專利名稱：制備藥物中間體的方法
制備藥物中間體的方法本發(fā)明涉及一種制備式(III)的2-鹵代-1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮的方法，其通 過(guò)鹵化通式(II)的1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮制備得到，其中所述鹵化是在與水混溶的溶 劑或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過(guò)氧化氫水溶液的混合物中進(jìn)行的；或者 所述鹵化是在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進(jìn)行的。該方法優(yōu)選應(yīng)用于工業(yè) 規(guī)模。
背景技術(shù)：
通式(III)的2-鹵代-1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮化合物是用于藥物治療的四氫 噻吩并吡啶衍生物的重要的起始化合物。四氫噻吩并吡啶衍生物中的一個(gè)最重要的代表 是式(I)化合物，即5-[2_環(huán)丙基-l-(2-氟苯基)-2_氧乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-2-基乙酸酯，其在國(guó)際上的非專有名稱為普拉格雷，其用于預(yù)防和治療血栓形 成和血栓栓塞。血小板抑制劑普拉格雷、其衍生物以及它們的合成方法首次被匈牙利專利218785 和匈牙利211876及其同族所公開(kāi)。本發(fā)明的目的涉及一種制備通式(III)的2-鹵代環(huán) 丙基-2-取代苯乙酮化合物的方法，其是上述化合物的一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)片段。我們發(fā)明的 方法非常適合應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模并且能夠以高純度制備得到通式化合物(III)。在普拉格雷以及具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的其它有效的血小板抑制劑化合物的制備方 法中，通式(III)的2-鹵代-1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮化合物是關(guān)鍵的中間體，它們?cè)诜?香環(huán)上可以含有不同的取代基。這些化合物中最重要的代表是2號(hào)位被氟原子取代的式 (IV)化合物。由文獻(xiàn)可知只已知少數(shù)合成通式化合物(III)的方法，而且這些方法很少適 用于工業(yè)規(guī)模。根據(jù)匈牙利專利218 785和匈牙利211 876公開(kāi)的制備方法，通式(III)的環(huán)丙 基化合物是在過(guò)氧化二苯甲酰的存在下，于四氯化碳中，用大約等摩爾的N-溴代丁二酰亞 胺溴化式(II)的環(huán)丙基芐基酮化合物，煮沸8小時(shí)制備得到的。當(dāng)制備得到通式化合物 (III)時(shí)，該方法的產(chǎn)率為83%，其中R代表2號(hào)位上的氯原子并且X代表溴原子。美國(guó)專利申請(qǐng)2003/134872公開(kāi)了一種在類似條件下制備式(IV)化合物的方法， 其中，通過(guò)柱色譜純化得到式(IV)化合物，反應(yīng)的產(chǎn)率為68%。上述提及的制備方法的缺點(diǎn)是N-溴代丁二酰亞胺在溴化過(guò)程中部分分解，導(dǎo)致 形成元素形態(tài)的溴。溴是一種腐蝕性非常強(qiáng)的分子，因此使用溴時(shí)要求特殊的條件和特殊 結(jié)構(gòu)的材料。甚至最低含量的鐵污染都能夠提高鹵化過(guò)程中得到的副產(chǎn)物的量。根據(jù)美國(guó)專利US 5，874，581公開(kāi)的制備方法，該方法通過(guò)活化式(II)化合物得 到式(III)化合物，基中R表示2號(hào)位的氟原子，X被一個(gè)氯原子取代。在二氯甲烷中，在 5°C下，與硫酰氯或者氯氣進(jìn)行該反應(yīng)。制備以后，根據(jù)GC測(cè)量的所得的粗產(chǎn)物的純度為 80%，然后不用純化將其用于合成普拉格雷。該方法的缺點(diǎn)是硫酰氯很容易地與水發(fā)生反 應(yīng)并且反應(yīng)中生成的氯氣是有毒的和易爆的。在化學(xué)反應(yīng)中，硫酰氯和氯氣可以在特殊的 儀器、非常嚴(yán)格的安全要求下進(jìn)行處理。上述提及的方法中共同的缺點(diǎn)是鹵化反應(yīng)是在氯代烴(四氯化碳或二氯甲烷)中進(jìn)行的。這些溶劑，尤其四氯化碳是毒性非常大的溶劑并且它們極少被允許應(yīng)用于工業(yè)規(guī) 模。該方法的另一個(gè)缺點(diǎn)是粗產(chǎn)物用柱色譜進(jìn)行純化。