專利名稱：制備異吲哚衍生物的方法以及制備它們的中間體的方法
制備異吲哚衍生物的方法以及制備它們的中間體的方法本發(fā)明涉及新的可大規(guī)模制備式I化合物的方法， 其中X1 是 N 或 C ；X2是C，或者當(dāng)X1是C時(shí)，X2是C或N ；R1和R1’各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、 任選被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、-CN、-NR7R7',-S-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷 基、-0- (CH2) y-低級(jí)烷氧基、-0 (CH2) yC (0) N (低級(jí)烷基)2、_C (0)-低級(jí)烷基、-C (0) 0-低級(jí)烷 基、-C (0) -NH-低級(jí)烷基或-C (0) -N (低級(jí)烷基)2 ；y 是 1、2、3 或 4;R2是鹵素、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、環(huán) 烷基、環(huán)胺、-NR7R7'、雜環(huán)烷基、芳基或者含有1、2或3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5-或 6-元雜芳基；R3是-S (0) 2-低級(jí)烷基、-S (0) 2NH-低級(jí)烷基、-NO2或-CN ；并且R7、R7'各自獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。式I化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑并且適合用于治療神經(jīng)和神經(jīng)精神障礙。涉 及的大多數(shù)疾病狀態(tài)是精神病、精神分裂癥(Armer RE和MillerDJ，2001，Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4) :563_572)、精神病性心境障礙(例如嚴(yán)重的重癥抑郁障礙)、與精神病性精 神障礙相關(guān)的心境障礙(例如急性躁狂癥)或者與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁和與精神 分裂癥相關(guān)的心境障礙(Pralong ET等人，2002，Prog. Neurobiol. ,67 :173_202)、孤獨(dú)癥 (CarlssonML, 1998，J. Neural Transm. 105 525-535)、認(rèn)知障礙(例如癡呆，包括年齡相關(guān) 的癡呆和阿爾茨海默病類型的老年癡呆)、哺乳動(dòng)物(包括人)的記憶障礙、注意缺陷障礙 和疼痛(Armer RE 和 Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4) :563_572)。在WO 2006/082001中描述了式I化合物的制備方法。該方法包括9個(gè)步驟并且 不適合大規(guī)模制備。它有幾個(gè)缺點(diǎn)，例如原料的價(jià)格和可獲得性；它涉及非技術(shù)性步驟(例 如Sandmeyer反應(yīng))、低收率還原步驟以及中間體的色譜純化。因此，本發(fā)明涉及新的制備式I化合物的方法，特別是制備式Ia化合物的方法， 其中X1 是N 或 C，優(yōu)選 N;R1是氫、羥基、氟、氯、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、任選被鹵素 取代的低級(jí)烷氧基、-CN、-NR7R7',-S-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-O-(CH2)y-低級(jí)烷氧 基、-0 (CH2) yC (0) N (低級(jí)烷基)2、-C (0)-低級(jí)烷基、-C (0) 0-低級(jí)烷基、-C (0) -NH-低級(jí)烷基 或-C(O)-N(低級(jí)烷基)2;y 是 1、2、3 或 4;R7、R7，如上文所定義；并且*表示手性中心。對(duì)于其中R1是三氟甲基的本發(fā)明的式I化合物、特別是式Ia化合物，可以按照反 應(yīng)流程

圖1中的描述以高產(chǎn)率和可大規(guī)模的方式制備。 其中符號(hào)Χ1、X2、R1、R1，、R2和R3如上文所定義。R4、R4，獨(dú)立地是C「C6-烷基；R5、R5’獨(dú)立地是離去基團(tuán)，例如間硝基苯磺酸酯基(nosylate)、甲苯磺酸酯基 (tosylate)、甲磺酸酯基(mesylate)；R6和R6’各自獨(dú)立地是氫、二苯基甲基、芐基、二烯丙基或烯丙基芐基；HY是形成鹽的酸，例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸或氫碘酸、甲磺酸、甲苯磺酸或4-硝 基甲苯磺酸；
Y-是酸HY的陰離子。式Z化合物是可商購(gòu)獲得的或者可以根據(jù)本領(lǐng)域中例如在W02006/082001中描述 的方法制備。其中R2是-O-CH (CH3) -CF3并且R3是-SO2CH3的式化合物可以用Baker氏酵母通 過(guò)酶還原1，1，1-三氟-丙-2-酮制備，得到旋光活性的(S) -1，1，1-三氟-丙-2-醇，然后 如TO 2008/107334中描述的，將其在堿的存在下并且在適合的溶劑中與氟取代的芳基反
應(yīng)。 可選擇的是，(S)-1,1，1-三氟-丙-2-醇可以通過(guò)常規(guī)的酶外消旋體拆分方法制 備，并且如WO 2008/107334中描述的進(jìn)一步反應(yīng)。制備其中R2是-O-CH(CH3)-CF3并且R3是-SO2CH3的化合物1的另一種方法是通 過(guò)1，1，1-三氟-丙-2-酮的不對(duì)稱氫化，隨后與2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸偶聯(lián)。1，1， 1-三氟-丙-2-酮的不對(duì)稱氫化可以用雙膦釕絡(luò)合物，例如在2006年7月27日提交的EP 06/117928. 9 中描述的(S)-3，5-tPe-MeOBIPHEP (膦，(6，6，-二 甲氧基[1，1，-聯(lián)苯]_2， 2，_ 二基)雙[雙(3，5-二叔戊基-苯基)-)或(S)-3，5-tBu-Me0BIPHEP (膦，(6，6，-二 甲氧基[1，1，-聯(lián)苯]-2，2，- 二基)雙[雙(3，5-二叔丁基-苯基)_)。本發(fā)明的方法是式I化合物、特別是式Ia化合物的5+1步合成法。根據(jù)本發(fā)明， 關(guān)鍵中間體式II是以4步合成法制備的并且與式ζ化合物偶聯(lián)。該合成的反應(yīng)步驟詳細(xì) 描述如下步驟a)式丄化合物羰基化為式iI的二酯 其中R1、! 1，、! 4、R4^X1和X2如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R4’各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基，R1’是氫并且X2是碳(C)。將式丄的二氯衍生物的雙烷氧基羰基化為二烷基酯2是用CO在催化劑例如PdCl2. dppf · CH2Cl2 (dPPf 是 1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵)、PdCl2. dppf、PdCl2. (PPh3) 2 (PPh3 是三 苯基膦)、Pd (OAc) 2 (PPh3) 2 (Pd (OAc) 2 是二 乙酸鈀)、Pd (OAc) 2· dppf、優(yōu)選 PdCl2. dppf. CH2Cl2 的存在下并且在堿例如三乙胺、Na2CO3、優(yōu)選乙酸鈉的存在下，任選在無(wú)水低級(jí)醇例如甲醇 或乙醇中進(jìn)行。反應(yīng)溫度為80至150°C、優(yōu)選120°C，壓力為5至lOObar、優(yōu)選15bar，反應(yīng) 時(shí)間為2. 5至24小時(shí)、優(yōu)選18小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用絡(luò)合物(0. 1-0. 3mol-% )為催化劑，而非原位制備，其中 金屬前體的量為0. 5mol-% Pd(OAc)2并且配體dppf為3mol_%。對(duì)于其中X1和X2是C的式I化合物，該步驟可以省略并且易于獲得的取代的鄰苯 二甲酸衍生物可以被用作步驟b)的原料。步驟b) 二酯2還原為二醇L 其中R1、! 1’ ,X1和X2如上文所定義，優(yōu)選其中R1’是氫，X2是C并且X1是N并且R1 如上文所定義。式^的二酯的還原可以在還原劑例如NaBH4(在乙酸中)、DIBAH( 二異丁基氫化 鋁)、LiBH4或LiAlH4的存在下，并且任選在堿金屬鹽或堿土金屬鹽例如BaCl2、CaCl2、MgCl2、 MnCl2, FeCl2, YC13、CeCl3、SrCl2, ZnCl2, ZrCl4, LiCl 的存在下進(jìn)行。