專利名稱：替卡西林鈉的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替卡西林鈉的制備工藝，屬于藥物化合物的制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
替卡西林鈉原有制備工藝是在反應完畢之后進行旋蒸、水解、萃取、旋蒸，加溶劑 溶解之后直接加成鹽劑結(jié)晶。其常規(guī)的制備工藝是由6-APA與3-ATMA進行反應，然后旋 蒸，加入水和溶劑水解萃取，再進行旋蒸，最后再加入溶劑并滴加成鹽劑，析出結(jié)晶而制得。 實施工藝參考如下合成潔凈、干燥的三頸瓶中加入溶劑、6-APA和硅烷化試劑，回流反應，完畢之后 加入3-ATMA反應。旋蒸上述反應液反應完畢之后控溫旋蒸至無液體滴下。萃取向上述料液中加入水和溶劑進行萃取，水層中加溶劑洗滌一次，合并有機層 脫色。旋蒸上述料液脫色過濾之后再次旋蒸，控溫蒸至紅褐色黏稠液體，此為替卡西林酸。成鹽向上述料液中加入溶劑，滴加成鹽劑慢慢析晶，加完之后用堿調(diào)節(jié)PH至 6. 8-7.0，降溫養(yǎng)晶。該制備工藝采取旋蒸工藝，所用溶媒種類多、用量大、回收困難，生產(chǎn)周期長、能耗 特別大，而且存在產(chǎn)品晶型極差、難放料、水分高、收率低等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種替卡西林鈉的制備工藝，操作簡便，生產(chǎn)周期短，能耗 低，而且產(chǎn)品收率高，溶媒回收利用方便，獲得的產(chǎn)品結(jié)晶晶粒均勻，顏色好，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝，在溶劑中加入6-APA，硅烷化之后與 3-ATMA反應，然后直接加入溶劑進行萃取，再直接加入溶劑和成鹽劑進行成鹽反應，最后滴 加溶劑析出結(jié)晶即可。主要優(yōu)點在于減少了原工藝中的兩道旋蒸工藝，使生產(chǎn)工序更簡便，縮短了生產(chǎn) 周期，降低了能耗，同時減少了所用溶劑的種類，大大減少了溶媒的用量，減少了溶劑對人 體以及環(huán)境的污染。常用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，醇類為甲醇、乙醇、異丙醇等，酯類 為乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯等，醚類為乙醚、異丙醚等。硅烷化試劑為三甲基碘硅烷、 三甲基氯硅烷、N，N-2三甲基硅基乙酰胺、三甲基硅基脲等。反應方程式
3 適宜的操作情況控制如下合成潔凈、干燥的三頸瓶中加入溶劑、6-APA和硅烷化試劑進行回流反應，完畢 之后加入3-ATMA降溫后繼續(xù)反應。反應完畢之后料液澄清透亮。萃取加入適量的水攪拌水解，萃取有機層，水層用溶劑洗滌兩次，合并有機層脫 色。成鹽有機層過濾之后加入適量成鹽劑，反應完畢之后再次萃取料液。結(jié)晶料液中滴加溶劑至變渾，加晶種養(yǎng)晶，繼續(xù)滴加溶劑適量，至結(jié)晶完全析出， 降溫放料，用醇或酮洗料，真空干燥得成品。本發(fā)明僅采用兩步萃取成鹽的方式便可以得到質(zhì)量更好的產(chǎn)品，縮短生產(chǎn)周期三 分之二，同樣的設(shè)備投料量擴大到原來的2倍以上，操作簡便，生產(chǎn)周期短，能耗低，并且溶 媒用量小、種類少、溶媒回收工藝簡單、回收率高，又產(chǎn)品收率高，溶媒回收利用方便，獲得 的產(chǎn)品結(jié)晶晶粒均勻，顏色好，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)成本顯著降低。本發(fā)明工藝使替卡西 林鈉的質(zhì)量上了一個臺階，極大的降低了生產(chǎn)成本，比原有工藝有明顯優(yōu)勢，具有較大的實 施價值和社會經(jīng)濟效益。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例1本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA, 400ml 二氯甲烷，30ml三甲基碘硅烷， 水浴回流反應。降溫至0°c加入20g 3-ATMA,反應2小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml 二氯 甲烷分兩次洗滌，合并二氯甲烷層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫至9°C，向上述二氯甲烷液中加入5g氫氧化鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫9°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時，之 后快速滴加丙酮總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。濾 餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率95.5%，顏色 2(Y)-，濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。
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實施例2本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA, 400ml三氯甲烷，30ml三甲基硅基脲， 水浴回流反應2小時。降溫至0°C加入20g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml三氯 甲烷分兩次洗滌，合并三氯甲烷層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫8°C，向上述三氯甲烷液中加入13g碳酸氫鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫8°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時，之 后快速滴加丙酮總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。濾餅 用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率95%，顏色3(Y)-， 濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例3本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA，300ml三氯甲烷，30ml三甲基氯硅烷， 水浴回流反應3小時。降溫至1°C加入21g 3-ATMA,反應2小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml三氯 甲烷分兩次洗滌，合并三氯甲烷層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫10°C，向上述三氯甲烷液中加入13g碳酸氫鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫10°C，向料液中慢速滴加無水乙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小 時，之后快速滴加無水乙醇總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時 放料。濾餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率91. 2%, 顏色3 (Y)-，濁度1#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例4本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA, 300ml乙酸乙酯，40ml三甲基硅基脲， 水浴回流反應2小時。降溫至0°C加入20g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml乙酸 乙酯分兩次洗滌，合并乙酸乙酯層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫10°C，向上述乙酸乙酯液中加入5g氫氧化鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫9°C，向料液中慢速滴加異丙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時， 之后快速滴加異丙醇總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。 濾餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率94.2%，顏色 4(Y)-，濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例5本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA，300ml乙酸丁酯，30ml N0-BSA，水浴回流反應2小時。降溫至0°C加入20g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml乙酸 丁酯分兩次洗滌，合并乙酸丁酯層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫8V，向上述乙酸丁酯液中加入15g碳酸氫鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫9°C，向料液中慢速滴加異丙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時， 之后快速滴加異丙醇總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。 濾餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率96.6%，顏色 4(Y)-，濁度1#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例6本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA，300ml 二氯甲烷，80ml三甲基氯硅烷， 水浴回流反應2小時。降溫至0°C加入20g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml 二氯 甲烷分兩次洗滌，合并有機層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫7°C，向上述二氯甲烷液中加入5g氫氧化鈉，快速攪拌反應20分鐘，靜
