專利名稱：：11-(4-氨基苯基)-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮衍生物的可藥用鹽的制作方法l卜(4-氨基苯基)-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3，20-二酮衍生物的可藥用鹽本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明一般性涉及包括甾類化合物的組合物和，尤其，涉及包括19-去甲孕酮I衍生物的具有有效的抗孕活性、最低的抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性和改進(jìn)的穩(wěn)定性的組合物。本發(fā)明還涉及使用組合物的方法。本發(fā)明的背景在過(guò)去幾十年中已經(jīng)有許多嘗試來(lái)制備具有抗激素活性的甾類化合物。一些年以來(lái)一般公認(rèn)的是，抗孕甾類化合物在人口控制上找到了廣泛的適用性，同時(shí)抗腎上腺糖皮質(zhì)激素在例如庫(kù)興氏綜合征和以可的松的過(guò)度內(nèi)源性產(chǎn)生為基礎(chǔ)的其它病癥的治療上是極其有價(jià)值的。為了避孕，理想的是有一些具有抗孕活性但沒(méi)有(或有最低)抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性的化合物。雖然已有許多嘗試來(lái)改進(jìn)米非司酮結(jié)構(gòu)以便實(shí)現(xiàn)抗孕活性與抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性之間的分離，這一目標(biāo)仍然沒(méi)有完全實(shí)現(xiàn)。本身，現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要開(kāi)發(fā)包括甾類化合物的新配制劑，該甾類化合物具有抗孕活性兼有最低的抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性。美國(guó)專利6,861,415和6,900,93(兩者被引入這里供參考)公開(kāi)具有抗孕活性兼有最低抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性的新型化合物?；衔锸晴揞愌苌?，和具體地說(shuō)它們是19-去甲孕酮I，如17-a-取代的-U-P-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲孕二烯二酮的結(jié)構(gòu)改性，并且微溶于水。因此，現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要開(kāi)發(fā)包括甾類衍生物的配制劑，該甾類衍生物具有提高的穩(wěn)定性和改進(jìn)的生物利用率。本發(fā)明的概迷本發(fā)明提供具有有效的抗孕活性、最低抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性和改進(jìn)的穩(wěn)定性的新配制劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了包括具有下式I的化合物的可藥用鹽的組合物:式中Ri是堿性官能團(tuán)，在它之上可形成鹽，它優(yōu)選包括氮，該基團(tuán)包括但不限于，-N(CH3)2,-NHCH3,-NC4H8,-NC5H10,-NC4H80,-0(CH2)2N(CH3)2,-0(CH2)2NC4H8和-0(CH2)2NC5Hk);R卩是官能團(tuán)，它包括但不限于，氫，卣素，烷基，?；u基，烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，乙烯基氧基，乙炔基氧基，環(huán)丙氧基，等等)，酰氧基(例如，曱酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚?；趸拾彼岣?，等等)，烷基碳酸根，環(huán)戊基丙酰氧基(cypionyloxy),S-烷基，-SCN,S-酰基和-OC(O)R6，其中RS是官能團(tuán)，該官能團(tuán)包括但不限于，烷基(例如，甲基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-0120013)和烷氧基(-OCH3);RS是官能團(tuán)，該官能團(tuán)包括但不限于，烷基(例如，曱基，曱氧基曱基，等等)，羥基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，甲氧基乙氧基，乙烯基氧基，等等)，和酰氧基；W是官能團(tuán)，該官能團(tuán)包括但不限于，氬和烷基；和X是官能團(tuán)，該官能團(tuán)包括但不限于，K)和-N-OR5，其中Rs選自氫和烷基且前提條件是當(dāng)R1是-N(CH3)2時(shí)，R"是曱氧基，W是乙酰氧基，W是甲基和X是=0,該鹽不是HCl或HBr鹽。組合物能具有有效的抗孕活性，有最低的抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性，以及兼有改進(jìn)的穩(wěn)定性。因此，組合物可以適合于在甾類敏感組織中人內(nèi)分泌疾病或其它病癥的治療中長(zhǎng)期使用。治療的特定病癥包括，但不限于，子宮內(nèi)膜異位癥，痛經(jīng)，子宮平滑肌瘤，子宮纖維肌瘤，腦膜瘤和轉(zhuǎn)移性的乳腺癌。