但是在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其中R1是三鹵代烷基并且R1’是氫的式2的二 酯的還原在還原劑例如NaBH4(在乙酸中)、DIBAH( 二異丁基氫化鋁)、LiBH4或LiAlH4以 及堿金屬鹽或堿土金屬鹽例如 BaCl2、CaCl2、MgCl2、MnCl2、FeCl2、YCl3、CDCl3、SrCl2、ZnCl2、 ZrCl4, LiCl · MgCl2和/或CaCl2的存在下進(jìn)行。反應(yīng)在溶劑例如低級(jí)醇例如甲醇或乙醇 中，或者在低級(jí)醇/醚例如乙醇/四氫呋喃的混合物中進(jìn)行。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其中R1是三鹵代烷基并且R1’是氫的式^化合物 的還原在MgCl2的存在下，在乙醇或乙醇/四氫呋喃中，在0°C至50°C的溫度下、優(yōu)選在 250C _30°C的溫度下，用NaBH4進(jìn)行。反應(yīng)混合物的處理通過(guò)加入堿例如碳酸氫鹽水溶液，去除溶劑，隨后用酸例如HCl 或檸檬酸萃取而進(jìn)行。相應(yīng)的硼酸酯的形成例如通過(guò)完全除去溶劑例如乙醇并且調(diào)節(jié)PH > 7來(lái)避免。步驟c) 二醇衍生物i的形成 其中R1、R1，、R5、R5，、X1和X2如上文所定義，優(yōu)選其中R1，是氫，X2是C并且X1是 N并且R1如上文所定義。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，二醇衍生物4例如在對(duì)反應(yīng)期間形成的鹽不可溶并且該 鹽易于通過(guò)過(guò)濾除去的溶劑中形成。反應(yīng)可以在堿例如二異丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺 (NEt3)的存在下，在極性溶劑例如乙酸乙酯中，在_20°C至40°C的溫度下進(jìn)行。例如反應(yīng)可 以應(yīng)用甲磺酰氯和NEt3(三乙胺)，在乙酸乙酯中，在約0°C的溫度下進(jìn)行。將產(chǎn)生的鹽過(guò) 濾并且可以將含有式1化合物的濾液用于環(huán)化步驟d)，無(wú)需進(jìn)一步純化。將二醇完全轉(zhuǎn)化 為它的衍生物1可以用無(wú)水的二醇實(shí)現(xiàn)。步驟d)與式&的氨基衍生物的環(huán)化 其中RkR1^X1和X2如上文所定義，R6、R6’各自獨(dú)立地是氫、氨基保護(hù)基例如芐基、二苯基甲基等；并且τ是陰離子，例如Cl—、F—、Br—、Γ、甲磺酸根、甲苯磺酸根或間硝基苯磺酸根，優(yōu)選 其中R1’是氫，X2是C并且X1是N并且R1如上文所定義。對(duì)于其中R6’是氫的式&化合物，游離酸或相應(yīng)的鹽可以被分離。對(duì)于R6'或其鹽 在一個(gè)實(shí)施方案中，氨基衍生物3是二苯基甲基胺(R6是二苯基甲基并且R6’是 氫)。環(huán)化形成二苯基甲基衍生物fi，該反應(yīng)在60°C至100°C的溫度下，在溶劑例如四氫 呋喃、甲醇或二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在堿例如HUnig氏堿(二異丙基乙基胺， DIPEA)、K2CO3或NEt3的存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，氨基衍生物&是二芐基胺(R6和R6’是芐基)。對(duì)于制備二芐 基氨基衍生物互，該反應(yīng)可以用二芐基胺并且在堿例如HUnig氏堿的存在下，在四氫呋喃、 甲醇或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在乙酸乙酯中，優(yōu)選在回流條件下進(jìn)行。反應(yīng)期間純的產(chǎn)物直 接沉淀為相應(yīng)鹽，并且對(duì)空氣中的氧化穩(wěn)定。產(chǎn)物(處的純化可以通過(guò)結(jié)晶和/或形成它的鹽進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，在甲醇中應(yīng)用乙酰氯形成化合物⑥的鹽酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雙環(huán)產(chǎn)物但)可以直接從反應(yīng)混合物中分離為它的甲磺酸 鹽、甲苯磺酸鹽或間硝基苯磺酸鹽。步驟e)保護(hù)的胺⑥或其鹽氫解為式II的胺或其鹽 其中R1、! 1’ ,X1和X2如上文所定義，優(yōu)選其中R1’是氫，X2是C并且X1是N并且R1 如上文所定義。該反應(yīng)用氫氣，應(yīng)用催化量的Pd/C，在適合的溶劑中完成。適合的溶劑是例如醇， 例如甲醇、乙醇等，或者醚，例如四氫呋喃，或者烴，例如甲苯或其混合物。優(yōu)選反應(yīng)在室溫 下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，在氫解期間應(yīng)用酸例如鹽酸，并且得到化合物II的相應(yīng)的
鹽在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式II化合物的鹽、優(yōu)選甲磺酸鹽或鹽酸鹽通過(guò)在催化劑 例如Pd/C(10%)的存在下，在醇中，在氫氣氛下進(jìn)行氫化而制備。反應(yīng)在0°C至50°C的溫 度下進(jìn)行。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其中R1是三鹵代烷基并且R1’是氫的式β化合物的氫化 在氫氣氛下，在適合的溶劑例如醇，例如甲醇中進(jìn)行。應(yīng)用約至10%、優(yōu)選約2. 5%的催化劑，例如Pd/C或Pd (OH) 2/C。步驟f)將式II化合物或其鹽與式Z的適合的酸在活化劑例如P0C13、(COCl)2, SOCl2等的存在下，或者在任何肽偶聯(lián)劑例如HATU (0-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3， 3-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽)、TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷 酸鹽)、⑶I (1，1’ -羰基-二咪唑)的存在下反應(yīng)，得到預(yù)期的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將其中R1’是氫并且X2是碳(C)的式II化合物的鹽、優(yōu)選鹽 酸鹽或甲磺酸鹽與其中R2是鹵素取代的烷氧基的式Z化合物反應(yīng)。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、碘和溴，優(yōu)選氟和碘。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1至6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有 1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基”表示如上文所定義的低級(jí)烷基，其中基 團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或幾個(gè)獨(dú)立地選自如上文所定義的鹵素或羥基的取代基取代。取 代的低級(jí)烷基的實(shí)例是三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、氟甲基(CH2F)、2，2，2-三氟乙基 (-CH2CF3)、2，2-二氟乙基(-CH2CHF2)、2_ 氟乙基(-CH2CH2F)、3，3，3_ 三氟丙基(-CH2CH2CF3)、 2，2- 二 氟丙基(-CH2-CF2-CH3)、4，4，4-三氟丁基(-CH2CH2CH2CF3)、1_ 三氟甲基-丙基 (CH(CF3) CH2CH3) >2,2,2-三氟-1，1- 二甲基-乙基(C[ (CH3)2J-CF3)、2_ 氯乙基(CH2CH2Cl)、 2，2，3，3，3-五氟-丙基(CH2CF2CF3)、2，2，3，3-四氟-丙基(CH2CF2CHF2) ,2,2,2-三氟-1， 1- 二甲基乙基(C(CH3)2CF3)、CH(CH3) CF3 或 2-氟-1-氟甲基-乙基(CH(CH2F)CH2F)。優(yōu)選 CH2CF3、CF3 或 CH(CH3) CF3。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示如上文所述的含有1至6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈 烷基并且所述基團(tuán)通過(guò)氧原子連接。