置分層。結(jié)晶控溫9°C，向料液中慢速滴加異丙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時， 之后快速滴加異丙醇總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。 濾餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率97.2%，顏色 5(Y)-，濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例7本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA, 300ml乙酸乙酯，60ml三甲基碘硅烷， 水浴回流反應2小時。降溫至0°C加入21g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml乙酸 乙酯分兩次洗滌，合并乙酸乙酯層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫8V，向上述乙酸乙酯液中加入15g碳酸氫鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫8°C，向料液中慢速滴加乙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時，之 后快速滴加乙醇總量至500ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。濾 餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率96.2%，顏色 3(Y)-，濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例8本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA，500ml三氯甲烷，40ml N0-BSA，水浴 回流反應2小時。降溫至0°C加入22g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml三氯 甲烷分兩次洗滌，合并三氯甲烷層，加活性炭脫色過濾。
成鹽控溫18°C，向上述三氯甲烷液中加入5g氫氧化鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫18°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時， 之后快速滴加丙酮總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。 濾餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率93.5%，顏色 2(Y)-，濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例9本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA, 300ml乙酸乙酯，30ml三甲基硅基脲， 水浴回流反應2小時。降溫至0°C加入23g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml乙酸 乙酯分兩次洗滌，合并乙酸乙酯層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫17°C，向上述乙酸乙酯液中加入15g碳酸氫鈉，快速攪拌反應20分鐘，
靜置分層。結(jié)晶控溫17°C，向料液中慢速滴加異丙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時， 之后快速滴加異丙醇總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。 濾餅用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率91.2%，顏色 3 (Y)-，濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例10本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA, 400ml乙醚，40ml三甲基硅基脲，水浴 回流反應2小時。降溫至0°C加入20g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml乙醚 分兩次洗滌，合并乙醚層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫10°C，向上述乙醚液中加入15g異辛酸鈉，快速攪拌反應20分鐘，靜置 分層。結(jié)晶控溫9°C，向料液中慢速滴加乙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時，之 后快速滴加乙醇總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。濾餅 用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率93%，顏色3(Y)-， 濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例11本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA，300ml異丙醚，40ml三甲基氯硅烷，水 浴回流反應3小時。降溫至0°C加入20g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml異丙 醚分兩次洗滌，合并異丙醚層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫9°C，向上述異丙醚液中加入15g異辛酸鈉，快速攪拌反應20分鐘，靜
置分層。結(jié)晶控溫10°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時，之后快速滴加丙酮總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。濾餅 用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率94%，顏色2 (Y)-， 濁度1#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。實施例12本發(fā)明所述的替卡西林鈉的制備工藝如下合成反應干燥的三頸瓶中加入20g 6-APA, 300ml異丙醚，40ml三甲基硅基脲，水 浴回流反應3小時。降溫至10°C加入21g 3-ATMA,反應3小時，反應液應澄清透亮。萃取向反應液中加入100ml水，攪拌水解10分鐘。靜置分層，水層用100ml異丙 醚分兩次洗滌，合并異丙醚層，加活性炭脫色過濾。成鹽控溫10°C，向上述異丙醚液中加入5g氫氧化鈉，快速攪拌反應20分鐘，靜
置分層。結(jié)晶控溫8°C，向料液中慢速滴加乙醇，料液變渾時，停滴加晶種養(yǎng)晶1小時，之 后快速滴加乙醇總量至300ml，滴加4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6. 8-7. 0，冰浴2小時放料。濾餅 用丙酮或者無水乙醇洗滌，40度真空干燥得成品替卡西林鈉。產(chǎn)品收率96%，顏色3(Y)-， 濁度0. 5#，其他各項指標均符合企業(yè)內(nèi)控要求。
權(quán)利要求
一種替卡西林鈉的制備工藝，其特征在于在溶劑中加入6-APA，硅烷化之后與3-ATMA反應，然后直接加入溶劑進行萃取，再直接加入溶劑和成鹽劑進行成鹽反應，最后滴加溶劑析出結(jié)晶即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替卡西林鈉的制備工藝，屬于藥物化合物的制備技術(shù)，其特征在于在溶劑中加入6-APA，硅烷化之后與3-ATMA反應，然后直接加入溶劑進行萃取，再直接加入溶劑和成鹽劑進行成鹽反應，最后滴加溶劑析出結(jié)晶即可。操作簡便，生產(chǎn)周期短，能耗低，而且產(chǎn)品收率高，溶媒回收利用方便，獲得的產(chǎn)品結(jié)晶晶粒均勻，顏色好，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號C07D499/16GK101875659SQ20091002076
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者劉元狀, 劉海生, 王龍科, 苗得足, 黃文濤 申請人:瑞陽制藥有限公司