紅色針狀結(jié)晶， 即為2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
步驟3)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-羥基-3-節(jié)氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、 氯化鈀、碳酸銫溶于四氫呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺中，攪拌下，升溫至 90 12(TC時(shí)加入三乙基硼的四氫呋喃溶液，保持8小時(shí)后，再加入二乙氧基 胺、氯化銨水溶液和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯提取，先用鹽水洗，再用無 水硫酸鎂干燥，過濾，取硅膠層析分離純化，采用由氯仿和甲醇組成的混合 劑洗脫，制得無色結(jié)晶性粉末，即為2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯 甲酸。
6步驟4)中，將2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于無水四氫
呋喃中，在ox:時(shí)分批加入四氫鋰鋁，回流，攪拌，冷卻至室溫后，滴加水
飽和的乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶液調(diào)體系的PH值為6，水相用乙酸乙酯 提取后，用鹽水洗，再用無水硫酸鎂干燥，過濾后，回收有機(jī)相，剩余物硅 膠層析分離純化，采用由石油醚和乙酸乙酯組成的混合劑洗脫，制得白色結(jié) 晶，即為2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚。
步驟5)中，將2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚和對(duì)甲苯磺 酸溶于二氯甲垸中，在0"C時(shí)滴加3， 4-二氫吡喃，攪拌后，再加入三乙胺， 分出有機(jī)相，用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，回收有機(jī)相，剩余物硅膠 層析分離純化，采用由石油醚和丙酮組成的洗脫劑洗滌，制得白色結(jié)晶性粉 末，即為2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。


圖1為本發(fā)明的合成路線圖。
圖2為本發(fā)明的合成二苯并二氧辛酮化合物的路線圖。
具體實(shí)施例方式
一 、本發(fā)明方法采用如圖1所示的合成路線。 其中，起始原料的合成方法采用中國專利申請200610119528.6中所采用 的方法，反應(yīng)各步所得化合物皆為新化合物。 二、具體操作步驟及方法
(1) 2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成
2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸分子結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 7</formula>取6. 5克2-羥基-3-芐氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于30ml冰醋酸中，加 入l. 7ml的溴，室溫下攪拌5小時(shí)。過濾出白色結(jié)晶，用石油醚洗，干燥， 過濾，得到5. 3克(收率為86%)白色針狀結(jié)晶化合物，即2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
檢驗(yàn)
iH-NMR (CD3C1): 5: 2.42 (s, 3H); 6.18 ( br., s, 1H); 11.56 ( br" s， 1H) ppm.
13C-NMR (CD3C1): S: 20.2; 115.0; 119.4; 123.6; 126.3; 142.0; 142.8; 166.3 ppm.
MS (EI): m/z=282 (M+2H)++
結(jié)論己獲得2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。 (2) 2-羥基-3-節(jié)氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成 2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸的分子結(jié)構(gòu)式
將8克2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于125ml氮，氮-二甲基甲 酰胺中，攪拌下冷卻至O"C，分批加入2.875克氫化鈉，在室溫進(jìn)一步攪拌3 小時(shí)，滴加2.8ml的溴苯，在50度攪拌5小時(shí)，除去大部分溶劑，剩余物用 乙酸乙酯和水分配，有機(jī)相用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，有機(jī)相回收， 剩余物硅膠層析分離純化，洗脫劑(氯仿和甲醇的體積比為30: 1至10: 1) 得到9.1克(收率為88%)淺紅色針狀結(jié)晶化合物，即為2-羥基-3-節(jié)氧基-4-溴-5-甲基—6-氯苯甲酸。
檢驗(yàn)
H-NMR (CD3OD): S: 2.46 (s, 3H); 5.01 (s, 2H); 7.32-7.56 (m， 5H) ppm.