術(shù)語(yǔ)“任選被鹵素取代的低級(jí)烷氧基”表示通過(guò)氧基團(tuán)連接的如上文所定義的低 級(jí)烷基，所述低級(jí)烷基是未取代的或者被一個(gè)或幾個(gè)獨(dú)立地選自如上文所定義的商素取 代。此類基團(tuán)的實(shí)例是三氟甲氧基(-OCF3)、二氟甲氧基(-O-CHF2)、氟甲氧基(-O-CH2F)、2， 2，2-三氟乙氧基(-O-CH2CF3)、2，2-二氟乙氧基(-O-CH2CHF2)、2-氟乙氧基(-O-CH2CH2F)、3， 3，3-三氟丙基氧基(-O-CH2CH2CF3)、4，4，4-三氟丁氧基(-O-CH2CH2H2CF3)、1-三氟甲基-丙 基氧基(-O-CH(CF3) CH2CH3) >2,2,2-三氟-1，1- 二甲基-乙氧基(-0-C[ (CH3) 2]-CF3)、2_ 氯 乙氧基(-O-CH2CH2Cl)、2，2，3，3，3_ 五氟-丙基氧基(-O-CH2CF2CF3)、2，2，3，3-四氟-丙 基氧基(-O-CH2CF2CHF2)、2，2，2_ 三氟-1，1-二甲基-乙氧基(_0_C (CH3) 2CF3)、2，2，2-三 氟-1-甲基-乙氧基(-0-CH (CH3) CF3)或2-氟-1-氟甲基-乙氧基(-0-CH (CH2F) CH2F)。優(yōu) 選-O-CH2CF3、-O-CF3 或-O-CH(CH3) CF3。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)胺”表示如上文所定義的含有3至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，并且其中至少 一個(gè)碳原子被選自N、0或S的雜原子代替，并且其中N-原子與苯基環(huán)連接，例如哌啶、哌 嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二-氧代-硫代嗎啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮雜環(huán)丁烷等。此類基 團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、苯基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或=0的取代基取代。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”表示含有3至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，并且其中至少一個(gè)碳原子被選自N、0或S的雜原子代替。此類基團(tuán)的實(shí)例是四氫吡喃_2、3或4-基、四氫呋喃_2或3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、[1,4] 二噁烯-2-基等。術(shù)語(yǔ)“芳基”表示一個(gè)或兩個(gè)芳族碳環(huán)，例如苯基、芐基或萘基。術(shù)語(yǔ)“5或6-元雜芳基”表示例如呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、批唑基、三唑 基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸和有機(jī) 酸是例如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙 酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”表示基團(tuán)例如Cr、Br_、r、n0Syr(間硝基苯磺酸根，3_硝基苯磺 酸根，3-N02-C6H4-S03_)、meSyr(甲磺酸根，甲基磺?；珻H3SO3O或toSyl_(甲苯磺酸根，對(duì) 甲苯磺?；?- (CH3) -C6H4-SO3-)。根據(jù)本發(fā)明，制備式I化合物 其中X1 是 N 或 C ；X2是C，或者當(dāng)X1是C時(shí)，X2是C或N ；R1和R1’各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、任選被 鹵素取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、-CN、-NH2、-S-低級(jí)烷基、-S (0) 2-低級(jí)烷基、-0- (CH2) y-低 級(jí)烷氧基、-0 (CH2) yC (0) N (低級(jí)烷基)2、-C (0)-低級(jí)烷基、-C (0) 0-低級(jí)烷基、-C (0) -NH-低 級(jí)烷基或-C (0) -N (低級(jí)烷基)2。y 是 1、2、3 或 4;R2是鹵素、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、環(huán) 烷基、-NR7R7'、環(huán)胺、雜環(huán)烷基、芳基或者5-或6-元含有1、2或3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原 子的雜芳基。R3 是-S (0) 2-低級(jí)烷基、-S (0) 2NH-低級(jí)烷基、-NO2 或-CN，的方法包括a)將式II化合物或其鹽 與式7化合物偶聯(lián) 其中R1、R1^X1J2, R2和R3如上文所定義，該反應(yīng)在活化劑例如P0C13、(COCl)2等的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于制備式Ia化合物 其中X1 是N 或 C，優(yōu)選 N;R1是氫、羥基、氟、氯、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、任選被鹵素 取代的低級(jí)烷氧基、-CN、-NR7R7',-S-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-O-(CH2)y-低級(jí)烷氧 基、-0 (CH2) yC (0) N (低級(jí)烷基)2、-C (0)-低級(jí)烷基、-C (0) 0-低級(jí)烷基、-C (0) -NH-低級(jí)烷基 或-C(O)-N(低級(jí)烷基)2;y 是 1、2、3 或 4;并且*是手性中心。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于制備其中R1是被鹵素取代的烷基、特別是 三氟甲基；R2是-O-CH(CH3)CF3并且R3是-S(O)2-低級(jí)烷基的式Ia化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備式II化合物或其鹽的方法包括a)將式丄化合物在CO和催化劑的存在下羰基化為式2的二酯 其中R1、R1', R4和R4，以及X1和X2如上文所定義，優(yōu)選R4和R4，各自獨(dú)立地是低 級(jí)烷基，R1 ’是氫并且X2是CH;b)將二酯2在還原劑例如NaBH4 (在乙酸中)、DIBAH(二異丁基氫化鋁)、Redal (雙 (2-甲氧基乙氧基)氫化鋁)、LiBH4或LiAlH4以及任選堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽或過(guò)渡 金屬鹽的存在下還原為二醇L堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽優(yōu)選BaCl2、CaCl2、MgCl2、MnCl2、 FeCl2, YC13、CeCl3、SrCl2, ZnCl2, ZrCl4, LiCl · MgCl2 和 / 或 CaCl2,特別是 CaCl2。 其中R1、R1 ’、X1和X2如上文所定義，優(yōu)選其中R1 ’是氫，X2是C并且X1是N并且R1 如上文所定義。C)形成二醇衍生物4 其中R5和R5’如上文所定義，優(yōu)選其中R1’是氫，X2是C并且X1是N并且R1如上 文所定義。二醇^在堿的存在下，在其中反應(yīng)期間形成的鹽不可溶并且容易通過(guò)過(guò)濾去除的 溶劑中反應(yīng)。d)用式3的氨基衍生物進(jìn)行環(huán)化 RkR1^X1和X2如上文所定義，R6、R6’各自獨(dú)立地是氫、氨基保護(hù)基例如芐基、二苯基甲基等；并且Γ是陰離子，例如Cl—或甲磺酸根、甲苯磺酸根或間硝基苯磺酸根，優(yōu)選其中R1’是 氫，X2是C、X1是N并且R1如上文所定義。與式5的氨基衍生物在60°C至100°C的溫度下，在堿例如Htoig氏堿(二異丙基 乙基胺，DIPEA)、K2CO3或三乙胺的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，應(yīng)用乙酰氯在甲醇中形成化合物(互)的鹽酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雙環(huán)產(chǎn)物但)可以從反應(yīng)混合物中直接分離為其甲磺酸 鹽、甲苯磺酸鹽或間硝基苯磺酸鹽形式。對(duì)于其中R6’是氫的式(虹化合物，可以分離游離酸或相應(yīng)的鹽。e)將保護(hù)的胺(份或其鹽氫解為式II的胺或其鹽 其中R1、R1^X1和X2如上文所定義，在氫氣下，在催化量Pd/C存在下，任選在酸存在下得到相應(yīng)的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物的鹽通過(guò)其中R1是被鹵素取代的低級(jí)烷基，R1’和R6’是氫并且X2是碳的式g化合物在催化量Pd/C和鹽酸的存在下的氫化而制備。 實(shí)施例1.2,3-吡啶二甲酸-5-三氟甲某二乙酯的合成