這種純化方法并不適于以工業(yè) 規(guī)模制備大量的最終產(chǎn)品。純化需要大量的試劑，因此該方法更加昂貴并且對(duì)環(huán)境也是有害的。本發(fā)明的目的是避免上述方法的缺陷以及發(fā)展一種經(jīng)濟(jì)的、高產(chǎn)率的、簡(jiǎn)單的制 備方法，該方法能夠方便地以工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是開(kāi)發(fā)一種制備方法， 其避免使用污染環(huán)境的氯化的溶劑或者其它試劑，以及開(kāi)發(fā)一種方法，其不需要使用柱色 譜進(jìn)行純化即可發(fā)生。上述提及的目的通過(guò)本發(fā)明的制備方法得以實(shí)現(xiàn)。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種制備通式化合物(III)的方法， 其中，R代表氟或氯原子，并且X代表氯或溴原子，其通過(guò)鹵化從通式(II)的環(huán)丙
基-芐基-酮化合物而得到， 其中R代表氟或氯原子。該鹵化是在與水混溶的溶劑或者相轉(zhuǎn)移催化劑的存在 下、在鹵化氫水溶液和過(guò)氧化氫水溶液的混合物中進(jìn)行的；或者在硫酸和鹵化氫水溶液的 堿金屬鹽的混合物中進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明的鹵化，其中，該鹵化是在1-5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選2-4摩爾當(dāng)量的鹵化氫 水溶液以及1-10摩爾、優(yōu)選4-6摩爾當(dāng)量過(guò)氧化氫水溶液存在下在商化氫水溶液和過(guò)氧化 氫水溶液的混合物中進(jìn)行的。在該反應(yīng)中，使用溴化氫水溶液或者溴化氫的乙酸溶液或者 溴化氫氣體，優(yōu)選溴化氫水溶液和過(guò)氧化氫水溶液，優(yōu)選25-40w/w%過(guò)氧化氫水 溶液。在商化氫水溶液和過(guò)氧化氫水溶液中進(jìn)行的商化反應(yīng)中使用的與水混溶的溶劑優(yōu)選 是二氧六環(huán)、乙酸、四氫呋喃或直鏈或支鏈的CV4的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或者異丙醇。
當(dāng)本發(fā)明的制備方法在不加入溶劑的情況下進(jìn)行時(shí)，使用的相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨 鹽，優(yōu)選芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨或者四丁基溴化銨。根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)，其中通式(III)化合物在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的 混合物中商化，所述堿金屬鹽優(yōu)選是溴化鈉、氯化鈉、溴化鉀或者氯化鉀。該方法優(yōu)選使用 1-5摩爾當(dāng)量的堿金屬鹽和2-10摩爾當(dāng)量的過(guò)氧化氫水溶液。本發(fā)明的鹵化方法在20-100°C的溫度下進(jìn)行。在室溫下，該反應(yīng)在幾天內(nèi)完成并 且所得的粗產(chǎn)物的純度接近90%，因此其不經(jīng)純化即可使用。在70-100°C的溫度下，該反 應(yīng)在幾小時(shí)內(nèi)完成，但是在這種情況下，粗產(chǎn)物需要進(jìn)一步純化，其能夠通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾實(shí) 現(xiàn)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是從式(III)化合物制備式(I)化合物的方法， 其中R代表2號(hào)位的氟原子，并且X代表氯原子或者溴原子。其中通過(guò)式(II)的 環(huán)丙基芐基酮化合物，在與水混溶的溶劑或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過(guò) 氧化氫水溶液的混合物中進(jìn)行商化；或者在硫酸和商化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進(jìn) 行鹵化， 其中R代表2號(hào)位的氟原子，而后通過(guò)已知的方法將式(III)化合物轉(zhuǎn)化為式⑴