其它應(yīng)用包括，但不限于，避孕，其中包括應(yīng)急的性交后避孕和子宮頸熟化的誘導(dǎo)。也提供的是任何一種的本發(fā)明組合物在藥物的制備中的用途，該藥物用于這里所述的甾類敏感組織中人內(nèi)分泌疾病或其它病癥的治療，這些病癥包括但不限于，子宮內(nèi)膜異位癥，痛經(jīng)，子宮平滑肌瘤，子宮纖維肌瘤，腦膜瘤和轉(zhuǎn)移性的乳腺癌。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明提供組合物，它包括下式I的甾類衍生物在式I中，R^是堿性官能團(tuán)，在它之上可形成鹽，它優(yōu)選包括氮，該基團(tuán)包括但不限于，-N(CH3)2，-NHCH3，-NC4H8,-NC5H10,-NC4H80，-0(CH2)2N(CH3)2,-0(CH2)2NC4H8和隱0(CH2)2NCsHk);W是官能團(tuán)，它包括但不限于，氫，鹵素，烷基，?；u基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，乙烯基氧基，乙炔基氧基，環(huán)丙氧基，等等)，酰氧基(例如，曱酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚?；趸?，甘氨酸根，等等)，烷基碳酸根，環(huán)戊基丙酰氧基，S-烷基，-SCN,S-?；?OC(0)R6,其中RS是官能團(tuán)，該官能團(tuán)包括但不限于，烷基(例如，曱基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-CH20CH3)和烷氧基(-OCH3);R是官能團(tuán)，該官能團(tuán)包括但不限于，烷基，羥基，烷氧基和酰氧基；R"是官能團(tuán)，該官能團(tuán)包括但不限于，氫和烷基；和X是官能團(tuán)，7烷基且前提條件是當(dāng)R1是-N(CH3)2時(shí)，W是甲氧基，R是乙酰氧基，W是甲基和X是=0，該鹽不是HCl或HBr鹽。因此，本發(fā)明的組合物包括通式I的化合物，當(dāng)化合物與合適的酸反應(yīng)時(shí)該化合物能夠形成鹽。優(yōu)選，通式I的化合物包括在位于化合物的11P位(即R1位置)上的苯基的4位上連接的堿性官能團(tuán)；然而，包括在任何位置上連接的堿性官能團(tuán)的通式I化合物是本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要可以制得化合物的鹽就行。除了以上列出的堿性官能團(tuán)之外，R乂在它之上形成鹽)的其它合適的堿性官能團(tuán)包括，沒(méi)有限制，曱基胺，二曱基胺，乙基胺，二乙基胺，乙基曱基胺，異丙基胺，二異丙基胺，正丁基胺，乙醇胺，二乙醇胺，曱基乙醇胺，異丙醇胺，二異丙醇胺，亞乙基亞胺，乙二胺，吡啶和嗎啉官能團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)"烷基"指具有1-12個(gè)碳原子的支化、未支化的一價(jià)烴基。當(dāng)該烷基具有l(wèi)-6個(gè)碳原子時(shí)，它被稱為"低級(jí)烷基，，。代表性烷基包括，例如，曱基，乙基，正丙基，異丙基，2-丙烯基(或烯丙基)，正丁基，叔丁基，異丁基(或2-曱基丙基)，等等。在這里使用的術(shù)語(yǔ)烷基包括"取代的烷基"。取代的烷基是指進(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的烷基，如低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、酰基、鹵素(即，烷基卣素，例如，CF3)、羥基(例如，羥曱基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基(例如，甲氧基曱基)、巰基等等的烷基。這些基團(tuán)可以連接于低級(jí)烷基結(jié)構(gòu)部分的任何碳原子上。該術(shù)語(yǔ)"烷氧基，，可以指-OR基團(tuán)，其中R是低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基。合適的烷氧基包括，例如甲氧基，乙氧基，苯氧基，叔丁氧基(例如，甲氧基乙氧基，曱氧基曱氧基，等等)，等等。該術(shù)語(yǔ)"酰氧基"能夠指通過(guò)氫的除去從有機(jī)酸形成的有機(jī)基。該有機(jī)基能夠進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)如烷基，芳基，芳烷基，?；?，卣素，氨基，硫醇，羥基，烷氧基等等取代。此類取代的有機(jī)基團(tuán)的例子是甘氨酸根(例如，-OC(0)CH2NH2)。合適的酰氧基包括，例如，乙酰氧基，即，CH3COO-，它可以從乙酸形成，曱酰氧基，即，H(CO)O-,它可以從曱酸形成，以及環(huán)戊基丙酰氧基，它可以從3-環(huán)戊基丙酸形成。術(shù)語(yǔ)"卣素"指氟，溴，氯和碘原子。術(shù)語(yǔ)"羥基"指基團(tuán)-OH。術(shù)語(yǔ)"?；?表示基團(tuán)-C(O)R,其中R是這里所定義的烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基。術(shù)語(yǔ)"芳基"指芳香族取代基，它可以是單環(huán)或是稠合在一起的、以共價(jià)鍵方式連接的或連接于普通基團(tuán)如亞乙基或亞曱基部分上的多環(huán)。