催化劑，CO, EtOH,
120'C, 18 小時(shí) F3C
95%粗品 在200L高壓釜中裝入14. 6kg 2，3_ 二氯_5_三氟甲基吡啶(67. 6mol)的60. 0L 乙醇溶液，并且在室溫、氬氣下用73g 二氯化鈀(11)1，1’ -雙(二苯基膦基)_ 二茂鐵 (89. 4mmol)和13. 6kg乙酸鈉(165. 8mol)的54L乙醇懸浮液處理。將高壓釜密封，一氧化 碳?jí)毫υO(shè)定為15bar，并且在120°C攪拌下進(jìn)行羰基化18小時(shí)，然后冷卻至22°C。將高壓釜 冷卻至室溫然后放氣。將黑色懸浮液過(guò)濾并且用50L乙醇將容器沖洗兩次，總共用去100L乙醇。將濾液 在50°C下減壓蒸發(fā)并且將殘留物溶于30L乙酸乙酯和15L甲苯的混合物中。將溶液用30L 水洗滌，并且在相分離后將有機(jī)相在50°C下減壓蒸發(fā)，得到18. 7kg(95% )2，3_吡啶二甲 酸-5-三氟甲基二乙酯，為油狀物。MS(EI) :292 (M+H+, 17)，272 (M_F，12)，246 (32)，218 (100)，191 (17)，174(47)， 147(81)。2. 1. (2-羥基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_甲醇的合成 在Tmax = 10°C 下，歷經(jīng) 35 分鐘，將 1. 63kg MgCl2(16. 8mol)的 14. 5L 四氫呋喃 懸浮液用11. 8L乙醇處理(放熱反應(yīng))。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌并且用1. 3kg硼氫化鈉 (32. 99mol)的6. 7L四氫呋喃懸浮液分批處理(歷經(jīng)30-60分鐘，控制溫度)。接著發(fā)生非 常強(qiáng)烈的放熱反應(yīng)，伴隨泡沫狀物的生成。將混合物溫至28°C并且歷經(jīng)20分鐘在該溫度下 攪拌。歷經(jīng)35分鐘，在T = 27-32°C下，在懸浮液中加入1.69kg 2，3-吡啶二甲酸-5-三氟 甲基二乙酯(5.7mol)的5. 1L乙醇溶液。在T = 27_32°C下，將黃色-橙色懸浮液攪拌13 小時(shí)。歷經(jīng)18分鐘，將黃色反應(yīng)混合物分批加入至5. 9kg碳酸氫鈉(81. 9mol)和68L水 的溶液中，導(dǎo)致放熱反應(yīng)和氣體釋放。將黃色懸浮液攪拌18分鐘，然后在60°C下，通過(guò)減 壓蒸發(fā)(400-50mbar)將所有的有機(jī)溶劑除去。用水將總體積調(diào)節(jié)至70L。在劇烈攪拌下， 將懸浮液用溶于8. 4L水中的10. 5kg檸檬酸(54. 3mol)處理以調(diào)節(jié)pH至7 (產(chǎn)生泡沫狀 物)。在黃色溶液中加入40L叔丁基甲基醚。在萃取和相分離后，將水相用30L叔丁基甲 基醚萃取兩次，總共用去60L叔丁基甲基醚。將合并的有機(jī)相經(jīng)15kgNa2S04干燥，并且將溶劑在60°C和750-10mbar下蒸發(fā)，得到913. Og(76. 9% ) (2-羥基甲基-5-三氟甲基-吡 啶-3-基)_甲醇，為黃色_紅色油狀物。MS(EI) 208 (M+H+, 13), 289 (54), 161 (100) 2. 2從3-氟-鄰苯二甲酸二甲酯開始制各(2-氟羥某甲某-苯某)-甲醇 在安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌器和惰性氣體供給設(shè)備的IOmL 二頸圓底燒瓶中，將 1. 20mL 3. 5M 二氫化-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(4. 2mmol)的甲苯溶液冷卻至0_5°C。 在0-5°C下，歷經(jīng)5分鐘，滴加212. Omg (1. Ommo 1) 3-氟鄰苯二甲酸二甲酯的2. 2mL四氫呋喃 溶液。將反應(yīng)混合物在0-5°C下攪拌1. 5小時(shí)。在0-5°C下，歷經(jīng)5分鐘，滴加1. 05mL鹽水 和1.05mL 2M氫氧化鈉溶液。將反應(yīng)混合物用3. OmL叔丁基甲基醚萃取，將有機(jī)相分離并 且經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在40°C和190-9mbar下蒸發(fā)，得到110. Omg (70% ) (2-氟-6-羥 基甲基-苯基)-甲醇，為類白色固體。MS(EI) 138 (100)，137(78)，109(57)。2.3.從氟-鄰苯二甲酸開始制各(2-氟-6-羥某甲某-苯某)_甲醇(5) 在安裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給設(shè)備的500mL四頸圓底燒瓶中，將 18.41g 3-氟鄰苯二甲酸(lOOmmol)溶于92mL四氫呋喃中并且冷卻至0_5°C。歷經(jīng)93分鐘， 加入143mL 3. 5M 二氫化-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯(500mmol)溶液。將反應(yīng)混 合物在0-5°C下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將淡橙色溶液冷卻至0-5°C，歷經(jīng)13 分鐘，滴加125mL鹽水和125mL 2M氫氧化鈉的溶液。將有機(jī)相分離并且將水溶液用240mL 叔丁基甲基醚萃取，將合并的有機(jī)相經(jīng)280g硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在40°C和300-10mbar下 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)。將殘留物用IOmL叔丁基甲基醚和50mL甲苯的溶液處理三次并且在 40°C和300-10mbar下蒸發(fā)，獲得14. 25g (91 % ) (2-氟-6-羥基甲基-苯基)-甲醇，為米色 晶體。MS (EI) 138 (100)，137 (79)，109 (57)。2.4.從氟鄰苯二甲酸酐開始制各(2-氟-6-羥某甲某-苯某)_甲醇(5) 在安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌器和惰性氣體供給設(shè)備的IOmL 二頸圓底燒瓶中，將 1. 20mL 3. 5M 二氫化-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(4. 2mmol)的甲苯溶液冷卻至0_5°C。 在0-5°C下，歷經(jīng)5分鐘，滴加166. Img 4-氟-異苯并呋喃-1，3-二酮(1. Ommol)的1. 60mL 四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在0-5°C下攪拌4. 5小時(shí)。在0-5°C下，歷經(jīng)5分鐘，滴加 1. 05mL鹽水和1. 05mL 2M氫氧化鈉的溶液。將反應(yīng)混合物用3. OmL叔丁基甲基醚萃取，將 有機(jī)相分離并且經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在40°C、190-9mbar下蒸發(fā)，得到104. Omg(68% ) (2-氟-6-羥基甲基-苯基)_甲醇，為類白色固體。MS (EI) 138 (100)，137 (96)，109 (64)。2.5.從氟鄰苯二甲酸單乙酯開始制各(2-氟-6-羥某甲某-苯某)_甲醇 在安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌器和惰性氣體供給設(shè)備的25mL 二頸圓底燒瓶中，將 424. 4mg 3-氟鄰苯二甲酸1-乙酯(2. Ommol)溶于2. 12mL四氫呋喃中并且冷卻至0-50C0 歷經(jīng)10分鐘，滴加2.86mL 3. 5M 二氫化-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯(10. Ommol) 溶液。將反應(yīng)混合物在0-5°C下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將淡橙色溶液冷 卻至0-5°C，歷經(jīng)13分鐘，滴加2. 5mL鹽水和2. 5mL 2M氫氧化鈉的溶液。將反應(yīng)混合物用 4. SmL叔丁基甲基醚萃取。將有機(jī)相分離并且將水溶液用3. 2mL叔丁基甲基醚萃取，將合并 的有機(jī)相經(jīng)1. 8g硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在40°C和300-10mbar下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)。將 殘留物用0. 2mL叔丁基甲基醚和1. 2mL甲苯的溶液處理三次，并且在40°C和300-10mbar下 蒸發(fā)，得到256mg(82% ) (2-氟-6-羥基甲基-苯基)_甲醇(5)，為類白色晶體。MS (EI) 138 (100)，137 (94)，109 (57)。3. l.a) 6-二苯甲基-3-三氟甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并「3,4-bl吡啶的合成 1)甲磺酰氯，Et0Ac，NEt3，0°C，2 小時(shí)2) 二苯基甲基胺，Hunig氏堿，90°C，16小時(shí)