化合物或者其與酸的加成鹽， 發(fā)明詳述本發(fā)明的本質(zhì)在于鹵化是在沒(méi)有元素形態(tài)的鹵素分子例如氯或溴的存在下進(jìn)行 的，或者在沒(méi)有文獻(xiàn)中已知的最常使用的和由鹵素制備來(lái)的鹵代試劑例如N-溴代丁二酰 亞胺、溴代二氧六環(huán)、硫酰氯等的存在下進(jìn)行的。我們的發(fā)明一個(gè)特殊的優(yōu)點(diǎn)是避免使用危害環(huán)境的鹵代試劑，與此同時(shí)，反應(yīng)中 不必使用任何特殊的儀器，該方法可以在常規(guī)儀器中進(jìn)行。反應(yīng)所用的溶劑是水和與水混 溶的溶劑，例如乙酸、二氧六環(huán)、四氫呋喃或者短碳鏈的醇。這些與水混溶的溶劑或者相轉(zhuǎn) 移催化劑確保使反應(yīng)混合物中的大部分式(III)化合物溶解。對(duì)比實(shí)驗(yàn)一由環(huán)丙基-2-氟芐基酮對(duì)式(IV)化合物的制備為證明所要求保護(hù)的制備方法的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)行了幾個(gè)文獻(xiàn)中眾所周知的鹵代反應(yīng)。這些反應(yīng)之一是與溴的鹵化反應(yīng)，其中，該方法的起始化合物是式(II)化合物， 其中R代表2號(hào)位上的氟原子。在不同的反應(yīng)條件下進(jìn)行了一些反應(yīng)并對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率和雜 質(zhì)率進(jìn)行了比較。1.用溴對(duì)式(IV)化合物的制備在二氯甲烷中，式(II)的化合物與等摩爾當(dāng)量的溴在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，直到溴 的顏色消失。根據(jù)GC/MS的測(cè)量，該反應(yīng)混合物包含
15%式(IV)化合物，35%來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的單溴代化合物，17%來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的二溴代化合物，和 19%未反應(yīng)的起始化合物。當(dāng)在反應(yīng)混合物中加入吡啶時(shí)，所得的式(IV)化合物的量提高到30%，但是混合 物中各化合物的比例與上述的組成相似。在乙酸中進(jìn)行相同的反應(yīng)。根據(jù)GC/MS測(cè)量，反應(yīng)混合物僅包含3. 5%式(IV)化 合物?；旌衔锏暮咳缦?br> 3. 5%式(IV)的化合物， 15%來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的單溴代化合物，47% 來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的二溴代化合物，和
31%未反應(yīng)的起始化合物。從上述實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論是不能以良好的產(chǎn)率由溴制備得到式(IV)化合物。2.用N-溴代丁二酰亞胺對(duì)式(IV)化合物的制備重復(fù)美國(guó)專利申請(qǐng)2003/134872中描述的方法，其中，在四氯化碳中與N-溴代丁 二酰亞胺進(jìn)行溴化反應(yīng)并使用GC/MS的方法對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)量。根據(jù)GC/MS的測(cè)量，反應(yīng) 混合物中含有68. 5%式(IV)化合物，5.8%來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的單溴代化合物，5.5%來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的二溴代化合物，16.0%未反應(yīng)的起始化合物。

圖1的GC色譜表明在粗產(chǎn)物中含有大量雜質(zhì)。在二氯化烷中而不是四氯化碳中進(jìn)行同樣的反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物回流10小時(shí)。 所得雜質(zhì)的量幾乎相同。對(duì)上述反應(yīng)制備得到的式(IV)化合物進(jìn)行有效的純化實(shí)際上是不可能的。蒸餾 是適合分離具有顯著不同沸點(diǎn)的化合物的方法。在上述反應(yīng)得到的產(chǎn)物中，因?yàn)榉肿恿康?顯著不同，式(IV)化合物能夠很好地從起始化合物和二溴代化合物中分離。因?yàn)榉肿恿渴?相同的并且與最終產(chǎn)物的沸點(diǎn)也幾乎相同，總量為5. 8%的來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的單溴代雜 質(zhì)不能從式(IV)化合物中分離。此外，這些單溴代同分異構(gòu)體同樣在后面的化學(xué)反應(yīng)的步 驟中類似于式(IV)化合物反應(yīng)，因此在下一步反應(yīng)步驟中產(chǎn)生了若干副產(chǎn)物。