芳族環(huán)能夠包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，二苯曱基，2,2-二苯基-1-乙基，并可含有雜原子，如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。該芳基也可被卣素原子，或其它基團(tuán)如硝基，羧基，烷氧基，苯氧基等取代。另外，該芳基可以在芳基上的另外被氫原子占據(jù)的任何位置連接于其它結(jié)構(gòu)部分(如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基)。術(shù)語(yǔ)"烷基碳酸酯，，可以指基團(tuán)-OC(O)OR，其中R是這里所定義的烷基，取代烷基，芳基，或取代芳基。術(shù)語(yǔ)"S-烷基，，可以指基團(tuán)-SR,其中R是低級(jí)烷基或取代低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)"S-?；?指從硫醇基與?；瘎┑姆磻?yīng)形成的硫酯。合適的S-?；?，例如S-乙?；?，S-丙?；蚐-特戊?；-?；梢灾复祟惲蝓ィ豢紤]它們的制備方法。術(shù)語(yǔ)"N-肟"和"N-烷基肟"指基團(tuán)二N-OR5,其中RM列如是氫(N-肟)或烷基(N-烷基肟)。該肟能夠由順式異構(gòu)體，反式異構(gòu)體以及順式和反式異構(gòu)體兩者的混合物組成。在式I之內(nèi)的代表性化合物包括其中W是-N(CH3)2的那些；其中f是氫、卣素或烷氧基的那些；其中113是酰氧基的那些；其中R4是烷基(例如曱基和乙基)的那些；以及其中X是-O和-N-OR5，其中R5是氫或烷基的那些。附加的化合物包括其中！^是-N(CH3)2,R是鹵素，W是酰氧基，和W是烷基的那些；例如其中W是F、Br或Cl,和R4是甲基的那些。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)2;R"是烷基；R3是酰氧基；R"是烷基；和X是-O的化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)2;W是烷氧基；W是酰氧基；W是烷基；和X是K)的化合物。附加的化合物是其中W是甲氧基或乙氧基；和R是乙酰氧基或曱氧基的那些。也包括在內(nèi)的是其中R^是-N(CH3)2;W是羥基；W是酰氧基；W是烷基；和X是-O的化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)2;112和W兩者都是酰氧基；W是烷基；和X是O的化合物。附加的化合物是其中W和113兩者都是乙酰氧基的那些化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)2;W是S-?；籛是羥基或酰氧基；R"是烷基；和X是二O的那些化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)2;W是環(huán)戊基丙酰氧基；W是乙酰氧基；W是烷基；和X是-O的那些化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)2;W是曱氧基；W是乙酰氧基；114是烷基；和X是二0和二N-OR5,其中RM列如是氫或烷基(例如，甲基，乙基，等等)，的那些化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)2;112和R3兩者都是乙酰氧基；W是烷基；和乂是=0和二N-OR5,其中R"列如是氫或烷基(例如，曱基，乙基，等等)，的那些化合物。示例化合物包括，但不限于，具有以下結(jié)構(gòu)式的17oc-乙酰氧基_11|3—[4-(N,N-二曱基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯畫(huà)3,20畫(huà)二酮(CDB-4124):O前提條件是CDB-4124的鹽不是HC1或HBr酸鹽。另一個(gè)示例化合物是具有以下結(jié)構(gòu)式的17a-乙酰氧基-11P一[4畫(huà)(N,N國(guó)二甲基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯畫(huà)3,20畫(huà)二酮(CDB畫(huà)2914):其它示例化合物包括，但不限于，17a-乙酰氧基-21-氯-11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21畫(huà)溴國(guó)11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮;17-,21-二乙酰基-11|3-(4->^^-二曱氨基苯基)19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-羥基-21-乙酰硫基-11P-(4-N,N--曱氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-乙酰硫基-11P-(4-N，N--曱氨基苯基)-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-乙氧基-11P-(4N,N-二甲氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-甲基-11P-(4->^，:^-二曱基氨基-苯基>19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc-乙酰氧基-21-甲氧基-11P-N,N-二曱氨基苯基)-l9-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-乙氧基-UP-(4-N,N--甲氨基苯基)-19-去甲孕_4,9-二烯-3,20-二酮；17cx-乙酰氧基-21-(3，-環(huán)戊基丙酰氧基)llP一(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3，20-二酮；17a-乙酰氧基-21-羥基-11P-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17cc,21-二乙?