在安裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、強(qiáng)效制冷器、機(jī)械攪拌器、惰性氣體供給設(shè)備的1. 5L 四頸圓底燒瓶中裝入69g二醇(2-羥基甲基-5-三氟甲基-卩比啶-3-基)-甲醇(333. lmmol) 和900mL乙酸乙酯的溶液，將其冷卻至0°C，并且歷經(jīng)約10分鐘，在T = 0_5°C下用83. 7g 甲磺酰氯(730. 7mmol)處理。將棕色溶液在T = 0_5°C下攪拌10分鐘，并且在T = 0-5°C 下，歷經(jīng)60分鐘，用85. lg三乙胺(836. 4mmol)的200mL乙酸乙酯溶液處理(放熱反應(yīng))。 將黃色懸浮液在T = 0-5°C下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾并且將殘留物用200mL乙酸乙酯洗滌。 將合并的二甲磺酸酯濾液在T = 5-10°C下用61.0g 二苯基甲基胺(333.0mmol)和87. 8g Hunig氏堿(666. Ommol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至T = 76-80°C并且在該溫度下攪拌2. 5 小時(shí)，并且在回流下過(guò)夜。將混合物一次性傾倒入940mL水中(放熱反應(yīng))，劇烈攪拌10分鐘，然后分離各 相。將有機(jī)相用900mL半飽和的NaCl溶液洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。將有機(jī)相的溶劑蒸發(fā) (60°C，300至lOmbar)，得到115g粗品6- 二苯甲基-3-三氟甲基_6，7- 二氫-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶，為米色殘留物，含有痕量乙酸乙酯。將粗產(chǎn)物用500mL異丙醇處理并且在60°C下攪拌10分鐘。將淡棕色懸浮液的溶 劑再次蒸發(fā)并且再次重復(fù)該操作。將殘留物在80°C下溶于1.65L異丙醇中并且經(jīng)活性炭 過(guò)濾。將活性炭用170mL異丙醇沖洗并且將總體積濃縮至900mL。該溶液在T = 75_80°C 下用300mL水處理。歷經(jīng)2小時(shí)，將懸浮液冷卻至室溫并且在該溫度下攪拌過(guò)夜。然后將 稠的淡棕色懸浮液在40°C下攪拌1小時(shí)，歷經(jīng)5小時(shí)冷卻至0°C并且在該溫度攪拌過(guò)夜。 將懸浮液過(guò)濾，將晶體用340mL異丙醇洗滌并且歷經(jīng)2天，在50°C和lOmbar下干燥，得到 73. 5g(62. 3% )6-二苯甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-511-吡咯并[3,4-b]吡啶，為白色晶 體。MS (渦輪噴霧)355(M+H+，100)，167(37)。3. 1.13)6-二苯甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5!1-吡咯并「3，4_b1吡啶鹽酸鹽的 合成 在安裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、強(qiáng)效制冷器、機(jī)械攪拌器、惰性氣體供給設(shè)備的 350mL四頸圓底燒瓶中裝入117mL甲醇，將其歷經(jīng)5分鐘，在T = 15_30°C下，用2. 6mL乙 酰氯(36. 3mmol)處理(放熱反應(yīng))。在室溫下將無(wú)色溶液攪拌10分鐘并且一次性用 11. 7g(33. Ommol)6-二苯甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶處理。將 粉末漏斗用20mL甲醇沖洗并且將澄清的黃色溶液在室溫下攪拌15分鐘。在60°C、減壓下 將溶劑蒸發(fā)至總體積20mL，并且在60°C下加入210mL叔丁基甲基醚。將混合物加熱至回流 并且在該溫度下攪拌40分鐘，然后歷經(jīng)1小時(shí)冷卻至室溫。將黃色懸浮液過(guò)濾，將晶體用 22mL叔丁基甲基醚沖洗，并且在室溫和< lOmbar下干燥12小時(shí)，得到11. 5g(89. 2% )6_二 苯甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽，為淡黃色晶體。MS (EI) :355(M+H+，100)，167(9)。
3. 2.6,6- 二芐基-3-三氟甲基-6,7- 二氫_5H_吡咯并「3,4_b1吡啶經(jīng) 酸鹽的合成 在安裝有浸入反應(yīng)混合物中的溫度計(jì)、滴液漏斗、強(qiáng)效制冷器、機(jī)械攪拌器和惰性 氣體供給設(shè)備的500mL四頸圓底燒瓶中裝入10. 36g 二醇(2-羥基甲基_5_三氟甲基-吡 啶-3-基)_甲醇(50. Ommol)和180mL乙酸乙酯的溶液。將溶液冷卻至0_5°C并且用8. 5mL 甲磺酰氯(110. Ommol)處理，T從1.0升高至2.0°C。將棕色溶液在T = 0_5°C下攪拌，并且 在T = 0-5°C下在70分鐘內(nèi)用17. 4mL三乙胺(125. Ommol)的19mL乙酸乙酯溶液處理(放 熱反應(yīng))。將黃色懸浮液在T = 0-5°C下攪拌0. 5小時(shí)并且過(guò)濾。將殘留物用65mL乙酸乙 酯洗滌。將合并的二甲磺酸酯濾液在T = 5-10°C下用9. 6mL 二芐基胺(50. Ommol)、9. 4mL Hunig氏堿(55. Ommol)和13. 2mL乙醇處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流(T = 74°C )并且 在該溫度下攪拌2小時(shí)。在淡棕色懸浮液中進(jìn)一步加入0. 5mL 二芐基胺(2. 5mmol)并且再 回流2. 5小時(shí)以完成反應(yīng)。將淡棕色懸浮液歷經(jīng)2小時(shí)冷卻至室溫，在室溫下攪拌16小時(shí)，然后冷卻至0_5°C 并且在該溫度下攪拌2小時(shí)。將淡棕色懸浮液經(jīng)預(yù)冷卻的(0-5°C)G3玻璃過(guò)濾漏斗過(guò)濾。 將濾餅用預(yù)冷卻的(0-5°C )80mL乙酸乙酯和5mL乙醇的混合物洗滌。將白色晶體在旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀中在40°C /3mbar下干燥6小時(shí)，得到16. 2g(69.6% ) 6，6-二芐基-3-三氟甲基-6， 7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-鐺甲磺酸鹽，為白色晶體。MS (EI) 369 (M+，100)，277 (8)。3. 3. a)
￥酸2-氟-6-甲磺?；趸谆?芐基酯的制備
在安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌器和惰性氣體供給設(shè)備的200mL 二頸圓底燒瓶中，
將10. 15g(2-氟-6-羥基甲基-苯基)-甲醇(65. Ommol)溶于208mL乙酸乙酯中，冷 卻至0-5 °C，歷經(jīng)5分鐘，滴加11. lmL甲磺酰氯(143. Ommol)。然后歷經(jīng)38分鐘滴加 22. 6mL(162. 5mmol)三乙胺的25mL乙酸乙酯溶液。將白色懸浮液在0_5°C下攪拌2小時(shí)， 經(jīng)預(yù)冷卻的(0-5°C )玻璃過(guò)濾漏斗過(guò)濾并且用65mL預(yù)冷卻的(0_5°C )乙酸乙酯洗滌，得 到含有產(chǎn)物的325mL溶液。