反應(yīng)混合物通過(guò)柱色譜的純化是不成功的，因?yàn)楫a(chǎn)物中的不同雜質(zhì)互為異構(gòu)體， 它們具有非常相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此它們的色譜性質(zhì)彼此非常接近。3.根據(jù)本發(fā)明的方法對(duì)式(IV)化合物的制備令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，與上述方法相比，根據(jù)本發(fā)明的制備方法能夠得到高純度的式 (IV)化合物(圖II的GC色譜)。所述溴化是在二氧六環(huán)中，與過(guò)氧化氫_溴化氫混合物于室溫下反應(yīng)幾天。根據(jù) GC/MS的測(cè)量，反應(yīng)混合物含有90. 0%式(IV)化合物，0. 1-0.2% 來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的單溴代化合物，
1.3%來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)的二溴代化合物，7.2%未反應(yīng)的起始化合物。僅獲得0. 1-0. 2%的含有一個(gè)開(kāi)放的環(huán)丙烷環(huán)的單溴代化合物，產(chǎn)物的產(chǎn)率為 90%并且反應(yīng)混合物僅含有1.3%的含有一個(gè)開(kāi)放的環(huán)丙烷環(huán)的二溴代化合物。未反應(yīng)的 起始化合物為7.2%。因此，所得的粗產(chǎn)物被可以通過(guò)蒸餾與產(chǎn)物容易地分離開(kāi)的化合物所污染。作為 雜質(zhì)的式(II)的起始化合物，其在芐基位置并沒(méi)有被鹵代，因此它不會(huì)在后面的反應(yīng)步驟 中發(fā)生反應(yīng)，從而不會(huì)引起污染。定量分析是通過(guò)安捷倫6890N網(wǎng)絡(luò)GC/MS系統(tǒng)設(shè)備進(jìn)行的。在本發(fā)明的方法中，在二氧六環(huán)中進(jìn)行溴化反應(yīng)。該溶劑可以用其它與水混溶的 溶劑替換，例如用醇，如乙醇，2-丙醇，或者用乙酸和醚，例如四氫呋喃等。通式化合物(II)不溶于水，因此建議向反應(yīng)混合物中加入與水混溶的有機(jī)溶劑 或者相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)加速混合，作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可以使用季銨鹽，優(yōu)選芐基三乙基氯化 銨，四丁基氯化銨，芐基三乙基溴化銨或者四丁基溴化銨。在反應(yīng)中，鹵化氫(例如氯化氫，溴化氫)能夠被堿金屬鹵化物例如溴化鈉、溴化 鉀、氯化鈉或氯化鉀所替代，使得我們發(fā)明的適用性得到進(jìn)一步提高。當(dāng)在反應(yīng)中使用堿金 屬鹵化物時(shí)，反應(yīng)混合物需要例如加入硫酸來(lái)酸化。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在與堿金屬溴 物試劑(溴化鉀或溴化鈉)反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)中，所得 產(chǎn)物的量高于90%并且二溴代的污染降低到2%。在與溴化鉀的反應(yīng)中，除了 2. 3%的由環(huán) 丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)得到的二溴代化合物外，產(chǎn)物的產(chǎn)率為94. 0%，未反應(yīng)的起始原料為3. 2%。也令人驚訝地還發(fā)現(xiàn)，在制備式(III)的氯代衍生物的方法中，當(dāng)在鹵化中使用 堿金屬氯化物衍生物而不是堿金屬溴化物衍生物時(shí)，能夠獲得更高純度的粗產(chǎn)物，其中X 代表氯原子并且R代表2號(hào)位的氟原子。在這種情況下，來(lái)自環(huán)丙烷環(huán)開(kāi)環(huán)得到的單氯代 衍生物沒(méi)有污染粗產(chǎn)物，并且二氯代的污染低于2. 0%。上述提及的結(jié)果在下面的表I中體現(xiàn)。表 I 本發(fā)明的產(chǎn)物——式(III)化合物是藥學(xué)上可接受的四氫噻吩并吡啶衍生物的重 要起始化合物。普拉格雷，式(I)化合物，由式(III)化合物制備得到，其中X代表氯原子 或溴原子并且R代表2號(hào)位的氟原子，通過(guò)本發(fā)明的一個(gè)方法溴化式(II)化合物，以及根 據(jù)匈牙利專利HU 211 876中描述的制備方法將得到的溴代化合物與式(V)的4，5，6，7_四 氫-噻吩并[2，3-c]吡啶反應(yīng)。在噻吩環(huán)的2號(hào)位上，氧基團(tuán)通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法 獲得的并且在堿性條件下通過(guò)0-乙酰化最終獲得式(I)的普拉格雷以及，如有需要，將其 轉(zhuǎn)化成其酸的加合鹽。