；?11P-(4-N,N-二曱氨基苯基)9-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-乙酰氧基-21-甲氧基-11P-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕畫(huà)4,9隱二烯-3,2-二酮3畫(huà)肟;17ot-乙酰氧基-11卩-[4-(N-曱基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3，20-二酮;和17oc,21-二乙?；?11P-[4-(N-曱基氨基)苯基]-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮。也包括在內(nèi)的是其中R1是-N(CH3)2,-NC4H8,-NC4H10，-NC4H80,-0(CH2)2N(CH3)2,-0(CH2)2NC4H8,-O(CH2)2NC3H10和-0(012)2>^:5&0的那些化合物；其中W是氫，烷氧基，烷氧基，-SAc,畫(huà)SCN,-OC(0)CH2N(CH3)2，和-OC(0)R6,其中R6是官能團(tuán)，它包括但不限于，烷基(例如，-CH2CH3),烷氧基酯(例如，-(^1201^6)和烷氧基(例如，-OCH3)，的那些化合物；其中W是烷基，烷氧基，酰氧基和羥基的那些；其中R"是烷基(例如，曱基和乙基)的那些；和其中X是K)或=N-OR5，其中RS是氬或烷基，的那些化合物。也優(yōu)選的是其中W是-N(CH3)2;R是氫；W是甲氧基曱基；W是曱基；和X是-O的化合物。也包括在內(nèi)的是其中R1是-N(CH3)2;R是氪；RS是-OC(0)H,-OC(0)CH2CH3或-OC(0)C6Hn;114是甲基；和X是O的化合物。也包括在內(nèi)的是其中R^是-NC4Hs,-NC5H10,或-NC4HsO;112是氫；113是乙酰氧基；R"是曱基；和X是-O的化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-N(CH3)yVNC5H10;112是氫；113是甲氧基；114是甲基；和X是=0的化合物。也包括在內(nèi)的是其中R1是-NC5Hk);R2和R3兩者都是乙酰氧基；W是甲基；和乂是=0的化合物。也包括在內(nèi)的是其中W是-NC5Hk)或-0(CH2)2N(CH3)2;R2是甲氧基；R3是乙酰氧基；114是曱基；和X是二O的化合物。也包括在內(nèi)的是其中！^是-N(CH3)2;R是-OC(0)CH2CH3，-OC(0)OCH3,-OC(0)OCH2OCH3,-OCH=CH2，-OC(0)CH2N(CH3)2或-SCN;W是乙酰氧基；R"是曱基；和X是-O的那些。也包括在內(nèi)的是其中R^是-N(CH3)2;R2是-OC(0)H;R3是-OC(O)H;114是曱基；和X是=0的那些化合物。也包括在內(nèi)的是其中R1是-N(CH3)2;R2是-OC(O)H;W是羥基；R"是甲基；和X是K)的化合物。也包括在內(nèi)的是其中R1是-NC5H!o;W是氫；W是乙酰氧基；W是曱基；和X是二N-OR5，其中RS是氫的化合物。也包括在內(nèi)的是其中！^是-N(CH3)2或-NC5H!o;R2是氫或曱氧基；W是甲氧基或乙氧基；W是甲基；和X是-N-OR5,其中rs是氫，的化合物。示例化合物還包括，但不限于，17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二曱基氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17a-甲酰氧基-11P-[4-(^[,^二乙基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-丙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-庚酰氧基-11P-[4-(N,N-:曱基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮;17a-甲氧基曱基-11P-[4-N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3，20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-(4-^吡咯烷子基苯基)-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-11P-(4-N-哌啶子基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3，20-二酮；17a-乙酰氧基-11P《4-N-嗎啉代苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-曱氧基-11卩-[4-(N,N-:曱基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17oc-曱氧基-11卩-(4-N-吡啶子基苯基)-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二乙?