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3. 3. b) 2- 二苯甲基-4-氟-2,3- 二氫-1H-異吲哚的制備 在安裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌器和惰性氣體供給設(shè)備的500mL 二頸圓 底燒瓶中加入325mL甲磺酸2-氟-6-甲磺?；趸谆?芐基酯(65mmol)的乙酸乙酯 溶液、12. 3mL氨基二苯基甲烷(71.5mmol)和27. 8mL N-乙基二異丙基胺(162. 5mmol)。 將反應(yīng)混合物在回流下加熱6小時(shí)，冷卻至室溫并且將溶劑在40°C和160至lOmbar下蒸 發(fā)，得到49g粗品2- 二苯甲基-4-氟-2，3- 二氫-1H-異吲哚，為淡粉色固體。將粗產(chǎn)物 用197mL甲醇處理并且加熱至回流達(dá)15分鐘。歷經(jīng)30分鐘，將淡棕色懸浮液冷卻至室溫， 在室溫下攪拌2小時(shí)，并且冷卻至0-5°C并且攪拌30分鐘。將懸浮液經(jīng)預(yù)冷卻的玻璃過(guò)濾 漏斗過(guò)濾并且將殘留物用66mL冷的甲醇洗滌。將白色晶體在40°C和lOmbar下干燥，得到 32. 4g(83% )2-二苯甲基-4-氟-2，3-二氫-111-異吲哚(7)。MS (渦輪噴霧)304(M+H+，39)，346(11)，167(100)。3. 3. c) 4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(8)的制各 在安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌器和氫氣供給設(shè)備的250mL四頸圓底燒瓶中，將35mL 甲醇冷卻至0-5°C并且緩慢加入1. 80mL(25. 3mmol)乙酰氯。將溫度升至20°C并且將該混合 物在室溫下攪拌15分鐘，之后加入6. 98g (23. Ommol) 2- 二苯甲基-4-氟-2，3- 二氫-1H-異 吲哚和35mL甲醇。將白色懸浮液在室溫下攪拌10分鐘并且加入0. 70g鈀炭10%。將容器排 空三次并且第一次用氬氣充氣，然后用氫氣充氣。在室溫下將黑色混合物氫化7小時(shí)，過(guò)濾 并且將濾餅用20mL甲醇洗滌。將淡黃色濾液再次用0. 70g鈀炭10%處理并且在室溫下再氫 化15小時(shí)。將黑色懸浮液過(guò)濾并且將濾餅用25mL甲醇洗滌。在40°C和300至lOmbar下將 澄清的無(wú)色濾液蒸發(fā)，獲得7. 34g，為白色殘留物。將粗產(chǎn)物懸浮于40mL叔丁基甲基醚中， 加熱至回流達(dá)10分鐘，冷卻至室溫并且在室溫下攪拌3小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾并且將濾餅用 13mL叔丁基甲基醚洗滌。將白色晶體在40°C和lOmbar下干燥，得到3. 74g(94% )4-氟-2， 3- 二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽，為白色晶體。MS (渦輪噴霧)138(M+H+，100)，139(10)。3. 4. a)與3. 3. a)相同的反應(yīng)
_0] 3. 4. b) 2，2-二芐某-4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚鑰甲磺酸鹽(9)的制各
在安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌器、回流冷凝管和惰性氣體供給設(shè)備的50mL 二頸圓底 燒瓶中，在氬氣和攪拌下，將1. 56g甲磺酸2-氟-6-甲磺?；趸谆?芐基酯(5. Ommol) 溶于24. OmL乙酸乙酯中。將澄清的黃色溶液用1. 3mL乙醇、0. 96mL(5. Ommol) 二芐基胺和 0. 94mL(5. 5mmol)N-乙基二異丙基胺處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2. 5小時(shí)，然后加 入0. 05mL (0. 25m mol) 二芐基胺和0. 04mL (0. 25mmol)N-乙基二異丙基胺并且將混合物再 回流1. 5小時(shí)。將澄清的黃色溶液冷卻至室溫并且將溶劑在40°C和200至5mbar下蒸發(fā)， 得到3. 48g粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜用85g硅膠應(yīng)用二氯甲烷、甲醇、 25%氫氧化銨水溶液(90/10/1)的混合物進(jìn)行純化。將合并的級(jí)分蒸發(fā)并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 中在40°C和250至lOmbar下干燥，得到1. 14g 2，2- 二芐基-4-氟-2，3- 二氫-1H-異吲哚 鐺甲磺酸鹽(55%)，為白色固體。MS (渦輪噴霧)318 (M+，100)，319 (24)，226 (7)。3.4.c)4_氟-2,3-二氫-1H-異吲哚甲磺酸(10)的制各 在安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌器和氫氣供給設(shè)備的10mL 二頸圓底燒瓶中，將827mg 2，2-二芐基-4-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚鐺甲磺酸鹽(2. Ommol)溶于4. lmL甲醇中并且 加入41.0mg鈀炭10%。將容器排空三次并且第一次用氬氣充氣，然后用氫氣充氣。將黑色 混合物在室溫下氫化2. 5小時(shí)，過(guò)濾并且將濾餅用6. OmL甲醇洗滌。將澄清的濾液在40°C 和300至lOmbar下蒸發(fā)，得到451mg(97% ) 4-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚甲磺酸(10)，為 灰色固體。MS (渦輪噴霧)138(M+H+，100)，139(6)。4. 1.3-三氟甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并「3,4_b1吡啶_6_鑰鹽酸鹽的合成 在高壓釜中裝入150g 6-二苯甲基-3-三氟甲基-6，7_ 二氫-5H-吡咯并[3，4_b] 吡啶鹽酸鹽(383. 8mmol)和7. 5g鈀炭的0. 5L甲醇懸浮液。將懸浮液在室溫下攪拌。將高 壓釜密封，氫氣壓力設(shè)置在1.5bar (絕對(duì)的)并且在20-25°C、攪拌下氫化3-4小時(shí)。然后 將高壓釜放氣，將懸浮液過(guò)濾并且將黑色殘留物用0. 5L甲醇沖洗兩次，總共用1L甲醇。在 60°C下將濾液中的溶劑減壓蒸發(fā)，得到152. 3g粗品3-三氟甲基-6，7- 二氫-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-6-鐺鹽酸鹽，為棕色殘留物。 將152. 3g粗產(chǎn)物3-三氟甲基-6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-鐺 鹽酸鹽的200mL甲醇澄清黃色溶液用600mL乙酸乙酯稀釋并且在60°C下將溶劑減壓 (335-250mbar)蒸發(fā)至總體積500mL。在60°C下將甲醇交換，在減壓下通過(guò)加入3. 5L乙酸乙 酯保持體積恒定。將形成的懸浮液在60°C下用125mL甲苯處理，攪拌15分鐘并且加入50mL 甲醇。在60°C下攪拌15分鐘后，將懸浮液歷經(jīng)1小時(shí)冷卻至室溫并且攪拌1小時(shí)。將晶體 過(guò)濾并且用300mL乙酸乙酯、10mL甲苯和10mL甲醇的混合物沖洗，然后在601和< lOmbar 下干燥2小時(shí)并且在室溫下過(guò)夜，得到74. 8g (86. 7 % ) 3-三氟甲基-6，7- 二氫-5H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-6-鐺鹽酸鹽，為米色粉末。MS (EI) 189 (M+H+，100)。4. 2. 3-三氟甲某-6,7-二氫-5H-吡咯并「3，4_b]吡啶_6_鑰甲磺酸鹽的合成 在安裝有浸入反應(yīng)混合物中的溫度計(jì)探針、機(jī)械氫化攪拌器、惰性氣體供給設(shè)備 和氫化供給設(shè)備的200mL四頸圓底燒瓶中裝入15. 8g 6，6-二芐基-3-三氟甲基-6，7-二 氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鐺甲磺酸鹽(34. Ommol)和0. 39g鈀炭的79mL甲醇溶 液，然后在室溫下攪拌。將反應(yīng)燒瓶用氬氣和氫氣通氣幾次。在大氣壓下進(jìn)行氫化并且在 20-251下攪拌8.5小時(shí)。然后將反應(yīng)燒瓶用氬氣通氣幾次并且將懸浮液過(guò)濾。黑色殘留 物用13mL甲醇沖洗兩次，總共用26mL甲醇。從澄清的淡棕色濾液中蒸餾出80mL甲醇(80°C /480-280mbar)，然后將剩余的甲 醇在T 38-43°C和560-370mbar下交換，通過(guò)加入76mL乙酸乙酯兩次，總共152mL乙酸乙 酯，保持體積恒定。開始結(jié)晶并且進(jìn)一步加入76mL乙酸乙酯。將淡棕色懸浮液加熱至回流 達(dá)5分鐘，在0. 