實(shí)施例本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)一步解釋，但是實(shí)施例并不能限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例12-溴-1-環(huán)丙基-2- (2-氟苯基)-乙酮[式(IV)化合物]在IOOOml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基-2-氟芐基酮(44. 6g，0. 25mol)、二氧六環(huán) (500ml)、過(guò)氧化氫水溶液(30w/w%, 125ml, 1. 22mol)和溴化氫水溶液(48w/w%,71. 3ml， 0. 63mol)的溶液。反應(yīng)混合物加熱到50°C并在80-85°C的溫度下攪拌2小時(shí)。在25°C下向 無(wú)色溶液中加入硫酸鈉(20g)，攪拌直到溶解，萃取并用碳酸氫鈉水溶液(5w/w%，150ml) 洗滌有機(jī)層，分離，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物59. 2g淡黃色油產(chǎn)率82.9%含量(采用GC測(cè)量)87· 1%。根據(jù)GC檢測(cè)的結(jié)果，其包含7. 5 %的起始化合物，2. 5 %的單溴代的雜質(zhì)以及1.3%的二溴代衍生物。所述產(chǎn)物用真空蒸餾進(jìn)行純化。沸點(diǎn)90°C/0.3Hgmm蒸餾后獲得的產(chǎn)物49. 無(wú)色油經(jīng)蒸餾后獲得的標(biāo)題產(chǎn)物的含量(采用GC測(cè)量)97. 5%
IR(薄膜):3405，3011，1713，1614，1587，1491，1458，1380，1235，1196，1068， 1023。1H-NMR(CDClySOOMHz) -J. 49 (t, 1H) ,7. 33 (m, 1H)，7. 18 (t，1H)，7. 08 (t，1H)， 5. 96 (s，1H)，2. 14 (m, 1H)，1. 17 (m, 1H)，1. 11 (m, 1H)，1. 02 (m, 1H)，0. 94 (m, 1H)。13C-WR(CDCl3,125MHz) :200· 5，159. 7 (d，J = 249. OHz)，131. 1 (d，J = 2. 4Hz)， 130. 8(d, J = 8. 3Hz)，124. 7(d, J = 3. 9Hz)，123. 4(d, J = 13. 2Hz)，115. 6(d, J = 22. OHz)， 48. 3 (d，J = 2. 9Hz)，18. 7，12. 7，12. 6。實(shí)施例22-溴-1-環(huán)丙基-2-(4-氯苯基)_乙酮[式(III)化合物，R = 4-C1]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基_4_氯芐基酮(9. 74g，50mmol)、二氧六環(huán) (IOOml)、過(guò)氧化氫水溶液(30w %，25ml, 0. 23mol)和溴化氫水溶液(48w %，14. 7ml，
0.13mol)的溶液。反應(yīng)混合物在60-65°C的溫度下攪拌兩小時(shí)。于25°C下，向無(wú)色溶液中 加入硫酸鈉(20g)，攪拌直到溶解，萃取，上層有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物15. 6g淡黃色油產(chǎn)率87.2%含量(采用GC測(cè)量) 87.5%。根據(jù)GC/MS檢測(cè)的結(jié)果，其包含3. 7%的起始化合物以及0.5%的二溴代污物，所述產(chǎn)物用真空蒸餾進(jìn)行純化。沸點(diǎn)116°C/0. 3Hgmm蒸餾后獲得的產(chǎn)物11. Og油，通過(guò)靜置結(jié)晶。用正己烷結(jié)晶。熔點(diǎn)38_40°C白色晶體，根據(jù)GC測(cè)量為99.5%。IR(KBr) :2978，1699，1492，1415，1381，1074，1016。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) 7. 40(d，2H)，7. 35(d，2H)，5· 56 (s，1H) ,2. 15 (m, 1H)，