；?11P_(4-^[-吡啶子基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17ot，21-二曱氧基-11P-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二甲氧基-11P-(4-N-吡咯烷子基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二曱氧基-11P-(4-N-p比啶子基苯基)19-去甲孕-4,9-二烯-3，20-二酮；17ot-乙酰氧基-11P-{4-[2，-(N,N-二曱基氨基)乙氧基]苯基)-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc,21-二甲酰氧基-11p-[4-(N，N-二曱基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc-乙酰氧基-11P-[4-(^(,:^-二曱基氨基)苯基]-21-丙酰氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-(2'-曱氧基乙酰基)氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-21-羥基-l1P-[4-(乂^二甲基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮-21-甲基碳酸酯；17a-乙酰氧基-11p-[4-(1^,^二曱基氨基)苯基]-21-(1，-乙烯基氧基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17cc-乙酰氧基-11P-[4-(N,N--曱基氨基)苯基]-21-(2，-N,N-二曱基氨基)乙酰氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-21-硫氰酸根-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc-乙酰氧基-11P-(4-N-p比啶子基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17ct-曱氧基-11P-[4-(N，N-二曱基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟;17a-曱氧基-liP_(4->^-吡啶子基苯基)-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮3-肟；和17a，21-二曱氧基-11P-[4-(N,N-二曱基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟。當(dāng)具有通式I的化合物呈現(xiàn)鹽的形式時(shí)，，化合物的穩(wěn)定性可以顯著地提高。提供了組合物，它包括通式I化合物的可藥用鹽和任選的可藥用的載體。在實(shí)踐中，鹽形式的使用固有地相當(dāng)于游離堿形式的使用。相應(yīng)地，適合于制備該鹽的酸包括，優(yōu)選，當(dāng)與游離堿相結(jié)合時(shí)產(chǎn)生可藥用鹽的那些酸，該可藥用鹽是這樣的鹽它的陰離子在該鹽的藥物劑量中對(duì)患者無(wú)毒，這樣游離堿形式的這些化合物的有益的藥物效果沒(méi)有被陰離子的副作用損害。通式I的化合物可以通過(guò)已知方法的應(yīng)用或修改從鹽再生。例如，化合物能夠通過(guò)用堿，例如碳酸氫鈉溶液，處理來(lái)從它們的酸加合鹽再生。該鹽能夠在通式I的化合物的最終分離和提純過(guò)程中就地制備，或通過(guò)游離堿形式的提純化合物與合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸單獨(dú)地反應(yīng)并分離所形成的鹽來(lái)制備。代表性鹽包括氫溴酸鹽，鹵化物，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氬鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯曱酸鹽，乳酸鹽，曱苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘?xí)跛猁}(napthylate),曱磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖酸鹽，月桂基磺酸鹽等(參見(jiàn)，例如，S.M.Berge，etal.，"PharmaceuticalSalts"，丄Pharm.Sci.,66:1-19，1977,它們的內(nèi)容被引入這里供參考)。例如，通過(guò)將游離堿溶解在含有合適酸的水溶液或水-醇溶液或其它合適溶劑中并通過(guò)蒸發(fā)溶液分離鹽，或通過(guò)游離堿和酸在有機(jī)溶劑中的反應(yīng)，來(lái)制備該鹽，在后者情況下該鹽直接分離或能夠通過(guò)溶液的濃縮獲得。術(shù)語(yǔ)"可藥用藥"指通式I化合物的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加合鹽。提供了組合物，它包括通式I化合物的可藥用鹽?？梢灶A(yù)期的是，相對(duì)于在相同條件下等量的游離堿形式的該化合物而言，通式I化合物的鹽將具有提高的穩(wěn)定性。