5小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫并且在室溫下攪拌1小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾并且將類白 色晶體用總共25mL乙酸乙酯分批沖洗。將晶體在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中在421和< lOmbar下干燥 6小時(shí)，得到8. 87g(91. 8% ) 3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶_6_鐺甲磺 酸鹽，為類白色粉末。MS (EI) 189 (M+H+，100)。5. (S)_三氟-異丙醇的合成如在TO 2008/012240中所描沭的 1) RuC12 ((S) -3，5-tBu-MeOBIPHEP) ((R, R) -DPEN反應(yīng)在安裝有電加熱/冷卻系統(tǒng)，溫度級(jí)聯(lián)控制，溫度、氣流、攪拌速率和壓力測(cè) 定的185-mL可攪拌高壓釜中進(jìn)行。整個(gè)系統(tǒng)與供氫系統(tǒng)連接。操作期間的溫度、攪拌速率、 氫氣流速以及氫氣消耗量通過(guò)PC數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)在線記錄。在手套箱中，在185-mL高壓釜中裝入0.75mL水并且在冰箱(_18°C )中儲(chǔ)存2 小時(shí)。然后，從冰箱中取出高壓釜并且裝入14. 86mgRuCl2((S)-3，5-tBu-Me0BIPHEP) ((R， R)-DPEN(10. 5X10_3mmol，底物與催化劑的比為 20，000), 75. OOmg 甲酸鈉(1. lOmmol)和 23. 44g冷卻的(-18°C )三氟丙酮(18. 75mL，209. 2mmol)，立刻密封并且用7bar氬氣加壓。 將高壓釜從手套箱中取出并且引入加熱/冷卻單元，與氫化管線連接，該氫化管線用氫氣 徹底沖洗。在攪拌下將高壓釜用40bar氫氣加壓并且開始加熱。在10小時(shí)后，將反應(yīng)溫度 增加至60°C達(dá)2小時(shí)以完成轉(zhuǎn)化。然后將高壓釜冷卻并且放氣，并且將粗反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移 至30mL圓底燒瓶中，得到粗24. 55g (S)-三氟-異丙醇，為類白色懸浮液。蒸籃將24. 55g 粗產(chǎn)物在 34°C /150mbar 下蒸餾，得到 23. 91g (96. 3% ) (S)_ 三 氟-異丙醇，為無(wú)色油狀物。H20 含量 3.4% ;cf.EARu-含量< lppm，未檢測(cè)到。6. 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)_苯甲酸的合成如在EP申請(qǐng) 號(hào)07103485. 4中所描述的 在12L高壓釜中裝入700. Og 2_氟_5_甲磺?；?苯甲酸(3. 2mol)的7. 7LN， N-二甲基-乙酰胺無(wú)色溶液。將溶液用1965. 0g碳酸銫(6. Omol)和522. 8g(S)_三氟-異 丙醇(4. 6mol)處理。將白色反應(yīng)懸浮液溫至120°C并且在氬氣下攪拌72小時(shí)(1. 5bar)。冷卻至20°C后，將白色懸浮液過(guò)濾，將濾餅用500mL N, N_ 二甲基-乙酰胺洗滌 并且將濾液蒸發(fā)。在殘留物中加入9L水并且將溶液用7L乙酸乙酯萃取3次，總共用21L 乙酸乙酯。將水相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中加熱以從水相中完全除去殘留的乙酸乙酯。通過(guò)加入 600mL HC1 37%將水相的pH調(diào)節(jié)至1. 5，由此產(chǎn)物沉淀。將懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò) 濾，將晶體用5L水洗滌并且在50°C、高真空下干燥24小時(shí)，得到840. 0g(84.0% ) 5-甲磺 ?；?2- (2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸，為白色晶體。
7. 1.「5-甲磺?；?2- (2,2,2-三氟甲基-乙氧基)-苯基1 - (3_三氟甲基-6, 7-二氫-5H-「1]吡啶-6-某)-甲酮的合成 在安裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給設(shè)備的250mL四頸圓底 燒瓶中，在室溫下，歷經(jīng)14分鐘，將44. 9g 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧 基)_苯甲酸(143. 7mmol)和1. 8mL 二甲基甲酰胺的295mL甲苯米色懸浮液用18. 3g草酰 氯(141. 3mmol)的32mL甲苯溶液處理(放熱反應(yīng))。將懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)并且 將其在室溫下歷經(jīng)16分鐘滴加至裝有實(shí)施例4. 1的32. 0g l-(3-氟-5-三氟甲基-吡 啶-2-基)-哌嗪 HC1 (142. 5mmol)的 900mL 甲苯和 61. 3g 三乙胺(605. 6mmol)溶液的 2. 5L 四頸圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2. 5小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾并且殘留物用190mL甲苯分批洗滌。將濾液用860mL水萃取。在 分離各相后，將有機(jī)相用590mL 5%碳酸氫鈉洗滌三次，總共用1. 8L 5%碳酸氫鈉，并且用 600mL 5%NaCl溶液洗滌一次。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并且將有機(jī)相中的溶劑在60°C 和400mbar下蒸發(fā)。將殘留物用400mL乙醇處理并且在60°C、減壓下再次蒸發(fā)溶劑，得到 粗品70. 7g[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基_6， 7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮，為淡黃色泡沫狀物。從乙醇/水中結(jié)晶將70. 7g[5-甲磺?；鵢2_ (2，2，2_三氟甲基-乙氧基)-苯 基]_(3_三氟甲基-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的194mL乙醇黃色溶液在回流 下加熱并且歷經(jīng)30分鐘用194mL水處理。歷經(jīng)1小時(shí)，將混合物冷卻至T = 38_42°C并且 在該溫度下攪拌1小時(shí)(在T = 53-55°C下放入晶種)。在47分鐘內(nèi)，在白色稠的懸浮液 中加入580mL水并且在30分鐘內(nèi)將懸浮液冷卻至室溫并且攪拌1小時(shí)。將白色懸浮液過(guò) 濾，用32mL乙醇和128mL水的混合物沖洗晶體，然后在50°C和5mbar下干燥15小時(shí)，得到 62. 7g[5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6，7-二 氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮，為淡黃色粉末。從乙醇/庚烷中結(jié)晶將62. 7r「5_甲磺?；鵢2_(2，2，2_三氟甲基-乙氧 基)-苯基]-(3-三氟甲基-6，7- 二氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的150mL乙醇黃色溶液 在回流下加熱，攪拌10分鐘，然后歷經(jīng)1小時(shí)冷卻至T = 38-42°C并且在該溫度下攪拌1小 時(shí)(在T = 53-55°C下放入A形晶種)。歷經(jīng)60分鐘，將稠的懸浮液冷卻至室溫，并且歷經(jīng) 60分鐘用450mL庚烷處理。攪拌1小時(shí)后，將白色懸浮液過(guò)濾并且將晶體用34mL乙醇和 66mL庚烷的混合物沖洗，然后在501和< lOmbar下干燥過(guò)夜，得到58. 8g(88. 0% ) [5-甲 磺?；?2- (2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6，7- 二氫-5H- [1]吡 啶-6-基)_甲酮，為白色晶體*)。MS (EI) 505 (M+Na+，44)，483 (M+H+，100)。m. p. :147.3°C。
7. 2.「5-甲磺?；?2- (2,2,2-三氟甲基-乙氧基)-苯基1 - (3_三氟甲基_6, 7-二氫-5H-「1]吡啶-6-某)-甲酮的合成