結(jié)果表示，己獲得2-羥基-3-節(jié)氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
8(3 ) 2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成
2-羥基-3-節(jié)氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸的分子結(jié)構(gòu)示:
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3.7克2-羥基-3-節(jié)氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、293 毫克PdCl2和9.78克的碳酸銫溶于90ml的四氫呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺 中，在攪拌下升溫至90。C時(shí)加入濃度為1M ( 1摩爾三乙基硼分子溶于1000 毫升四氫呋喃)的30ml的三乙基硼的四氫呋喃溶液，在該溫度下保持8小 時(shí)，加入少量二乙氧基胺于反應(yīng)體系中，再加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯， 水相用乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相，用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾， 有機(jī)相回收，剩余物硅膠層析分離純化，洗脫劑(氯仿和甲醇的體積比為50: 1 25: 1)，得到2.08克(收率為65%)無色結(jié)晶性粉末化合物。將該粉末 化合物檢驗(yàn)，具有如下特征
'H-NMR (CD3C1): 5: 0.95 (t, 3H); 2.10 (s， 3H); 2.60 (q， 2H); 4.95 (s, 2H); 7.20-7.46 (m， 5H) ppm.
證明上述粉末化合物即為2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。
(4) 2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚的合成<formula>formula see original document page 9</formula>
2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚的分子結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 9</formula>將1.41克的2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于30ml無水 四氫呋喃中，在0"C時(shí)分批加入0.5克的四氫鋰鋁，進(jìn)一步在回流時(shí)攪拌1 小時(shí)，冷卻至室溫，小心滴加水飽和的乙酸乙酯于反應(yīng)液中，用飽和氯化銨 溶液調(diào)體系的PH值為6，水相用乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相，用鹽水 洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，有機(jī)相回收，剩余物硅膠層析分離純化，洗脫 劑(石油醚和乙酸乙酯的體積比為10: 1 6: 1)，得到1.2克(收率為90%) 白色結(jié)晶化合物。
將此白色結(jié)晶化合物進(jìn)行檢驗(yàn)，具有如下特征 'H-NMR (CD3C1): S: 1.15 (t， 3H); 2.30 (s， 3H); 2.78 (q, 2H); 4.92 (s， 2H); 4.94 (s， 2H); 7.35-7.50 (m, 5H) ppm.
證明，己獲得2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚 (5) 2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚 的合成
2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的分 子結(jié)構(gòu)式
將1.2克2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚和0.5毫克對(duì)甲苯 磺酸溶于10ml的二氯甲垸中，在0'C時(shí)緩慢滴加0.266m13， 4-二氫吡喃，進(jìn) 一步攪拌5小時(shí)，加入少量的三乙胺于反應(yīng)液中，分出有機(jī)相，用鹽水洗， 無水硫酸鎂干燥，過濾，有機(jī)相回收，剩余物硅膠層析分離純化，洗脫劑(石 油醚和丙酮的體積比為30: 1)，得到1.3克(收率為86%)白色結(jié)晶性粉末 化合物。
將此白色結(jié)晶粉末化合物進(jìn)行檢驗(yàn)，具有如下特征
10'H畫麗R (CD3C1): S: 1.13 (t, 3H); 1.50-1.90 (m， 6H); 2.31 (s， 3H); 2.72 (q， 2H); 3.65 (m, 1H); 3.98 (m， 1H); 5.00 (s， 2H); 5.01 (s, 2H); 7.37-7.58 (m， 5H) ppm. 證明已獲得2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)
甲基]苯酚。 三、應(yīng)用
通過本發(fā)明制得的化合物(I )——2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四 氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚作為中間體，經(jīng)過對(duì)接、脫保護(hù)、環(huán)合等幾步 反應(yīng)，從而可以有效地合成二苯并二氧辛酮化合物，下式所示。
本發(fā)明總收率為4.67%，而WO2004039453專利的總收率只有0. 12%， 中國專利申請200610119528.6總收率只有1.68%。
權(quán)利要求