因此可以預(yù)期的是，本發(fā)明的組合物具有提高的對(duì)化學(xué)改性的耐受性。相對(duì)于在相同條件下等量的游離堿形式的同一化合物而言，通式I化合物的可藥用鹽的穩(wěn)定性可以增強(qiáng)至少1，5，10,15，20,25，30,35，40，45，50,60,70，80，90,100,150,200,300,400,500,600,700,800,900,或1000。/。或更高。穩(wěn)定性的典型參數(shù)是儲(chǔ)存期限，它被定義為一段時(shí)間，在這一段時(shí)間中藥物產(chǎn)品預(yù)計(jì)保持在批準(zhǔn)的儲(chǔ)存期限規(guī)格之內(nèi)。加速試驗(yàn)可以在40。C和75%相對(duì)濕度下進(jìn)行6個(gè)月的時(shí)間。在這些條件下，與初始分析值相比而言的約5%的藥物濃度的改變被認(rèn)為是顯著的?？梢灶A(yù)期的是，相對(duì)于在相同條件下包括游離堿形式的同一化合物的相同組合物而言，包括通式I化合物的可藥用鹽的組合物顯示出提高的儲(chǔ)存期限。在這里使用的穩(wěn)定性指，在預(yù)先確定的溫度和濕度條件下的儲(chǔ)存間隔后，檢測(cè)組合物中的活性成分(即，通式I化合物)的能力，典型地通過(guò)HPLC來(lái)進(jìn)行。雖然HPLC是優(yōu)選的，但是能夠鑒定活性成分、也^供的是通過(guò)該化合物與合適酸進(jìn)行反^形成可藥用鹽來(lái)提高通式I化合物的穩(wěn)定性的方法。組合物可具有有效的抗孕活性和最低抗腎上腺糖皮質(zhì)激素活性，兼有改進(jìn)的穩(wěn)定性，這使得這些組合物適合于口服。組合物能夠有利地用于，尤其，拮抗內(nèi)源性孕酮；誘導(dǎo)經(jīng)血；治療子宮內(nèi)膜異位癥；治療痛經(jīng)；治療內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤；治療腦膜瘤；治療子宮平滑肌瘤；治療子宮纖維肌瘤；抑制子宮內(nèi)膜增殖；誘導(dǎo)分娩；誘導(dǎo)子宮頸熟化，用于激素治療；和用于避孕。具有抗孕活性的組合物還體現(xiàn)特征于拮抗孕酮的作用。本身，組合物可以特別可用于在月經(jīng)周期中的激素不規(guī)則性的控制，用于控制子宮內(nèi)膜異位癥和痛經(jīng)；和用于誘導(dǎo)經(jīng)血。另外，組合物能夠在絕經(jīng)后婦女或在卵巢激素產(chǎn)生能力另外受損的婦女中單獨(dú)地或與雌激素物質(zhì)相結(jié)合地來(lái)提供激素治療的方法。另外，組合物能夠用于在整個(gè)生殖周期中生育力的控制。為了長(zhǎng)期避孕，組合物能夠連續(xù)地或周期性地根據(jù)劑量給藥。另外，組合物可以特別用作性交后的避孕用品，用于致使子宮抵觸植入著床，和用作"一月一次"避孕藥劑。組合物的再一個(gè)重要用處在于它們減慢激素依賴性胂瘤和/或在激素響應(yīng)性組織中存在的腫瘤的生長(zhǎng)的能力。此類腫瘤包括，但不限于，腎瘤，乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，和前列腺腫瘤，例如，以具有孕酮受體為特征的癌癥。另外，此類腫瘤包括腦膜瘤。組合物的其它用途包括乳房和子宮的纖維性嚢肺病的治療。組合物能夠施用于任何溫血的哺乳動(dòng)物，如人，家庭寵物，和農(nóng)畜。家庭寵物包括狗，貓，等等。農(nóng)畜包括牛，馬，豬，綿羊，山羊，等等。能夠與最佳的載體材料相結(jié)合來(lái)生產(chǎn)單個(gè)劑型的活性成分的量將根據(jù)所要治療的疾病，哺乳動(dòng)物種類和具體給藥模式來(lái)改變。例如，單位劑量能包括在O.l毫克和1克之間的活性成分或在0.001和0.5克之間的活性成分。然而，任何具體患者的特定劑量水平將取決于多種因素，其中包括所試驗(yàn)的具體化合物的活性；所要治療的個(gè)體的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；給藥的時(shí)間和途徑；排泄的速率；預(yù)先給藥的其它藥物；以及進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。組合物能夠由各種方法給藥。例如，組合物能夠以溶液，懸浮液，乳液，片劑(其中包括舌下片劑和頰內(nèi)片劑)，軟膠膠嚢(其中包括在軟膠膠嚢中使用的溶液)，水性或油懸浮液，乳液，藥丸，糖錠，錠劑，片劑，糖漿劑或酏劑的形式口服給藥。組合物也能夠作為包括SILASTIC的纟直入物和可生物降解的植入物來(lái)給藥或經(jīng)由肌內(nèi)注射和靜脈注射來(lái)給藥。組合物能夠含有選自甜味劑，調(diào)味劑，著色劑和防腐劑中的一種或多種試劑。含有活性成分和與其混合的適合于片劑制造的無(wú)毒的可藥用賦形劑的那些片劑是可接受的。這些賦形劑能夠是，例如，惰性造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉，或藻酸；粘結(jié)劑，如淀粉，明膠或阿拉伯樹(shù)膠；和潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酸和滑石。片劑能夠是無(wú)涂層的或，另外地，它們能夠由已知方法涂覆以延遲在胃腸道中的崩解和吸附并在較長(zhǎng)的時(shí)間中提供持續(xù)的作用。例如，時(shí)間延遲劑如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油基酯單獨(dú)或與蠟一起能夠使用。