燒瓶中裝入3. 12g 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(10. Ommol) 和0. 12mL 二甲基甲酰胺的39. OmL甲苯類白色懸浮液。在室溫下，歷經(jīng)10分鐘，將懸浮液 用0. 86mL草酰氯(10. OmmOl)的2. 2mL甲苯溶液處理(放熱反應(yīng)，釋放氣體)。在室溫下將 渾濁的溶液攪拌1. 5小時(shí)，并且在室溫下，在15分鐘內(nèi)，將其加入至安裝有上文所述設(shè)備的 裝有來(lái)自實(shí)施例4. 2.的2.84g 3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶_6_鐺 甲磺酸鹽(10. Ommol)的84. OmL乙酸乙酯和5. 85mL三乙胺(42. Ommol)溶液的250mL四頸 圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2. 5小時(shí)。將淡棕色懸浮液用80. OmL 1M鹽酸水溶液萃取。將有機(jī)相用50mL 1M碳酸氫鈉洗 滌三次，總共用150mL 1M碳酸氫鈉，并且用50mL12% NaCl溶液洗滌一次。將合并的有機(jī) 相經(jīng)110g Na2S04干燥，經(jīng)玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾并且將殘留物用總共60mL乙酸乙酯分批洗 滌。將合并的濾液蒸發(fā)(42°C和400-5mbar)，并且將殘留的類白色泡沫狀物用20mL乙醇處 理。在42°C和150-5mbar下除去溶劑，得到粗品4. 47g[5_甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮，為類白色泡 沫狀物。從乙醇/水中結(jié)晶將4. 45g粗產(chǎn)物的13. 4mL乙醇黃棕色溶液加熱至61 °C，并且 歷經(jīng)5分鐘用13. 4mL水處理。歷經(jīng)1小時(shí)，將混合物冷卻至T = 38-42°C并且在該溫度下 攪拌1小時(shí)。歷經(jīng)105分鐘，將39. 5mL水加入至白色稠的懸浮液中，并且歷經(jīng)60分鐘將懸 浮液冷卻至室溫并且攪拌16小時(shí)。將白色懸浮液過(guò)濾，將晶體用1. 9mL乙醇和7. 6mL水的 混合物沖洗并且在401和< lOmbar下干燥6小時(shí)，得到4. 03g[5_甲磺?；鵢2_ (2，2，2-三 氟-1-甲基-乙氧基)_苯基]_(3_三氟甲基-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮，為 類白色粉末。從乙醇/庚烷中結(jié)晶將4. 03r「5-甲磺?；鵢2_(2，2，2_三氟甲基-乙氧 基)-苯基]-(3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的9. 3mL乙醇黃棕色 溶液在回流下加熱，攪拌3分鐘，歷經(jīng)35分鐘冷卻至T = 38-42°C并且在該溫度下攪拌
2.5小時(shí)，由此形成類白色懸浮液。歷經(jīng)60分鐘，將懸浮液冷卻至室溫，攪拌16小時(shí)，在 16分鐘內(nèi)用滴加27mL庚烷處理，并且在室溫下再次攪拌6小時(shí)。將白色懸浮液過(guò)濾，將晶 體用1. 5mL乙醇和4. 5mL庚烷的混合物洗滌，然后在401和< lOmbar下干燥過(guò)夜，得到
3.55g (74% ) [5-甲磺酰基-2- (2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6， 7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮，為白色晶體*)。MS (EI) 505 (M+Na+，32)，483 (M+H+，100)。
權(quán)利要求
制備式I化合物的方法其中X1是N或C；X2是C，或者當(dāng)X1是C時(shí)，X2是C或N；R1和R1’各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、-CN、-NH2、-S-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-O-(CH2)y-低級(jí)烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低級(jí)烷基)2、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)O-低級(jí)烷基、-C(O)-NH-低級(jí)烷基或-C(O)-N(低級(jí)烷基)2；y是1、2、3或4；R2是鹵素、任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、-NR7R7’、環(huán)胺、雜環(huán)烷基、芳基或者5-或6-元含有1、2或3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳基；R3是-S(O)2-低級(jí)烷基、-S(O)2NH-低級(jí)烷基、-NO2或-CN；該方法包括a)將式II化合物或其鹽與式7化合物偶聯(lián)其中R1、R1’、X1、X2、R2和R3如上文所定義，該反應(yīng)在活化劑的存在下進(jìn)行。FPA00001141088900011.tif,FPA00001141088900012.tif,FPA00001141088900013.tif
2.權(quán)利要求1的用于制備權(quán)利要求1中定義的式I化合物的方法，其中R1是被鹵素取 代的烷基，R1，是氫，X1是N，X2是C，R2是-0-CH(CH3)CF3并且R3是_S(0)2_低級(jí)烷基。
3.制備權(quán)利要求1或2中定義的式II化合物或其鹽的方法，該方法包括 a)將式丄化合物在CO和催化劑的存在下羰基化與式7化合物偶聯(lián) 其中R1、R1’、X1和X2如權(quán)利要求1或2中定義的，獲得式1的二酯 其中R4和R4，獨(dú)立地是C1-C6-烷基；b)在選自在乙酸中的NaBH4、(二異丁基氫化鋁)、LiBH4或LiAlH4的還原劑的存在下 并且任選在堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽或過(guò)渡金屬鹽的存在下，將二酯^還原為二醇3 其中R1、R1’、X1和X2如在權(quán)利要求1或2中定義的；c)在堿的存在下，在其中反應(yīng)期間形成的鹽不可溶并且易于通過(guò)過(guò)濾除去的溶劑中， 形成二醇衍生物4 其中R1、R1’、X1和X2如在權(quán)利要求1或2中定義的，R5和R5’獨(dú)立地是離去基團(tuán)，選自間硝基苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基；d)將化合物i與氨基衍生物HNR6R6'(5)在堿的存在下環(huán)化 其中R1、R1’、X1和X2如在權(quán)利要求1或2中定義的， R6、R6’各自獨(dú)立地是氫或氨基保護(hù)基；并且 T是相應(yīng)鹽的陰離子；e)將保護(hù)的胺&或其鹽氫解為式II的胺或其鹽 其中R1、X1和X2如在權(quán)利要求1或2中定義的，該反應(yīng)用氫在催化量Pd/C的存在下，任選在酸的存在下得到式II的相應(yīng)的鹽。
4.制備權(quán)利要求1或2中定義的式II化合物或其鹽的方法，該方法包括 將化合物4 其中R1、R1’、X1和X2如在權(quán)利要求1或2中定義的，R5和R5’獨(dú)立地是離去基團(tuán)，選自間硝基苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基； 與氨基衍生物HNR6R6’ (5)在堿的存在下環(huán)化其中 R1、R1’、X1和X2如在權(quán)利要求1或2中定義的， R6、R6’各自獨(dú)立地是氫或氨基保護(hù)基；并且 Y—是相應(yīng)鹽的陰離子；隨后將保護(hù)的胺S或其鹽氫解為式II的胺或其鹽 其中R1、X1和X2如在權(quán)利要求1或2中定義的，該反應(yīng)用氫在催化量Pd/C的存在下，任選在酸的存在下得到式II的相應(yīng)的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的可大規(guī)模制備式(I)化合物的方法，該方法包括新的制備關(guān)鍵中間體二氫吡咯衍生物式(II)或其鹽的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101874019SQ200880117596
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月29日
發(fā)明者C·普夫勒格, P·斯普爾, P·瓦爾德梅爾, R·楚薩底, 王紹寧 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司