1.12(m，2H)，1. 00 (m, 2H)。13C-NMR(CDCl3, 50MHz) 201. 3，135. 1, 134. 0，130. 3，129. 1,54. 9，18. 7，13. 0， 12. 9。實(shí)施例32-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基-2-氟芐基酮(8. 91g，50mmol)、乙酸(50ml)、過(guò) 氧化氫水溶液(30w%,15ml,0. 14mol)和溴化氫的乙酸溶液(33w%,14. 7ml,0. 13mol)的溶 液。反應(yīng)混合物于95°C的溫度下攪拌1小時(shí)。無(wú)色溶液用水(150ml)稀釋，用甲苯(IOOml) 萃取并分離有機(jī)層，干燥并在真空下蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物11. 4g淡黃色油產(chǎn)率75.4%含量(GC/MS)85.0%,其被5. 2%的起始化合物和7. 5%的二溴代衍生物污染。產(chǎn)物用真空蒸餾進(jìn)行純化。
沸點(diǎn)95°C/0. 4Hgmm蒸餾后得到的產(chǎn)物8. 3g無(wú)色油蒸餾后獲得的標(biāo)題產(chǎn)物的含量(采用GC測(cè)量)98. 5%實(shí)施例42-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基_2_氟芐基酮(8. 91g，50mmol)、乙醇(50ml)、過(guò) 氧化氫水溶液(30w%,30ml,0. 29mol)和溴化氫水溶液(48w%,22. 6ml,0. 20mol)的溶液。 反應(yīng)混合物煮沸半小時(shí)并蒸發(fā)無(wú)色溶液。于25°C下，在殘余物中加入水(50ml)和乙酸乙酯 (50ml)，分相，干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物9. 4g淡黃色油產(chǎn)率73.8%含量(采用GC/MS測(cè)量)83. 4%標(biāo)題產(chǎn)物，其被15. 2%的起始產(chǎn)物和0.5%的二 溴代的衍生物污染。實(shí)施例52_溴-1-環(huán)丙基_2_(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基-2-氟芐基酮(8. 91g，50mmol)、N_芐基-三乙基 溴化銨(2. Og)、過(guò)氧化氫水溶液(30w%,40ml,0. 39mol)和溴化氫水溶液(48w%,28. 3ml， 0. 25mol)的溶液。反應(yīng)混合物在85°C下劇烈攪拌兩小時(shí)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2X50ml)萃取 兩次并且干燥合并的乙酸乙酯相并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物10. 2g淡黃色油產(chǎn)率67.1%含量(采用GC/MS測(cè)量)83. 4%標(biāo)題產(chǎn)物，其被7. 1 %的起始化合物和7. 5%的 二溴代的衍生物污染。實(shí)施例62-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]根據(jù)實(shí)施例1的制備方法進(jìn)行，不同之處在于在25°C、冷卻和劇烈攪拌下，向起始 反應(yīng)混合物中滴加溴化氫水溶液(48w%，71. 3ml,0. 63mol)。所得的混合物在室溫下攪拌5 天并用實(shí)施例1的方法制備產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物59. 2g淡黃色油產(chǎn)率82.9%含量(采用GC測(cè)量)90. 0%。根據(jù)GC的測(cè)量，粗產(chǎn)物含有7. 2 %的起始化合物和僅僅1.3%的二溴代衍生物，少于實(shí)施例1中得到的溴代衍生物。如有必要，產(chǎn)物可以用蒸餾進(jìn)行純化。沸點(diǎn)90°C/0. 3Hgmm蒸餾后得到的產(chǎn)物49. Ig無(wú)色油蒸餾后的含量(GC) 97. 5%實(shí)施例72-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(III)化合物，X = Cl，R = 2-F]
本制備方法根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行，不同之處在于用濃的鹽酸水溶液(105ml， 1. 24mol)代替溴化氫，加入到反應(yīng)混合物中。于25°C下，在冷卻和劇烈攪拌下，將該溶液滴 加到起始反應(yīng)混合物中。得到的混合物在室溫下攪拌3天并按照實(shí)施例1的方法處理所述產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物51. Og無(wú)色油產(chǎn)率82.9%。含量(采用GC測(cè)量)94· 5%。根據(jù)GC/MS測(cè)量，粗產(chǎn)物含有3. 5%的起始產(chǎn)物和1. 4%的二氯代衍生物，因此沒(méi)有必要進(jìn)行進(jìn)一步的純化。