口服的配制劑也能夠作為硬膠嚢存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸釣或高嶺土摻混，或作為軟膠膠嚢存在，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。懸浮液的賦形劑:"此'類:形劑包括懸浮劑，:。羧v基纖維素鈉，曱基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠，以及分散或潤(rùn)濕劑，如天然磷脂(例如，卵磷脂)，氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯)，環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇(例如，十七亞乙基氧基鯨蠟醇)的縮合產(chǎn)物，環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇形成的偏酯(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯)的縮合產(chǎn)物，或環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇酸酐形成的偏酯(例如聚氧化乙烯失水山梨醇單油酸酯)的縮合產(chǎn)物。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯曱酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖，天冬甜素或糖精。油懸浮液能夠通過(guò)將活性成分懸浮在植物油如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或在礦物油如液體石蠟中來(lái)配制。該油懸浮液能夠含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。甜味劑能夠被添加來(lái)提供可口服的制劑。這些組合物能夠通過(guò)抗氧化劑如抗壞血酸的添加來(lái)得到保護(hù)。適合于通過(guò)添加水制備水性懸浮液的可分散性粉末劑和微粒能夠從活性成分與分散劑、懸浮劑和/或潤(rùn)濕劑，和一種或多種的防腐劑混合來(lái)配制。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑例如是以上公開(kāi)的那些。附加的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和色劑也能夠存在。該藥物組合物也能夠呈現(xiàn)水包油型乳液的形式。油相能夠是植物油如橄攬油或花生油，礦物油如液體石蠟，或這些的混合物。合適的乳化劑包括天然樹(shù)膠如阿拉伯樹(shù)膠和黃蓍樹(shù)膠，天然磷脂如大豆卵磷脂，從脂肪酸和己糖醇酸酐形成的酯或偏酯，如失水山梨糖醇單油酸酯，以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。該乳液也可以含有甜味劑和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑能夠用甜味劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖來(lái)配制。此類配制劑還可以含有緩和劑，防腐劑，調(diào)味劑或著色劑。該藥物組合物能夠呈現(xiàn)無(wú)菌的可注射制劑的形式，如無(wú)菌的可注射的水性和油性懸浮液。這一懸浮液能夠通過(guò)使用那些合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和上述的懸浮劑來(lái)配制。該無(wú)菌的可注射的制劑也能夠是在無(wú)毒的胃腸外可接受(parenterally-acceptable)的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌的可注射的溶液或懸浮液，如1,3-丁二醇的溶液。能夠使用的可接受的媒介物和溶劑是水和林格式溶液(Ringer，ssolution)，等滲壓的氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的固定油類能夠用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，任何溫和的固定油能夠使用，其中包括合成的甘油單酸酯或甘油二酸酯。另外，脂肪酸如油酸能夠同樣地用于可注射劑的制備。化合物也能夠以用于藥物的直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物能夠通過(guò)藥物與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合來(lái)制備，它在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體并且因此在直腸中熔化而釋放藥物。此類材料是可可脂和聚乙二醇。它們也能夠通過(guò)鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)的途徑來(lái)給藥，其中包括栓劑，吹入劑，粉末劑和氣霧劑。由局部途徑給藥的化合物能夠作為涂藥棒，溶液，懸浮液，乳液，凝膠劑，霜?jiǎng)幐?，糊劑，膠劑，涂劑，粉末，和氣溶膠來(lái)給藥。本發(fā)明利用下面的特定、但非限制性的實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地描述。實(shí)施例1.本發(fā)明的配制劑能夠制備為片劑。