1、2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于包括以下步驟1)以2-羥基-3-芐氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸為原料，采用單質(zhì)溴為溴代試劑，制得2，3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；2)將2，3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸與氮，氮-二甲基甲酰胺、氫化鈉、溴苯反應(yīng)，制得2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸；3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸用Suzuki-Miyaura反應(yīng)上乙基，采用三乙基硼為乙基源，四氫呋喃或氮，氮-二甲基甲酰胺為溶劑，氯化鈀為催化劑，碳酸銫為堿，在20～120℃溫度條件下反應(yīng)生成2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸；4)將2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸與四氫鋰鋁反應(yīng)，生成2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚；5)將2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚與3，4-二氫吡喃反應(yīng)，生成2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步驟l)中，將2-羥基-3-節(jié)氧基 -5-甲基-6-氯苯甲酸溶于冰醋酸中，加入溴，室溫下攪拌后濾出白色結(jié)晶，用 石油醚洗，再干燥、過濾，制得白色針狀結(jié)晶，即為2， 3-二羥基-4-溴-5-甲 基-6-氯苯甲酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步驟2)中，將2， 3-二羥基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于氮，氮-二甲基甲酰胺中，攪拌下冷卻至O'C，再加 入氫化鈉，在室溫進(jìn)再攪拌，最后滴加溴苯，升溫至5(TC，同時(shí)攪拌，除去 大部分溶劑，剩余物用乙酸乙酯和水分配，有機(jī)相用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，有機(jī)相回收，剩余物硅膠層析分離純化，采用氯仿和甲醇混合組成的洗脫劑洗滌，制得淺紅色針狀結(jié)晶，即為2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-卩比咯 -2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步驟3)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將 2-羥基-3-芐氧基-4-溴-5-甲基-6-氯苯甲酸、氯化鈀、碳酸銫溶于四氫呋喃或氮， 氮-二甲基甲酰胺中，攪拌下，升溫至90 120。C時(shí)加入三乙基硼的四氫呋喃 溶液，保持8小時(shí)后，再加入二乙氧基胺、氯化銨水溶液和乙酸乙酯，水相 用乙酸乙酯提取，先用鹽水洗，再用無水硫酸鎂干燥，過濾，取硅膠層析分 離純化，采用由氯仿和甲醇組成的混合劑洗脫，制得無色結(jié)晶性粉末，即為 2-羥基-3-芐氧基-4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步驟4)中，將2-羥基-3-節(jié)氧基 _4-乙基-5-甲基-6-氯苯甲酸溶于無水四氫呋喃中，在0。C時(shí)分批加入四氫鋰 鋁，回流，攪拌，冷卻至室溫后，滴加水飽和的乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶 液調(diào)體系的PH值為6，水相用乙酸乙酯提取后，用鹽水洗，再用無水硫酸 鎂干燥，過濾后，回收有機(jī)相，剩余物硅膠層析分離純化，采用由石油醚和 乙酸乙酯組成的混合劑洗脫，制得白色結(jié)晶，即為2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯 -2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，其特征在于步驟5)中，將2-芐氧基-3-乙基 一4-甲基-5-氯-6-羥甲基苯酚和對(duì)甲苯磺酸溶于二氯甲烷中，在0t:時(shí)滴加3， 4-二氫吡喃，攪拌后，再加入三乙胺，分出有機(jī)相，用鹽水洗，無水硫酸鎂 干燥，過濾，回收有機(jī)相，剩余物硅膠層析分離純化，采用由石油醚和丙酮 組成的洗脫劑洗滌，制得白色結(jié)晶性粉末，即為2-節(jié)氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚。
全文摘要
2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法，屬醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，以2-羥基-3-芐氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過五個(gè)反應(yīng)步驟制成，通過本發(fā)明制備的2-芐氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氫-2H-吡咯-2-氧基)甲基]苯酚用于合成二苯并二氧辛酮化合物，具有提高合成率、降低合成成本的效果。
文檔編號(hào)C07D309/00GK101298448SQ20081012274
公開日2008年11月5日 申請日期2008年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月27日
發(fā)明者吳玉華, 孫智華, 孫美玲, 杰 張, 祝瑞章, 范爾康, 蔣旭平, 解家順 申請人:揚(yáng)州慧清醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司