實(shí)施例82-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(III)化合物，X = Cl，R = 2-F]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基_2_氟芐基酮(9. 74g，50mmol)、二氧六環(huán) (IOOml)、過(guò)氧化氫水溶液(30w%,25ml,0. 23mol)和濃的鹽酸水溶液(11. Oml,0. 13mol)的 溶液。反應(yīng)混合物在80°C下攪拌2小時(shí)，然后冷卻并向無(wú)色溶液中加入硫酸鈉(20g)和乙 酸乙酯(50ml)。上層的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液萃??；用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物10. 3g無(wú)色油產(chǎn)率86.1%含量(采用GC測(cè)量)95. 3%。根據(jù)GC測(cè)量，產(chǎn)物含有3. 7%的起始產(chǎn)物和0.5%的二氯代污物。如有必要，粗產(chǎn)物可以用真空蒸餾進(jìn)行純化。沸點(diǎn)85°C/0. 2Hgmm蒸餾后得到的產(chǎn)物8. 2g無(wú)色油蒸餾后的含量(采用GC測(cè)量)98.5%。實(shí)施例92-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(IV)化合物]本制備方法根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行，不同之處在于在起始反應(yīng)混合物中用氯化 鉀(75. Og, 0. 63mol)來(lái)代替溴化氫水溶液(48w %，71. 3ml，0. 63mol)，并慢慢加入硫酸 (30. Og, 0. 30mol)。根據(jù)實(shí)施例1制備標(biāo)題產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物48. Sg淡黃色油產(chǎn)率86.3%含量(采用GC測(cè)量)94. 0%。根據(jù)GC的測(cè)量，產(chǎn)物含有3. 2%的起始產(chǎn)物和2. 3%的二溴代的衍生物。實(shí)施例102-溴-1-環(huán)丙基-2- (2-氟苯基)-乙酮[式(IV)化合物]本制備方法根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行，不同之處在于在起始反應(yīng)混合物中25°C下用冷的 氯化鉀(52. Og, 0. 50mol)代替溴化氫水溶液(48w %，71. 3ml，0. 63mol)，并慢慢加入硫酸 (30. Og,0. 30mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，根據(jù)實(shí)施例1制備標(biāo)題產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物48. 5g淡黃色油產(chǎn)率84.1%
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含量(采用GC測(cè)量)92. 1 %。根據(jù)GC的測(cè)量，粗產(chǎn)物含
有4. 3%的起始產(chǎn)物和1. 5%的二溴 代衍生物。如有必要，標(biāo)題產(chǎn)物通過(guò)蒸餾 進(jìn)行純化。實(shí)施例112-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(III)化合物，X = Cl，R = 2-F]本制備方法根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行，不同之處在于在起始反應(yīng)混合物中25°C下用冷的 氯化鈉(29. 5g,0. 50mol)代替溴化氫水溶液(48w %，71. 3 %，0. 63mol)，并慢慢加入硫酸 (25. Og,0. 25mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，根據(jù)實(shí)施例1制備標(biāo)題產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物 60. 4g淡黃色油含量(采用GC測(cè)量)93· 2%。根據(jù)GC的測(cè)量，粗產(chǎn)物含有3. 4%起始產(chǎn)物和1. 9% 二氯代衍生物。如有必要，標(biāo)題產(chǎn)物通過(guò)蒸餾進(jìn)行純化
權(quán)利要求