為了獲得用于實(shí)施本發(fā)明的片劑，下列成分能夠在壓片機(jī)中一起壓制:10.0mg的CDB-4124的可藥用鹽140.5mg的乳糖.5mg的玉米淀并分2.5mg的聚-N-乙烯基吡咯烷酮2.0mg的氣溶月交(aerosil)0.5mg的硬脂酸鎂為了獲得用于實(shí)施本發(fā)明的油性制劑，下列成分能夠被混合在一起并裝入安瓿中100.0mg的CDB-4124的可藥用鹽343.3mg的荒麻油608.6mg的苯曱酸節(jié)基酯實(shí)施例2.CDB-4124的高氯酸鹽，曱磺酸鹽和磷酸鹽的形成將CDB-4124溶于一份的丙酮和五份的乙酸乙酯中，所得溶液被分成五個(gè)級(jí)分。向每一級(jí)分中添加足夠摩爾量的檸檬酸，苦杏仁酸，高氯酸，曱石黃酸或石岸酸，以產(chǎn)生CDB-4124的相應(yīng)酸鹽。反應(yīng)混合物在約2(TC下攪拌約2小時(shí)，然后在低于0"C下攪拌2小時(shí)。所得固體被濾出，然后用冷的乙酸乙酯洗滌，和干燥。在這些條件下沒(méi)有形成檸檬酸鹽和苦杏仁酸鹽。高氯酸、曱磺酸和磷酸甾類鹽全部以良好的收率制得(~90%)。立即確定，這些酸甾類鹽是吸濕性的并需要在有氮?dú)鈿夥盏氖痔状刑幚?。使用各種溶劑體系(例如乙醇/乙醚)的重結(jié)晶進(jìn)行嘗試但沒(méi)有成功。因此相信，所使用的起始甾類化合物(90%峰面積純度)沒(méi)有足夠高的純度，并且也許歸因于酸鹽的重結(jié)晶的困難。相應(yīng)地，更高純度收率的CDB-4124用于通過(guò)如上所述的程序所實(shí)施的曱磺酸鹽的形成。該曱磺酸鹽使用丙酮/水溶劑體系可以成功地再結(jié)晶。18權(quán)利要求1.包括具有下式的化合物的可藥用鹽的組合物其中R1是選自-N(CH3)2，-NHCH3，-NC4H8，-NC5H10和-NC4H8O中的堿性官能團(tuán)；R2選自氫，鹵素，烷基，?；?，羥基，烷氧基，酰氧基，烷基碳酸根，環(huán)戊基丙酰氧基，S-烷基，-SCN，S-酰基，和-OC(O)R6，其中R6選自烷基，烷氧基酯和烷氧基；R3選自烷基-烷氧基，烷氧基和酰氧基；R4選自氫和烷基；X選自＝O和＝N-OR5，其中R5選自氫和烷基；其中該可藥用鹽與等量的該化合物的游離堿相比具有提高的穩(wěn)定性；和前提條件是當(dāng)R1是-N(CH3)2時(shí)，R2是甲氧基，R3是乙酰氧基，R4是甲基和X是＝O，該鹽不是HCl或HBr鹽。2.權(quán)利要求1的組合物，其中該化合物是17a-乙酰氧基-llp-[4-(N,N-:曱基氨基)苯基]-l9-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮。3.權(quán)利要求1的組合物，其中該化合物是17oc-乙酰氧基-11P-[4-(1^，^二曱基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮。4.權(quán)利要求1的組合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.權(quán)利要求l的組合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.權(quán)利要求5的組合物，其中該鹽是該化合物的高氯酸鹽，甲磺酸鹽或磷酸鹽。7.權(quán)利要求5的組合物，其中該鹽是曱磺酸鹽。8.在患者中產(chǎn)生抗孕效果的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。9.在患者中誘導(dǎo)經(jīng)血的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。10.治療子宮內(nèi)膜異位癥的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。11.治療痛經(jīng)的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。12.治療內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。13.治療腦膜瘤的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。14.在患者中治療子宮纖維肌瘤的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。15.在患者中抑制子宮內(nèi)膜增殖的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。16.誘導(dǎo)分娩的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。17.避孕的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。18.性交后避孕的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的組合物。全文摘要本發(fā)明提供了包括11-(4-氨基苯基)-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮衍生物的可藥用鹽的具有改進(jìn)穩(wěn)定性的組合物。文檔編號(hào)C07J41/00GK101616926SQ200880002367公開(kāi)日2009年12月30日申請(qǐng)日期2008年1月3日優(yōu)先權(quán)日2007年1月17日發(fā)明者J·波多爾斯基申請(qǐng)人:利普生物藥劑公司