制備通式化合物(III)的方法，其中，R代表氟或氯原子并且X代表氯或溴原子，其通過(guò)鹵化通式(II)的環(huán)丙基芐基酮制備得到，其中，R代表氟或氯原子，其特征在于a.鹵化是在與水混溶的溶劑或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過(guò)氧化氫水溶液的混合物中進(jìn)行的；或者b.鹵化是在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進(jìn)行的。FPA00001205142300011.tif,FPA00001205142300012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于以式(II)化合物計(jì)算，該反應(yīng)是在1-5摩爾 當(dāng)量的鹵化氫水溶液和1-10摩爾當(dāng)量的過(guò)氧化氫水溶液的存在下進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于以式(II)化合物計(jì)算，該反應(yīng)優(yōu)選在2-4摩 爾當(dāng)量的鹵化氫水溶液和4-6摩爾當(dāng)量的過(guò)氧化氫水溶液的存在下進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該反應(yīng)中使用溴化氫水溶液或者溴化氫的乙 酸溶液或者溴化氫氣體，優(yōu)選使用48w%的溴化氫水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該反應(yīng)中使用過(guò)氧化氫水溶液，優(yōu)選使用 25-40w%過(guò)氧化氫水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于與水混溶的溶液是二氧六環(huán)、乙酸、四氫呋喃 或者直鏈或支鏈的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或者異丙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽，優(yōu)選芐基三乙基氯化 銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨或者四丁基溴化銨。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于堿金屬鹽是溴化鈉、氯化鈉、溴化鉀或者氯化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在該反應(yīng)中使用1-5摩爾當(dāng)量的堿金屬鹽和 2-10摩爾當(dāng)量的過(guò)氧化氫水溶液。
10.由式(III)化合物制備式(I)化合物的方法， 其中R代表2號(hào)位上的氟原子，X代表氯或溴原子，其特征在于式(II)的環(huán)丙基芐基 酮化合物在與水混溶的溶劑或者相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在商化氫水溶液和過(guò)氧化氫水溶 液的混合物中進(jìn)行商化；或者在硫酸和商化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進(jìn)行商化，并 且根據(jù)已知的方法將所得式(III)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物，或者是其與酸的加合鹽； 其中R代表2號(hào)位上的氟原子， 其中R代表2號(hào)位上的氟原子，并且X代表氯或溴原子，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式化合物(III)的方法，其中R代表氟或氯原子并且X代表氯或溴原子，其通過(guò)鹵化通式(II)的環(huán)丙基芐基酮制備得到，其中R代表氟或氯原子，并且該鹵化是在與水混溶的溶劑或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過(guò)氧化氫水溶液的混合物中進(jìn)行；或者該鹵化在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進(jìn)行。該方法優(yōu)選應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模。
文檔編號(hào)C07C45/63GK101888988SQ200880117933
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2008年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者B·沃克, E·莫爾納, G·盧卡克斯, J·巴考茨, J·祖拉吉, M·瓦勇, M·鮑克斯-瑪凱, T·梅澤伊 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物股份公開(kāi)有限公司